ES2290281T5 - Sal de succinato de O-desmetil-venlafaxina - Google Patents

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ES2290281T5 ES02718949.7T ES02718949T ES2290281T5 ES 2290281 T5 ES2290281 T5 ES 2290281T5 ES 02718949 T ES02718949 T ES 02718949T ES 2290281 T5 ES2290281 T5 ES 2290281T5
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Description

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DESCRIPCION
Sal de succinato de O-desmetil-venlafaxina Campo de la invencion
La presente invencion proporciona una nueva sal de O-desmetil-venlafaxina, succinato de O-desmetil- venlafaxina, asf como polimorfos, composiciones farmaceuticas, formas de dosificacion y la utilizacion de los mismos.
Antecedentes de la invencion
La O-desmetil-venlafaxina es el metabolito principal de la venlafaxina y se ha demostrado que inhibe la absorcion de la norepinefrina y de la serotonina. Klamerus, K. J. et al., “Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite”, J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992). La O-desmetil-venlafaxina, denominada qufmicamente 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-fenol)etil]-ciclohexanol, se puso como ejemplo de sal de fumarato en la patente U.S. n° 4.535.186. Sin embargo, la sal del fumarato de O- desmetil-venlafaxina presenta caracterfsticas fisicoqufmicas de permeabilidad inadecuadas. La O-desmetil- venlafaxina se pone como ejemplo tambien de base libre en la publicacion de la patente internacional WO n° 00/32555.
La formacion de la sal proporciona un procedimiento para alterar las caracterfsticas fisicoqufmicas y biologicas resultantes de un farmaco sin modificar su estructura qufmica. Una forma salina puede tener una influencia drastica sobre las propiedades del farmaco. La seleccion de una sal adecuada esta regida parcialmente por el rendimiento, la frecuencia y la cantidad de la estructura cristalina. Ademas, la higroscopia, la estabilidad, la solubilidad y las caracterfsticas del proceso de la forma salina son consideraciones importantes. La identificacion de una forma salina que presenta una combinacion adecuada de propiedades puede ser diffcil.
La solubilidad es una caracterfstica importante de una forma salina que puede afectar su adecuacion para su utilizacion como farmaco. Cuando la solubilidad en agua es baja, es decir inferior a 10 mg/ml, la velocidad de disolucion en la administracion in vivo puede ser la velocidad limitativa en el proceso de absorcion conduciendo a poca biodisponibilidad. La higroscopia es tambien una caracterfstica importante. Los compuestos que son poco higroscopicos tienden a tener mejor estabilidad y tratamiento mas facil.
Sumario de la invencion
Es divulgada en la presente memoria una nueva sal de O-desmetil-venlafaxina, succinato de O-desmetil- venlafaxina (en lo adelante denominado “succinato de ODV”). La nueva sal de la presente invencion presenta propiedades que son particularmente adecuadas para su utilizacion como farmaco, incluyendo una mejor solubilidad, permeabilidad y biodisponibilidad. Por ejemplo, el succinato de ODV se absorbe bien en el tubo digestivo. Ademas, la administracion oral de succinato de ODV produce una incidencia menor de nauseas, vomitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea, malestar vaso-vagal y/o trismo que la administracion oral de venlafaxina, O-desmetil-venlafaxina y las sales de O-desmetil-venlafaxina distintas del succinato de ODV. Ademas, las formulaciones orales de liberacion sostenida del succinato de ODV producen una incidencia menor de nauseas, vomitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea, malestar vaso-vagal y/o trismo que la administracion oral de venlafaxina, O-desmetil-venlafaxina y las sales de O-desmetil-venlafaxina (distintas de las formulaciones orales de liberacion sostenida de succinato de ODV). Se proporcionan tambien composiciones farmaceuticas que comprenden el succinato de ODV y los portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables. Preferentemente, las composiciones farmaceuticas comprenden una cantidad de succinato de ODV eficaz para tratar la indicacion deseada en un animal, tal como un ser humano.
La presente invencion es definida por las reivindicaciones: proporciona
- un compuesto que es un hidrato cristalino de succinato de O-desmetil-venlafaxina (“succinato de ODV”);
- un compuesto que es un hidrato cristalino de succinato de ODV, que presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que presenta unos picos caracterfsticos expresados en grados 20 (± 0,2° 2 0) a 10,20, 14,91, 20,56, 22,13, 23,71, 24,60 y 25,79;
- un compuesto que es un hidrato cristalino de succinato de ODV que presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que presenta unos picos caracterfsticos expresados en grados 20 (± 0,2° 2 0) a 13,18, 14,04, 14,35, 14,66, 16,68, 17,67, 19,24, 25,13 y 31,78;
- un compuesto que es un hidrato cristalino de succinato de ODV que presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que presenta unos picos caracterfsticos expresados en grados 20 (± 0,2° 2 0) a 10,25, 13,18, 14,04, 14,35, 14,66, 16,68, 17,67, 19,24, 20,38, 20,56, 23,41, 23,78, 24,57, 25,13, 25,80, y 31,78;
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- un compuesto que es un hidrato cristalino de succinato de ODV, que presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que presenta unos picos caractensticos expresados en grados 20 (± 0,2° 2 0) a 13,74, 22,55 y 32,42;
- un compuesto que es un hidrato cristalino de succinato de ODV que presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que presenta unos picos caractensticos expresados en grados 20 (± 0,2° 2 0) a 10,36, 13,74, 14,40, 14,68, 14,96, 16,75, 17,48, 17,76, 19,26, 20,42, 20,74, 22,55, 23,58, 23,82, 24,92, 26,00, 31,86 y 32,42;
- una composicion farmaceutica que comprende un hidrato cristalino de succinato de ODV y un vehmulo o excipiente farmaceuticamente aceptable;
- una forma de dosificacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un hidrato cristalino de succinato de ODV y un vehmulo o excipiente farmaceuticamente aceptable;
- una forma de dosificacion oral que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un hidrato cristalino de succinato de ODV y un vehmulo o excipiente farmaceuticamente aceptable;
- una forma de dosificacion oral que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un hidrato cristalino de succinato de ODV y un vehmulo o excipiente farmaceuticamente aceptable, que comprende ademas un material polimerico que controla la velocidad; y
- la utilizacion del hidrato cristalino de succinato de ODV reivindicado en la preparacion de un medicamento para
(i) el tratamiento de depresion; ansiedad; trastorno de panico; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de estres postraumatico; fibromialgia; agorafobia; trastorno de deficit de atencion; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno de ansiedad social; autismo; esquizofrenia; obesidad; anorexia nerviosa; bulimia nerviosa; smdrome de Gilles de la Tourette; eritema vasomotor; adicion a la cocama y al alcohol; disfuncion sexual; trastorno lfmite de la personalidad; smdrome de la fatiga cronica; incontinencia urinaria; dolor; smdrome de Shy Drager; smdrome de Raynaud; enfermedad de Parkinson y epilepsia en un paciente;
(ii) aumentar la cognicion o tratar el deterioro cognitivo en un paciente;
(iii) el cese del habito tabaquico u otras utilizaciones del tabaco en un paciente; o
(iv) tratar el trastorno disforico premenstrual en una mujer o la amenorrea hipotalamica en una mujer deprimida o no deprimida.
Es divulgada y/o reivindicada en la presente memoria la utilizacion de succinato de ODV o de una de sus sales mixtas para la preparacion de un medicamento destinado a tratar pacientes que padecen depresion (incluyendo, pero sin limitarse al trastorno depresivo principal, trastorno bipolar y distimia), ansiedad, trastorno de panico, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno del estres postraumatico, trastorno disforico premenstrual y fibromialgia, agorafobia, trastorno de la falta de atencion (con y sin hiperactividad), trastorno obsesivo compulsivo (incluyendo tricotilomama), trastorno de ansiedad social, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, smdrome de Gilles de la Tourette, eritema vasomotor, adicion a la cocama y al alcohol, disfuncion sexual (incluyendo, pero sin limitarse a, la eyaculacion precoz), trastorno de la personalidad limftrofe, smdrome de la fatiga cronica, incontinencia urinaria, dolor (incluyendo pero sin limitarse a, migrana, dolor de espalda cronico, dolor lfmbico fantasma, dolor central, dolor neuropatico tal como la neuropatfa diabetica y la neuropatfa posterpetica), smdrome de Shy Drager, smdrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson y epilepsia. El succinato de ODV puede utilizarse tambien para la preparacion de un medicamento para prevenir la recafda o la recurrencia de la depresion, para provocar el aumento cognitivo, para tratar la alteracion cognitiva y en los regfmenes para dejar de fumar u otras utilizaciones para el tabaco. Ademas, el succinato de ODV puede utilizarse para la preparacion de un medicamento destinado a tratar la amenorrea hipotalamica en mujeres deprimidas y no deprimidas. Las formas de realizacion divulgadas y/o reivindicadas en la presente memoria incluyen la utilizacion de una cantidad eficaz de succinato de ODV o de un polimorfo sustancialmente puro de succinato de ODV o de mezclas de los mismos.
Son divulgadas y/o reivindicadas en la presente memoria cuatro formas polimorficas cristalinas de succinato de ODV (en adelante denominadas Formas I, II, III y IV, respectivamente) y una forma amorfa de succinato de ODV. Segun una forma de realizacion preferida divulgada y/o reivindicada en la presente memoria, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende por lo menos aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 o 99,9% en peso de la Forma I, II, III o IV o la forma amorfa de succinato de ODV, basandose en el 100% del peso total del succinato de ODV en la
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composicion farmaceutica (o el peso total del succinato de ODV cristalino en la composicion farmaceutica).
Es divulgado asimismo en la presente memoria un procedimiento para preparar succinato de O-desmetil- venlafaxina desmetilando la venlafaxina con una sal de la misma o una sal de metal alcalino de un trialquilborohidruro para dar O-desmetil-venlafaxina y convertir la O-desmetil-venlafaxina en succinato de O- desmetil-venlafaxina.
Breve descripcion de la invencion
La figura 1 es un difractograma por rayos X de polvo (XRPD) de la Forma I del succinato de ODV preparado en el Ejemplo 7.
La figura 2 es un XRPD de la Forma II del succinato de ODV preparado en el Ejemplo 8.
La figura 3 es un XRPD de la Forma III del succinato de ODV preparado en el Ejemplo 9.
La figura 4 es un XRPD de la Forma IV del succinato de ODV preparado en el Ejemplo 10.
La figura 5 es un XRPD de la forma amorfa del succinato de ODV preparado en el Ejemplo 11.
La figura 6 son analisis de calorimetrfa por exploracion diferencial (DSC) de las Formas I, II y IV y de la forma
amorfa de succinato de ODV desde 25 a 250°C en recipientes sellados hermeticamente a una velocidad de exploracion e 10°C/minuto bajo una purga de nitrogeno.
La figura 7 es una XRPD de la Forma I del succinato de ODV preparada en el Ejemplo 1.
La figura 8 son analisis termogravimetricos (TGA) de las Formas I, II y IV y de la forma amorfa del succinato de ODV calentada desde 25 a 300°C a un ritmo de exploracion de 10°C/minuto bajo una purga de nitrogeno.
La figura 9 es un grafico del coeficiente de permeabilidad intestinal de rata (Peff) determinado experimentalmente en el Ejemplo 14 y de la fraccion in vivo humana prevista de la dosis absorbida (Fa (%)) para el succinato de ODV, metoprolol, glucosa y manitol.
La figura 10 es un grafico del Peff determinado experimentalmente y de Fa calculado en el Ejemplo 14 para el succinato de ODV absorbido en el duodeno-yeyuno, fleo y colon.
La figura 11 es un grafico de Peff determinado experimentalmente y de Fa calculado en el Ejemplo 14 para el fumarato de ODV, metoprolol, glucosa y manitol.
La figura 12 es un grafico de Peff determinado experimentalmente y de Fa calculado en el Ejemplo 14 para el fumarato de ODV absorbido en el duodeno-yeyuno, fleo y colon.
La figura 13 es una comparacion de la absorcion especffica en el sitio del fumarato de ODV frente al succinato de ODV en el duodeno-yeyuno, fleo y colon en el Ejemplo 14.
La figura 14 es un esquema de la reaccion para preparar la base libre de O-desmetil-venlafaxina a partir de venlafaxina con L-selectride.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
El termino “aproximadamente” significa generalmente dentro del 10%, preferentemente dentro del 5%, y mas preferentemente dentro del 1% de un valor o intervalo dado. Alternativamente, el termino “aproximadamente” significa dentro de un error estandar aceptable de la media, cuando se considera por cualquier experto en la materia.
El termino “monohidrato” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un hidrato en el que una molecula de agua esta asociada a cada molecula de succinato de ODV.
El termino “hemihidrato” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un hidrato en el que una molecula de agua esta asociada a cada dos moleculas de succinato de ODV.
El termino “tratar” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a prevenir, mejorar, controlar o curar los sfntomas o trastornos deseados.
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La expresion “sustancialmente el mismo” cuando se utiliza para describir patrones de difraccion por rayos X de polvo , significa incluir patrones en los que los picos estan dentro de una desviacion estandar de ± 0,2°20.
La presente invencion se refiere a una nueva sal de O-desmetil-venlafaxina, succinato de O-desmetil-venlafaxina (en adelante denominada “succinato de ODV”). El succinato de ODV proporciona propiedades optimas para la formulacion debido a su gran solubilidad, permeabilidad y biodisponibilidad y presenta la formula estructural:
imagen1
Las sales del acido succfnico de O-desmetil-venlafaxina existen como enantiomeros y la presente invencion incluye mezclas racemicas asf como formas estereoqufmicamente puras de la misma. La expresion “succinato de ODV” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a mezclas racemicas y formas esteroisomericamente puras de succinato de ODV, a menos que se indique de otro modo.
La expresion “estereoisomericamente puro” se refiere a los compuestos que se componen de una proporcion mayor del isomero deseado que del antfpoda optico. Un compuesto estereoisomericamente puro se prepara generalmente a partir de por lo menos aproximadamente el 90% del isomero deseado, referido al 100% del peso total del succinato de ODV.
