CN107082745A - 一种改进的ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法 - Google Patents

一种改进的ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法 Download PDF

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郑云丽
刘朝霞
徐艳梅
王进
彭志红
刘敏钊
陈良强
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Abstract

本发明公开了一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法：1)室温下，投丙酮和水，搅拌15分钟后投入去甲文拉法辛和琥珀酸；2)加热至60℃，搅拌至完全溶解；3)在约30‑60℃缓慢加入活性炭悬浮液{取活性炭2.0kg，溶于丙酮溶液，搅拌30分钟；4)过滤，用约50℃的热丙酮溶液洗涤，收集滤液；5)在60分钟内缓慢冷却反应混合物至20‑35℃，进一步冷却至0℃，保温搅拌60分钟；6)离心，自旋干燥30分钟，用约0℃的冷丙酮洗涤，自旋干燥40分钟；7)卸载湿物料至干燥箱，在约50℃真空干燥1‑2小时得Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐。本发明的工艺操作简单、生产周期短，产品收率高、纯度高，适合商业化生产。

Description

一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法
技术领域
本发明涉及一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，属于制药领域。
背景技术
琥珀酸去甲文拉法辛是通过抑制再摄取的机制来增加5-羟色胺和去甲肾上腺素治疗的一种药物。琥珀酸去甲文拉法辛不是激素类药物，它将成为经期综合症患者的首选用药。
目前，专利CN100567253(同族专利US6673838、US0045583)公布了琥珀酸去甲文拉法辛琥珀酸盐，及其四种晶体多晶型物(分别称作Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)和无定形形式。该专利描述的晶型Ⅰ的制备方法为：将去甲文拉法辛游离碱和琥珀酸溶于丙酮水溶于中，将所得溶于冷却约3小时或更长时间，得Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐。多晶型物Ⅰ型是一水合物，室温下稳定，Ⅰ型在至少约105℃和5～95％相对湿度下保持物理稳定性。按照差示扫描量热法(DSC)，Ⅰ型在约131℃下具有吸收热峰。Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图见下图1，特征峰的峰位置和强度见下表1。
表1：Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的特征峰
专利CN101274897和专利WO2008110338公布了不同于上述专利的去甲文拉法辛琥珀酸盐的新晶型，如晶型Ⅴ和晶型F。
专利CN100567253公布Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的合成方法收率为85.7％；纯度(HPLC法)为99.4％，均较低；另外其干燥时间太长，先在30℃真空干燥12小时，然后在40℃干燥24小时，不利于商业生产。
本发明旨在提供一种操作简单，可稳定制备收率高、纯度高的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的方法。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明提供一种操作简单，可稳定制备收率高、纯度高的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的方法。
本发明所述的一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，其步骤如下：
1)室温下，投入1175.0L丙酮和水294.0L，搅拌15分钟后投入去甲文拉法辛135.0kg和琥珀酸60.8kg；
2)加热至60℃，搅拌至完全溶解；
3)在约30-60℃缓慢加入活性炭悬浮液{取活性炭2.0kg，溶于丙酮溶液(12.5L丙酮+4.5L水)中}，搅拌30分钟；
4)过滤，用约50℃的热丙酮溶液(108.0L丙酮+27.0L水)洗涤，收集滤液；
5)在60分钟内缓慢冷却反应混合物至20-35℃，进一步冷却至0℃，保温搅拌60分钟；
6)离心，自旋干燥30分钟，用约0℃的冷丙酮(270.0L)洗涤，自旋干燥40分钟；
7)卸载湿物料至干燥箱，在约50℃真空干燥1-2小时得Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐。
8)收率：93.0～100.0％，纯度(HPLC法)：98.0～102.0％。
本品的DSC图如下图2所示，发现在132.5℃具有吸收热峰。
本品的XRPD图如下图3所示，其特征2θ值如下表2所示。
本发明的创新点在于：
用活性炭处理反应溶液并趁热过滤、冲洗，可提高收率与产率。
优化了干燥时间与温度，在约50℃真空干燥1-2小时即可达到标准要求，
极大得缩短了干燥时间，利于商业化生产。
本发明的优点：
1.生产周期短，可节约时间与能耗。
2.终产品收率高，93.0～100.0％；纯度高，98.0～102.0％。
总之，本发明的工艺操作简单、生产周期短，产品收率高、纯度高，适合商业化生产。
附图说明
图1为Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的XRPD图。
图2为琥珀酸去甲文拉法辛(批号1604001)的DSC图。
图3为琥珀酸去甲文拉法辛(批号1604001)的XRPD图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明的具体实施例如以下说明。
实施例1
本发明所述的一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，其步骤如下：
1)室温下，投入1175.0L丙酮和水294.0L，搅拌15分钟后投入去甲文拉法辛135.0kg和琥珀酸60.8kg；
2)加热至60℃，搅拌至完全溶解；
3)在约30-60℃缓慢加入活性炭悬浮液{取活性炭2.0kg，溶于丙酮溶液(12.5L丙酮+4.5L水)中}，搅拌30分钟；
4)过滤，用约50℃的热丙酮溶液(108.0L丙酮+27.0L水)洗涤，收集滤液；
5)在60分钟内缓慢冷却反应混合物至20℃，进一步冷却至0℃，保温搅拌60分钟；
6)离心，自旋干燥30分钟，用约0℃的冷丙酮(270.0L)洗涤，自旋干燥40分钟；
