CN1286458C - 蛇床子素在制备预防和治疗性功能障碍药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如通式(I)所示的蛇床子素在制备预防和治疗性功能障碍的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及蛇床子素在制备预防和治疗性功能障碍的药物中的应用。
背景技术
男性性功能障碍是一种发病率高，分布范围广的常见疾病，并且受到年龄、环境、心理等众多因素的影响。现代社会人们的生活节奏加快、竞争激烈、精神压力大，使得男性性功能障碍的发病率大为增加。目前世界上大约有一亿男性存在不同程度的性功能障碍。40岁以上男性，50％以上都存在着不同程度的性功能障碍，美国有2-3千万男性，日本有30％男性存在不同程度性功能障碍；国内报道，上海市对1582例40岁以上中老年男子进行流行病学调查，发现73.1％患有性功能障碍疾病，并且发病率随年龄增加而增加，60岁以上尤为明显。近10年来，男科学诊治水平迅速发展。虽然目前市场上男性性功能障碍药物的品种甚多，但真正达到安全、有效、服用方便而能令患者满意的药物仍不多见。
目前治疗男性性功能障碍的西药主要有：雄激素类药物，α-肾上腺素能受体阻断剂类药物以及其他类药物。
雄激素类药物主要有丙酸睾酮(Testosterone propinate)，戊酸睾酮，十一酸睾酮(又称安雄，Testosterone Undecanoate)和甲睾酮(Methyl testosterone)等。这一类药物作用与天然雄激素相同，能促进男性性器官及副性征的发育、成熟，促进蛋白质合成及骨质的形成，治疗有效率一般在30％左右，但男性患者若长期服用，药物可能在体内转化为雌激素，又可能抑制促性腺激素的分泌而引起睾丸萎缩并抑制精子的形成以及其他副作用。
α-受体阻断剂类药物较多。如育享宾(Yohimbine)、麻黄碱(Ephedrine)、酚妥拉明(Phentolamine)，冬眠灵(Chlorpromazine)、酚苄明(Phenoxybenzamine)，哌唑嗪(Prazodin)等。此类药通过抑制肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，使交感神经张力降低，导致动脉平滑肌扩张，从而使睾丸海绵窦血量增加，白膜平滑肌受压，阻断静脉回流使阴茎勃起。一般有效率在35％左右。但此类药易导致甲状腺机能亢进，高血压或低血压，心动过速，肾冠脉功能不全、心绞痛、动脉硬化等疾病，且长期使用，可能引起病态嗜好及耐受性。
其他类药物中，具有代表性的是由美国辉瑞制药公司生产的“伟哥”(Viagra)，其化学名是枸椽酸西地那非(Sildenafil Citrate)，于1998年3月由FDA批准上市。其作用机理是通过抑制阴茎海绵体内5型磷酸脂酶(Phosphodiesterase type5，PDE5)的活性，调节NO/cGMP通路，达到舒张阴茎海绵体的目的。该药机理独特，服用后勃起有效率高达97％，治疗有效率达70％。但该药同时有一系列副作用，如可导致头晕、眼花、昏晕、青光眼，低血压等病症。该药对心血管系统、消化系统、血液淋巴系统，神经系统、呼吸系统和泌尿生殖系统均有不良影响。而且，因“伟哥”系外源性药物，长期服用可产生依赖性，甚至有可能形成永久性阳萎。
中草药是祖国医学宝库，中医对涉及性功能的单味药和方剂的研究由来已久。单味药如人参、鹿茸、鹿角、紫河车、蛤蚧、海狗肾、杜仲、何首乌等，以及经典方剂如金匮肾气丸、龟鹿二仙胶、参茸卫生丸、龟龄集等均已为人熟知并且延用多年。但这些药一般多用珍稀药材，价格昂贵，且由于所用药材有益肾壮阳补虚作用，大多药性温燥，易引发“阳亢”，其作用的有效剂量地域性差异大，不易把握。其治疗有效率一般仅在20-30％。