El acido succfnico es un acido dicarboxflico y la invencion incluye por consiguiente ambas sales en las que la relacion de O-desmetil-venlafaxina a acido (en moles) es 1:1 (es decir, un monosuccinato) y las sales en las que la relacion de O-desmetil-venlafaxina a acido (en moles) es 2:1 (es decir un bis isosuccinato), asf como las sales mixtas, con por ejemplo un metal alcalino o un cation amonio. La invencion incluye tambien mezclas de succinato de ODV y la base libre de O-desmetil-venlafaxina. Los polimorfos cristalinos (es decir las Formas I, II, III y IV) y la forma amorfa del succinato de ODV expuesta a continuacion son sales de monosuccinato, es decir, la relacion molar de O-desmetil-venlafaxina al acido es 1:1. Las sales de la presente invencion pueden ser cristalinas y pueden existir como mas de un polimorfo. Cada polimorfo forma otro aspecto de la invencion. Los hidratos de la sal estan comprendidos por la invencion. En particular se prefiere la forma monohidratada del succinato de O- desmetil-venlafaxina.
El succinato de ODV generalmente presenta una solubilidad en agua superior a 30 mg/ml. Preferentemente, la solubilidad acuosa del succinato de ODV es por lo menos 25, 30, 32, 35, 40 o 45 mg/ml a 25°C.
Las sales del acido succfnico pueden formarse al poner en contacto cantidades estequiometricas del acido con la base libre de O-desmetil-venlafaxina. Alternativamente, puede utilizarse el acido en exceso, normalmente no mas de 1,5 equivalentes. Preferentemente la base y/o el acido estan en solucion, mas preferentemente ambos estan en solucion.
La sal cristalina puede prepararse directamente cristalizando en un disolvente. Puede obtenerse mejor rendimiento por evaporacion de algun o todo el disolvente o por cristalizacion a temperaturas elevadas seguido de enfriamiento controlado, preferentemente en etapas. El control minucioso de la temperatura de precipitacion y la siembra pueden utilizarse para mejorar la reproducibilidad del proceso de produccion y la distribucion del tamano de partfcula y forma del producto.
Por consiguiente es divulgado en la presente memoria un procedimiento para preparar un succinato de O- desmetil-venlafaxina o una forma polimorfica de este que comprende uno de los siguientes:
a) hacer reaccionar el acido succfnico o una mono-sal farmaceuticamente aceptable del mismo con la base libre de O-desmetil-venlafaxina; por lo menos uno de dicho acido y base estando en solucion y si se desea convertir una sal monosuccinato formada en una sal mixta farmaceuticamente aceptable;
o
b) disolver la base libre de O-desmetil-venlafaxina y el acido succfnico en acetona acuosa y enfriar la solucion resultante durante un periodo de aproximadamente 3 horas o mayor para dar la Forma I del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina;
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o
c) preparar una suspension que contiene
(i) la Forma I de monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina y
(ii) la Forma II o la Forma III del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina, o una mezcla de los mismos; con
(iii) acetona, acetonitrilo, una mezcla de acetonitrilo y agua o una mezcla de etanol y tolueno a temperatura ambiente;
y recuperar la Forma I del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina; o
d) evaporar una solucion de la Forma I del succinato de O-desmetil-venlafaxina disuelta en acetona para dar la Forma II del succinato de O-desmetil-venlafaxina;
o
e) enfriar bien una solucion de acetona saturada o una solucion de etanol:agua 95:5 v/v de la Forma I de monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina para dar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil- venlafaxina;
o
f) anadir un antidisolvente a una solucion de la Forma I del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina para precipitar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina;
o
g) evaporar una solucion de la Forma I del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina en agua para dar la Forma II de monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina;
o
h) evaporar una solucion de la Forma I del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxinaen acetonitrilo o etanol/hexanos o etanol/cloroformo para dar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina;
o
i) enfriar una solucion acuosa o de agua/acetona del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina aplicando un vacfo y/o un bano de hielo o de hielo/agua para dar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil- venlafaxina;
o
j) someter la forma amorfa del succinato de O-desmetil-venlafaxina a una humedad relativa del 75% o mayor para dar la Forma II del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina monohidratado;
o
k) moler con bolas o criomoler la Forma I de succinato de O-desmetil-venlafaxina para dar la Forma III del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina;
o
l) poner en suspension cantidades iguales de las Formas I y II del succinato de O-desmetil-venlafaxina en acetonitrilo a temperatura elevada (p. ej. aproximadamente 54°C) durante varios dfas (p. ej., ocho dfas), filtrar y calentar el solido resultante durante un tiempo suficiente para dar la Forma IV del monosuccinato de O-desmetil-venlafaxina;
o
calentar las Formas I, II, III o IV del succinato de O-desmetil-venlafaxina, o una mezcla del mismo para
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formar una fusion y enfriar la fusion para formar succinato de O-desmetil-venlafaxina amorfo en forma de cristal.
Forma I
La Forma I polimorfa cristalina del succinato de ODV es un monohidrato y es estable a temperatura ambiente. La Forma I es fisicamente estable hasta por lo menos aproximadamente 105°C y a una humedad relativa entre el 5 y el 95%. Segun la calorimetrfa de exploracion diferencial (DSC), la Forma I presenta una endoterma a aproximadamente 131°C (vease la figura 6). La Forma I del succinato de ODV presenta un modelo de XRPD sustancialmente identico al que se presenta en las figuras 1 (Forma I molida y 7 (Forma I no molida). Las posiciones e intensidades del pico para el patron XRPD en la figura 1 se proporcionan en la Tabla 1 a continuacion.
Tabla 1
Picos de XRPD caracterfsticos (expresados en grados 20 ± 0,2° 20) e intensidades relativas de las lfneas de difraccion para la Forma I del succinato de ODV
Grados 20 ± 0,2° 20
I/I1
10,20
17
14,91
12
20,56
18
22,13
11
23,71
13
24,60
14
25,79
100
En particular, los picos (expresados en grados 20 ± 0,2° 20) a 10,20, 14,91, 20,56, 22,13, 23,71, 24,60 y 25,79 son caracterfsticos de la Forma I.
La Forma I puede prepararse a partir de la base libre de O-desmetil-venlafaxina de la manera siguiente. La base libre de O-desmetil-venlafaxina y el acido succfnico se disuelven en acetona acuosa. La solucion resultante puede filtrarse opcionalmente para eliminar cualquier subproducto, tal como los producidos durante la precipitacion de la base libre de la O-desmetil-venlafaxina. La solucion se enfrfa lentamente a continuacion (p. ej., durante 3 horas o mas) para dar la Forma I del succinato de ODV. Los cristales de la Forma I pueden recuperarse por cualquier procedimiento conocido en la tecnica.
La Forma I puede prepararse tambien preparando una suspension que contiene (a) la Forma I y (b) la Forma II, la Forma III o una mezcla de las mismas con (c) acetona, acetonitrilo, una mezcla de acetonitrilo y agua (p. ej., una mezcla 9:1), o una mezcla de etanol y tolueno (p. ej., una mezcla 1:1) a temperatura ambiente.
Algunos cristales preparados por los procedimientos mencionados anteriormente pueden recuperarse por la tecnica conocida por los expertos en la materia, tal como, por ejemplo, filtracion.
Forma II
La Forma II polimorfa cristalina del succinato de ODV es un monohidrato y es mas estable termicamente que la Forma III. Segun DSC, la Forma II presenta una endoterma a aproximadamente 127°C (vease la figura 8). La Forma II del succinato de ODV presenta un modelo de XRPD sustancialmente identico al que se presenta en la figura 2. Las posiciones e intensidades del pico para el patron XRPD en la figura 2 se proporcionan en la Tabla 2 a continuacion.
Tabla 2
Picos de XRPD caracterfsticos (expresados en grados 20 ± 0,2° 20) e intensidades relativas de las lfneas de difraccion para la Forma II del succinato de ODV
Grados 20 ± 0,2° 20
I/I1
10,25
22
13,18
14
14,04
10
14,35
35
14,66
18
16,68
52
17,67
29
19,24
29
20,38
16
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
20,56
25
23,41
24
23,78
16
24,57
13
25,13
10
25,80
100
31,78
14
En particular, los picos (expresados en grados 20 ± 0,2° 20) a 13,18, 14,04, 14,35, 14,66, 16,88, 17,67, 19,24, 25,13 y 31,78 son caractensticos de la Forma II.
La Forma II puede prepararse por evaporacion rotativa de la Forma I disuelta en acetona.
La Forma II puede prepararse tambien por enfriamiento lento bien de acetona saturada o de soluciones de etanol:agua 95:5 de la Forma I del succinato de ODV. Segun una forma de realizacion, el enfriamiento lento se realiza de la forma siguiente. Se prepara una mezcla del disolvente y la Forma I del succinato de ODV y se calienta y se agita en una placa caliente (preferentemente entre 60 y 75°C). Se anade disolvente hasta que se disuelve casi todo el succinato de ODV. La mezcla resultante se filtra opcionalmente (p. ej., por un filtro de nilon de 0,2 pm) en un vial limpio precalentado, preferentemente en la misma placa caliente. Se apaga la fuente calonfica, y la placa caliente y el vial se dejan enfriar a temperatura ambiente. El vial se deja a continuacion en reposo a temperatura ambiente toda la noche. Si no se generan solidos, el vial se coloca en un frigonfico durante por lo menos un dfa. De nuevo, si no se generan solidos, el vial se coloca en un frigonfico durante por lo menos un dfa. Se eliminan los solidos por filtracion al vado y se dejan en aire seco. En los casos en los que no se obtiene ningun solido, una parte del disolvente se deja evaporar y el procedimiento se repite con calentamiento y filtracion.
Incluso otro metodo para preparar la Forma II es mediante la precipitacion de la Forma I del succinato de ODV a partir de una mezcla disolvente/antidisolvente de etanol/hexanos. Los disolventes adecuados incluyen aquellos en los que el succinato de ODV presenta una solubilidad superior a 1 mg/ml. Los antidisolventes adecuados incluyen aquellos en los que el succinato de ODV presenta una solubilidad baja, p. ej., una solubilidad inferior a 1 mg/ml. Segun una forma de realizacion divulgada en la presente memoria, el disolvente se satura con succinato de ODV. La mezcla se calienta, si es necesario, para disolver el succinato de ODV. La mezcla se filtra (p. ej., a traves de un filtro de nilon de 0,2 pm) en un vial de antidisolvente fno (p. ej., un disolvente en el que el succinato de ODV presenta una solubilidad inferior a 0,1%). La mezcla resultante puede colocarse en un congelador para aumentar el rendimiento.
La Forma II puede prepararse por evaporacion lenta de la Forma I del succinato de ODV en agua. Por ejemplo, la Forma I del succinato de ODV puede disolverse en agua y a continuacion dejarse en un recipiente perforado a temperatura ambiente para formar la Forma II cristalina polimorfa.
La Forma II puede prepararse por evaporacion rapida de la Forma I del succinato de ODV en soluciones madre de acetonitrilo o etanol/hexanos o etanol/cloroformo. Por ejemplo, la Forma I del succinato de ODV puede disolverse en el disolvente y a continuacion se deja en un recipiente abierto a temperatura ambiente para formar la Forma II cristalina polimorfa.
La Forma II puede prepararse por enfriamiento rapido de una solucion acuosa o de agua/acetona del succinato de ODV. Puede realizarse el enfriamiento rapido por cualquier procedimiento conocido en la tecnica, tal como, por ejemplo, aplicando un vado y/o un bano de hielo o de hielo/agua.
La Forma II puede prepararse sometiendo la forma amorfa del succinato de ODV a una humedad relativa del 75% o superior (p. ej., a temperatura ambiente).
Cualquiera de los cristales preparados por los procedimientos mencionados anteriormente puede recuperarse por tecnicas conocidas.
Forma III
La Forma III polimorfa cristalina del succinato de ODV es un hidrato. La relacion molar de agua a succinato de ODV es inferior a 1 pero mayor de A (es decir, la Forma III del succinato de ODV esta comprendida entre un semihidrato y un monohidrato). La Forma III del succinato de ODV presenta un modelo de XRPD sustancialmente identico al que se presenta en la figura 3. Las posiciones e intensidades del pico para el patron de XRPD en la figura 3 se proporcionan en la Tabla 3 a continuacion.
Tabla 3
Picos de XRPD caractensticos (expresados en grados 20 ± 0,2° 20) e intensidades relativas de las lmeas de difraccion para la Forma III del succinato de ODV
Grados 20 ± 0,2° 20
I/I1
10,36
23
13,74
11
14,40
20
14,68
18
14,96
16
16,75
49
17,48
17
17,76
17
19,26
24
20,42
13
20,74
20
22,55
11
23,58
16
23,82
20
24,92
12
26,00
100
31,86
17
32,42
10
En particular, los picos (expresados en grados 20 ± 0,2° 20) a aproximadamente 13,74, 22,25 y 32,42 son 5 caractensticos de la Forma III.
La Forma III puede prepararse moliendo con bolas o criomoliendo la Forma I del succinato de ODV. La molienda con bola se realiza colocando una bola en el cilindro con el succinato de ODV y a continuacion agitando el cilindro. La criomolienda se realiza colocando el succinato de ODV en una probeta y agitando la probeta mientras 10 se mantiene la temperatura de la probeta a temperaturas criogenicas (p. ej., a <-90°C).
Cualquiera de los cristales preparados por los procedimientos mencionados anteriormente puede recuperarse mediante cualquier tecnica conocida.
15 Forma IV
La Forma IV polimorfa cristalina del succinato de ODV es anhidra. Segun DSC, la Forma IV presenta una endoterma a aproximadamente 145°C (vease la figura 6). La Forma IV del succinato de ODV presenta un modelo de XRPD sustancialmente identico al que se presenta en la figura 4. Las posiciones e intensidades para el patron 20 XRPD en la figura 4 se proporcionan en la Tabla 4 a continuacion.
Tabla 4
Picos de XRPD caractensticos (expresados en grados 20 ± 0,2° 20) e intensidades relativas de las lmeas de difraccion para la Forma IV del succinato de ODV
Grados 20 ± 0,2° 20
I/I1
10,46
36
11,29
15
13,69
10
14,48
60
15,17
18
16,62
74
17,22
14
17,61
42
19,22
10
19,64
48
20,91
83
21,61
33
22,55
12
23,84
89
24,77
21
25,34
15
25,92
21
5
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20
25
30
35
40
26,40
100
28,86
24
29,80
12
30,60
21
33,17
10
36,85
21
37,70
12
En particular, los picos (expresados en grados 20 ±0,2° 20) a aproximadamente 11,29, 17,22, 19,64, 20,91, 21,61, 28,86, 29,80, 30,60, 36,85 y 37,70 son caractensticos de la Forma IV.