7)卸载湿物料至干燥箱，在约50℃真空干燥1小时得Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐。
收率：93.0％，纯度(HPLC法)：98.0％。
实施例2
本发明所述的一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，其步骤如下：
1)室温下，投入1175.0L丙酮和水294.0L，搅拌15分钟后投入去甲文拉法辛135.0kg和琥珀酸60.8kg；
2)加热至60℃，搅拌至完全溶解；
3)在约60℃缓慢加入活性炭悬浮液{取活性炭2.0kg，溶于丙酮溶液(12.5L丙酮+4.5L水)中}，搅拌30分钟；
4)过滤，用约50℃的热丙酮溶液(108.0L丙酮+27.0L水)洗涤，收集滤液；
5)在60分钟内缓慢冷却反应混合物至35℃，进一步冷却至0℃，保温搅拌60分钟；
6)离心，自旋干燥30分钟，用约0℃的冷丙酮(270.0L)洗涤，自旋干燥40分钟；
7)卸载湿物料至干燥箱，在约50℃真空干燥2小时得Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐。
收率：95.0％，纯度(HPLC法)：102.0％。
实施例3
本发明所述的一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，其步骤如下：
1)室温下，投入1175.0L丙酮和水294.0L，搅拌15分钟后投入去甲文拉 法辛135.0kg和琥珀酸60.8kg；
2)加热至60℃，搅拌至完全溶解；
3)在约50℃缓慢加入活性炭悬浮液{取活性炭2.0kg，溶于丙酮溶液(12.5L丙酮+4.5L水)中}，搅拌30分钟；
4)过滤，用约50℃的热丙酮溶液(108.0L丙酮+27.0L水)洗涤，收集滤液；
5)在60分钟内缓慢冷却反应混合物至28℃，进一步冷却至0℃，保温搅拌60分钟；
6)离心，自旋干燥30分钟，用约0℃的冷丙酮(270.0L)洗涤，自旋干燥40分钟；
7)卸载湿物料至干燥箱，在约50℃真空干燥1.5小时得Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐。
收率：100.0％，纯度(HPLC法)：100.0％。
实施例4
本发明所述的一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，其步骤如下：
1)室温下，投入1175.0L丙酮和水294.0L，搅拌15分钟后投入去甲文拉法辛135.0kg和琥珀酸60.8kg；
2)加热至60℃，搅拌至完全溶解；
3)在约45℃缓慢加入活性炭悬浮液{取活性炭2.0kg，溶于丙酮溶液(12.5L丙酮+4.5L水)中}，搅拌30分钟；
4)过滤，用约50℃的热丙酮溶液(108.0L丙酮+27.0L水)洗涤，收集滤 液；
5)在60分钟内缓慢冷却反应混合物至30℃，进一步冷却至0℃，保温搅拌60分钟；
6)离心，自旋干燥30分钟，用约0℃的冷丙酮(270.0L)洗涤，自旋干燥40分钟；
7)卸载湿物料至干燥箱，在约50℃真空干燥1-2小时得Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐。
收率：96.0％，纯度(HPLC法)：102.0％。
实施例5
表2为本发明琥珀酸去甲文拉法辛(批号1604001)的特征2θ值。
表2
度2θ±0.2°(批号1604001) 度2θ±0.2°(CN100567253)
10.30 10.20
15.01 14.91
20.70 20.56
22.25 22.13
23.80 23.71
24.64 24.60
25.98 25.79
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选具体的实施例，
若依本发明的构想所作变动，其产生的功能作用，仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的范围内。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、 “具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，其步骤如下：
1)室温下，投丙酮和水，搅拌15分钟后投入去甲文拉法辛和琥珀酸；
2)加热至60℃，搅拌至完全溶解；
3)在约30-60℃缓慢加入活性炭悬浮液{取活性炭2.0kg，溶于丙酮溶液，搅拌30分钟；
4)过滤，用约50℃的热丙酮溶液洗涤，收集滤液；
5)在60分钟内缓慢冷却反应混合物至20-35℃，进一步冷却至0℃，保温搅拌60分钟；
6)离心，自旋干燥30分钟，用约0℃的冷丙酮洗涤，自旋干燥40分钟；
7)卸载湿物料至干燥箱，在约50℃真空干燥1-2小时得Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐。
2.权利要求1所述的一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，其特征在于步骤如下：
1)室温下，投入1175.0L丙酮和水294.0L，搅拌15分钟后投入去甲文拉法辛135.0kg和琥珀酸60.8kg；
2)加热至60℃，搅拌至完全溶解；
3)在约30-60℃缓慢加入活性炭悬浮液，搅拌30分钟；
4)过滤，用约50℃的热丙酮溶液洗涤，收集滤液；
5)在60分钟内缓慢冷却反应混合物至20-35℃，进一步冷却至0℃，保温搅拌60分钟；
6)离心，自旋干燥30分钟，用约0℃的冷丙酮洗涤，自旋干燥40分钟；
7)卸载湿物料至干燥箱，在约50℃真空干燥得Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐。
3.权利要求2所述的一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，其特征在于：
活性炭悬浮液的制备方法为：
取活性炭2.0kg，溶于丙酮溶液，所述丙酮溶液为12.5L丙酮溶于4.5L水中。
4.权利要求2所述的一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，其特征在于：
步骤(4)中丙酮溶液为108.0L丙酮溶于27.0L水中。
5.权利要求2所述的一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，其特征在于：
步骤7)中，在约50℃真空干燥1-2小时得Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐。
6.权利要求1-5任一项所述的一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，其特征在于：
收率：93.0～100.0％，纯度：98.0～102.0％。
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