CN104666291A - 去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物在制备改善性功能障碍药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物(Ⅰ)在制备改善性功能障碍药物中的应用。化合物(Ⅰ)能够提高患者血清睾酮浓度，显著抑制抑郁症患者血清睾酮的降低，其使用剂量范围为10～200mg/kg。
Description
技术领域
本发明涉及医药用途，特别涉及去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物在制备改善性功能障碍药物中的应用。
背景技术
在美国，18～59岁的男性中有31％的人出现过不同程度的性功能障碍，其中5％的男性具明显的勃起功能障碍，勃起功能障碍与年龄相关，中度和重度勃起功能障碍占35％，多数为40～70岁之间的男性。随着人们对生活质量的要求提高，改善性功能障碍意义重大。
研究显示抑郁障碍患者的性功能障碍的发生率明显高于正常人群。其中性功能障碍伴发的应激和焦虑会导致继发性抑郁，而性功能障碍又是抑郁症的伴随的相关症状。抑郁症患者勃起功能障碍的发生率高于非抑郁患者2倍以上，其发生率与抑郁的严重程度密切相关。
目前临床广泛应用的SSRIs和SNRIs抗抑郁药物虽然在保持良好治疗效果的同时大大降低了不良反应，但性功能障碍仍是最常见的不良反应，发生率达35-60％【GREGORIAN RS,GOLDEN KA,BAHCE A.Antidepressant-induced sexual dysfunction[J].Ann Pharmacother,2002,136(10):1577-1589】。不同抗抑郁药性功能障碍的发生率分别为西酞普兰60％，文拉法辛54.5％，帕罗西汀54.2％【LEE KU,LEE YM,NAM JM,et al.Antidepressant-induced sexualdysfunction among newer antidepressants in a naturalistic setting[J].Psychiatry Investig,2010,7(1):55-59】。
文拉法辛，化学名为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环已醇，为SNRIs类抗抑郁药的代表药物，由美国惠氏(Wyeth)公司1994年开发上市，商品名Effexor，剂型为口服缓释片、缓释胶囊和缓释小丸。文拉法辛具有抑制去甲肾上腺素重吸收和拮抗5-HT双重作用，被广泛用于治疗抑郁症等疾病，对各种抑郁症，包括单相抑郁、伴有焦虑的抑郁、双相抑郁、难治性抑郁症都有很好的疗效。
之后，美国惠氏开发了O-去甲基文拉的琥珀酸盐口服剂型(DVS-233)。相对于摄入文拉法辛，直接摄入O-去甲基文拉法辛治疗有关中枢神经系统疾病具有单一化合物原则的优势，有利于更好地调整剂量与疗效，降低副作用，降低与其他药物相互作用的风险。但是，O-去甲基文拉法辛化学结构中增加了一个羟基，亲水性增加，从而降低了其口服的生物利用度，并可能导致未吸收药物的系统前(Pre-system)副作用的增加。
据此，CN1955159公开了一种O-去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物，能有效地增加O-去甲基文拉法辛的生物利用度，提高疗效，减少副作用。本发明人发现该类化合物不但在治疗抑郁症方面具有显著的效果，同时可以改善性功能障碍，克服了目前抗抑郁药存在性功能障碍的不良反应。
发明内容
本发明提供了化合物(Ⅰ)在制备改善性功能障碍的药物中的应用。
本发明提供了化合物(Ⅰ)在制备改善抑郁症患者性功能障碍的药物中的应用。
性功能与多种因素有关，而睾酮作为体内最主要的雄性激素，与性功能有着密切的关系，它在维持正常的性功能上起着重要的作用。本发明所述化合物(Ⅰ)能够提高患者血清睾酮浓度，显著抑制抑郁症患者血清睾酮的降低。
本发明所述化合物(Ⅰ)在用于上述任一用途时，其使用剂量范围为10～200mg/kg，优选剂量范围为10～100mg/kg。
本发明中使用的化合物(Ⅰ)按CN1955159所述方法制备。
本发明中使用的通化合物(Ⅰ)可以单独使用或以药物组合物形式使用。药物组合物包括作为活性成分的化合物(Ⅰ)及药用载体。该药物组合物可以通过口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜、静脉途径给药。药物组合物可以以粉针剂、注射液、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液的形式存在。本发明所提供的各种药物剂型均可以以药学常规方法制备而成。
具体实施方式
以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但并不限于此。
试验例1：化合物(Ⅰ)对雄性小鼠性功能的影响
1.1目的：化合物(Ⅰ)对成年小鼠性功能的影响
1.2材料：
化合物(Ⅰ)：按照CN1955159方法制备
羧甲基纤维素钠(2500-4500)：上海昌为医药辅料技术有限公司，批号：91342；
乙烯雌酚注射液：广州明兴制药厂，批号：120901；
清洁级昆明种小鼠，雄性，体重(20±2)g，山东省绿叶制药实验动物中心提供，合格证号：SCXK(鲁)：20090009。
1.3方法：