La Forma IV puede prepararse poniendo en suspension cantidades iguales de la Forma I y de la Forma II en acetonitrilo a aproximadamente 54°C durante varios dias (p. ej., ocho dias), filtrando y calentando el solido resultante durante 18 horas a aproximadamente 120°C. Los cristales pueden recuperarse por cualquier procedimiento conocido en la tecnica.
Forma amorfa
La forma amorfa del succinato de ODV presenta un patron de XRPD sustancialmente identico al mostrado en la figura 5. La figura 5 presenta una forma amorfa del succinato de ODV. El comienzo de la transition al cristal (Tg) de la forma amorfa tiene lugar a 18°C. Segun DSC, la forma amorfa experimenta una endoterma principal a aproximadamente 120°C (vease la figura 6). Sin estar ligados a ninguna teona, los inventores creen que la forma amorfa se convirtio en una forma cristalina antes de alcanzar los 120°C, ya que las formas amorfas tfpicamente no presentan endotermas, mientras que las formas cristalinas si.
La forma amorfa puede producirse formando una fusion por calentamiento de las Formas I, II, III o IV, o una mezcla de las mismas y enfriando la fusion para formar un cristal. Por ejemplo, la forma amorfa puede prepararse manteniendo las Formas I, II, III o IV o una mezcla de las mismas a aproximadamente 150°C durante 6 a 18 minutos para formar una fusion y a continuation enfriar la fusion para formar un cristal. El enfriamiento puede realizarse lenta o rapidamente (p. ej., por enfriamiento rapido).
La forma amorfa puede convertirse en la Forma II colocando el material amorfo en un medio con humedad relativa elevada (p. ej., superior al 50 o 75% de humedad relativa).
Preparation de la base libre de ODV
La base libre de O-desmetil-venlafaxina (ODV) puede prepararse segun el procedimiento general esbozado en la patente U.S. n° 4.535.186.
Otro procedimiento de preparacion de la base libre de ODV es desmetilando un compuesto de Formula I (venlafaxina) para proporcionar un compuesto de Formula II como se describe en el Esquema I a continuacion.
imagen2
C17H27NO2 C15H25NO2
Peso mol.: 277,40 pesO mol.. 263,38
Formula I
Esquema I
Formula II
Se desmetila el material de partida, venlafaxina (Formula 1), como se describe en el Esquema I. La venlafaxina puede prepararse segun los procedimientos conocidos en la tecnica, tales como los descritos en la patente U.S. n° 4.535.186.
La desmetilacion se realiza utilizando un alcano de alto peso molecular, areno o anion tiolato de arilalquilo, tales como los aniones de tiolato de alcano de cadena lineal o ramificada que tienen de 8 a 20 atomos de carbono, los
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aniones de tiolato de areno mono o bicfclicos que tienen de 6 a 10 atomos de carbono o los aniones de tiolato de arilalquilo mono o bicfclicos que tienen de 7 a 12 atomos de carbono en presencia de un disolvente protico o aprotico. Opcionalmente, una base tal como un alcoxido compuesto por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 atomos de carbono puede estar presente para generar el anion tiolato.
Preferentemente el tiol alifatico tiene de 10 a 20 atomos de carbono y aun mas preferentemente el tiol alifatico es dodecanotiol. El tiol aromatico es preferentemente bencenotiol. El anion tiolato de arilalquilo preferentemente es toluenotiol o naftilmetanotiol.
Cuando esta presente el alcoxido es preferentemente un alcoxido inferior (metoxido, etoxido y similares) tal como metoxido sodico (metilato sodico, metanolato sodico).
El disolvente es preferentemente un disolvente hidroxflico o etereo, y mas preferentemente un alcohol, etilenglicol o eter de etilenglicol. Los eteres de etilenglicol incluyen, pero no se limitan a, monoetileter de etilenglicol, dimetileter de trietilenglicol y polietilenglicol. Preferentemente el disolvente es un eter de alto punto de ebullicion inerte y polar de etilenglicol tal como polietilenglicol y aun mas preferentemente PEG 400 (polietilenglicol con un intervalo de peso molecular entre aproximadamente 380 y 420).
La reaccion se realiza preferentemente a una temperatura comprendida entre 150°C y 220°C, mas preferentemente entre 170°C y 220°C, y aun mas preferentemente entre 180°C y 200°C. La reaccion se deja progresar generalmente hasta, en teorfa, que no quede mas del 1% de venlafaxina. La reaccion puede completarse en 2 a 5 horas y mas preferentemente en 2 a 3,5 horas.
Preferentemente la venlafaxina se disuelve en polietilenglicol 400 que contiene dodecanotiol y metilato sodico en solucion en metanol a medida que la temperatura aumenta desde 180°C a 200°C, en agitacion durante 2 a 3,5 horas.
A continuacion se enfrfa la mezcla de reaccion entre 65°C y 75°C y puede anadirse un alcohol como diluyente antes de la neutralizacion en el punto isoelectrico (pH 9,5 a pH 10,0) con un agente de neutralizacion apropiado tal como el acido clorhfdrico. El medio alcoholico puede ayudar tambien a la cristalizacion del producto a medida que se inicia la neutralizacion.
Preferentemente el alcohol comprende un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 atomos de carbono, tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol y similares, y mezclas de los mismos. Preferentemente el alcohol es isopropanol.
Los rendimientos de este procedimiento son superiores a aproximadamente el 75% y generalmente entre aproximadamente el 85% a mas del 90%.
Es divulgado en la presente memoria un procedimiento para preparar el succinato de ODV que comprende preparar la base libre de ODV desmetilando la venlafaxina o una sal de la misma (p. ej., una sal no reducible de venlafaxina, tal como la sal del hidrocloruro) con una sal de metal alcalino de un trialquilborohidruro. Los grupos alquilo en el trialquilborohidruro pueden ser independientemente alquilo C1-C6 y preferentemente son independientemente alquilo C1-C4. Los sustituyentes alquilo en el trialquilborohidruro pueden ser los mismos o diferentes. Los metales alcalinos adecuados incluyen, pero no se limitan a, litio, sodio y potasio. Los trialquilborohidruros adecuados incluyen, pero no se limitan a, selectride (tri-sec-butilborohidruro) o trietilborohidruro. Los ejemplos no limitativos de las sales adecuadas incluyen L-selectride, K-selectride, trietilborohidruro de litio y trietilborohidruro de potasio. Las sales preferidas incluyen, pero no se limitan a, L-selectride y trietilborohidruro de litio. Una sal mas preferida es la L-selectride.
Generalmente, el procedimiento de desmetilacion se realiza en uno o mas de los disolventes siguientes: 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF), 1,2-dietoxietano y diglima (eter bis (2-metoxietil)). La reaccion se lleva a cabo preferentemente en el punto de ebullicion o inferior a este del disolvente. Preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura entre 60 y 140°C, mas preferentemente entre 80 y 100°C y aun mas preferentemente entre 85 y 95°C. La reaccion se realiza generalmente hasta que la mayorfa de la venlafaxina se ha desmetilado y preferentemente hasta que se ha desmetilado por lo menos el 80, 90, 95 o 99% de la venlafaxina. Generalmente, la reaccion se realiza desde 8 a 48 horas. Segun una forma de realizacion, la reaccion se realiza desde 12 hasta 36 horas y preferentemente durante aproximadamente 24 horas.
La reaccion produce una sal de metal alcalino de O-desmetil-venlafaxina. La sal del metal alcalino puede transformarse en su base libre por procedimientos conocidos en la tecnica, tal como neutralizacion con acido (p. ej. en el punto isoelectrico).
Este procedimiento para desmetilar la venlafaxina no cambia la actividad optica del material de partida de venlafaxina. En otras palabras, si el material de partida es una mezcla racemica de venlafaxina, el producto de este procedimiento de desmetilacion tambien sera una mezcla racemica. Si el material de partida es un
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enantiomero opticamente puro, el producto de este procedimiento de desmetilacion sera el mismo enantiomero opticamente puro.
Un ejemplo de este esquema de reaccion para producir la base libre de O-desmetil-venlafaxina se presenta en la figura 14.
Este procedimiento para desmetilar la venlafaxina puede producir la base libre de ODV en una forma sustancialmente pura (p. ej. con <0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06 o 0,05% de impurezas (p/p) (excluyendo los compuestos inorganicos) medido por HPLC).
La desmetilacion con un trialquilborohidruro produce varios subproductos peligrosos que contienen boro. Por ejemplo, la utilizacion de L-selectride da como resultado la formacion de tris(1-metilpropil)borano y tris(1-metilpropil)boroxina como subproductos. Estos subproductos pueden desactivarse (o estabilizarse) por oxidacion y, opcionalmente, hidrolisis (de los esteres de borato intermedios). La oxidacion puede llevarse a cabo haciendo reaccionar los subproductos que contienen boro con un agente oxidante, tal como peroxido de hidrogeno, perboratos (p. ej., perborato sodico) o una mezcla de los mismos. Un agente de oxidacion preferido es una solucion de perborato alcalino (p. ej., una solucion acuosa que contiene hidroxido sodico y perborato sodico tetrahidratado). Preferentemente, los subproductos que contienen boro se anaden al agente oxidante o a una solucion que comprende el agente oxidante.
Como se describe en Reviews in Contemporary Pharmacology, volumen 9(5) paginas 293-302 (1998), la O-desmetil-venlafaxina presenta el perfil farmacologico siguiente mostrado en la Tabla 5 a continuacion.
Tabla 5
Efecto (in vivo)
O-desmetil-venlafaxina 3
Inversa de la hipotermia de reserpina-iriduce (efecto mfnimo; mg/kg i.p.)
Efecto (in vitro)
Inhibicion de la reabsorcion de la amina (IC50; pM)
- Norepinefrina
1,16
- Serotonina
0,18
- Dopamina
13,4
Afinidad para varios neurorreceptores (% de inhibidor a 1 pM)
- D2
6
- Colinergico
7
- a adrenergico
0
- histamina H1
0
- opiaceo
7
Por lo tanto, los compuestos y composiciones de la presente invencion pueden utilizarse para la preparacion de un medicamento para tratar o prevenir trastornos del sistema nervioso central que incluyen, pero no se limitan a la depresion (incluyendo pero sin limitarse al trastorno depresivo principal, al trastorno bipolar y a la distimia), fibromialgia, ansiedad, trastorno del panico, agorafobia, trastorno del estres postraumatico, trastorno disforico premenstrual (conocido tambien como sfndrome premenstrual), trastorno del deficit de atencion (con y sin hiperactividad), trastorno obsesivo compulsivo (incluyendo la tricotilomanfa), tratorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, sfndrome de Gilles de la Tourette, eritema vasomotor, adiccion a la cocafna y al alcohol, disfuncion sexual (incluyendo la eyaculacion precoz), trastorno de la personalidad limftrofe, trastorno de la fatiga cronica, incontinencia (incluyendo la incontinencia fecal, la incontinencia por rebose, la incontinencia pasiva, la incontinencia por reflejo, la incontinencia urinaria por estres, la incontinencia por tenesmo vesical, la incontinencia urinaria por esfuerzo y la incontinencia urinaria), dolor (incluyendo pero sin limitarse a cefalea, dolor de espalda cronico, dolor fantasma lfmbico, dolor central, dolor neuropatico tal como la neuropatfa diabetica y la neuropatfa posherpetica), sfndrome de Shy Drager, sfndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, epilepsia y otras. Pueden utilizarse tambien compuestos y composiciones de la presente invencion para la preparacion de un medicamento destinado a prevenir la recafda o recurrencia en la depresion; para tratar la alteracion cognitiva; para la induccion del aumento cognitivo en un paciente que padece demencia senil, enfermedad de Alzheimer, perdida de memoria, amnesia y sfndrome de amnesia; y en regfmenes para dejar de fumar u otras utilizaciones del tabaco. Ademas, los compuestos y composiciones de la presente invencion pueden utilizarse para la preparacion de un medicamento destinado a tratar la amenorrea hipotalamica en mujeres deprimidas y no deprimidas.
En algunas formas de realizacion divulgadas y/o reivindicadas en la presente memoria, el succinato de O- desmetil-venlafaxina sirve para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de la depresion, ansiedad, trastorno de panico, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno postraumatico y trastorno disforico premenstrual.
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Es divulgada y/o reivindicada en la presente memoria la utilizacion de compuestos de la presente invencion para la preparacion de un medicamento destinado a tratar, prevenir, inhibir o aliviar cada una de las enfermedades relacionadas anteriormente en un mamffero, preferentemente en un ser humano, el medicamento que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para prevenir, inhibir o aliviar uno o mas sfntomas de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La cantidad de dosis util para tratar, prevenir, inhibir o aliviar cada una de las enfermedades mencionadas anteriormente variara con la gravedad de la dolencia que se ha de tratar y la via de administracion. La dosis, y la frecuencia de la dosis variaran tambien segun la edad, peso corporal, respuesta y antecedentes medicos del pasado de cada paciente humano. Generalmente en el intervalo de dosis diaria recomendado para las dolencias descritas en la presente memoria se basa en el intervalo entre 10 mg y 1.000 mg de O-desmetil-venlafaxina al dfa y mas preferentemente en el intervalo de 15 mg a 350 mg/dfa y aun mas preferentemente de 15 mg a 140 mg/dfa. En otras formas de realizacion divulgadas y/o reivindicadas en la presente memoria la dosis estara comprendida entre 30 mg y 90 mg/dfa. La dosis se describe con respecto a la base libre y se ajusta segun la sal de succinato. Al tratar el paciente, se prefiere generalmente que la terapia se inicie a una dosis inferior y se aumente si es necesario. Las dosis para pacientes no humanos pueden ser ajustadas como corresponde por un experto en la materia.
Otra forma de realizacion divulgada y/o reivindicada en la presente memoria consiste en la utilizacion de un compuesto de la invencion para la preparacion de un medicamento destinado a reducir la frecuencia de las nauseas, vomitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea, malestar vaso-vagal y/o el trismo resultante de la administracion oral de venlafaxina, O-desmetil-venlafaxina o una sal de O-desmetil-venlafaxina distinta del succinato de O-desmetil-venlafaxina a un paciente.
Todavfa otra forma de realizacion divulgada en la presente memoria consiste en la utilizacion de un compuesto de la invencion para la preparacion de un medicamento destinado a tratar cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la que la frecuencia de las nauseas, vomitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea, malestar vaso-vagal y/o el trismo resultante de la administracion oral del succinato de O-desmetil-venlafaxina se reduce mediante administracion oral de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion oral de liberacion sostenida que comprende succinato de O-desmetil-venlafaxina con una concentracion pico en el plasma de la sangre o inferior a aproximadamente 225 ng/ml.
