ES2403549B1 - Co-cristales de agomelatina con formadores de co-cristales - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a co-cristales de agomelatina y formadores de co-cristales, a procedimientos para la preparación de los mismos y a su uso como medicamento o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento de la depresión.
Description
Co-cristales de agomelatina con formadores de co-cristales.
La presente invención se refiere a co-cristales de agomelatina y formadores de co-cristales, a procedimientos para la preparación de los mismos y a su uso como medicamento o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento de la depresión.
La depresión, la alteración de la afectividad que incluye episodios depresivos, es una amenaza importante para la sociedad. Implica un estado de bajo estado de ánimo y aversión a la actividad y periodos de baja autoestima. Es un trastorno que puede afectar de manera fuerte y negativa a la vida de la persona que lo padece, así como a las que le rodean, incidiendo en todas las áreas importantes de la vida personal, siendo el suicidio un riesgo al acecho. Por tanto, el tratamiento de la depresión es un desafío de alto interés para la sociedad.
El objetivo global de la presente invención era por tanto proporcionar un modo conveniente de tratamiento de la depresión o mejorar uno existente.
La agomelatina es un agonista melatoninérgico y antagonista serotoninérgico doble indicado para el tratamiento de la depresión mayor y se ha descrito que tiene un nivel reducido de efectos secundarios sexuales así como efectos de interrupción en comparación con algunos otros antidepresivos. La agomelatina también puede tener efectos positivos sobre el sueño. La agomelatina, N-[2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida tiene la siguiente fórmula:
O
H N
O
La agomelatina es un agonista melatonérgico (receptores MT1 y MT2) y antagonista de 5-HT2C. El receptor 5-HT2c se considera una diana relevante con respecto a la terapia antidepresiva. Estudios de unión indican que no tiene efecto sobre la captación de monoamina y no tiene afinidad por receptores a, 1 adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos y de benzodiazepinas.
Se dan a conocer cristales de agomelatina en Cryst. Growth Des., 2011, 11 (2), págs. 466–471.
La agomelatina es prácticamente insoluble en agua purificada (<0,1 mg/ml) pero bastante soluble (>100 mg/ml) en diversos disolventes orgánicos (etanol al 96%, metanol, cloruro de metileno).
Una posible solución al problema global de proporcionar nuevas formas de tratamiento de la depresión es la provisión de nuevos co-cristales de agomelatina.
Por ejemplo, un co-cristal más soluble en agua podría ser más conveniente para su uso en una formulación farmacéutica para una liberación inmediata o más rápida en un entorno acuoso. Además, sería ventajoso si el co-cristal fuese suficientemente estable, tanto en estado sólido como en disolución, y sería también un beneficio si pudiese obtenerse en forma cristalina sólida.
Por consiguiente, sería deseable encontrar un sólido, particularmente cristalino, de un co-cristal de agomelatina y un formador de co-cristales que sea más soluble en agua y/o suficientemente estable frente a la formación de impurezas y/o que se produzca de manera conveniente.
Con el fin de aumentar el grado/velocidad de absorción y por tanto la biodisponibilidad de la agomelatina, uno de los objetivos de la presente invención es mejorar por tanto la solubilidad acuosa y la velocidad de disolución de agomelatina proporcionando nuevas formas con capacidad farmacológica de agomelatina. Otra ventaja (quizá combinada) sería el retardo de la precipitación de la agomelatina disuelta.
Un objetivo paralelo sería también la provisión de nuevos medios de mejora de las propiedades de la agomelatina, especialmente con respecto al tratamiento de la depresión, proporcionando nuevas formas con capacidad farmacológica de agomelatina. Mejoras/ventajas especialmente deseables de la nueva forma con capacidad farmacológica incluirían una cualquiera de las siguientes o incluso más preferible incluso más de una de las siguientes ventajas a continuación:
- •
- mejora de las propiedades fisicoquímicas con el fin de facilitar la formulación, la fabricación o potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad, y/o
- •
- proporcionar nuevas formas de agomelatina con co-formadores que tienen un efecto farmacológico beneficioso por sí mismos, permitiendo así una relación dosis/peso altamente eficaz del principio activo final, y/o
- •
- poder obtenerse fácilmente, ser fácil de fabricar , y/o
- •
- poder obtenerse en una forma cristalina sólida/estable, y/o
- •
- permitir más flexibilidad en la formulación, o facilitar su formulación y/o
- •
- ser altamente soluble, permitiendo así mejores velocidades de disolución, especialmente si se disuelve en un entorno fisiológico acuoso, y/o
- •
- mejorar la estabilidad del co-cristal, también en una formulación farmacéutica, en comparación con agomelatina sola, y/o
- •
- permitir nuevas vías de administración, y/o
- •
- permitir el retardo de la precipitación de agomelatina disuelta, y/o
- •
- reducir las reacciones farmacológicas adversas, y/o
- •
- permitir el uso de una dosis terapéutica inferior de agomelatina, y/o
- •
- mostrar mejoras en el tratamiento de un paciente que padece depresión, y/o
- •
- proporcionar un rápido comienzo del efecto, y/o
- •
- aumentar el cumplimiento o adherencia al tratamiento de un paciente que padece depresión.
Cualquiera y todas estas ventajas serían deseables. Por tanto, sería ventajoso si más de una (lo más preferiblemente muchas) de estas ventajas se satisficiera por la nueva forma con capacidad farmacológica.
Se logró el objetivo en general proporcionando un nuevo co-cristal que comprende agomelatina o bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable y formador de co-cristales o bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable.
Esto fue un gran logro ya que se sabe bien que los intentos de obtener co-cristales de ciertas moléculas a menudo encuentran un gran número de dificultades químicas que han de superarse.
Estos nuevos co-cristales muestran propiedades mejoradas en comparación con agomelatina sola. Los co-cristales así obtenidos tienen una estequiometría específica que depende de la estructura de cada formador de co-cristales. En las circunstancias apropiadas, esto es también otra ventaja de esta nueva forma sólida con capacidad farmacológica, logrando posiblemente alto de modulación de los efectos farmacológicos.
Específicamente, en muchos casos se mejoran las propiedades fisicoquímicas. La formulación de estos co-cristales parece resultar incluso más fácil de manipular con un sólido respectivo de este tipo y con muchos de los co-cristales según la invención mostrando una estabilidad potenciada. La solubilidad también puede potenciarse. Esto se mostró en una disolución intrínseca mejorada.
La disolución intrínseca es la velocidad de disolución de una sustancia farmacológica en la condición de área superficial constante y se usa para comparar las propiedades de disolución de diferentes sustancias farmacológicas o diferentes formas sólidas de la misma sustancia farmacológica. Pueden usarse formas sólidas con velocidades de disolución intrínsecas diferentes para preparar productos farmacológicos con diferentes propiedades. Por ejemplo, podría usarse una forma sólida con una velocidad de disolución intrínseca rápida para preparar una formulación de liberación inmediata. Por comparación, podría usarse una forma sólida con una velocidad de disolución lenta para preparar una formulación farmacológica de liberación sostenida. Por tanto, puede usarse la velocidad de disolución de un co-cristal en comparación con la del API solo como una indicación de si podría prepararse una formulación farmacológica con un perfil de liberación más rápido o más lento y, por tanto, puede usarse para preparar un producto farmacéutico beneficioso (véanse los ejemplo 4, 5 y 6).
Otra ventaja que parece haberse logrado es que la combinación de un principio activo y un co-formador (urea, maleico, gentísico, cítrico,….) en una única especie parece permitir una mejor farmacocinética/farmacodinámica (PKPD) que ayuda en el tratamiento de la depresión (por ejemplo, permitiendo probablemente disminuir la dosis, o aumentar el cumplimiento, o reducir los efectos secundarios).
Por tanto, la presente invención se refiere a un co-cristal (o co-cristales) que comprende agomelatina o bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable y al menos un formador de co-cristales o bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable.
3
Puede aplicarse la siguiente condición:
- •
- se excluye(n) un co-cristal (o co-cristales) de agomelatina con ácido acético. Puede aplicarse la siguiente condición:
- •
- se excluye(n) un co-cristal (o co-cristales) de agomelatina con etilenglicol. Por tanto puede aplicarse también la siguiente condición combinada de que se excluye(n):
- •
- un co-cristal (o co-cristales) de agomelatina con ácido acético, y
- •
- un co-cristal (o co-cristales) de agomelatina con etilenglicol.