生药蛇床子是中国医学界常用的补肾壮阳药。蛇床子素(Osthole)是从伞形科植物蛇床(Cnidium monnieri(L.)Cuss.)的果实——蛇床子中分离纯化得到的化合物，为一种结构已知的芳香族化合物。蛇床子素又名甲氧基欧芹酚，欧芹酚甲醚。分子式C15H16O3，分子量244.28。棱柱状结晶(乙醚)，针状结晶(稀乙醇)，mp.83-84℃，bp145-150℃，溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯和沸石油醚，不溶于水和石油醚。
现有技术中该化合物的药理作用为，其作用于心血管系统，使猫的动脉压降低；亦可使大鼠动脉压和心缩力增加，刺激呼吸；并对鼠肠有解痉作用。临床上可用作预防和治疗心律失常，促进小鼠学习、记忆能力。另外，蛇床子素可提高大鼠的腺垂体-甲状腺轴功能，还能增强小鼠网状内皮细胞的吞噬功能，对小鼠迟发性超敏反应有明显的抑制作用。但到目前为止，国内外均未见有关于用蛇床子素治疗性功能障碍的报告。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了如通式(I)所示的蛇床子素在制备预防和治疗性功能障碍的药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供预防和治疗性功能障碍的药物组合物，含有有效剂量的如通式(I)所示的蛇床子素，以及药效学上可接受的载体。
药效及药理作用实验表明：蛇床子素能改善雄性小鼠的性行为。蛇床子素口服给药后通过闭路电视监测系统观察15分钟内雄性小鼠跨骑(包括跨骑潜伏期ML和跨骑频率MF)、交尾(包括交尾潜伏期IL和交尾频率IF)及舔阴茎(包括舔阴茎潜伏期LL和舔阴茎频率LF)三种典型的性行为。50mg/Kg口服剂量给药可显著缩短雄性小鼠跨骑、交尾及舔阴茎三种性行为的潜伏期，并显著增高雄性小鼠三种性行为的发生频率并提高其性行为的行为百分率；100mg/Kg口服剂量给药可显著增高雄性小鼠三种性行为的发生频率；与对照组相比较，上述各项指标均有统计学显著差异，表明蛇床子素有很强的增进雄性小鼠性功能的作用。
“金匮肾气丸”是中医补肾壮阳经典名方，蛇床子素和药金匮肾气丸作对比。金匮肾气丸组雄性小鼠跨骑、交尾及舔阴茎行为的潜伏期均有所缩短，跨骑、交尾及舔阴茎行为的发生频率有所增加，但统计学上无显著性差异。而蛇床子素组雄性小鼠跨骑潜伏期的缩短，跨骑及交尾行为发生频率的增加均有统计学显著或非常显著性差异，表明蛇床子素的促进性功能作用优于阳性对照药金匮肾气丸。
蛇床子素能增加雄性小鼠附性器官的湿重。动物的附性器官重量的增加能在一定程度上反映出药物的补肾壮阳作用及对性功能的增强作用。本发明观察到50mg/kg剂量组和100mg/kg剂量组附睾湿重明显增加，与对照组比较有统计学差异；100mg/kg剂量组睾丸湿重的增加与对照组比较也有统计学差异。
性激素也是与性功能密切相关的指标，提高血清SOD活力水平可促进性功能，此外，医学上公认将SOD活力作为人体衰老的客观指标之一。本发明还表明蛇床子素对性功能的增强作用是通过多种有利于机体的机制来实现的。
性激素也是与性功能密切相关的指标，蛇床子素能提高雄性小鼠血清睾酮的水平。用放免法测定血清睾酮含量，50mg/Kg剂量组雄性小鼠血清睾酮浓度较正常对照组增高，但无统计学意义。100mg/Kg剂量组雄性小鼠的血清睾酮浓度显著增高，平均血清睾酮水平提高幅度高达47.25％，与对照组比较有统计学非常显著性差异。
超氧歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)，是一种在人和动物体内广泛分布的抗氧化酶类，它是体内氧自由基(O2 -)的清除剂。近年来大量研究表明，大多数促进性功能药物均可提高血清SOD活力水平，尤其是Cu.Zn-SOD活力水平；在人体内各组织中，性器官有着最高的SOD活力；性激活后，其体内SOD活力明显增长；并且，体内SOD活力水平受与年龄、性别、性活力密切相关，因此，可将SOD活力水平作为衡量性功能强弱的客观指标之一。蛇床子素能提高雄性小鼠血清SOD(超氧歧化酶)的活力水平。50mg/Kg剂量组和100mg/Kg剂量组雄性小鼠血清总SOD活力水平明显增高，与对照组相比较，结果均有统计学非常显著差异，其中50mg/kg剂量组尤其明显，可使雄性小鼠血清内总SOD平均活力增幅高达99.99％，几乎增长一倍；100mg/Kg剂量给药组性小鼠血清内总SOD平均活力增幅也高达79.05％。