El succinato de O-desmetil-venlafaxina puede tambien proporcionarse en combinacion con venlafaxina. La dosis de venlafaxina es preferentemente de 75 miligramos a 350 miligramos/dfa y mas preferentemente de 75 mg a 225 mg/dfa. Aun mas preferentemente la dosis de venlafaxina es de 75 mg a 150 mg/dfa. La relacion de O- desmetil-venlafaxina a venlafaxina variara de un paciente a otro dependiendo de la velocidad de respuesta del paciente, pero generalmente sera por lo menos O-desmetil-venlafaxina a venlafaxina 6:1.
Puede emplearse cualquier via de administracion adecuada para proporcionar al paciente una cantidad eficaz de succinato de O-desmetil-venlafaxina. Por ejemplo, pueden emplearse las vfas oral, por las mucosas (p. ej. nasal, sublingual, bucal, rectal o vaginal), parenteral (p. ej., intravenosa o intramuscular), transdermica y subcutanea. Las vfas preferidas de administracion incluyen la oral transdermica y por la mucosa.
El succinato de O-desmetil-venlafaxina puede combinarse con un vehfculo o excipiente farmaceutico (p. ej., los vehfculos y excipientes farmaceuticamente aceptables) segun la tecnica de composicion farmaceutica convencional para formular una composicion farmaceutica o forma de dosificacion. Los vehfculos y excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen pero no se limitan a, los descritos en Remington's, The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, A. R., ed., 19a edicion, 1995, Mack Pub. Co.). La expresion “farmaceuticamente aceptable” se refiere a aditivos o composiciones que son fisiologicamente tolerables y no producen tfpicamente una reaccion alergica o similar desfavorable, tales como molestias gastricas, mareos y similares, cuando se administra a un animal, tal como un mamffero (p. ej., un ser humano). Para las composiciones farmaceuticas lfquidas orales, pueden incluirse vehfculos y excipientes farmaceuticos, pero no se limitan a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. Las composiciones farmaceuticas orales solidas pueden incluir, pero no se limitan a almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregadores. La composicion farmaceutica y la forma de dosificacion pueden incluir tambien venlafaxina o una sal de la misma como se expuso anteriormente.
Segun una forma de realizacion divulgada y/o reivindicada en la presente memoria, la mayorfa de las partfculas de succinato de ODV en una composicion farmaceutica o forma de dosificacion de la presente invencion presenta un tamano de partfcula entre 45 y 400 micras. Preferentemente, mas del 60 o 65% de las partfculas presentan un tamano de partfcula entre 45 y 400 micras.
Las formas de dosificacion incluyen, pero no se limitan a comprimidos, capsulas, grageas, pastillas, dispersiones, suspensiones, supositorios, pomadas, cataplasmas, pastas, polvos, cremas, soluciones, capsulas (incluyendo
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esferoides encapsulados) y emplastes. Las formas de dosificacion pueden incluir tambien la liberacion inmediata asf como formulaciones adaptadas para la liberacion controlada, mantenida, prolongada o retardada. Aun mas preferentemente los comprimidos y capsulas constituyen la forma de dosificacion. Los comprimidos y esferoides pueden estar recubiertos mediante tecnicas acuosas y no acuosas habituales segun se requiera.
Cada forma de dosificacion contiene generalmente de 15 a 350 mg de succinato de ODV (medidas en equivalente de base libre). Mas preferentemente, cada forma de dosificacion contiene entre 30 y 200 mg de succinato de ODV (medidos en equivalente de base libre) e incluso mas preferentemente entre 75 y 150 mg de succinato de ODV (medido en equivalente de base libre).
Segun una forma de realizacion preferida divulgada y/o reivindicada en la presente memoria, la composicion farmaceutica es una formulacion de liberacion prolongada, tal como se describe en la patente U.S. n° 6.274.171. Por ejemplo, una formulacion de liberacion prolongada puede comprender esferoides compuestos por succinato de ODV, celulosa microcristalina, y, opcionalmente, hidroxipropilmetilcelulosa. Los esferoides estan preferentemente recubiertos con una composicion de recubrimiento en pelfcula que comprende etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
Segun otra forma de realizacion preferida divulgada y/o reivindicada en la presente memoria, la composicion farmaceutica es una formulacion de liberacion sostenida (p. ej., en forma de comprimido). La formulacion de liberacion sostenida puede comprender succinato de ODV, un material polimerico controlador de la velocidad (es decir, un material que controla la velocidad a la que se libera el succinato de ODV) y, opcionalmente, otros adyuvantes. Los materiales polimericos controladores de la velocidad adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidroxialquilcelulosa, tal como hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); oxido de poli(etileno); alquilcelulosa, tal como etilcelulosa y metilcelulosa; carboximetilcelulosa; derivados hidrofilos de celulosa y polietilenglicol. La formulacion de liberacion sostenida comprende entre 30 p/p y 50% p/p de succinato de ODV y desde aproximadamente 25 p/p a aproximadamente 70% p/p de un material polimerico controlador de la velocidad. Opcionalmente, la formulacion de liberacion sostenida puede comprender ademas entre 0,5 p/p y 10% p/p y preferentemente entre 2 p/p y 10% de celulosa microcristalina. Una formulacion de liberacion sostenida preferida comprende entre 32 p/p y 44% p/p de succinato de ODV y entre 45 p/p y 66% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa. Tfpicamente la formulacion de liberacion sostenida proporciona concentraciones en el plasma terapeuticamente eficaces mantenidas durante por lo menos un periodo de 16 o 20 horas. Las concentraciones pico en el suero durante el periodo de 16 o 20 horas son generalmente superiores a 150 ng/ml. La formulacion de liberacion sostenida tambien presenta un nivel reducido de nauseas, vomitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea, malestar vaso-vagal y/o trismo.
Los ejemplos siguientes son ilustrativos.
Ejemplo 1
Preparacion de la Forma I del succinato de ODV
Se mezclaron acetona (2.111 ml), agua (667 ml) y O-desmetil-venlafaxina (250,0 g, 0,949 moles) para formar una suspension blanca espesa que se agito a 23°C durante 0,5 horas. Se anadio acido succfnico (115,5 g, 0,978 moles) con acetona (236 ml) y agua (75 ml). Se calento la suspension a 58°C y se agito a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se filtro y se dejo enfriar entre 30 y 34°C. La suspension se agito entre 30 y 31°C durante 3 horas, a continuacion se enfrio entre 0 y 5°C y se agito a esta temperatura durante una hora mas. Se aislaron los solidos por filtracion y se seco la torta humeda a 30°C durante 12 horas (50 mm Hg, 0,067 bar) a continuacion a 40°C durante 24 horas (50 mm Hg) para proporcionar succinato de O-desmetil- venlafaxina monohidratado en forma de cristales blancos (325,5 g, 85,7%).
p.f.: 122,3 °C y 139,6 °C
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 10-9 (bs, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,4-3,2 (bs, 1H), 3,12 (dd, J = 7,0, 12,2 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,7-2,58 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,50-1,25 (m, 6H), 1,20-0,80 (4H), 99,40% de pureza (por HPLC).
En la figura 7 se presenta un patron de XRPD para los cristales (no molido). En la Tabla 6 a continuacion se presentan los picos caracterfsticos de XRPD.
Tabla 6
Difractograma de potencia por rayos-X (CuK2a)
Angulo (°20)
Intensidad relativa
5,285
30,6
10,435
54,6
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20,680
10,4
20,850
23,2
25,660
6,6
25,955
55,5
26,125
100,0
Los cristales de la Forma I examinados en la figura 7 no se molieron, en tanto que los de la figura 1 se molieron antes de examinarse. Sin estar ligados a ninguna teona, los inventores teorizan que el XRPD para los cristales no molidos se diferencia del de los cristales molidos debido a la orientacion preferida de los cristales no molidos.
Densidad aparente: 0,369 g/ml.
Solubilidad en agua: 32,2 mg/ml a 25°C.
La solubilidad acuosa (indicada anteriormente) de la Forma I del succinato de ODV se determino segun el procedimiento siguiente.
Materiales
Espectrofotometro - Capaz de aislar un ancho de banda de 2 nm o inferior a la longitud de onda de la maxima absorbancia y de medir las absorbancias en el intervalo entre 0,0 y 1,0 con una precision de 0,01. Un espectrofotometro modelo 219 de Cary o equivalente es adecuado.
Celdas - Sflice, 1 cm.
Filtros - Filtros de nilon de 0,45 micras que son resistentes a los productos qmmicos o equivalentes.
Botellas - Botellas de vidrio con la boca roscada que tienen una capacidad de 15 ml o superior.
Agitador - Un agitador lateral, agitador a muneca o un vibrador que no genere calor es adecuado. Preparacion de la muestra A. Para disolventes no absorbentes de UV
1. Pesar en una botella una cantidad de muestra equivalente a aproximadamente 1 A veces la solubilidad.
2. Pipetear 10,0 ml de agua en la botella y asegurar el tapon hermeticamente.
3. Agitar las botellas a temperatura ambiente durante por lo menos 16 horas.
4. Obtener una capa de filtrado transparente mediante centrifugacion o filtracion con cuidado de evitar la evaporacion.
5. Transferir cuantitativamente la solucion a un matraz volumetrico y diluir al volumen con agua.
6. Limpiar el instrumento con agua.
7. Hacer diluciones cuantitativas para llegar a una concentracion adecuada para la medicion.
B. Para disolventes absorbentes de UV
1. Pesar en una botella una cantidad de muestra equivalente a aproximadamente 1 A veces la solubilidad.
2. Pipetear 10,0 ml de agua en la botella y asegurar el tapon hermeticamente.
3. Agitar las botellas a temperatura ambiente durante por lo menos 16 horas.
4. Obtener una capa de filtrado transparente mediante centrifugacion o filtracion con cuidado de evitar la evaporacion.
5. Evaporar una cantidad aproximada de disolvente en un bano de vapor y redisolver el resto, en el disolvente utilizado para preparar el patron. Transferir cuantitativamente a un matraz volumetrico el mismo disolvente utilizado en la preparacion de la solucion patron.
6. Preparar las diluciones necesarias para obtener una concentracion adecuada para medicion cuantitativa.
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Procedimiento
1. Obtener el espectro de la muestra y las preparaciones patron entre 350 y 200 nm, utilizando agua como blanco. El intervalo de longitud de onda puede variar dependiendo del corte en UV del agua.
2. Calcular la solubilidad acuosa mediante la ecuacion siguiente:
m = (As)(Ds)(Wg - Wt)(S) g (Ar)(Dr)(V)
en la que
As = absorbancia de la preparacion de la muestra
Ds- = factor de dilucion de preparacion de la muestra, ml
Wg = peso en grueso del patron de referencia y del receptor, mg
Wt = peso de la tara, mg
S = concentracion del patron de referencia, decimal
Ar = absorbancia de la preparacion del patron de referencia
Dr = factor de dilucion de la preparacion del patron de referencia, ml
V = cantidad de disolvente evaporado, ml
Ejemplo 2
Forma de dosificacion en capsula de gelatina dura
Ingrediente
mg/capsula % p/p
Succinato de ODV
116,7 (75 como base libre) 39,5
Flujo rapido de lactosa
177,3 60,0
Estearato de magnesio
1,5 0,5
Total
295,5 100,0
Se tamiza y se mezcla el ingrediente activo con los excipientes relacionados. Las capsulas de gelatina dura de tamano adecuado se rellenan utilizando la maquinaria y los procedimientos adecuados bien conocidos en la tecnica. Pueden prepararse otras dosis alterando el peso de relleno y, si es necesario, cambiando el tamano de la capsula que se aconseja.
Ejemplo 3
Preparacion de base libre de O-desmetil-venlafaxina
Se calientan a 190°C dodecanotiol (122 g), venlafaxina (111 g) y una solucion metanolica de metanolato sodico (30%, 90 g) y PEG 400. Se destila el metanol y se agita la solucion durante 2 horas a 190°C. A continuacion se disminuye la temperatura, se anade 2-propanol (450 g) y se ajusta el pH a 9,5 con HCl acuoso. Se recoge el precipitado por filtracion por aspiracion y se lava la torta con 2-propanol, tolueno, 2-propanol y agua. La O- desmetil-venlafaxina humeda se seca al vacfo.
Rendimiento: 87 g.
RMN 1H: (Gemini 200, Varian, 200 MHz) (DMSO-da) 6 = 9,11 (s, br, 1H; OH), 6,98 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32 (s, br, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 y 8,5, 1H), 2,73 (dd, J = 8,5 y 6,3, 1H), 2,36 (dd, J = 12,3 y 6,3, 1H), 2,15 (s, 6H, 2 * Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-hex).
Ejemplo 4
Preparacion de base libre de O-desmetil-venlafaxina
Se cargan venlafaxina (5,6 g) y la sal de bencenotiol sodico (6,9 g) en PEG 400 (25 g). La mezcla de reaccion se calienta a 150°C durante 5 horas. A continuacion se disminuye la temperatura y se anade agua (60 g). Se ajusta el pH a 3,5 con H3PO4. Se eliminan los subproductos organicos por extraccion con heptanos (25 g). El pH de la capa acuosa se ajusta a continuacion a 9,5 con amoniaco acuoso. Se recoge el precipitado por filtracion por aspiracion, se vuelve a poner en suspension en agua (100 g), se afsla por filtracion con aspiracion y se seca al vacfo.
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Rendimiento: 1 g.
RMN 1H: (Gemini 200, Varian, 200 MHz) (DMSO-d6) 6 = 9,11 (s, br, 1H; OH), 6,98 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32 (s, br, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 y 8,5, 1H), 2,73 (dd, J = 8,5 y 6,3, 1H), 2,36 (dd, J = 12,3 y 6,3, 1H), 2,15 (s, 6H, 2 * Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-hex).
Ejemplo 5
Preparacion de base libre de O-desmetil-venlafaxina
Se cargan dodecanotiol (69 g), venlafaxina (55 g) y una solucion etanolica de etanolato sodico (21%, 82 g) a un recipiente a presion. Se eleva la temperatura a 150°C y se agita la mezcla de reaccion durante 2 dfas. A continuacion se baja la temperatura y se y se filtra la reaccion. Se ajusta el pH del filtrado a 9,5 con acido clorhfdrico. Se recogen los cristales por filtracion por aspiracion. Se lava la torta con etanol y se seca al vacfo.