“Co-cristal” tal como se usa en el presente documento se define como un material cristalino que comprende dos o más compuestos a temperatura ambiente (de 20 a 25ºC, preferiblemente 20ºC), de los cuales al menos dos se mantienen juntos mediante interacción débil, en el que al menos uno de los compuesto es un formador de co-cristales. La interacción débil se define como una interacción que no es ni iónica ni covalente e incluye por ejemplo: enlaces por puentes de hidrógeno, fuerzas de van der Waals e interacciones1-1. Los co-cristales pueden incluir una o más moléculas de solvato en la estructura reticular cristalina. Tan solo por motivos de claridad, se ha hecho hincapié en el presente documento en la distinción entre sal cristalina y un co-cristal. Un API unido a otro compuesto que forma una sal por medio de interacción iónica puede considerarse como un “compuesto” según la invención, pero no puede considerarse como dos compuestos por sí mismos.
En la bibliografía científica, existe actualmente algo de debate sobre el uso apropiado de la palabra co-cristal (véanse por ejemplo Desiraju, Cryst. Eng. Comm., 2003, 5(82), 466-467 y Dunitz, CrystEngComm, 2003, 5(91), 506). Un reciente artículo de Zaworotko (Zaworotko, Cristal Growth & Design, vol. 7, n.º 1, 2007, 4-9) proporciona una definición de cocristal que está en línea con la definición proporcionada anteriormente.
“Formador de co-cristales” tal como se usa en el presente documento se define como un componente con el que la agomelatina puede formar co-cristales. El formador de co-cristales es parte de la estructura reticular del cristal. Normalmente, los formadores de co-cristales tendrán la capacidad de formar interacciones no covalentes complementarias con el agente activo, por ejemplo la capacidad de formar enlaces por puentes de hidrógeno con el agente activo en el caso de co-cristales.
“Depresión” se define como una alteración de la afectividad incluyendo episodios depresivos (mayores). Es también un estado de bajo estado de ánimo y aversión a la actividad.
En una realización del co-cristal según la invención, el formador de co-cristales se selecciona entre o bien carbamidas o bien ácidos carbónicos, preferiblemente se selecciona entre o bien carbamidas o bien ácidos carbónicos con menos de 9 átomos de carbono, lo más preferiblemente se selecciona entre el grupo que consiste en urea, ácido maleico, ácido gentísico, ácido cítrico o sus estereoisómeros.
En una realización adicional del co-cristal según la invención, el co-cristal se selecciona entre agomelatina – urea (1:1), agomelatina – ácido maleico (1:1) forma A, agomelatina – ácido maleico (1:1) forma B, agomelatina – ácido gentísico (1:1); o agomelatina – ácido cítrico (1:1).
En una realización adicional del co-cristal según la invención, la razón molecular entre agomelatina y un formador de cocristales (o el propio formador de co-cristales) se elige de tal forma que si se compara con o bien agomelatina sola y/o bien con una mezcla de agomelatina y el formador de co-cristales
- •
- la solubilidad del co-cristal aumenta; y/o
- •
- la dosis-respuesta del co-cristal aumenta; y/o
- •
- la eficacia del co-cristal aumenta; y/o
- •
- la disolución del co-cristal aumenta; y/o
- •
- la biodisponibilidad del co-cristal aumenta; y/o
- •
- la estabilidad del co-cristal aumenta; y/o
- •
- la higroscopicidad del co-cristal disminuye; y/o
- •
- la diversidad de formas del co-cristal disminuye; y/o
- •
- la morfología del co-cristal se modula.
4
Esto se aplica también por ejemplo a la elección de la razón entre agomelatina (como una base libre o como una sal fisiológicamente aceptable) y el formador de co-cristales (o del propio formador de co-cristales) que se elige de tal forma que satisfaga una o más de las ventajas anteriores en comparación con agomelatina sola o con una mezcla comparable de agomelatina y el formador de co-cristales.
“Mezcla de agomelatina y el formador de co-cristales” se define como una mezcla de agomelatina con el formador de co-cristales que es sólo una mezcla física sin ninguna fuerza de acoplamiento entre los compuestos y por tanto no incluye ni sales ni otro co-cristal.
El término “sal” debe entenderse que significa cualquier forma de agomelatina en la que asume una forma iónica o está cargada y acoplada con un contraión (un catión) o está en disolución. Por esto debe entenderse también complejos de agomelatina (o del formador de co-cristales) con otras moléculas e iones, en particular complejos que se complejan por medio de interacciones iónicas. Esto también incluye una sal fisiológicamente aceptable.
El término “solvato” según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma de agomelatina (o del formador de co-cristales) en la que el compuesto se ha unido al mismo por medio de unión no covalente a un disolvente (lo más probablemente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo monohidrato.
En una realización preferida del co-cristal según la invención, la razón molecular entre agomelatina y formador de cocristales es de 1:1.
En otra realización preferida del co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – urea (1:1), el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 135ºC, preferiblemente a 134,6ºC, lo más preferiblemente a 134,64ºC; o
el co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – urea (1:1) muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 15,59 y 22,81, preferiblemente con picos [28] a 15,59, 19,53, 22,81, 28,04 y 31,43, más preferiblemente con picos [28] a 9,54, 13,34, 15,59, 17,65, 19,53, 21,35, 22,81, 28,04 y 31,43, lo más preferiblemente con picos [28] a 9,54, 10,70, 11,32, 13,34, 15,59, 17,65, 18,93, 19,13, 19,53, 21,35, 22,04, 22,81, 24,32, 24,81, 25,30, 26,33, 28,04, 29,27, 31,43 y 33,23; o
el co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – urea (1:1) tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:
a = 9,72 Å,
b = 9,24 Å, y
c = 18,53 Å,
con un ángulo 1 de 102,00º.
En otra realización preferida del co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1) forma A, el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 68ºC, preferiblemente a 67,8ºC, lo más preferiblemente a 67,81ºC; o
el co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1) forma A muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 15,93, 25,83 y 26,20, preferiblemente con picos [28] a 14,61, 15,93, 17,63, 23,43, 25,83 y 26,20, más preferiblemente con picos [28] a 8,78, 11,26, 14,61, 15,93, 17,63, 19,69, 23,43, 25,83 y 26,20, lo más preferiblemente con picos [28] a 8,78, 11,26, 11,70, 12,45, 14,61, 15,44, 15,93, 17,11, 17,63, 19,69, 20,23, 21,18, 22,23, 23,43, 24,40, 25,08, 25,83, 26,20, 27,03, 29,07, 29,50, 30,56, 32,07, 33,31 y 35,68.
En otra realización preferida del co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1) forma B, el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 73ºC, preferiblemente a 73,2ºC, lo más preferiblemente a 73,18ºC; o
el co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1) forma B muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 11,31, 15,42, 17,13, 17,30, 18,02 y 24,32, preferiblemente con picos [28] a 8,57, 11,31, 15,42, 17,13, 17,30, 18,02, 18,73, 23,93, 24,32, 25,48 y 26,22, más preferiblemente con picos [28] a 8,57, 11,31, 15,42, 17,13, 17,30, 17,57, 18,02, 18,73, 21,80, 22,93, 23,93, 24,32, 25,48, 26,22, 27,24 y 30,25, lo más preferiblemente con picos [28] a 7,37, 8,57, 11,31, 13,64, 14,67, 15,42, 15,62, 17,13, 17,30, 17,57, 18,02, 18,73, 19,48, 21,80, 22,24, 22,93, 23,93, 24,32, 25,48, 26,22, 26,53, 26,97, 27,24, 27,57, 28,04, 29,31, 30,25, 31,51, 32,11, 34,27, 35,20, 36,51, 37,31 y 37,98; o
el co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1) forma B tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:
a = 7,51 Å,
5
b = 20,59 Å, y
c = 12,09 Å,
con un ángulo 1 de 99,22º.
En otra realización preferida del co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1), el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 108ºC, preferiblemente a 107,9ºC, lo más preferiblemente a 107,88ºC; o
el co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1) muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 18,05, 21,63 y 22,98, preferiblemente con picos [28] a 17,15, 18,05, 21,63, 22,13, 22,98 y 24,46, más preferiblemente con picos [28] a 8,06, 11,66, 16,03, 17,15, 17,60, 18,05, 21,63, 22,13, 22,98, 24,46 y 27,17, lo más preferiblemente con picos [28] a 8,06, 11,66, 12,60, 14,24, 15,16, 16,03, 16,94, 17,15, 17,60, 18,05, 18,81, 19,39, 20,04, 21,63, 22,13, 22,46, 22,98, 23,33, 24,46, 24,77, 25,64, 26,56, 27,17, 29,27, 30,64, 30,96, 31,61, 32,71 y 36,55; o
el co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1) tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:
a = 11,35 Å,
b = 11,04 Å, y
c = 16,80 Å,
con un ángulo 1 de 105,00º.