试验表明本发明的化合物毒性很低，无明显的毒性反应。
根据本发明还涉及蛇床子素作为活性成份和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-99％重量的蛇床子素.
本发明药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将活性成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当施用形式或剂量形式。
本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明的组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。
为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明药用组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明药用组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的的目的。通常对体重约75公斤患者，所给化合物的日剂量为0.001mg/kg体重～500mg/kg体重，优选3mg/kg体重～30mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及给药方案。
具体实施方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明有任何限制。
一、安全性实验
实施例1
按照急性毒性试验规则，蛇床子素一次经口给药未测出小鼠的LD50，因此改做其最大耐受量(MTD)。MTD试验结果表明：20只小鼠给药后均无明显的毒性反应，两周内亦无死亡。因此，蛇床子素一次经口给药的小鼠最大耐受量大于5.0g/kg，属“实际无毒”。
二、药效及药理作用实验：
实施例2 蛇床子素对雄性小鼠性行为的影响
昆明种雄性小鼠(30-34g)与同种雌素化(皮下注射苯甲酸雌二醇20μg/只，48hr后使用)的雌鼠(30-34g)合笼4天(1雄+1雌)，使雄鼠获得性经验。第5天取出雌鼠，令雄鼠休息3天。雄鼠随机分成三组：(1)对照组，喂相应溶剂；(2)50mg/kg剂量组；(3)100mg/kg剂量组。每组7只，灌胃给药，每天一次，连续10天。末次给药后2hr检测雄小鼠性行为。受试雄鼠放在一容器(直径24cm，高24cm)中适应5分钟，放入2只雌素化的雌鼠，通过闭路电视监测系统观察15分钟内雄性小鼠跨骑(包括跨骑潜伏期ML和跨骑频率MF)、交尾(包括交尾潜伏期IL和交尾频率IF)及舔阴茎(包括舔阴茎潜伏期LL和舔阴茎频率LF)三种典型的性行为。
如表1-3所示，50mg/Kg口服剂量给药可显著缩短雄性小鼠跨骑、交尾及舔阴茎三种性行为的潜伏期，并显著增高雄性小鼠三种性行为的发生频率并提高其性行为的行为百分率；100mg/Kg口服剂量给药可显著增高雄性小鼠三种性行为的发生频率；与对照组相比较，上述各项指标均有统计学显著差异，表明蛇床子素有很强的增进雄性小鼠性功能的作用。
表1蛇床子素对雄性小鼠跨骑行为的影响
| 组别 | 动物数 | ML(min) | MF/15min | M％ |
| 对照50mg/Kg100mg/Kg | 777 | 8.81±4.343.60±2.19*9.17±5.16 | 4.71±3.1915.86±8.39**8.43±4.85* | 100100100 |