Rendimiento: 42 g.
RMN 1H: (Gemini 200, Varian, 200 MHz) (DMSO-d6) 6 = 9,11 (s, br, 1H; OH), 6,98 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32 (s, br, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 y 8,5, 1H), 2,73 (dd, J = 8,5 y 6,3, 1H), 2,36 (dd, J = 12,3 y 6,3, 1H), 2,15 (s, 6H, 2 * Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-hex).
Ejemplo 6
Preparacion de la base libre de O-desmetil-venlafaxina
Un matraz de varias bocas de 12 l, equipado con un agitador mecanico, un termometro, un embudo de decantacion de 1 l para equilbrar la presion y un cabezal de destilacion Claisen equipado con un condensador descendente acoplado a un receptor de 5 l con una toma de vacfo, se coloco en una camisa calefactora. Se purgo el sistema con nitrogeno y se mantuvo bajo atmosfera de nitrogeno. Se cargo el matraz de destilacion con 4,00 l (4,00 moles, 5,55 molar en exceso) de L-selectride 1 M. El embudo de decantacion se cargo con una solucion de 200,00 g (0,720 moles) de base de venlafaxina en 0,6936 kg (800 ml) de 1,2-dimetoxietano anhidro manteniendo la atmosfera de nitrogeno. La solucion de base de venlafaxina se anadio a la solucion agitada de L- selectride durante un periodo de 15 minutos utilizando enjuagues de 1,2-dimetoxietano (2 * 400 ml, 2 * 0,3468 kg). Se venteo el hidrogeno y se barboteo a traves de un tubo de dispersion en agua. Ningun cambio de temperatura significativo tuvo lugar durante la adicion.
El embudo de decantacion se reemplazo por un embudo similar de 4 l cargado con 2,4276 kg (2.800 ml) de 1,2- dimetoxietano anhidro. Se purgo otra vez el sistema con nitrogeno y se mantuvo una atmosfera de nitrogeno. La solucion se calento y se destilo a la presion atmosferica hasta que la concentracion del lfquido alcanzo la marca de 4 l y la temperatura del matraz de reaccion fue de 84 a 85°C. Mientras se destila, se anadieron gota a gota 2,4276 kg (2.800 ml) de 1,2-dimetoxietano a un ritmo que mantenfa la concentracion de lfquido a la concentracion de 4,00 l hasta que la temperatura en el matraz de reaccion alcanzo 93 a 94°C. Se observo una precipitacion cristalina. Se descarto el destilado.
La suspension agitada de los cristales se enfrio a 90°C, se paro el agitador y se retiro el embudo de decantacion y el equipo de destilacion. El matraz se equipo a continuacion con un condensador de reflujo dotado de una entrada de nitrogeno. Se purgo el sistema con nitrogeno y se mantuvo una atmosfera de nitrogeno. Se agito la suspension y se calento a reflujo bajo una atmosfera de nitrogeno durante aproximadamente 19 horas. La temperatura inicial de la suspension a reflujo fue de 94 a 96°C y la temperatura final fue de 97°C. Se produjo una copiosa cristalizacion. La suspension se enfrio a temperatura ambiente.
Se purgaron con nitrogeno 12 l de agua destilada en un matraz Duran de 20 l para eliminar el oxfgeno y el dioxido de carbono. El purgado se repitio a medida que era necesario. Esta agua se denomino en adelante “agua destilada purgada con nitrogeno”.
Se retiro la camisa de calentamiento y se sustituyo por un bano de agua con hielo para llevar la temperatura de la mezcla de reaccion proxima a la temperatura ambiente. El matraz se equipo con un embudo de decantacion de 1.000 ml para equilibrar la presion. La mezcla de reaccion agitada se enfrio con un bano de alcohol con hielo para obtener una temperatura entre 15 y 20°C. Mientras se mantenfa la atmosfera de nitrogeno, la mezcla de reaccion se enfrio mediante la adicion gota a gota de 0,296 kg (296 ml) del agua destilada purgada con nitrogeno. Se controlo la adicion con el fin de mantener la temperatura por debajo de 25°C. La temperatura aumento entre 15 y 24°C como resultado de una exoterma. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Un precipitado gelatinoso espeso, que se formo inicialmente, se convirtio en un precipitado cristalino durante este periodo. Mientras se mantenfa la mezcla de reaccion en atmosfera de nitrogeno, el matraz se equipo con un cabezal de destilacion Claisen, un condensador descendente con una toma de vacfo y un matraz receptor de 5 l enfriado en un bano de agua con hielo. La mezcla de reaccion agitada se destilo en vacfo con
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bomba (109 a 134 mm Hg) por debajo de la marca de 2,80 l a una temperatura en el matraz de destilacion entre 25 y 38°C. Se descarto el destilado. Se anadieron 3,00 kg (3.000 ml) de agua destilada purgada con nitrogeno.
La mezcla agitada se destilo con bomba de vacfo (113 a 187 mm Hg) menos de 2,80 l a una temperatura en el matraz de destilacion entre 35 y 50°C para formar una mezcla bifasica. El destilado (Destilado A) se descarto por el procedimiento del Tratamiento del Residuo descrito a continuacion. La mezcla bifasica caliente (35 a 40°C) se transfirio a un embudo separador de 4 l utilizando los enjuagues de 600 ml de agua destilada purgada con nitrogeno y 0,5296 kg (600 ml) de tolueno. Las dos fases se mezclaron y a continuacion se dejaron separar. Se descarto una pequena cantidad de solido en la interfase. Se extrajo la capa acuosa seguidamente con tolueno (2 x 0,5196 kg, 2 x 600 ml) y heptano (0,5472 kg, 800 ml). Se descartaron las fases organicas (Extracto A) por el procedimiento del Tratamiento de Residuos descrito mas adelante. Una cantidad suficiente de agua destilada purgada con nitrogeno se anadio a la capa acuosa para conseguir un volumen de 3,60 l.
Se equipo un matraz de varias bocas de 12 l con un agitador mecanico, un termometro y un condensador con una entrada de nitrogeno. Se purgo el matraz con nitrogeno y se mantuvo una atmosfera de nitrogeno en el matraz.
La capa acuosa de 3,60 l se transfirio al matraz vacfo de 12 l. Se enfrio la solucion agitada bajo nitrogeno entre 10 y 15°C con un bano de agua con hielo. Desde un embudo de decantacion para equilibrar la presion de 1.000 ml, se anadieron gota a gota 410 ml de acido clorhfdrico 12 N a la solucion agitada mientras se mantenfa la temperatura entre 10 y 15°C con un bano de agua con hielo y hasta alcanzar un pH de 3,5 ± 0,2. Se formo un pequeno precipitado.
Se filtro la suspension resultante a traves de un relleno de Celite en tejido de polipropileno en un embudo Buchner de 19 cm en un matraz de varias bocas de 5 l equipado con un agitador mecanico, un termometro, un condensador con una entrada de nitrogeno y un embudo de decantacion para equilibrar la presion de 1.000 ml. El relleno del filtro se lavo con 300 ml de agua destilada purgada con nitrogeno.
Se retiro el embudo del filtro. Se rocio el sistema con nitrogeno y a continuacion se mantuvo en atmosfera de nitrogeno. A la solucion agitada, se anadieron 76 ml de hidroxido sodico 10 N desde el embudo de decantacion hasta alcanzar un pH de 9,6 ± 0,2. La suspension de cristales resultante se enfrio entre 5 y 10°C y la suspension de cristales se mantuvo entre 0 y 5°C durante aproximadamente 1 hora.
Se recogio el solido en un tejido de polipropileno en un embudo Buchner de 19 cm. Se lavo la torta filtrante con 3 x 200 ml de agua destilada purgada con nitrogeno. El filtrado se descarto.
Se equipo un matraz de varias bocas de 12 l con un agitador mecanico, un termometro y un condensador con una entrada de nitrogeno. Se purgo el matraz con nitrogeno y se mantuvo la atmosfera de nitrogeno en el matraz. Se cargo el matraz con 300 ml de agua destilada purgada con nitrogeno y se enfrio entre 15 y 20°C en un bano de agua con hielo. Los solidos recogidos del tejido de polipropileno se anadieron al agua agitada en el matraz y se agito entre 15 y 20°C hasta que se obtuvo una suspension fina (aproximadamente 30 minutos).
Se recogio el solido en un tejido de propileno en un embudo Buchner de 19 cm utilizando 600 ml de agua destilada purgada con nitrogeno para completar la transferencia. La torta filtrante se lavo con agua (3 x 300 ml) y se filtro. Se formo un tabique en la parte superior del filtro con una lamina de goma latex y se aplico un aspirador de vacfo al matraz del filtro durante aproximadamente 5 horas. Se seco el solido blanco en una estufa de vacfo bajo vacfo de bomba de aceite a 80°C durante aproximadamente 18 horas. Se trituro el solido y se volvio a secar si es necesario hasta peso constante. El rendimiento fue de 90,7% (172,3 g) (analisis HPLC: concentracion o pureza (p/p): 98,8%, impurezas (excluyendo los inorganicos) (p/p): 0,046%, cenizas (inorganicos) (p/p): 0,14%).
Tratamiento del residuo
El residuo que ha de descargarse contenfa subproductos, tales como tris(1-metilpropil)-borano y tris(1- metilpropil)-boroxina. Se equipo un matraz de varias bocas de 22 l o 50 l con un agitador mecanico, un termometro y un condensador con una entrada de nitrogeno. Se purgo el matraz con nitrogeno utilizando una valvula Firestone y se mantuvo una atmosfera de nitrogeno en el matraz.
Se combinaron el Destilado A y el Extracto A en el matraz para obtener una mezcla bifasica (4,00 l con 400 ml de una fase del fondo acuosa) bajo una atmosfera de nitrogeno. Se arranco el agitador y se anadieron 600 ml de hidroxido sodico 10 N y 600 ml de agua. Se anadieron en porciones una suspension de perborato sodico tetrahidratado (1,848 kg, 12,01 moles, ~3 equivalentes por mol de tris(1-metilpropil)borano) en 12 l de agua con enfriamiento en agua con hielo durante aproximadamente 20 minutos para mantener la temperatura entre 28 y 38°C. Una vez hubo disminuido la exoterma, se agito la mezcla entre 22 y 23°C bajo una atmosfera de nitrogeno durante aproximadamente 18 horas. Se disolvio el solido y continuaron dos fases lfquidas.
Se paro el agitador y se dejaron separar las fases. La fase superior se examino por cromatograffa de
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gases/espectrometrfa de masas para determinar si era todavfa detectable algo de tris(1-metilpropil)borano o de tris(1-metilpropil)boroxina. Si se detectaba algo, se anadfan 80 g (0,52 moles) de perborato sodico en forma de suspension en 400 ml de agua y la suspension se agito entre 22 y 23°C durante aproximadamente 18 horas. Una vez tris(1-metilpropil)borano y tris(1-metilpropil)boroxina no eran ya detectables en la fase superior, se comprobo su capacidad de oxidacion en la fase acuosa (por ejemplo, debida a peroxidos y perborato sodico en exceso) con papel de yoduro de almidon.
Las fases de la solucion se separaron a continuacion. La capa organica se combino con otro residuo organico procedente de la sfntesis que se ha de descartar. La capa acuosa se combino con otro residuo acuoso procedente de la sfntesis que debe descartarse.
En los Ejemplos 7 a 11 a continuacion se utilizaron los procedimientos siguientes.
Difraccion por rayos-X potentes
Se realizaron analisis XRPD en un difractometro por rayos X de polvo Shimadzu XRD-6000 utilizando la radiacion Ka de Cu. El instrumento esta equipado con un tubo de rayos X de foco fino. La potencia y el amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las ranuras de divergencia y dispersion estaban a 1° y la ranura de recepcion se ajusto a 0,15 mm. Se detecto la radiacion difractada mediante un sensor de centelleo de Nal. Se utilizo una exploracion en continuo theta-dos theta a 3 °/min (etapa 0,4 s/0,02°) desde 2,5 a 40 °20. Se analizo un patron de silicio cada dfa para comprobar la alineacion del instrumento.
En los casos en los que la orientacion preferida [ver a continuacion] se producfa durante la difraccion por rayos X de polvo , se coloco a veces succinato de ODV entre el papel de pesada plegado, a continuacion se molfa con una mano de mortero de agata y se volvfa a analizar por XRPD.
Analisis termogravimetrico (TGA)
El analisis termogravimetrico se realizo en un analizador termogravimetrico de TA Instruments 2950. Los patrones de calibracion fueron nfquel y Alumel™ Se colocaron aproximadamente 8 a 20 mg de muestra en el recipiente, se pesaron minuciosamente y se insertaron en el horno TG. Se calentaron las muestras bajo nitrogeno a un ritmo de 10°C/min, hasta una temperatura final de 300°C. Se utilizo derivado en peso (%/°C) para determinar la perdida de peso total entre 40°C y la temperatura a la que el derivado era cero (normalmente 150°C). En la figura 8 se presentan a continuacion los resultados de TGA de los Ejemplos 8 a 12.
Calorimetrfa de exploracion diferencial
Se realizaron los analisis por DSC en un calorfmetro 2920 de exploracion diferencial de TA Instruments. Se colocaron aproximadamente de 3 a 5 mg de muestra en un recipiente DSC, y se registro minuciosamente el peso. El recipiente se sello hermeticamente. Cada una de las muestras se calento bajo nitrogeno a un ritmo de 10°C/min, hasta la temperatura final de 250°C. Se utilizo indio metalico como patron de calibracion. Las temperaturas de DSC comunicadas estan en el maximo de transicion. Los resultados de DSC para los Ejemplos 8, 9, 11 y 12 se presentan a continuacion en la figura 6.
Transicion al vidrio DSC
Para los estudios de temperatura de transicion al vidrio (Tg) del material amorfo, se calento la muestra bajo nitrogeno a un ritmo de 10°C/min hasta una temperatura final de 250°C. El recipiente de la muestra se sello hermeticamente.