En otra realización preferida del co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1), el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 127ºC, preferiblemente a 127,2ºC, lo más preferiblemente a 127,16ºC; o
el co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1) muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 5,22, 17,06, 19,36, 22,80 y 27,28, preferiblemente con picos [28] a 5,22, 17,06, 19,36, 20,72, 20,98, 21,87, 22,80 y 27,28, más preferiblemente con picos [28] a 5,22, 10,42, 12,24, 13,74, 15,38, 15,55, 17,06, 17,74, 19,36, 19,77, 20,72, 20,98, 21,87, 22,80, 24,05, 26,57, 27,28, 29,66 y 31,42, lo más preferiblemente con picos [28] a 5,22, 10,42, 11,58, 12,24, 12,43, 13,74, 14,35, 15,38, 15,55, 17,06, 17,74, 19,36, 19,77, 20,72, 20,98, 21,87, 22,80, 23,15, 24,05, 24,75, 24,99, 25,23, 25,54, 26,26, 26,57, 27,28, 27,88, 28,23, 28,66, 29,66, 31,42, 32,72, 33,25, 33,97, 34,54, 35,01, 36,28, 37,33, 37,98 y 38,44; o
el co-cristal según la invención que es un co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1) tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:
a = 7,84 Å,
b = 33,89 Å, y
c = 8,29 Å,
con un ángulo 1 de 109,38º.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de un co-cristal según la invención tal como se describió anteriormente que comprende las etapas de:
- (a)
- disolver o suspender agomelatina y formador de co-cristales en un disolvente o una mezcla de disolventes,
- (b)
- opcionalmente mezclar o agitar la disolución o suspensión,
- (c)
- opcionalmente antes, durante o después de la etapa (b) enfriar o mantener la disolución/suspensión mezclada hasta o a temperatura ambiente o inferior;
- (d)
- opcionalmente separar por filtración y/o lavar el sólido resultante con un disolvente, y
- (e)
- secar el sólido opcionalmente a temperatura ambiente y/o a vacío.
“Temperatura ambiente” (también conocida como “temperatura ambiental”) se define en el presente documento como una temperatura entre 20 y 25ºC, siendo preferiblemente de 20ºC.
6
En una realización preferida el disolvente orgánico usado en la etapa a) en este procedimiento se selecciona entre isopropanol, etanol, tolueno, acetato de etilo, acetona, heptano, o una mezcla de acetona y heptano.
En otra realización preferida el disolvente orgánico usado en la etapa d) en este procedimiento se selecciona entre isopropanol, etanol, tolueno, acetato de etilo, terc-butil metil éter, dietil éter, acetona, heptano o una mezcla de acetona y heptano.
El principio activo agomelatina que forma parte del co-cristal según la invención es un fármaco bien conocido y preferiblemente y en los ejemplos el formador de co-cristales es fisiológicamente aceptable. Debido a esto, un objeto adicional de la presente invención es un medicamento que comprende al menos un co-cristal según la invención y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Por tanto, la invención también se refiere a un medicamento que comprende al menos un co-cristal según la invención tal como se describió anteriormente.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del co-cristal según la invención tal como se describió anteriormente en un medio fisiológicamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el co-cristal según la invención y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del co-cristal según la invención y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a un medicamento o composición farmacéutica que comprende (preferiblemente una cantidad terapéuticamente eficaz de) al menos un co-cristal según la invención tal como se describió anteriormente y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la depresión, especialmente en el tratamiento de episodios depresivos mayores.
En general, en la mayoría de las realizaciones en las que se usan los co-cristales según la invención (por ejemplo para el tratamiento de la depresión), estos co-cristales se formularían en un medicamento o una formulación farmacéutica conveniente. Por consiguiente, una ventaja deseable de un co-cristal según la invención sería mostrar características y propiedades farmacéuticas mejoradas para su uso en una formulación de este tipo, especialmente en comparación con agomelatina o bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable sola. Por tanto, el co-cristal según la invención debe mostrar deseablemente al menos una, preferiblemente más, de las siguientes características, especialmente si se usa o para su uso en un medicamento o una formulación farmacéutica conveniente:
- •
- tener un tamaño de partícula muy pequeño, por ejemplo de 300 !m o inferior; o
- •
- estar y/o permanecer esencialmente libre de aglomerados; o
- •
- ser menos o no muy higroscópico; o
- •
- ayudar en la formulación de formulaciones de liberación inmediata o liberación controlada; o
- •
- tener una alta estabilidad química; o
si se administra a un paciente
- •
- reducir la variabilidad entre sujetos y dentro de los sujetos en los niveles sanguíneos; o
- •
- mostrar una buena velocidad de absorción (por ejemplo aumentos en los niveles plasmáticos o AUC); o
- •
- mostrar una concentración plasmática máxima alta (por ejemplo Cmáx.); o
- •
- mostrar un tiempo hasta concentraciones de fármaco pico en plasma reducido (tmáx.); o
- •
- mostrar cambios en la semivida del compuesto (t1/2), cualquiera que sea la dirección en la que este cambio preferiblemente se dirige.
El medicamento o las composiciones farmacéuticas según la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo lactantes, niños y adultos y puede producirse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. El medicamento de la presente invención puede administrarse por ejemplo por vía parenteral, incluyendo inyección intramuscular, intraperitoneal o intravenosa, aplicación transmucosa o sublingual; o por vía oral, incluyendo la administración como comprimidos, grageas, gránulos, cápsulas, pastillas para chupar, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, pulverizaciones o como una forma en polvo seca reconstituida con un medio líquido.
Normalmente, los medicamentos según la presente invención pueden contener el 1-60% en peso de uno o más de los co-cristales tal como se define en el presente documento y el 40-99% en peso de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
7
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse también por vía tópica o mediante un supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y animales (especialmente adultos) puede variar dependiendo de factores que tienen su base en la especie respectiva u otros factores, tales como la edad, el sexo, el peso o el grado de enfermedad, etc. La dosificación diaria para seres humanos está preferiblemente en el intervalo de 5 a 500 miligramos de agomelatina (o el equivalente en el co-cristal) o preferiblemente de 10 a 250 miligramos de agomelatina (o el equivalente en el co-cristal) o más preferiblemente de 25 a 50 miligramos de agomelatina (o el equivalente en el cocristal). Esta puede administrarse durante una o varias tomas al día, preferiblemente una o dos veces al día, por ejemplo en una dosificación de 25 mg de agomelatina (o el equivalente en el co-cristal).
La dosificación diaria para seres humanos está preferiblemente en el intervalo de 5 a 500 miligramos de co-cristal según la invención o de la parte respectiva del co-cristal según la invención, preferiblemente en el intervalo de 10 a 250 miligramos, lo más preferiblemente en el intervalo de 25 a 50 miligramos que van a administrarse preferiblemente durante una o varias (preferiblemente una o dos) tomas al día.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de un co-cristal según la invención tal como se describió anteriormente para el tratamiento de la depresión, especialmente para el tratamiento de episodios depresivos mayores. Preferiblemente, este uso se proporciona en forma de un medicamento o una composición farmacéutica según la invención tal como se describió anteriormente.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un co-cristal según la invención tal como se describió anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión; especialmente para el tratamiento de episodios depresivos mayores.
La invención también se refiere a un co-cristal según la invención tal como se describió anteriormente para su uso en el tratamiento de la depresión, especialmente en el tratamiento de episodios depresivos mayores.
Otro objeto de la presente invención es un método de tratamiento de la depresión o de episodios depresivos mayores proporcionando a un paciente que lo necesita una cantidad suficiente de un co-cristal según la invención tal como se describió anteriormente. Preferiblemente, el co-cristal según la invención se proporciona en una forma fisiológicamente adecuada como por ejemplo en forma de un medicamento o una composición farmacéutica según la invención tal como se describió anteriormente, que comprende por ejemplo de 25 a 50 miligramos de agomelatina (o el equivalente en el co-cristal).
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de las siguientes figuras y ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan únicamente a modo de ejemplo y no limitan la invención.