*P＜0.05 **P＜0.01与对照组相比较
表2蛇床子素对雄性小鼠交尾行为的影响
| 组别 | 动物数 | IL(min) | IF/15min | I％ |
| 对照50mg/Kg100mg/Kg | 777 | 12.16±3.336.12±2.30*12.00±3.26 | 1.71±1.837.29±2.65**4.86±5.81* | 80100100 |
*P＜0.05 **P＜0.01与对照组相比较
表3蛇床子素对雄性小鼠舔阴茎行为的影响
| 组别 | 动物数 | LL(min) | LF/15min | L％ |
| 对照50mg/Kg100mg/Kg | 777 | 13.64±1.917.08±3.78**13.10±2.21 | 1.00±1.075.86±4.82*3.29±4.95* | 8010080 |
*P＜0.05 **P＜0.01与对照组相比较
实施例3 蛇床子素和阳性对照药金匮肾气丸对雄性小鼠性行为的影响
昆明种雄性小鼠(30-34g)与同种雌素化(皮下注射苯甲酸雌二醇20μg/只，48hr后使用)的雌鼠(30-34g)合笼4天(1雄+1雌)，使雄鼠获得性经验。第5天取出雌鼠，令雄鼠休息3天。雄鼠随机分成三组：(1)对照组，喂相应溶剂；(2)金匮肾气丸阳性对照组，剂量：1.8g/Kg，(10×人剂量)；(3)蛇床子素组，剂量：100mg/kg。每组7只，灌胃给药，每天一次，连续10天。末次给药后2hr检测雄小鼠性行为。受试雄鼠放在一容器(直径24cm，高24cm)中适应5分钟，放入2只雌素化的雌鼠，通过闭路电视监测系统观察15分钟内雄性小鼠跨骑、交尾及舔阴茎三种典型的性行为。
如表4-6所示，在本实验中金匮肾气丸组雄性小鼠跨骑、交尾及舔阴茎行为的潜伏期均有所缩短，跨骑、交尾及舔阴茎行为的发生频率有所增加，但统计学上无显著性差异。而蛇床子素组雄性小鼠跨骑潜伏期的缩短，跨骑及交尾行为发生频率的增加均有统计学显著或非常显著性差异，表明蛇床子素的促进性功能作用优于阳性对照药金匮肾气丸。
表4 蛇床子素和金匮肾气丸对雄性小鼠跨骑行为的影响
| 组别 | 动物数 | ML(min) | MF/15min | M％ |
| 对照金匮肾气丸1.8g/Kg蛇床子素0.1g/Kg | 777 | 10.77±3.287.60±3.994.11±3.04** | 2.71±3.106.29±3.458.80±4.49* | 85.785.7100 |
*P＜0.05 **P＜0.01与对照组相比较
表5蛇床子素和金匮肾气丸对雄性小鼠交尾行为的影响
| 组别 | 动物数 | IL(min) | IF/15min | I％ |
| 对照金匮肾气丸1.8g/Kg蛇床子素0.1g/Kg | 777 | 13.47±2.009.56±4.217.87±5.85 | 0.86±1.123.00±2.334.20±5.04* | 42.985.780 |
*P＜0.05与对照组相比较
表6蛇床子素和金匮肾气丸对雄性小鼠舔阴茎行为的影响
| 组别 | 动物数 | LL(min) | LF/15min | L％ |
| 对照金匮肾气丸1.8g/Kg蛇床子素0.1g/Kg | 777 | 15.00±0.0012.69±3.0812.44±3.18 | 1.86±2.360.71±0.881.00±1.10 | 042.960 |
实施例4 蛇床子素对雄性小鼠附性器官湿重的影响
第(一)部分实验中的对照组、50mg/kg剂量组和100mg/kg剂量组小鼠在检测性行为后继续给药4天，第4天处死小鼠，取睾丸，副睾，精囊腺和包皮腺，除去周围脂肪，立即在精密天平上称取湿重。
动物的附性器官重量的增加能在一定程度上反映出药物的补肾壮阳作用及对性功能的增强作用，如表7所示，本实验观察到50mg/kg剂量组和100mg/kg剂量组附睾湿重明显增加，与对照组比较有统计学差异；100mg/kg剂量组睾丸湿重的增加与对照组比较也有统计学差异；50mg/kg剂量组和100mg/kg剂量组包皮腺的湿重也大于正常雄性小鼠，但无统计学差异；而精囊腺则对蛇床子素不敏感。