Ejemplo 7
Preparacion de la Forma I del succinato de ODV
Un matraz de varias bocas de 5 l, equipado con un agitador, un termometro y un condensador, con una entrada de nitrogeno acoplada a la valvula Firestone se coloco en una camisa de calentamiento. El sistema se purgo con nitrogeno y se mantuvo una atmosfera de nitrogeno. Se cargaron en el matraz 1,668 kg (2111 ml) de acetona y 0,667 kg (667 ml) de agua. Se arranco el agitador y se anadieron 0,250 kg (0,949 moles) de base exenta de O- desmetil-venlafaxina (preparada como se describe en el Ejemplo 6). Se agito la suspension durante 30 minutos. Se anadieron 0,1155 kg (0,978 moles) de acido succfnico y se completo la transferencia con enjuagues de acetona (0,186 kg, 236 ml) y agua (0,075 kg, 75 ml). Se agito la suspension, se calento a 60°C (± 3°C) y se mantuvo a 60°C (± 3°C) mientras se agitaba durante 30 a 60 minutos. Se obtuvo una solucion transparente a turbia. La mezcla se filtro a continuacion a traves de un filtro compuesto de tejido de polipropileno con un papel de filtro debajo en un matraz de varias bocas de 5 l equipado con un agitador mecanico, un termometro y un condensador provisto de una salida para vacfo. El embudo del filtro se enjuago con acetona acuosa caliente (50 a 60°C) (24:76 v/v, 427 ml). Se purgo el sistema con nitrogeno y se enfrio la solucion entre 30 y 35°C para
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provocar la cristalizacion. La suspension de cristales agitada se mantuvo a esta temperature durante aproximadamente 4 horas. La suspension agitada de cristales se enfrio entre 0 y 5°C y se mantuvo a esta temperature durante aproximadamente 1 hora. Se recogieron los cristales sobre un filtro de tejido de polipropileno con un papel de filtro debajo en un embudo de 15 cm. Se lavo la torta filtrante con acetona acuosa fria (0 a 5°C) (24:76 v/v, 2 x 300 ml) y se filtro durante 5 minutos. Se formo un tabique en la parte superior del filtro con una lamina de goma latex. Se aplico un aspirador a la torta filtrante durante 1 hora. El peso de la torta filtrante fue aproximadamente de 0,351 kg. Se seco el producto al vacfo (50 mm de Hg) a 30 ± 5°C durante 12 horas. Se seco al vacfo a continuacion el producto (50 mm Hg) a 45 ± 5°C durante 24 horas.
En la figura 1 se presenta una XRPD del succinato de ODV.
Preparacion alternativa de la Forma I del succinato de ODV
Un matraz de varias bocas de 5 l, equipado con un agitador, un termometro y un condensador, con una entrada de nitrogeno acoplada a la valvula Firestone se coloca en una camisa de calefaccion. Se purga el sistema con nitrogeno y se mantuvo una atmosfera de nitrogeno. Se cargaron al matraz 1,651 kg (2090 ml) de acetona y 0,660 kg (660 ml) de agua. Se arranca el agitador y se anaden 0,250 kg (0,949 moles) de base exenta de O- desmetil-venlafaxina (preparada como se describe en el Ejemplo 6). Se agita la suspension durante 30 minutos. Se anaden 0,1155 kg (0,978 moles) de acido succfnico. Se agita la suspension, se calienta a 60°C (± 3°C) y se mantiene a 60°C (± 3°C) mientras que se agita durante 30 a 60 minutos. Se filtra la mezcla a continuacion a traves de un filtro compuesto por Celite en tejido de polipropileno con un papel de filtro debajo en un matraz de varias bocas de 5 l equipado con un agitador mecanico, un termometro y un condensador dotado con una salida para vacfo. El embudo del filtro se enjuaga con acetona acuosa caliente (50 a 60°C) (24:76 v/v, 427 ml). Se purga el sistema con nitrogeno y la solucion se enfrfa entre 30 y 35°C para provocar la cristalizacion. La suspension de cristales agitada se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 4 horas. La suspension de cristales agitada se enfrfa entre 0 y 5°C y se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. Se recogen los cristales en un filtro de tejido de polipropileno con un papel de filtro debajo en un embudo de 15 cm. La torta filtrante se lava con acetona acuosa frfa (0 a 5°C) (24:76 v/v, 2 x 300 ml) y se filtra. Se forma un tabique para la torta filtrante formada con un lamina de goma latex. Se aplica un aspirador a la torta filtrante durante 1 hora. El peso de la torta humeda es de aproximadamente 0,351 kg. Se seca el producto al vacfo (50 mm Hg) a 30 ± 5°C durante 12 horas. Se seca a continuacion el producto al vacfo (50 mm Hg) a 45 ± 5°C durante 24 horas. El rendimiento fue del 85,8% (325,2 g) (analisis por HpLC: impurezas (excluyendo la materia inorganica) (p/p): 0,0%, cenizas (materia inorganica) (p/p): 0,0%, cantidad de cualquier impureza aislada (p/p): <0,01%).
Ejemplo 8
Preparacion de la Forma II del succinato de ODV
Se preparo la Forma II disolviendo 306,1 mg de Forma I en 220 ml de acetona, filtrando la solucion a traves de un disco de nilon de 0,2 pm seguido de agotamiento al vacfo del filtrado en un evaporador rotativo a temperatura ambiente.
En la figura 2 se presenta una XRPD del succinato de ODV.
Ejemplo 9
Preparacion de la Forma III del succinato de ODV
Se preparo la Forma III utilizando dos tecnicas de molienda diferentes. En la primera tecnica, molienda en molino de bola, se midieron 290,2 mg de la Forma I en un cilindro de acero inoxidable con una bola, el recipiente sellado se coloco en un mezclador Retsch y se molio durante cinco minutos a una frecuencia de 30/s. Al final del ciclo, se utilizo una espatula para rascar el material de las paredes. Se repitio el procedimiento tres veces durante un tiempo de molienda total de 20 minutos. En la segunda tecnica, criomolienda, se cargaron 40,5 mg de la Forma I en un cilindro de acero inoxidable con una varilla, el recipiente sellado se coloco en un molino SPEX Freezer mantenido a -96 grados Celsius con nitrogeno lfquido. El material se molio durante dos minutos a una frecuencia de 10/s (20 impactos por segundo), a continuacion se enfrio durante dos minutos. Se repitio el procedimiento dos veces durante el tiempo de molienda total de seis minutos.
En la figura 3 se presenta una XRPD del succinato de ODV.
Ejemplo 10
Preparacion de la Forma IV del succinato de ODV
Se preparo la Forma IV de la manera siguiente: Se cargo una mezcla de cantidades iguales de la Forma I y la
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Forma II a una solucion saturada, filtrada a 0,2 pm de acetonitrilo-succinato de ODV a 54 grados Celsius. Se agito la mezcla durante un periodo de ocho dfas. Se filtro la suspension y se recuperaron los solidos secados con aire. Los solidos se cargaron a continuacion en un vial de centelleo con 2 tabiques y se calento durante dieciocho horas a 120°C.
En la figura 4 se presenta una XRPD del succinato de ODV.
Ejemplo 11
Preparacion de la Forma amorfa del succinato de ODV
La Forma amorfa del succinato de ODV se preparo cargando una mezcla de 854,1 mg de las Formas I y II en un vial abierto, de centelleo de 20 ml y a continuacion colocando el vial en un bano de aceite a 150°C durante aproximadamente 18 minutos.
En la figura 5 se presenta una XRPD del succinato de ODV. Segun DSC, el comienzo de Tg tiene lugar a 18°C. Ejemplo 12
Preparacion de la Forma II del succinato de ODV
Se cargaron en un recipiente 56 g de O-desmetil-venlafaxina, 26 g de acido sucdnico, 112 g de acetona y 112 g de agua purificada. La suspension resultante se calento a reflujo (aproximadamente 62°C) hasta que se formo una solucion. Se enfrio ligeramente la solucion y se cargaron 1,2 g de carbon activo 2 S. Se calento a reflujo la solucion durante aproximadamente 15 minutos. Se filtro la solucion a traves de un filtro Seitz y la torta filtrante se lavo con 5 g de acetona. La solucion caliente se cargo a continuacion a un bulbo equipado con un condensador de reflujo. Se aplico vado de la parte superior del condensador. La solucion comenzo a hervir y cristalizar. Se agito la solucion. Se aplico vado hasta que la suspension alcanzo 20°C. Se enfrio la solucion con un bano de hielo externo a 5°C. Se aislaron los cristales por filtracion con aspiracion. La torta filtrante se lavo con una mezcla de 11 g de agua purificada y 45 g de acetona. Se aspiro el aire en toda la torta durante aproximadamente 2 horas. Se formaron aproximadamente 70 g de succinato de ODV.
Preparacion alternativa de la Forma II del succinato de ODV por cristalizacion rapida
Se cargo un matraz de 4 bocas de 2 l con O-desmetil-venlafaxina (75,0 g, 0,285 moles), acetona (627 ml), acido sucdnico (34,50 g, 0,29 moles) y agua (197,5 ml). Se calento la suspension a 60°C y se filtro a traves de un relleno de Celite. El relleno del filtro se lavo con una mezcla caliente de acetona (97 ml) y agua (30,6 ml). Se transfirio el filtrado a un matraz limpio de 2 l enjuagando con acetona (50 ml). La temperatura de la solucion fue 28°C. Se dejo enfriar la solucion y comenzo la cristalizacion a 23°C. La mezcla se enfrio rapidamente a continuacion en un bano de agua con hielo entre 0 y 5°C. Se agito la mezcla entre 0 y 5 °C durante 2 horas. Se aislaron por filtracion los solidos y se lavaron con acetona acuosa fna (2 x 200 ml, agua/acetona 25:75 v/v). La torta filtrante humeda se seco en una estufa de vado a 35 ± 5°C (50 mm Hg) durante 48 horas para dar el succinato de ODV monohidratado en forma de cristales blancos (89,5 g, 78,7%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 10-9 (bs, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,4-3,2 (bs, 1H), 3,12 (dd, J = 7,0, 12,2 Hz, 1 H), 2,74 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 2,7-2,58 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,50-1,25 (m, 6H), 1,20-0,80 (4H).
Ejemplo 13
Prueba en el vevuno de rata
La tecnica de perfusion del intestino de rata es una manera directa de medir las propiedades de la zona de absorcion de un compuesto de la prueba en el tubo digestivo. Puede utilizarse el coeficiente de permeabilidad intestinal de rata (Peff) para predecir la absorcion oral humana in vivo de los compuestos absorbidos de manera pasiva. Fagerholm, M. Johansson, y H. Lennernas, “Comparison between permeability coefficients in rat and human jejunum”, Pharm. Res., 13, 1996, 1336-1342, han demostrado una buena correlacion entre Peff de rata y la fraccion humana de dosis absorbida (Fa) para una serie de compuestos. Mientras tanto, tambien pueden estimarse algunas otras caractensticas tales como la Dosis Maxima Absorbible (MAD) formulable, FDA Biopharmaceutical Classification, etc.
Materiales
El tampon de perfusion (PB) estaba constituido por KC1 (5,4 mM), NaCl (48 mM), Na2HPO4 (28 mM), NaH2PO4 (43 mM), manitol (35 mM), polietilenglicol (PEG)-4000 (0,1 %, p/v), glucosa (10 mM). Se ajusto el pH a 6,8 con NaOH y se ajusto la osmolaridad a 290 + 10 mOsm/l con NaCl 1,0 M. Antes del experimento, se anadieron 14C-
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PEC-4000 (0,02 pCi/ml), 3H-manitol (0,025 pCi/ml), metoprolol (20 pg/ml) y succinato o fumarato de ODV (50 pg/ml).
Las ratas utilizadas en este estudio fueron machos CD de Charles River, comprendidas 300 y 350 gramos aproximadamente en peso.
Compuestos de patrones internos
Se utilizo metoprolol (compuesto bien absorbido y transportado de forma pasiva) como patron y se analizo simultaneamente junto con los compuestos ODV. Se utilizo glucosa (compuesto bien absorbido y transportado de manera activa para controlar la funcionalidad fisiologica de las barreras intestinales. Se utilizo PEG-4000 marcado con 14C como marcador no absorbible para describir el flujo de agua a traves de la pared intestinal. Se utilizo manitol marcado con 3H como un marcador transportado paracelularmente para indicar la integridad de las conexiones relacionadas con los intestinos.
Procedimientos analiticos
Todos los productos qufmicos eran de calidad analftica. Despues de cada experimento, todos los ensayos analiticos se realizaron rapidamente. Para las determinaciones de isotopos, se mezclo 0,5 ml de muestra de perfundido que contiene 14C PEG-4000 y 3H-manitol con 5 ml de mezcla de centelleo. Se hizo el recuento de radioactividad en un contador de centelleo liquido (Wallac 1409). Se determino la concentracion de glucosa por el metodo de la glucosa oxidasa (Biochemistry Analyzer). Metoprolol y los compuestos ODV se analizaron por HPL-GUV/Vis (HP-1100 con un sensor de matriz de diodo) utilizando un YMC AQ 120 p, 5 p, columna de 150 x 4,6 mm y una fase movil con gradiente de etapa que contenia agua/TFA al 0,1% y acetonitrilo. Los compuestos de ODV y metoprolol se detectaron a las longitudes de onda 226 y 272 nm UV, respectivamente. Se analizo el blanco perfundido para evaluar la interferencia en estas condiciones cromatograficas.
Perfusion en el vevuno de rata in situ
Se llevaron a cabo las perfusiones en tres secciones intestinales de ratas anestesiadas: duodeno-yeyuno, ileo y colon. Las longitudes de los segmentos fueron aproximadamente de 10 a 12 cm para los segmentos de intestino delgado y de 5 a 6 cm para los segmentos de colon. Se inserto una canula en el flujo en el extremo proximal y una canula fuera del flujo se inserto en el extremo distal. Se bombeo el perfundido a traves del segmento a 0,19 ml/min y se recogio a los 20, 40, 55, 70, 85 y 100 minutos.
El succinato o fumarato de ODV se anadio al tampon de trabajo de perfusion a una concentracion de 50 pg/ml, que es aproximadamente equivalente a 200 mg humano. Las velocidades de desaparicion del compuesto ODV, metoprolol y glucosa se determinaron para cada intervalo de la coleccion comparando con la solucion del compuesto inicial que permanece en la jeringuilla al final de los 100 minutos. Esto es para corregir cualquiera de las perdidas debidas a la union a la jeringuilla o al entubado. Mientras tanto, se corrigio la concentracion del farmaco en las muestras de perfundido en la entrada/salida de agua, que se trato informaticamente, basandose en los cambios de concentracion de 14C-PEG-4000.