Breve descripción de las figuras:
Figura 1: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del co-cristal de agomelatina – urea (1:1)
Figura 2: Análisis termogravimétrico (TGA) del co-cristal de agomelatina – urea (1:1)
Figura 3: Patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) del co-cristal de agomelatina – urea (1:1)
Figura 4: Estructura cristalina del co-cristal de agomelatina – urea (1:1)
Figura 5: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma
A
Figura 6: Análisis termogravimétrico (TGA) del co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma A
Figura 7: Patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) del co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma A
Figura 8: Calorimetría diferencial de barrido (DSC) del co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma B
Figura 9: Análisis termogravimétrico (TGA) del co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma B
Figura 10: Patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) del co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma B
Figura 11: Estructura cristalina del co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma B
Figura 12: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1)
Figura 13: Análisis termogravimétrico (TGA) del co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1)
Figura 14: Patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) del co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1)
Figura 15: Estructura cristalina del co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1)
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Figura 16: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1)
Figura 17: Análisis termogravimétrico (TGA) del co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1)
Figura 18: Patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) del co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1)
Figura 19: Estructura cristalina del co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1)
Figura 20: Prueba de velocidad de disolución intrínseca (IDR) de los co-cristales de los ejemplos 4 y 5 en HCl 0,1
Figura 21: Prueba de velocidad de disolución intrínseca (IDR) de los co-cristales de los ejemplos 4 y 5 en un tampón pH
6,8
EJEMPLOS
Suspensión en isopropanol
A un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético que contenía agomelatina (489 mg, 2,01 mmoles) y urea (121 mg, 2,01 mmoles, 1,0 eq.), se le añadió isopropanol (6 ml). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con isopropanol frío (0,5 ml) y se secó a vacío a temperatura ambiente dando co-cristal de agomelatina – urea (1:1) como un sólido blanco (252 mg, rendimiento del 41%).
Se registraron análisis de resonancia magnética nuclear de protón en dimetilsulfóxido deuterado (DMSO) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se adquirieron los espectros disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
1H-RMN (dmso, 400 MHz): 8= 8,09 (m, 1H); 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,31 (dd, J = 7,0 Hz y 1,2 Hz, 1H); 7,26 (dd, J = 7,0 Hz y 8,0 Hz, 1H); 7,16 (dd, J = 9,0 Hz y 2,7 Hz, 1H); 5,38 (s a, 4H); 3,94 (s, 3H); 3,27-3,38 (m, 2H); 3,14-3,07 (m, 2H); 1,81 (s, 3H).
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un instrumento Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He–Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se adquirió el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1.
La muestra (gránulos de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción a 3484,7 (s), 3367,2 (s), 3276,7 (s), 3183,6 (s), 3096,7 (m), 2944,4 (m), 1680,5 (s), 1650,3 (s), 1626,0 (s), 1600,3 (s), 1569,5 (s), 1510,9 (m), 1449,1 (m), 1305,6 (m), 1251,3 (s), 1216,3 (s), 1181,3 (m), 1026,4 (m), 827,7 (s), 758,1 (m) cm-1.
DSC
Se registraron análisis de DSC con un instrumento Mettler DSC822e. Se pesó una muestra de 2,8420 mg en un crisol de aluminio de 40 !l con una tapa de perforación y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a 10ºC/min. desde 30 hasta 200ºC.
El tipo de cristal novedoso de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 134,64ºC (entalpía de fusión -187,41 J/g), medido mediante análisis de DSC (10ºC/min.) (véase la figura 1).
TG
Se registraron análisis termogravimétricos en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851e. Se pesó una muestra de 2,5106 mg en un crisol de alúmina de 70 !l con una tapa de perforación y se calentó a 10ºC/min. desde 30 hasta 200ºC, bajo nitrógeno (50 ml/min.).
El análisis de TG del co-cristal de agomelatina – urea (1:1) según la invención no muestra pérdida de peso a temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 2).
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Se realizó análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría de Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en tiempo real, monodimensional. Se registró el difractograma desde 3º hasta 40º (28) a una velocidad de barrido de 17,6º por minuto (véase la figura 3).
Lista de picos seleccionados (se indican sólo los picos con intensidad relativa superior o igual al 1%):
- 2 (º)
- d (Å) I (%) 2 (º) d (Å) I (%)
- 9,54
- 9,27 17 22,04 4,03 6
- 10,70
- 8,26 1 22,81 3,90 100
- 11,32
- 7,81 2 24,32 3,66 5
- 13,34
- 6,64 17 24,81 3,59 8
- 15,59
- 5,68 56 25,30 3,52 5
- 17,65
- 5,02 14 26,33 3,38 1
- 18,93
- 4,69 5 28,04 3,18 23
- 19,13
- 4,64 4 29,27 3,05 2
- 19,53
- 4,54 28 31,43 2,85 20
- 21,35
- 4,16 10 33,23 2,70 2
Se ha determinado la estructura cristalina del co-cristal de agomelatina – urea (1:1) a partir de los datos de difracción de rayos X de monocristal. Se recuperó el prisma incoloro usado (0,26 × 0,16 × 0,13 mm) a partir de una suspensión de
10 agomelatina y urea en isopropanol.
Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con radiación Ka de Mo monocromada con grafito equipado con un detector CCD. Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5,6). No se observó disminución significativa de intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos (correcciones de polarización y de Lorentz) y corrección de absorción (programa usado: SAINT 5,0).
15 Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo el refinamiento por mínimos cuadrados de Fo2 frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6,1). Se refinaron todos los átomos distintos de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisotrópico.
Datos estructurales relevantes:
- Sistema cristalino
- Monoclínico
- Grupo de espacio
- P21/n
- a (Å)
- 9,7284(10)
- b (Å)
- 9,2401(9)
- c (Å)
- 18,5733(19)
- 1 (º)
- 101,997(2)
- Volumen (Å3)
- 1633,1(3)
- Z
- 4
- D calc. (Mg/m3)
- 1,234
- N. de refl.
- 4001
- Refl. con I > 2c(I)
- 2057
- R (I > 2c(I))
- 0,0554
20 Se representa el contenido de la celda unitaria de la estructura cristalina en la figura 4 (se han omitido los átomos de 10
hidrógeno por claridad; programa usado: Mercury 2,3, C.F. Macrae, I.J. Bruno, J.A. Chisholm, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodriguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek y P.A. Wood, J. Appl. Cryst., 41, 2008, 466-470).
Las posiciones de picos en el difractograma de XRPD simulado a partir de los datos de monocristal son casi idénticas a las del experimental presentado anteriormente.
Ejemplo 2: Co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma A
Molienda en húmedo con etanol (molienda asistida por disolvente)
A un eppendorf de 2 ml que contenía agomelatina (50 mg, 0,21 mmoles), ácido maleico (24 mg, 0,21 mmoles) y tres bolas de molienda de acero inoxidable de 4 mm, se le añadieron dos gotas de etanol. Se agitó el reactor 45 minutos a una velocidad de 30 Hz (3 × 15 minutos) dando el co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma A, como un sólido de color amarillo claro (74 mg, rendimiento cuantitativo).
Precipitación en acetato de etilo
A un vial equipado con un agitador magnético que contenía agomelatina (243 mg, 1,00 mmoles) y ácido maleico (97 mg, 0,83 mmoles), se le añadió acetato de etilo (1 ml). Se almacenó la disolución resultante en un congelador a una temperatura de aproximadamente -20ºC durante 5 días. Se filtró el precipitado blanco formado con un embudo sinterizado (porosidad 4) y se secó a vacío a temperatura ambiente dando co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma A, como un sólido de color amarillo claro (158 mg, rendimiento del 53%).
Se registraron análisis de resonancia magnética nuclear de protón en metanol deuterado (MeOD) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se adquirieron los espectros disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 8 = 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 6,8 Hz y 8,0 Hz, 1H); 7,12 (dd, J = 9,0 Hz y 2,3 Hz, 1H); 6,31 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,49 (dd, J = 6,6 Hz y 8,8 Hz, 2H); 3,22 (dd, J = 6,6 Hz y 8,8 Hz, 2H); 1,93 (s, 3H).
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un instrumento Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He–Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se adquirió el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1.
La muestra (gránulos de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción a 3282,3 (s), 3129,1 (m), 3007,9 (m), 2944,3 (m), 2889,2 (m), 2838,8 (m), 2431,7 (s, a), 1903,9 (m), 1874,5 (m), 1717,4 (s), 1635,3 (m, a), 1431,6 (m), 1375,3 (m), 1336,3 (m), 639,6 (s), 596,0 (s), 475,4 (s) cm-1.
DSC
Se registraron análisis de DSC con un instrumento Mettler DSC822e. Se pesó una muestra de 9,5820 mg en un crisol de aluminio de 40 !l con una tapa de perforación y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a 10ºC/min. desde 30 hasta 300ºC.
El tipo de cristal novedoso de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 67,81ºC (entalpía de fusión -113,89 J/g), medido mediante análisis de DSC (10ºC/min.) (véase la figura 5).
TG
Se registraron análisis termogravimétricos en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851e. Se pesó una muestra de 18,4406 mg en un crisol de alúmina de 70 !l con una tapa de perforación y se calentó a 10ºC/min. desde 30 hasta 300ºC, bajo nitrógeno (50 ml/min.).