表7蛇床子素对雄性小鼠性器官的影响
| 组别 | 动物数 | 睾丸(mg/10g体重) | 副睾(mg/10g体重) | 精囊腺(mg/10g体重) | 包皮腺(mg/10g体重) |
| 对照50mg/Kg100mg/Kg | 777 | 67.67±11.1674.41±7.5887.02±2.31* | 18.62±2.7526.46±1.76*26.67±1.37* | 26.99±6.8225.64±3.9724.39±4.97 | 31.42±11.3936.42±6.7939.46±9.51 |
*P＜0.05与对照组相比较
实施例5 蛇床子素对雄性小鼠血清睾酮水平的影响
第(一)部分实验中的对照组、50mg/kg剂量组和100mg/kg剂量组小鼠在检测性行为后继续给药4天，第4天处死小鼠，眼球取血分离血清，用放免法测定血清睾酮含量。50mg/Kg剂量组雄性小鼠血清睾酮浓度较正常对照组增高，但无统计学意义。100mg/Kg剂量组雄性小鼠的血清睾酮浓度显著增高，平均血清睾酮水平提高幅度高达47.25％，与对照组比较有统计学非常显著性差异。性激素也是与性功能密切相关的指标，因而，蛇床子素对性激素分泌的改善也是其改善和增强性功能的原因之一。
表8蛇床子素对雄性小鼠血清睾酮含量的影响
| 组别 | 动物数 | 睾酮含量(ng/dl) |
| 对照50mg/kg100mg/kg | 777 | 139.67±22.54170.96±44.16205.67±28.69*** |
***P＜0.005与对照组相比较
实施例6蛇床子素对雄性小鼠血清SOD(超氧歧化酶)活力水平的影响
第(一)部分实验中的对照组、50mg/kg剂量组和100mg/kg剂量组小鼠在检测性行为后继续给药4天，第4天处死小鼠，眼球取血分离血清，测定血清SOD活力(包括Cu.Zn-SOD活力、Mn-SOD活力和总SOD活力).
如表9所示，50mg/Kg剂量组和100mg/Kg剂量组雄性小鼠血清总SOD活力水平明显增高，与对照组相比较，结果均有统计学非常显著差异，其中50mg/kg剂量组尤其明显，可使雄性小鼠血清内总SOD平均活力增幅高达99.99％，几乎增长一倍；100mg/Kg剂量给药组性小鼠血清内总SOD平均活力增幅也高达79.05％。由表9可知，蛇床子素对雄性小鼠血清内总SOD活力水平的增高作用主要是通过增高其血清内Cu.Zn-SOD活力水平来实现的，其血清内Mn-SOD活力水平基本元变化。
表9蛇床子素对雄性小鼠血清SOD的影响
| 组别 | 总SOD活力(NU/ml) | Cu.Zn-SOD活力(NU/ml) | Mn-SOD活力(NU/ml) |
| 对照50mg/Kg100mg/Kg | 157.14±30.45314.28±38.06***281.36±41.65*** | 110.21±22.15271.36±28.87***236.17±15.19*** | 46.93±8.0742.92±11.8745.19±9.41 |
***P＜＜0.005，与对照组相比较
Claims (3)
1、如式(I)所示的蛇床子素在制备预防和治疗性功能障碍的药物中的应用。
2、一种预防和治疗性功能障碍的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如式(I)所示的蛇床子素，以及药效学上可接受的载体。
3、根据权利要求2的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
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2003
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