Analisis de los datos
a. Recuperacion y flujo de agua
Se determino la recuperacion de 14C-PEG-4000 para proporcionar informacion sobre la integridad del segmento intestinal perfundido:
%PEFrec=(IPEGsal./IPEGent.) x 100
La recuperacion total de 14C-PEG-4000 se calculo y algunos datos para los que la recuperacion individual no estaba comprendida en el intervalo entre 96%-103% se excluyeron de la serie de datos. Los valores inferiores a este intervalo indicarian la lesion del tejido que permite el paso del PEG-4000 fuera del segmento perfundido, mientras que los valores superiores a este intervalo indicarian el movimiento significativo del agua fuera del segmento.
El movimiento del agua a traves de la pared del intestino se determino mediante el calculo del fluido de agua neto:
Flujo de agua neto (NWF) = [(1-PEGsal./PEGent.)xQ]/L
en la que PEGsal. y PEGent. son la cantidad de radioactividad (dpm) de 14C-PEG-4000 en los lados de entrada y salida del segmento intestinal perfundido, respectivamente; Q es caudal de perfundido; y L es la longitud del segmento perfundido (cm).
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b. Calculo de Peff
La presencia del compuesto ODV en el perfundido se determino por HPLC. La cantidad de farmaco presente en cada punto de tiempo se corrigio para el movimiento del agua a traves de la pared del intestino:
Csal.,corr. _ Csal. x (PEGent./PEGsal.)
en la que Csal. es la concentration de farmaco en el perfundido de salida; Csal.corr. es la concentration de farmaco en el perfundido de salida corregido para el movimiento de agua en o fuera del segmento, determinado por la recuperation de 14C-PEG-4000.
La permeabilidad intestinal eficaz, Peff (cm/s), se determino mediante la ecuacion siguiente:
Peff = [Qx (Cent.-Csal.,corr.)/Cent.]/2prL
en la que Q es el caudal; Cent. es la concentracion de farmaco en el perfundido a la entrada; 2prL es la superficie interna del segmento perfundido, supuesto que r es 0,18 cm en la rata (vease G. Amidon, H. Lennernas, V. Shah, J. Crison. “A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability” Pharm. Res. 12, 1995, 413-420) y L la longitud del segmento perfundido (cm).
c. Fraccion absorbida (Fa)
La fraccion de dosis absorbida, Fa, en el hombre se predice actualmente a partir de (Fagerholm, M. ibid):
Fa = 1 00*(1-e(2* (a * Peff’rata + P) * (tres/r))
en la que a y p son los factores de correction, tres es el tiempo de residencia en el intestino delgado humano; y r es el radio del intestino delgado humano.
d. Dosis maxima absorbible (MAD)
La dosis maxima absorbible, MAD, en el hombre puede calcularse de la manera siguiente:
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MAD = ka x Cs x V0 x tres = (2 x Peff,h/r) x Cs x V0 x tres
en las que ka es la constante de velocidad de absorcion de primer orden; tres el tiempo de residencia en un intestino delgado humano; r es el radio del intestino delgado humano y V0 es el volumen estimado de fluido presente en el tubo digestivo. Vease Johnson, K. C., Swindell, A. C. “Guidance in setting of drug particle size specifications to minimize variability in absorption”. Pharm. Res. 13(2), 1996, 1795-1798).
Resultados
Estabilidad en los fluidos del yeyuno
La estabilidad del succinato o fumarato de ODV en las soluciones del blanco tampon de perfusion (Pp) y los fluidos del yeyuno (tampon de perfusion recogido lavando el segmento de yeyuno aislado, pH=6,8) se determino a 37°C durante hasta 6 horas. Los resultados indicaron que ninguna degradacion/metabolismo aparente de estas dos formas salinas resulto evidente en estas condiciones de la prueba. Los resultados para el succinato de ODV se presentan en la Tabla 7 a continuation. Se obtuvieron datos similares para el fumarato de ODV.
Tabla 7
Tiempo de incubation (horas)
Blanco de tampon de perfusion (succinato de ODV) Fluido intestinal1,2 (succinato de ODV)
0
100,0 100,0
2
99,9 99,6
3
100,3 99,8
6
99,9 100,1
-1---------------------------------------------1---------------------------------------------------1----------------------------------------
- Los datos son el porcentaje relativo restante (%) del area del pico de HPLC en diferentes puntos de
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tiempo durante el tiempo cero.
2 - Concentracion de protefna total aproximadamente 0,2 mg/ml.
Resultados de la perfusion en vevuno de rata Absorcion especifica en el punto del succinato de ODV
Los valores Peff para el succinato de ODV en el intestino delgado (0,912 ± 0,067 x 10-5 cm/s en el duodeno- yeyuno, 1,73 ± 0,22 x 10"5 cm/s en el ileo), fueron inferiores a los valores Peff de metoprolol. El valor Peff del succinato de ODV en el colon se observo que era 0,062 ± 0,031 x 10"5 cm/s, que es aproximadamente el 10% del valor Peff de metoprolol en el colon. El segmento de fleo parece ser el mejor punto de absorcion para el succinato de ODV. La relacion Peff de duodeno-yeyuno frente a fleo frente a colon se observo que era 1,00 : 1,90 : 0,07, lo que indica que en los puntos del intestino delgado del duodeno, yeyuno e fleo predomina la absorcion oral de este compuesto (p90%) para una forma de dosificacion por IR. (Dongzhou Liu, S: Ng, R. Saunders, “Effect of Polysorbate 80 on Transport of Mannitol, Glucose, and Water Flux in Rat Small Intestine”, PharmSci., 2, 2000; Doungzhou Liu, S. Ng, R. Saunders. “Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site and Stimulating/Predicting Oral Absorption in vivo", Propuesto en PharmSci. 3(4), 2001).
Basandose en este Peff experimental, el Fa humano in vivo de succinato de ODV se previo que estaba comprendido en el intervalo entre 60 y 77% del intestino delgado y un Fa del 20% en el colon, como se muestra en las figuras 9 y 10 y en la Tabla 8 a continuacion. El vehfculo de administracion fue tampon de perfusion (pH=6,8). La prueba en cada punto de absorcion se repitio con 3 ratas y se promediaron los valores de Peff.
Tabla 8
Datos de perfusion en rata del succinato de ODV (50 pg/ml)
Punto de absorcion
Peffsuccinato ODV (1 0 cm/s) Peffmetoprolol (10-5 cm/s) Peffsuccinato ODV/ Peffmetoprolol Fa (%) (humano in vivo previsto)
Yeyuno
0,912 ± 0,067 2,50 ± 0,11 0,37 ± 0,04 61,3 ± 2,5
ileo
1,73 ± 0,22 3,22 ±0,07 0,54 ± 0,07 76,6 ± 3,8
Colon
0,062 ± 0,031 0,583 ± 0,087 0,12 ± 0,07 16,4 ± 3,4
Se genero una dosis maxima absorbible estimada (MAD) basandose en los datos de la rata. El MAD del succinato de ODV en el tubo digestivo completo (GI) (humano) se estimo que era aproximadamente de 8,6 gramos, que es la suma de 2.236 mg en el duodeno-yeyuno, 5.629 mg en el fleo y 683 mg en el colon.
Absorcion especifica en el punto del fumarato de ODV
La absorcion especifica para el punto del fumarato de ODV se investigo en las mismas condiciones del estudio que el succinato de ODV (50 pg/ml en el tampon de perfusion de pH 6,8). Se repitio la prueba en cada punto de absorcion con 3 ratas (excepto para el yeyuno, en el que solamente se probaron 2 ratas) y se promediaron los valores de Peff. En la Tabla 9 a continuacion y en las figuras 11, 12 y 13 se presentan los resultados.
Datos de perfusion en rata del fumarato de ODV (50 ug/ml)
Punto de absorcion
Peffsuccinato de ODV (10-5 cm/s) Peffmetoprolol (10-5 cm/s) Peffsuccinato de ODV/P effmetoprolol Fa (%) (previsto humano in vivo)
Yeyuno
0,245 ± 0,237 1,78 ± 0,93 0,09 ± 0,08 30,6 ± 20,0
ileo
0,678 ± 0,295 53 0,19 ± 0,06 44,7 ± 11,4
Colon
0 11 0 0
En general, los resultados demuestran que el fumarato de ODV se absorbio menos que el succinato de ODV en el tubo digestivo de rata. En el intestino delgado, los valores de Peff de la sal fumarato (0,24, 0,68 x 10"5 cm/s) fueron solamente de aproximadamente 27 p40% de los valores Peff de succinato. En el colon, no se encontro ninguna absorcion mensurable del fumarato de ODV.
El Fa in vivo del fumarato de ODV se estimo que estaba comprendido en el intervalo entre 33 y 45% en el intestino delgado y 0 en el colon, lo que indica una absorcion baja global de este compuesto en el tubo GI completo. Se previo que el MAD es aproximadamente de 440 mg.
Los resultados de la absorcion intestinal especifica para el punto del succinato de ODV y del fumarato de ODV demuestran que el succinato de ODV presenta mejor absorcion en el intestino delgado y en el colon que el fumarato de ODV. Varias publicaciones han demostrado que existe una elevada correlacion entre el modelo de perfusion de rata y la absorcion humana in vivo (vease p. ej., Doungzhou Liu, S. Ng, R. Saunders. “Investigating
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Intestinal Uptake of Zalepion in site and Simulating/Predicting Oral Absorption in vivo", submitted to PharmSci. 3(4), 2001).
Ejemplo 14
Biodisponibilidad de O-desmetil-venlafaxina en perros sabuesos Formulaciones de la prueba
Una solucion intravenosa que contiene 25 mg/ml de la Forma I del succinato de ODV se preparo mezclando 3,8168 g (2,5% p/v) del succinato de ODV en una cantidad suficiente de agua para inyectables, USP para obtener 100 ml de solucion.
Una solucion oral que contiene 25 mg/ml de la Forma I del succinato de ODV se preparo mezclando 3,8170 g (2,5% p/v) del succinato de ODV en una cantidad suficiente de agua para inyectables, USP para obtener 100 ml de solucion. Antes de la administracion, se diluyo la solucion oral (25 mg/ml) hasta una concentracion de 7,5 mg/ml con agua.
Los comprimidos que contienen cada uno los ingredientes incluidos en la tabla a continuacion se prepararon por el procedimiento descrito en el Ejemplo 15 para la preparacion de la Formulacion n° 2 del succinato de ODV.
Ingrediente
mg por comprimido % p/p
Succinato de ODV (se utilizo la Forma I en la preparacion)
116,70 (75,00 como base libre) 39,2
HPMC 2208 USP 100, 100 SR
175,05 58,8
Estearato de magnesio
5,95 2,0
Agua purificada USP
c.s. c.s.
Total
297,70 100,0
Se prepararon capsulas (HGC tamano 0) conteniendo cada una los ingredientes incluidos en la tabla siguiente por el procedimiento descrito en el Ejemplo 15 para preparar la Formulacion n° 1 de succinato de ODV.
Ingrediente
mg por comprimido % p/p
Succinato de ODV (se utilizo la Forma I en la
116,70 39,5
preparacion)
(75,00 como base libre)
Celulosa microcristalina (Avicel PH200)
177,26 60,0
Estearato de magnesio
1,48 0,5
Total
295,44 100,0
* - Disponible en FMC BioPolymer de Filadelfia, PA.
Animales de estudio
Se utilizaron seis perros sabuesos macho con pesos corporales comprendidos entre 10,2 y 16,0 kg en este estudio. Los perros se enjaularon y se les dio libre acceso al agua y pienso.
Diseno del estudio
Se suministraron dosis a seis perros en un estudio de 4 periodos. En el Periodo 1, los perros recibieron 1 ml de solucion intravenosa. En el Periodo 2, los perros recibieron 10 ml de solucion oral. En el Periodo 3, los perros recibieron el comprimido. En el Periodo 4, los perros recibieron la capsula. Hubo una semana de periodo de descanso de medicacion entre los dos primeros periodos de tratamiento y un mes de periodo de descanso de medicacion entre los periodos de tratamiento 2 y 3. Entre los periodos 3 y 4, hubo una semana de periodo de descanso de medicacion. Durante los periodos 1 y 2, todos los perros se mantuvieron en ayunas durante la noche con libre acceso al agua y a la comida despues de extraccion de sangre de 4 horas. Los periodos 3 y 4, todos los perros se alimentaron 30 minutos antes de la dosis y con libre acceso al agua.
Muestras de sangre
En los periodos 1 y 2, se extrajeron muestras de sangre de la vena yugular a las 0 (predosis), 0,05 (intravenosa solamente) y 0,13 (intravenosa solamente), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 32 y 48 horas despues de la dosificacion en vacunadores heparinizados de 5 ml y se colocaron inmediatamente en hielo. En los peridos 3 y 4, se extrajeron muestras de sangre de la vena yugular a las 0 (predosis), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 y 32 horas despues de la dosificacion en vacunadores heparinizados de 5 ml y se coloco inmediatamente en hielo. Se separo el plasma en una centrifugadora refrigerada y se almaceno a 70°C. Las muestras de plasma se analizaron a continuacion.
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Analisis de las muestras
Se determinaron las concentraciones de O-desmetil-venlafaxina en el plasma por el metodo HPLC utilizando la deteccion espectrofotometrica de masas descrita en Hicks, D. R., Wolaniuk, D., Russel, A., Cavanaugh, N., Kraml, M., “A high-performance liquid chromatografic method for the simultaneous determination of venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine in biological fluids”, Ther. Drug Monit. 16:100-107 (1994). Basandose en un volumen de muestra de 0,2 ml, el procedimiento tiene un lfmite de cuantificacion para O-desmetil-venlafaxina de 5,05 ng/ml. Se determinaron las concentraciones totales de O-desmetil-venlafaxina despues de la incubacion de 0,2 ml de las muestras de plasma en p-glucuronidasa durante ~18 horas. Se determinaron las concentraciones de O- desmetil-venlafaxina-glucuronido sustrayendo las concentraciones de O-desmetil-venlafaxina (procedimiento de extraccion por separado sin utilizacion de p-glucuronidasa y analizado por HPLC-MS) de las concentraciones de O-desmetil-venlafaxina totales.