El análisis de TG del co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma A, según la invención no muestra pérdida de peso a temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 6).
Se realizó análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría de Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en tiempo real, monodimensional. Se registró el difractograma desde 3º hasta 40º (28) a una velocidad de barrido de 17,6º por minuto (véase la figura 7).
11
Lista de picos seleccionados (se indican sólo los picos con intensidad relativa superior o igual al 1%):
- 2 (º)
- d (Å) I (%) 2 (º) d (Å) I (%)
- 8,78
- 10,06 14 23,43 3,80 26
- 11,26
- 7,86 15 24,40 3,65 7
- 11,70
- 7,56 2 25,08 3,55 3
- 12,45
- 7,11 2 25,83 3,45 56
- 14,61
- 6,06 26 26,20 3,40 100
- 15,44
- 5,74 5 27,03 3,30 5
- 15,93
- 5,56 44 29,07 3,07 3
- 17,11
- 5,18 2 29,50 3,03 4
- 17,63
- 5,03 33 30,56 2,93 2
- 19,69
- 4,51 12 32,07 2,79 2
- 20,23
- 4,39 6 33,31 2,69 2
- 21,18
- 4,19 8 35,68 2,52 2
- 22,23
- 4,00 3
Ejemplo 3: Co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma B
Suspensión en tolueno
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía agomelatina (282 mg, 1,16 mmoles) y ácido
5 maleico (133 mg, 1,15 mmoles), se le añadió tolueno (2 ml). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con tolueno y se secó a vacío a temperatura ambiente dando co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma B, como un sólido blanco (334 mg, rendimiento del 80%).
Molienda en húmedo con acetato de etilo (molienda asistida por disolvente)
10 A un eppendorf de 2 ml que contenía agomelatina (69 mg, 0,28 mmoles), ácido maleico (32 mg, 0,28 mmoles) y tres bolas de molienda de acero inoxidable de 4 mm, se le añadieron dos gotas de acetato de etilo. Se agitó el reactor 45 minutos a una velocidad de 30 Hz (3 × 15 minutos) dando el co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma B, como un sólido blanco (101 mg, rendimiento cuantitativo).
Se llevó a cabo el mismo experimento con isopropanol y metil isobutil cetona.
Se registraron análisis de resonancia magnética nuclear de protón en metanol deuterado (MeOD) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se adquirieron los espectros disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 8 = 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,31 (d, J =
20 7,0 Hz, 1H); 7,24 (J = 8,0 Hz y 7,0 Hz, 1H); 7,12 (dd, J = 9,0 Hz y 2,3 Hz, 1H); 6,31 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,49 (dd, J = 6,6 Hz y 8,8 Hz, 2H); 3,22 (dd, J = 6,6 Hz y 8,8 Hz, 2H); 1,93 (s, 3H).
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un instrumento Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He–Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se adquirió el
25 espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1.
La muestra (gránulos de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción a 3318,4 (s), 3126,1 (m), 3063,1 (m), 2978,3 (m), 2463,7 (m, a), 1724,9 (s), 1649,0 (s), 1385,1 (m), 1317,8 (m), 1269,6 (m), 1032,6 (m), 944,0 (m), 861,5 (s), 820,1 (s), 751,0 (s), 636,8 (s), 594,3 (s) cm-1.
12
DSC
Se registraron análisis de DSC con un instrumento Mettler DSC822e. Se pesó una muestra de 2,4180 mg en un crisol de aluminio de 40 !l con una tapa de perforación y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a 10ºC/min. desde 30 hasta 300ºC.
5 El tipo de cristal novedoso de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 73,18ºC (entalpía de fusión -107,77 J/g), medido mediante análisis de DSC (10ºC/min.) (véase la figura 8).
TG
Se registraron análisis termogravimétricos en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851e. Se pesó una
10 muestra de 7,2406 mg en un crisol de alúmina de 70 !l con una tapa de perforación y se calentó a 10ºC/min. desde 30 hasta 300ºC, bajo nitrógeno (50 ml/min.).
El análisis de TG del co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma B, según la invención no muestra pérdida de peso a temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 9).
XRPD
15 Se realizó análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría de Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en tiempo real, monodimensional. Se registró el difractograma desde 3º hasta 40º (28) a una velocidad de barrido de 17,6º por minuto (véase la figura 10).
Lista de picos seleccionados (se indican sólo los picos con intensidad relativa superior o igual al 1%):
- 2 (º)
- d (Å) I (%) 2 (º) d (Å) I (%)
- 7,37
- 11,99 5 24,32 3,66 97
- 8,57
- 10,32 22 25,48 3,50 20
- 11,31
- 7,82 91 26,22 3,40 23
- 13,64
- 6,49 3 26,53 3,36 8
- 14,67
- 6,04 3 26,97 3,31 3
- 15,42
- 5,75 100 27,24 3,27 10
- 15,62
- 5,67 9 27,57 3,24 4
- 17,13
- 5,17 40 28,04 3,18 8
- 17,30
- 5,13 34 29,31 3,05 4
- 17,57
- 5,05 10 30,25 2,95 12
- 18,02
- 4,92 30 31,51 2,84 3
- 18,73
- 4,74 27 32,11 2,79 4
- 19,48
- 4,56 2 34,27 2,62 1
- 21,80
- 4,08 18 35,20 2,55 1
- 22,24
- 4,00 5 36,51 2,46 2
- 22,93
- 3,88 13 37,31 2,41 2
- 23,93
- 3,72 28 37,98 2,37 2
Se ha determinado la estructura cristalina del co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1), forma B, a partir de los datos de difracción de rayos X de monocristal. Se obtuvo el cristal incoloro usado (0,37 × 0,26 × 0,25 mm) a partir de la difusión de vapor de una disolución en metanol de agomelatina y ácido maleico en una atmósfera de tolueno.
13 5
Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con radiación Ka de Mo monocromada con grafito equipado con un detector CCD. Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5,6). No se observó disminución significativa de intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos (correcciones polarización y de Lorentz) y corrección de absorción (programa usado: SAINT 5,0).
Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo el refinamiento por mínimos cuadrados de Fo2 frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6,1). Se refinaron todos los átomos distintos de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisotrópico.
Datos estructurales relevantes:
- Sistema cristalino
- Monoclínico
- Grupo de espacio
- P21/a
- a (Å)
- 7,5055(6)
- b (Å)
- 20,5934(16)
- c (Å)
- 12,0880(9)
- 1 (º)
- 99,220(1)
- Volumen (Å3)
- 1844,2(2)
- Z
- 4
- D calc. (Mg/m3)
- 1,294
- N. de refl.
- 4481
- Refl. con I > 2c(I)
- 2553
- R (I > 2c(I))
- 0,0701
Se representa el contenido de la celda unitaria de esta estructura cristalina en la figura 11 (se han omitido los átomos de hidrógeno por claridad; programa usado: Mercury 2,3, C.F. Macrae, I.J. Bruno, J.A. Chisholm, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodriguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek y P.A. Wood, J. Appl. Cryst., 41, 2008, 466-470).
Las posiciones de picos en el difractograma de XRPD simulado a partir de los datos de monocristal son casi idénticas a las del experimental presentado anteriormente.
Ejemplo 4: Co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1)
Suspensión en tolueno
A un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético que contenía agomelatina (1,3 g, 5,34 mmoles) y ácido gentísico (906 mg, 5,88 mmoles, 1,1 eq.), se le añadió tolueno (4,4 ml). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 17 horas. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con tercbutilmetil éter (2 × 2,2 ml) y dietil éter (1 × 4 ml y 1 × 3 ml) y se secó a vacío a temperatura ambiente dando co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1) como un sólido blanco (1,38 g, rendimiento del 65%).
En una escala inferior se llevó a cabo el mismo experimento con dietil éter y acetato de isobutilo.
Molienda en húmedo con diclorometano (molienda asistida por disolvente)
A un eppendorf de 2 ml que contenía agomelatina (31 mg, 0,127 mmoles), ácido gentísico (19 mg, 0,125 mmoles) y tres bolas de molienda de acero inoxidable de 4 mm, se le añadieron dos gotas de diclorometano. Se agitó el reactor 45 minutos a una velocidad de 30 Hz (3 × 15 minutos) dando co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1) como un sólido blanco (50 mg, rendimiento cuantitativo).