成年雄性小鼠70只，随机分为溶媒对照组(等体积溶媒)、化合物(Ⅰ)灌胃2mg/kg组、化合物(Ⅰ)灌胃10mg/kg组、化合物(Ⅰ)灌胃25mg/kg组、化合物(Ⅰ)灌胃50mg/kg组、化合物(Ⅰ)化、灌胃200mg/kg组、化合物(Ⅰ)灌胃400mg/kg组。各组动物每天灌胃1次，连续给药7天，溶媒对照组给予等体积的溶媒。于末次给药后1小时进行交配试验。雌性小鼠交配前3天连续皮下注射给予乙烯雌酚(1mg/kg/天)，，使之进入动情期。小鼠交配试验开始时现将单只雄性小鼠放入30cm×15cm×15cm的交配箱中适应5min，然后放入2只雌性小鼠。记录合笼至第1次交配的时间(即交配潜伏期)及30min内交配次数。观察时间为20:00-23:00，交配试验在弱光、安静条件下进行。所有数据均以均数±标准差表示，采用单因素方差分析检验，如果方差分析显著，则进行LSD组间多重比较，P<0.05表示具有显著性差异。
1.4结果：
结果如表1所示，交配结果表明，连续给药7天，化合物(Ⅰ)在给药剂量为2-200mg/kg时，显著缩短小鼠交配潜伏期，并明显增加小鼠的交配次数(与溶媒对照组相比，P<0.05或P<0.01)。其中化合物(Ⅰ)200mg/kg与400mg/kg对小鼠交配潜伏期及交配次数无明显差异。
表1 化合物(Ⅰ)对成年小鼠性功能的影响
与溶媒对照组比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01
试验例2：化合物(Ⅰ)对嗅球摘除抑郁样模型大鼠性功能的影响
2.1目的：化合物(Ⅰ)对嗅球摘除抑郁样模型大鼠性功能的影响
2.2材料：
化合物(Ⅰ)：按照CN1955159方法制备，批号：20110513；
蔗糖：湖南湘易康制药有限公司，批号：20110909；
大鼠睾酮(T)ELISA试剂盒：R&D公司，批号：KGE010；
乙烯雌酚注射液：广州明兴制药厂，批号：120901；
羧甲基纤维素钠(2500-4500)：上海昌为医药辅料技术有限公司，批号：91342；
水合氯醛：天津市福晨化学试剂厂，批号：20090820；
SD大鼠，体重(200±20)g，山东省绿叶制药实验动物中心提供，合格证号：SCXK(鲁)：20090009。
2.3方法：
雄性大鼠100只，10％水合氯醛(380mg/kg)麻醉，两耳联线中点处切开皮肤，暴露头骨，在距前囟7～8mm，与正中缝两侧旁开2mm的交点处，将颅骨钻两个直径2mm的小孔，先以探针搅动，见有白色脑组织从颅骨钻孔处涌出，然后以真空泵吸出，将吸收性明胶海绵填入止血，假手术组大鼠采用相同的制备方法，仅在手术定位点上钻孔但不损伤嗅球。清理创面，撒少许青霉素粉，缝合皮肤，腹腔注射青霉素16万U/只，连续注射3d，以防术后感染。术后大鼠盒内饲养，每日抚摸大鼠5～10min，隔日换垫料，手术14d后进行自主活动测定，以评价动物成模情况。
术后14d根据自主活动的测定结果选取造模成功的70只大鼠随机分7组，每组10只大鼠，分别为模型组、化合物(Ⅰ)1、5、25、50、100和200mg/kg组，另外加一组假手术组。各组均采用灌胃给药，给药体积为10mL/kg，连续给药14d。于末次给药后1h进行交配试验。
雌性大鼠交配前3天连续皮下注射给予乙烯雌酚(0.5mg/kg/天)，使之进入动情期。大鼠交配试验开始时先将单只雄性大鼠放入32cm×32cm×30cm的交配箱中适应30min，然后放入1只雌性动情期大鼠。记录合笼至第1次射精时间(即射精潜伏期)及30min内射精次数。最后行腹主动脉采血，测定血清的睾酮含量。
所有数据均以均数±标准差表示，采用单因素方差分析检验，如果方差分析显著，则进行LSD组间多重比较，P<0.05表示具有显著性差异。
2.4结果：
2.4.1化合物(Ⅰ)对嗅球摘除抑郁模型大鼠射精次数和射精潜伏期的影响
结果如表2所示，化合物(Ⅰ)1～200mg/kg灌胃给药14d显著升高嗅球摘除抑郁样模型大鼠的射精次数并缩短射精潜伏期(与模型组相比，P<0.05或P<0.01)。化合物(Ⅰ)100mg/kg组与200mg/kg组对射精次数与射精潜伏期无明显差别。
表2 化合物(Ⅰ)对嗅球摘除抑郁样模型大鼠射精次数和射精潜伏期的影响
与假手术组比较，#P<0.05，##P<0.05；与模型组比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01
2.4.2化合物(Ⅰ)对嗅球摘除抑郁样模型大鼠血清睾酮的影响
结果如表3所示，化合物(Ⅰ)1～200mg/kg灌胃给药14d显著抑制嗅球摘除抑郁样模型大鼠血清睾酮的降低(与模型组相比，P<0.05)。化合物(Ⅰ)100mg/kg组与200mg/kg组对抑制嗅球摘除抑郁样模型大鼠血清睾酮的降低无明显差别。
表3.化合物(Ⅰ)对嗅球摘除抑郁样模型大鼠血清睾酮的影响
与假手术组比较，#P<0.05；与模型组比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01
Claims (5)
1.化合物(Ⅰ)在制备改善性功能障碍的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于在制备改善抑郁症患者性功能障碍的药物中的应用。
3.根据权利要1或2所述的应用，其特征在于化合物(Ⅰ)的使用剂量范围为10～200mg/kg。
4.根据权利要3所述的应用，其特征在于化合物(Ⅰ)的使用剂量范围为10～100mg/kg。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于化合物(Ⅰ)和药物上可接受的载体组成药物组合物。
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