Analisis de los datos
Se calcularon los parametros farmacocineticos no compartimentales de cada perro a partir de los perfiles de concentracion-tiempo de O-desmetil-venlafaxina y O-desmetil-venlafaxina-glucuronido en el plasma de cada perro. Los valores del area bajo las curvas de concentracion en el plasma-tiempo (AUCq.m) se calcularon mediante la adicion de AUCult. (AUCult. = regla del trapezoide lineal en tiempo cero a la ultima concentracion en el plasma mensurable, CPult.) y CPult./lambda. Los valores de lambda se determinaron a partir de la parte long-lineal de la pendiente terminal del perfil de concentracion-tiempo de O-desmetil-venlafaxina y O-desmetil-venlafaxina- glucuronido en el plasma despues de la dosis intravenosa. Se calculo la vida media (Wr) como tmed.=0,693/lambda. La concentracion pico en el plasma (Cmax.) y el tiempo para alcanzar Cmax. (tmax.) se observaron directamente a partir de los perfiles de concentracion en el plasma-tiempo.
La biodisponibilidad absoluta se determino comparando los valores de AUCq.m normalizados para la dosis siguiendo la administracion intravenosa.
Resultados
A todos los niveles comunicados como lfmite inferior de cuantificacion (BLQ) se les asigno un valor de cero para el calculo. Los resultados bioanalfticos demostraron que las concentraciones de O-desmetil-venlafaxina- glucuronido totalizan la mayor parte de las concentraciones totales circulantes de O-desmetil-venlafaxina despues de la administracion de succinato de ODV.
Basandose en las concentraciones totales de O-desmetil-venlafaxina, la absorcion de O-desmetil-venlafaxina y de succinato de ODV es esencialmente completa a partir de la formulacion oral con 121%, 103% y 76% de biodisponibilidad absoluta para la solucion oral, capsula y formulaciones de comprimidos, respectivamente.
Parametros de biodisponibilidad media (%CV) de succinato de ODV(expresados como concentraciones de ODV libre)
Solucion oral (75 mg) Capsula (75 mg) Comprimido (75 mg) Solucion intravenosa (25 mg)
AUC(ng*h/ml)
835(33) 904(29) 677(23) 746(14)
Cmax. ng/ml)
450(23) 465(37) 115(24) - -
tmax. (h)
0,50(55) 0,55(68) 2,92(35) - -
Biodisponibilidad absoluta (%)
37(25) 40(17) 31(24) - -
Parametros de biodisponibilidad media (%CV) de succinato de ODV en perros sabuesos expresados como concentraciones de glucuronido de ODV
Solucion oral (75 mg) Capsula (75 mg) Comprimido (75 mg) Solucion intravenosa (25 mg)
AUC(ng*h/ml)
17349(14) 13381(14) 11686(18) 4814(11)
Cmax. ng/ml)
3917(33) 2633(20) 1235(15) 856(20)
tmax. (h)
2,50(22) 1,67(24) 3,67(14) 2,33(22)
Biodisponibilidad absoluta (%)
121(13) 95(9) 81(11) - -
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Parametros de biodisponibilidad media (%CV) de succinato de ODV en perros sabuesos (n=6) expresados como concentraciones totales de ODV
Solucion oral (75 mg) Capsula (75 mg) Comprimido (75 mg) Solucion intravenosa (25 mg)
AUC(ng*h/ml)
18184 (13) 14285 (13) 12362 (18) 5560 (9)
Cmax. ng/ml)
4026 (33) 2481 (19) 1337 (15) N/A
tmax. (h)
2,5 (22) 1,67( 24) 3,67 (14) N/A
Biodisponibilidad absoluta ___________(%___________
109 (13) 86 (7) 74 (12) - -
Ejemplo 15
Se administro a cada uno de 28 pacientes humanos 75 mg de Effexor® XR (formulacion de venlafaxina) (disponible en Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals de St. Davids, PA), formulacion n° 1 de succinato de ODV y formulacion n° 2 de succinato de ODV durante tres periodos diferentes.
La formulacion n° 1 de succinato de ODV que es una capsula, se presenta a continuacion en la tabla.
Formulacion n° 1 de succinato de ODV
Ingrediente
mg por comprimido % p/p
Succinato de ODV (se utilizo la Forma I en la preparacion)
113,9 (75,00 como base libre) 33,5
Flujo rapido de lactosa
112,2 33,0
Celulosa microcristalina (Avicel PH200)*
112,2 33,0
Estearato de magnesio
1,7 0,5
Agua purificada
c.s. c.s.
Total
340,0 100,0
La formulacion n° 1 de succinato de ODV se preparo de la manera siguiente. Se tamizo el succinato de ODV a traves de un tamiz de 400 micras y se mezclo en seco con lactosa y celulosa microcristalina en un mezclador de alto cizallamiento. La mezcla resultante se granulo en humedo en un mezclador de alto cizallamiento con agua purificada y se seco en una estufa o en un secador de lecho fluido. La mezcla se mezclo con estearato de magnesio y se encapsulo en una capsula (HGC-tamano 0).
La formulacion n° 2 del succinato de ODV, que es un comprimido, se presenta a continuacion en la tabla. Formulacion n° 2 de succinato de ODV
Ingrediente
mg por comprimido % p/p
Succinato de ODV (se utilizo la Forma I en la preparacion)
113,81 (75,00 como base libre) 37,94
HPMC 2208 USP 100, 100 SR
170,44 56,81
Celulosa microcristalina (Avicel PH200)*
7,50 2,50
Talco
6,75 2,25
Estearato de magnesio
1,50 0,50
Agua purificada
c.s. c.s.
Total
295,44 100,0
* - Disponible en FMC BioPolymer de Filadelfia, PA.
Se preparo la formulacion n° 2 de succinato de ODV de la manera siguiente. El succinato de ODV se tamizo a traves de un tamiz de 400 micras y se mezclo en seco con HPMC, celulosa microcristalina y talco en un mezclador de alto cizallamiento. La mezcla se granulo en humedo a continuacion con agua purificada y se seco en una estufa o secador de lecho fluido. La mezcla resultante se mezclo con HPMC y talco. Se anadio estearato de magnesio y se mezclo de nuevo la mezcla. Se comprimio a continuacion la mezcla en un comprimido.
Todas las dosis se administraron una vez que los pacientes consumieron un desayuno normal medio en grasas. Se extrajeron muestras de sangre a las 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12,16, 20, 24, 28, 36, 48 y 72 horas despues de la administracion. Las concentraciones de venlafaxina y O-desmetil-venlafaxina en el plasma en cada muestra de sangre se determinaron por el procedimiento descrito en Hicks, D. R., Wolaniuk, D., Russel, A., Cavanaugh, N., Krami, M., “A high-performance liquid chromatographic method for the simultaneous determination of venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine in biological fluids”, Ther. Drug Monit. 16: 100-107 (1994).
En la tabla a continuacion se presentan los resultados.
Concentraciones en el plasma de venlafaxina*
Formulacion
Cmax. (ng/ml) tmax. (h) t1/2 (h) AUC (ng*h/ml)
Effexor® XR Media ± desv. estand.
40 ± 16 5,9 ± 0,5 9,5 ± 2,4 628 ± 265
% CV
39,9% 8,0% 25,6% 42,2%
Min - Max
11 - 77 4-6 139-1292
* - Dado que las formulaciones n° 1 y n° 2 del succinato de ODV no incluyen venlafaxina, las concentraciones en el plasma de venlafaxina resultantes de su administracion fue cero.
Concentraciones en el plasma de O-desmetil-venlafaxina 5
Formulacion
Cmax. (ng/ml) tmax. (h) t1/2 (h) AUC (ng*h/ml)
Effexor® XR Media ± desv. estand. % CV Min - Max.
88 ± 25 28,9% 37 - 142 9,3 ± 2,9 31,2% 6-16 13,2 ± 4,0 30,4% 7,6 - 24,8 2430 ± 647 26,6% 1582 - 3835
Formulacion n° 1 de succinato de ODV Media ± desv. estand. % CV Min - Max.
282 ± 57 20,1% 173 - 399 3,1 ± 1,3 43,0% 0,5 - 6 9,4 ± 1,4 14,7% 6,8-11,5 3.491 ± 814 23,3% 1.667 - 5.086
Formulacion n° 2 de succinato de ODV Media ± desv. estand. % CV Min - Max.
135 ± 54 39,9% 65-279 7,3 ± 5,5 75,4% 2-28 9,3 ± 1,9 20,5% 6,1-13,7 3.185 ± 944 29,6% 1.100-4767
La tabla siguiente presenta el numero de pacientes humanos que experimentaron varios efectos desfavorables tras la administracion de una sola dosis de las formulaciones n° 1 y n° 2 de succinato de ODV.
10 Sin estar ligado a ninguna teorfa concreta, se cree que los efectos desfavorables observados con la formulacion n° 1 se refieren a la concentracion en el plasma sangufneo maxima y/o a la tmax. de la formulacion. Suavizando la curva como en la formulacion de liberacion sostenida, Formulacion n° 2, la concentracion maxima en el plasma sangufneo se reduce y el tmax. se retarda. Por lo tanto, en pacientes, a medida que la concentracion en el plasma sangufneo se estabiliza al perfil del tiempo se consigue reducir o eliminar los casos desfavorables. Por lo tanto, 15 una composicion farmaceutica que comprende una formulacion de liberacion sostenida de succinato de ODV con un perfil maximo en el plasma sangufneo inferior a aproximadamente 225 ng/ml tendra efectos secundarios reducidos tales como nauseas y vomitos.
Efectos desfavorables tras la administracion de una sola dosis de las Formulaciones n° 1 y n° 2 de succinato de 20 ODV
Efecto desfavorable
Formulacion n° 1 de succinato de ODV (n=18) Formulacion n° 1 de succinato de ODV (n=18)
Nauseas (VAS > 5 mm)
10 1
Nauseas (VAS > 20 mm o espontaneas)
6 1
Vomitos
2 -
Diarrea
1 -
Dolor abdominal
- -
Cefalea
2 -
Malestar vaso-vagal
2 -
Trismo
1 -

Claims (23)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que es un hidrato cristalino de succinato de O-desmetil-venlafaxina.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que la relacion de O-desmetil-venlafaxina a acido succfnico es 1:1.
  3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1, que es el monohidrato de succinato de O-desmetil-venlafaxina cristalino.
  4. 4. Compuesto segun la reivindicacion 1, que presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que presenta unos picos caracterfsticos expresados en grados 20 (± 0,2° 2 0) a 10,20, 14,91, 20,56, 22,13, 23,71, 24,60 y 25,79.
  5. 5. Compuesto segun la reivindicacion 1, que presenta una endoterma a aproximadamente 131 °C.
  6. 6. Compuesto segun la reivindicacion 1, que presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que presenta unos picos caracterfsticos expresados en grados 20 (± 0,2° 2 0) a 13,18, 14,04, 14,35, 14,66, 16,68, 17,67, 19,24, 25,13 y 31,78.
  7. 7. Compuesto segun la reivindicacion 6, que presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que presenta unos picos caracterfsticos expresados en grados 20 (± 0,2° 2 0) a 10,25, 13,18, 14,04, 14,35, 14,66, 16,68, 17,67, 19,24, 20,38, 20,56, 23,41, 23,78, 24,57, 25,13, 25,80, y 31,78.
  8. 8. Compuesto segun la reivindicacion 1, que presenta una endoterma a aproximadamente 127°C.
  9. 9. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que presenta unos picos caracterfsticos expresados en grados 20 (± 0,2° 2 0) a 13,74, 22,55 y 32,42.
  10. 10. Compuesto segun la reivindicacion 9, en el que el compuesto presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que presenta unos picos caracterfsticos expresados en grados 20 (± 0,2°2 0) a 10,36, 13,74, 14,40, 14,68, 14,96, 16,75, 17,48, 17,76, 19,26, 20,42, 20,74, 22,55, 23,58, 23,82, 24,92, 26,00, 31,86 y 32,42.
  11. 11. Composicion farmaceutica que comprende un hidrato cristalino de succinato de O-desmetil-venlafaxina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 11, que comprende ademas venlafaxina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
  13. 13. Forma de dosificacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un hidrato cristalino de succinato de O-desmetil-venlafaxina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  14. 14. Forma de dosificacion oral que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un hidrato cristalino de succinato de O-desmetil-venlafaxina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  15. 15. Forma de dosificacion oral segun la reivindicacion 14, en la que la forma de dosificacion es un comprimido o una capsula.
  16. 16. Forma de dosificacion oral segun la reivindicacion 14 o 15, en la que la forma de dosificacion oral es una formulacion de liberacion prolongada.
  17. 17. Forma de dosificacion oral segun la reivindicacion 14, que comprende ademas un material polimerico que controla la velocidad.
  18. 18. Forma de dosificacion oral segun la reivindicacion 17, en la que el material polimerico que controla la velocidad se selecciona de entre hidroxialquilcelulosas, oxidos de poli(etileno), alquilcelulosas, carboximetilcelulosas, derivados hidrofilos de celulosa y polietilenglicol.
  19. 19. Forma de dosificacion oral segun la reivindicacion 17 o 18, en la que la forma de dosificacion oral comprende de 30 a 50% en peso de succinato de O-desmetil-venlafaxina y de 40 a 70% en peso del material polimerico que controla la velocidad, sobre la base de 100% del peso total de la forma de dosificacion oral.
  20. 20. Forma de dosificacion oral segun la reivindicacion 17 o 18, en la que la forma de dosificacion oral comprende de 32 a 44% en peso de succinato de O-desmetil-venlafaxina y de 45 a 66% en peso del material polimerico que
    5
    10
    15
    20
    25
    controla la velocidad, sobre la base de 100% del peso total de la forma de dosificacion oral.
  21. 21. Forma de dosificacion oral segun cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, en la que la forma de dosificacion oral comprende ademas un aglutinante.
  22. 22. Forma de dosificacion oral segun la reivindicacion 21, en la que el aglutinante es la celulosa microcristalina.
  23. 23. Utilizacion de un hidrato cristalino de succinato de O-desmetil-venlafaxina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparacion de un medicamento para
    (i) el tratamiento de depresion, ansiedad, trastorno de panico, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estres postraumatico, fibromialgia, agorafobia, trastorno de deficit de atencion, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, sfndrome de Gilles de la Tourette, eritema vasomotor, adicion a la cocafna y al alcohol, disfuncion sexual, trastorno lfmite de la personalidad, sfndrome de la fatiga cronica, incontinencia urinaria, dolor, sfndrome de Shy Drager, sfndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson y epilepsia en un paciente;
    (ii) aumentar la cognicion o tratar el deterioro cognitivo en un paciente;
    (iii) el cese del habito tabaquico u otras utilizaciones del tabaco en un paciente; o
    (iv) tratar el trastorno disforico premenstrual en una mujer o la amenorrea hipotalamica en una mujer deprimida o no deprimida.
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