Se registraron análisis de resonancia magnética nuclear de protón en metanol deuterado (MeOD) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se adquirieron los espectros disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
14 5
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 8 = 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,26-7,20 (m, 2H); 7,12 (dd, J = 9,0 Hz y 2,3 Hz, 1H); 6,95 (dd, J = 9,0 Hz y 3,1 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,53-3,45 (m, 2H); 3,25-3,18 (m, 2H); 1,93 (s, 3H).
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un instrumento Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He–Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se adquirió el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1.
La muestra (gránulos de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción a 3390,0 (s, a), 3010,6 (m), 2362,0 (m, a), 1926,7 (s, a), 1660,2 (s), 1557,8 (m), 1510,0 (m), 1438,1 (m), 1377,2 (m), 1345,3 (m), 1287,7 (m), 1218,1 (m), 940,8 (s), 901,4 (s), 856,8 (s), 837,6 (s), 798,2 (s), 759,9 (m), 676,8 (s), 549,3 (m), 454,9 (s) cm-1.
DSC
Se registraron análisis de DSC con un instrumento Mettler DSC822e. Se pesó una muestra de 3,3480 mg en un crisol de aluminio de 40 !l con una tapa de perforación y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a 10ºC/min. desde 30 hasta 300ºC.
El tipo de cristal novedoso de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 107,88ºC (entalpía de fusión -91,44 J/g), medido mediante análisis de DSC (10ºC/min.) (véase la figura 12). (Otro pico con un comienzo a 83,57ºC podría deberse a la presencia de una pequeña impureza cristalina)
TG
Se registraron análisis termogravimétricos en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851e. Se pesó una muestra de 14,1796 mg en un crisol de alúmina de 70 !l con una tapa de perforación y se calentó a 10ºC/min. desde 30 hasta 200ºC, bajo nitrógeno (50 ml/min.).
El análisis de TG del co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1) según la invención no muestra pérdida de peso a temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 13).
Se realizó análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría de Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en tiempo real, monodimensional. Se registró el difractograma desde 3º hasta 40º (28) a una velocidad de barrido de 17,6º por minuto (véase la figura 14).
Lista de picos seleccionados (se indican sólo los picos con intensidad relativa superior o igual al 1%):
- 2 (º)
- d (Å) I (%) 2 (º) d (Å) I (%)
- 8,06
- 10,97 11 22,46 3,96 2
- 11,66
- 7,59 10 22,98 3,87 20
- 12,60
- 7,03 1 23,33 3,81 4
- 14,24
- 6,22 6 24,46 3,64 16
- 15,16
- 5,84 2 24,77 3,59 5
- 16,03
- 5,53 10 25,64 3,47 8
- 16,94
- 5,23 5 26,56 3,36 8
- 17,15
- 5,17 16 27,17 3,28 11
- 17,60
- 5,04 15 29,27 3,05 9
- 18,05
- 4,91 100 30,64 2,92 3
- 18,81
- 4,72 3 30,96 2,89 4
- 19,39
- 4,58 2 31,61 2,83 2
- 20,04
- 4,43 8 32,71 2,74 1
- 21,63
- 4,11 28 36,55 2,46 1
- 22,13
- 4,02 24
15
Se ha determinado la estructura cristalina del co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1) a partir de los datos de difracción de rayos X de monocristal. Se obtuvo el prisma incoloro usado (0,26 × 0,12 × 0,09 mm) a partir de la evaporación de una disolución de agomelatina y ácido gentísico en metanol.
Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con radiación Ka de Mo monocromada con grafito equipado con un detector CCD. Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5,6). No se observó disminución significativa de intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos (correcciones de polarización y de Lorentz) y corrección de absorción (programa usado: SAINT 5,0).
Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo el refinamiento por mínimos cuadrados de Fo2 frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6,1). Se refinaron todos los átomos distintos de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisotrópico.
Datos estructurales relevantes:
- Sistema cristalino
- Monoclínico
- Grupo de espacio
- P21/c
- a (Å)
- 11,3499(13)
- b (Å)
- 11,0448(14)
- c (Å)
- 16,803(2)
- 1 (º)
- 105,000(3)
- Volumen (Å3)
- 2034,6(4)
- Z
- 4
- D calc. (Mg/m3)
- 1,297
- N. de refl.
- 4919
- Refl. con I > 2c(I)
- 1993
- R (I > 2c(I))
- 0,0648
Se representa el contenido de la celda unitaria de esta estructura cristalina en la figura 15 (se han omitido los átomos de hidrógeno por claridad; programa usado: Mercury 2,3, C.F. Macrae, I.J. Bruno, J.A. Chisholm, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodriguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek y P.A. Wood, J. Appl. Cryst., 41, 2008, 466-470).
Las posiciones de picos en el difractograma de XRPD simulado a partir de los datos de monocristal son casi idénticas a las del experimental presentado anteriormente.
Ejemplo 5: Co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1)
Precipitación en acetona/heptano
A un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético que contenía agomelatina (1 g, 4,11 mmoles) y ácido cítrico (790 mg, 4,11 mmoles, 1,0 eq.), se le añadió acetona (5 ml). A la disolución resultante se le añadió heptano (16,5 ml) y se formó un precipitado blanco en pocos minutos. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con una mezcla fría de acetona:heptano (1:3, 40 ml) y se secó a vacío a temperatura ambiente dando co-co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1) como un sólido blanco (1,59 g, rendimiento del 89%).
Evaporación lenta de acetona
A un vial que contenía agomelatina (30 mg, 0,12 mmoles) y ácido cítrico (24 mg, 0,12 mmoles, 1,0 eq.), se le añadió acetona (0,5 ml). Se evaporó lentamente la disolución resultante a temperatura ambiente. Tras completarse la evaporación, se obtuvo el co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1) como un sólido blanco (54 mg, rendimiento cuantitativo).
16
Se llevó a cabo el mismo experimento con metanol y dioxano.
Se registraron análisis de resonancia magnética nuclear de protón en metanol deuterado (MeOD) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se adquirieron los espectros disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 8 = 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,24 (dd, J = 7,8 Hz y 7,0 Hz, 1H); 7,12 (dd, J = 9,0 Hz y 2,3 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,49 (dd, J = 8,4 Hz y 7,0 Hz, 2H); 3,22 (dd, J = 7,0 Hz y 8,4 Hz, 2H); 2,91 (d, J = 15,6 Hz, 2H); 2,79 (d, J = 15,6 Hz, 2H); 1,93 (s, 3H).
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un instrumento Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He–Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se adquirió el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1.
La muestra (gránulos de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción a 3498,3 (s), 3319,3 (s), 3202,4 (m, a), 1760,8 (s), 1702,0 (m), 1624,8 (m), 1584,0 (m), 1509,7 (s), 1447,6 (m), 1383,0 (m), 834,2 (m), 815,1 (m), 758,5 (m), 633,9 (m), 508,2 (m)cm-1.
DSC
Se registraron análisis de DSC con un instrumento Mettler DSC822e. Se pesó una muestra de 0,9230 mg en un crisol de aluminio de 40 !l con una tapa de perforación y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a 10ºC/min. desde 30 hasta 190ºC.
El tipo de cristal novedoso de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 127,19ºC (entalpía de fusión -170,33 J/g), medido mediante análisis de DSC (10ºC/min). (Véase la figura 16).
TG
Se registraron análisis termogravimétricos en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851e. Se pesó una muestra de 4,0096 mg en un crisol de alúmina de 70 !l con una tapa de perforación y se calentó a 10ºC/min. desde 30 hasta 200ºC, bajo nitrógeno (50 ml/min.).
El análisis de TG del co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1) según la invención no muestra pérdida de peso a temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 17).
Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría de Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en tiempo real, monodimensional. Se registró el difractograma desde 3º hasta 40º (28) a una velocidad de barrido de 17,6º por minuto (véase la figura 18).
Lista de picos seleccionados (se indican sólo los picos con intensidad relativa superior o igual al 1%):
- 2 (º)
- d (Å) I (%) 2 (º) d (Å) I (%)
- 5,22
- 16,90 79 24,99 3,56 6
- 10,42
- 8,49 11 25,23 3,53 8
- 11,58
- 7,64 8 25,54 3,49 4
- 12,24
- 7,23 16 26,26 3,39 9
- 12,43
- 7,12 7 26,57 3,35 10
- 13,74
- 6,44 11 27,28 3,27 37
- 14,35
- 6,17 2 27,88 3,20 5
- 15,38
- 5,76 15 28,23 3,16 2
- 15,55
- 5,70 16 28,66 3,11 5
17
- 17,06
- 5,20 94 29,66 3,01 10
- 17,74
- 5,00 16 31,42 2,85 11
- 19,36
- 4,58 100 32,72 2,74 2
- 19,77
- 4,49 16 33,25 2,69 2
- 20,72
- 4,29 35 33,97 2,64 2
- 20,98
- 4,23 24 34,54 2,60 5
- 21,87
- 4,06 20 35,01 2,56 3
- 22,80
- 3,90 43 36,28 2,48 2
- 23,15
- 3,84 7 37,33 2,41 1
- 24,05
- 3,70 11 37,98 2,37 3
- 24,75
- 3,60 8 38,44 2,34 2
Se ha determinado la estructura cristalina del co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1) a partir de los datos de difracción de rayos X de monocristal. Se obtuvo la placa incolora usada (0,28 × 0,17 × 0,17 mm) a partir de la difusión 5 de vapor de una disolución en heptano de agomelatina y ácido cítrico en una atmósfera de heptano.
Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con radiación Ka de Mo monocromada con grafito equipado con un detector CCD. Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5,6). No se observó disminución significativa de intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos (correcciones de polarización y de Lorentz) y corrección de absorción (programa usado: SAINT 5,0).
10 Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo refinamiento por mínimos cuadrados de Fo2 frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6,1). Se refinaron todos los átomos distintos de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisotrópico.
Datos estructurales relevantes:
- Sistema cristalino
- Monoclínico
- Grupo de espacio
- P21/c
- a (Å)
- 7,8396(6)
- b (Å)
- 33,892(2)
- c (Å)
- 8,2910(6)
- 1 (º)
- 109,376(1)
- Volumen (Å3)
- 2078,1(3)
- Z
- 4
- D calc. (Mg/m3)
- 1,392
- N. de refl.
- 5085
- Refl. con I > 2c(I)
- 3486
- R (I > 2c(I))
- 0,0496
15 Se representa el contenido de la celda unitaria de la estructura cristalina de forma 189 en la figura 19 (se han omitido los átomos de hidrógeno por claridad; programa usado: Mercury 2,3, C.F. Macrae, I.J. Bruno, J.A. Chisholm, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodriguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek y P.A. Wood, J. Appl. Cryst., 41,
2008, 466-470).
Las posiciones de picos en el difractograma de XRPD simulado a partir de los datos de monocristal son casi idénticas a las del experimental presentado anteriormente.
Ejemplo 6: Determinación de la prueba de velocidad de disolución intrínseca (IDR) de los co-cristales de los
5 ejemplos 4 y 5.
El objetivo de este estudio era medir la velocidad de disolución intrínseca (IDR) de algunas formas cristalinas de la presente invención con el fin de compararlas con la IDR de la agomelatina. Se define la velocidad de disolución intrínseca como la velocidad de disolución de la sustancia pura en la condición de área superficial constante.
Las figuras 20 y 21 muestran los resultados de la velocidad de disolución intrínseca realizada con co-cristales obtenidos
10 en los ejemplos 4 y 5. Se sometió a prueba el comportamiento de la IDR de agomelatina y el co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1), agomelatina – ácido cítrico (1:1) de la presente invención en el aparato 2 de la USP (paletas) a 37ºC y 100 rpm con 2 horas en una disolución de HCl 0,1 N (figura 20) y 2 horas en una disolución tampón a pH 6,8 (figura 21). Se calculó la velocidad de disolución intrínseca a partir de la pendiente de la línea recta obtenida.
Se muestra un resumen de los valores de IDR obtenidos en la tabla 1.
Tabla 4. Resumen de los resultados de IDR
- Sustancias
- Medios IDR (mg/cm2·s) Razón
- agomelatina
- 0,0349 -
- co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1)
- HCl 0,1 M 0,0670 1,92
- co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1)
- 0,0447 1,28
- agomelatina
- 0,0267 -
- co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1)
- Tampón pH 6,8 0,0470 1,76
- co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1)
- 0,0453 1,70
Ambas pruebas demuestran que la IDR de agomelatina contenida en los co-cristales aumentaba, en ambos medios, hasta casi dos veces en comparación con la IDR del API agomelatina.
19
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1. Co-cristal que comprende agomelatina o bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable y al menos un formador de co-cristales o bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable con la condición de que se excluyen
- •
- un co-cristal de agomelatina con ácido acético, y
- •
- un co-cristal de agomelatina con etilenglicol.
-
- 2.
- Co-cristal según la reivindicación 1, en el que el formador de co-cristales se selecciona entre o bien carbamidas o bien ácidos carbónicos, preferiblemente se selecciona entre o bien carbamidas o bien ácidos carbónicos con menos de 9 átomos de carbono, lo más preferiblemente se selecciona entre el grupo que consiste en urea, ácido maleico, ácido gentísico, ácido cítrico o sus estereoisómeros.
-
- 3.
- Co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, seleccionándose el co-cristal entre agomelatina – urea (1:1), agomelatina – ácido maleico (1:1) forma A, agomelatina – ácido maleico (1:1) forma B, agomelatina – ácido gentísico (1:1); o agomelatina – ácido cítrico (1:1).
-
- 4.
- Co-cristal según la reivindicación 1 ó 2, en el que la razón molecular entre agomelatina y formador de co-cristales es de 1:1.
-
- 5.
- Co-cristal de agomelatina – urea (1:1) según la reivindicación 3, caracterizado porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 135ºC, preferiblemente a 134,6ºC, lo más preferiblemente a 134,64ºC; o
caracterizado porque muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 15,59 y 22,81, preferiblemente con picos [28] a 15,59, 19,53, 22,81, 28,04 y 31,43, más preferiblemente con picos [28] a 9,54, 13,34, 15,59, 17,65, 19,53, 21,35, 22,81, 28,04 y 31,43, lo más preferiblemente con picos [28] a 9,54, 10,70, 11,32, 13,34, 15,59, 17,65, 18,93, 19,13, 19,53, 21,35, 22,04, 22,81, 24,32, 24,81, 25,30, 26,33, 28,04, 29,27, 31,43 y 33,23; ocaracterizado porque tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:a = 9,72 Å,b = 9,24 Å, yc = 18,53 Å,con un ángulo 1 de 102,00º. -
- 6.
- Co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1) forma A según la reivindicación 3, caracterizado porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 68ºC, preferiblemente a 67,8ºC, lo más preferiblemente a 67,81ºC; o
caracterizado porque muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 15,93, 25,83 y 26,20, preferiblemente con picos [28] a 14,61, 15,93, 17,63, 23,43, 25,83 y 26,20, más preferiblemente con picos [28] a 8,78, 11,26, 14,61, 15,93, 17,63, 19,69, 23,43, 25,83 y 26,20, lo más preferiblemente con picos [28] a 8,78, 11,26, 11,70, 12,45, 14,61, 15,44, 15,93, 17,11, 17,63, 19,69, 20,23, 21,18, 22,23, 23,43, 24,40, 25,08, 25,83, 26,20, 27,03, 29,07, 29,50, 30,56, 32,07, 33,31 y 35,68. -
- 7.
- Co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1) forma B según la reivindicación 3, caracterizado porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 73ºC, preferiblemente a 73,2ºC, lo más preferiblemente a 73,18ºC; o
caracterizado porque muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 11,31, 15,42, 17,13, 17,30, 18,02 y 24,32, preferiblemente con picos [28] a 8,57, 11,31, 15,42, 17,13, 17,30, 18,02, 18,73, 23,93, 24,32, 25,48 y 26,22, más preferiblemente con picos [28] a 8,57, 11,31, 15,42, 17,13, 17,30, 17,57, 18,02, 18,73, 21,80, 22,93, 23,93, 24,32, 25,48, 26,22, 27,24 y 30,25, lo más preferiblemente con picos [28] a 7,37, 8,57, 11,31, 13,64, 14,67, 15,42, 15,62, 17,13, 17,30, 17,57, 18,02, 18,73, 19,48, 21,80, 22,24, 22,93, 23,93, 24,32, 25,48, 26,22, 26,53, 26,97, 27,24, 27,57, 28,04, 29,31, 30,25, 31,51, 32,11, 34,27, 35,20, 36,51, 37,31 y 37,98; ocaracterizado porque tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:a = 7,51 Å,b = 20,59 Å, y20c = 12,09 Å,con un ángulo 1 de 99,22º. - 8. Co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1) según la reivindicación 3, caracterizado porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 108ºC, preferiblemente a 107,9ºC, lo más preferiblemente a 107,88ºC; ocaracterizado porque muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 18,05, 21,63 y 22,98, preferiblemente con picos [28] a 17,15, 18,05, 21,63, 22,13, 22,98 y 24,46, más preferiblemente con picos [28] a 8,06, 11,66, 16,03, 17,15, 17,60, 18,05, 21,63, 22,13, 22,98, 24,46 y 27,17, lo más preferiblemente con picos [28] a 8,06, 11,66, 12,60, 14,24, 15,16, 16,03, 16,94, 17,15, 17,60, 18,05, 18,81, 19,39, 20,04, 21,63, 22,13, 22,46, 22,98, 23,33, 24,46, 24,77, 25,64, 26,56, 27,17, 29,27, 30,64, 30,96, 31,61, 32,71 y 36,55; ocaracterizado porque tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:a = 11,35 Å,b = 11,04 Å, yc = 16,80 Å,con un ángulo 1 de 105,00º.
- 9. Co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1) según la reivindicación 3, caracterizado porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 127ºC, preferiblemente a 127,2ºC, lo más preferiblemente a 127,16ºC; ocaracterizado porque muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 5,22, 17,06, 19,36, 22,80 y 27,28, preferiblemente con picos [28] a 5,22, 17,06, 19,36, 20,72, 20,98, 21,87, 22,80 y 27,28, más preferiblemente con picos [28] a 5,22, 10,42, 12,24, 13,74, 15,38, 15,55, 17,06, 17,74, 19,36, 19,77, 20,72, 20,98, 21,87, 22,80, 24,05, 26,57, 27,28, 29,66 y 31,42, lo más preferiblemente con picos [28] a 5,22, 10,42, 11,58, 12,24, 12,43, 13,74, 14,35, 15,38, 15,55, 17,06, 17,74, 19,36, 19,77, 20,72, 20,98, 21,87, 22,80, 23,15, 24,05, 24,75, 24,99, 25,23, 25,54, 26,26, 26,57, 27,28, 27,88, 28,23, 28,66, 29,66, 31,42, 32,72, 33,25, 33,97, 34,54, 35,01, 36,28, 37,33, 37,98 y 38,44; ocaracterizado porque tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:a = 7,84 Å,b = 33,89 Å, yc = 8,29 Å,con un ángulo 1 de 109,38º.
- 10. Procedimiento para la producción de un co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende las etapas de:
- (a)
- disolver o suspender agomelatina y formador de co-cristales en un disolvente o una mezcla de disolventes,
- (b)
- opcionalmente mezclar o agitar la disolución o suspensión,
- (c)
- opcionalmente antes, durante o después de la etapa (b), enfriar o mantener la disolución/suspensión mezclada hasta o a temperatura ambiente o inferior;
- (d)
- opcionalmente separar por filtración y/o lavar el sólido resultante con un disolvente, y
- (e)
- secar el sólido opcionalmente a temperatura ambiente y/o a vacío.
-
- 11.
- Medicamento que comprende al menos un co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
-
- 12.
- Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en un medio fisiológicamente aceptable.
-
- 13.
- Co-cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de la depresión, especialmente para el tratamiento de episodios depresivos mayores.
21Fig. 1)ES 2 403 549 A2ES 2 403 549 BlES 2 403 549 A2ES 2 403 549 A2ES 2 403 549 A2ES 2 403 549 A230 31 32ES 2 403 549 BlES 2 403 549 Bl34 35 36ES 2 403 549 BlES 2 403 549 A2OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCASN.º solicitud: 201231049ESPAÑAFecha de presentación de la solicitud: 04.07.2012Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : Ver Hoja AdicionalDOCUMENTOS RELEVANTES- Categoría
- 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- E
- EP 2517700 A1 (ZENTIVA, K.S.) 31.10.2012, reivindicaciones 1-5,7-9. 1-4,6,7,9-13
- X
- ZHENG, S. et al. “Structures of Polymorphic Agomelatine and Its Cocrystals with Acetic Acid and Ethylene Glycol”. Crystal Growth and Design, 2011, Vol. 11, páginas 466-471. Ver Resumen y Experimental. 1-13
- A
- SEKHON, B. S. “Pharmaceutical co-crystals - a review”. ARS Pharmaceutica, 2009, Vol. 50, páginas 99-117. Ver Resumen; página 100, párrafo 5; página 102, párrafos 3 y 4; página 103, párrafo 2; página 106, párrafo 2. 1-13
- A
- CN 101481321 A (SHANGHAI INST PHARM INDUSTRY) 15.07.2009, (Resumen) World Patent Index [en línea]. Londres (Reino Unido) Thomson Publications, LTD. [Recuperado el 12.06.2013] DW 200951, 201338, Nº de acceso 2009-L84066. 1-13
- A
- WO 2005002562 A1 (LUNDBECK & CO AS H et al.) 13.01.2005, página 3, líneas 11-16; reivindicaciones 1,7. 1-13
- A
- ES 2008994 T3 (LES LABORATOIRES SERVIER) 27.06.2007, reivindicaciones 1,2. 1-13
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
- Fecha de realización del informe 28.06.2013
- Examinador N. Martín Laso Página 1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud: 201231049CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUDC07C233/18 (2006.01) C07C57/145 (2006.01) C07C275/02 (2006.01) C07C59/265 (2006.01) A61K31/165 (2006.01)Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)A61K, C07CBases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)INVENES, EPODOC, WPI, TXT, XPESP, NPL, CAS.Informe del Estado de la Técnica Página 2/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 201231049Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 28.06.2013Declaración- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones 5,8 Reivindicaciones 1-4,6,7,9-13 SI NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-13 SI NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.-La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 2012310491. Documentos considerados.-A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- D01
- EP 2517700 A1 (ZENTIVA, K.S.) 31.10.2012
- D02
- ZHENG, S. et al. “Structures of Polymorphic Agomelatine and Its Cocrystals with Acetic Acid and Ethylene Glycol”. Crystal Growth and Design, 2011, Vol. 11, páginas 466-471. Ver Resumen y Experimental. 01.06.2011
- D03
- SEKHON, B. S. “Pharmaceutical co-crystals - a review”. ARS Pharmaceutica, 2009, Vol. 50, páginas 99-117. Ver Resumen; página 100, párrafo 5; página 102, párrafos 3 y 4; página 103, párrafo 2; página 106, párrafo 2. 15.07.2009
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónLa solicitud se refiere a co-cristales de agomelatina con un compuesto formador de cristales distinto a ácido acético y etilenglicol, a un procedimiento de preparación de dichos co-cristales y a medicamentos o composiciones farmacéuticas que comprendan dichos co-cristales.El documento D01 divulga co-cristales de agomelatina con ácido cítrico y co-cristales de agomelatina con ácido málico. Los compuestos formadores de cristales, ácido cítrico y ácido málico, se encuentran en los co-cristales en relación 1:1 respecto a la agomelatina. Los co-cristales se preparan disolviendo la agomelatina en un disolvente junto al compuesto formador de cristales, enfriando la solución tras lo que cristalizan los compuestos binarios y purificación de los cristales mediante evaporación del disolvente (reivindicaciones 1-5, 7-9).Dicho documento D01, con fecha de presentación 28/04/2011 y de publicación 31/10/2012, se considera estado de la técnica pertinentes a efectos del Art. 6.3 LP 11/1986, afectando a la novedad de las reivindicaciones 1-4, 6,7 y 9-13 de la solicitud.El documento D02 divulga co-cristales de agomelatina con ácido acético y co-cristales de agomelatina con etilenglicol. Los co-cristales de agomelatina con ácido acético se preparan mezclando una solución de agomelatina en ácido acético con éter etílico y posterior aislamiento de los cristales mediante filtración tras dejar reposar la solución. Los co-cristales de agomelatina con etilenglicol se obtienen mediante agitación de una mezcla de agomelatina y etilenglicol a 0ºC y posterior aislamiento del precipitado obtenido (Resumen; Experimental).La diferencia entre la invención definida en las reivindicaciones 1-13 de la solicitud y lo divulgado en el documento D02 reside en que los co-cristales de agomelatina contienen un compuesto formador de cristales distinto a ácido acético o etilenglicol, por lo que se reconoce novedad a la invención definida en las reivindicaciones 1-13 de la solicitud, pero no así actividad inventiva.Se considera que la preparación de co-cristales de agomelatina con compuestos formadores de cristales que son ampliamente conocidos en el estado de la técnica (ver por ejemplo documento D03 que divulga co-cristales de distintos compuestos activos con ácido maleico, ácido cítrico, ácido gentísico o urea como compuestos formadores de co-cristales) entraría dentro de la práctica rutinaria de un experto en la materia cara a la obtención de cristales con distintas propiedades (solubilidad, punto fusión..) y dada la ausencia de un efecto inesperado asociado a los co-cristales recogidos en la solicitud respecto a los ya divulgados en D01 se considera que la invención definida en las reivindicaciones 1-13 de la solicitud carece de actividad inventiva (Art. 8.1 LP 11/1986).Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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PC2A | Transfer of patent |
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