CN113332234A - 一种曲尼司特乳膏的处方及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种曲尼司特乳膏的处方及其制备工艺，在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕领域的治疗作用，属于医药科技领域。曲尼司特乳膏的配方的重量比包括：曲尼司特0.5％‑10％；乳膏基质15％‑30％；增稠剂3％‑5％；纯化水余量。乳膏基质包括油相液、水相液。制备工艺包括：油相液的制备；水相液的制备；乳化曲尼司特分散液制备等步骤。本发明的含有曲尼司特成分的乳膏属于外用剂型，不存在依懒性、细胞毒性等不良反应。局部给用药，渗透瘢痕组织局部起效，对于瘢痕靶组织药物浓度更高。

Description

一种曲尼司特乳膏的处方及其制备工艺

技术领域

本发明涉及医药科技技术领域，具体涉及一种曲尼司特乳膏的处方及其制备工艺。

背景技术

曲尼司特1982年由Kissei药品工业株式会社(日本)研发上市，是一种过敏介质阻滞剂，可抑制变应原及其他刺激引起的肥大细胞脱颗粒和过敏介质的释放反应。具有稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜作用，阻止其脱颗粒。从而抑制组胺和5-羟色胺过敏性反应物质的释放，对于IgE抗体引起的大白鼠皮肤过敏反应和实验性哮喘有显著抑制作用，是一种针对过敏性疾病发生机制的病因治疗性药物。

20世纪90年代，研究发现曲尼司特具有抗纤维化作用，其口服胶囊剂型在临床上被应用于治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，已在日本和中国上市。

瘢痕疙瘩及增生性瘢痕治疗是临床难题，缺少有效的治疗手段。瘢痕一旦产生就无法完全消除，当前治疗方法很多，但均不能达到完全满意的疗效，有关瘢痕的防治目前仍然是国际上的医学难题。

已上市的曲尼司特口服剂型为全身给药，瘢痕局部组织血药浓度不足，起效缓慢，需要长时间服用，治疗用药疗程长，并伴随一定的肝肾毒性风险，长时间的口服用药需要进行检测肝功能，不利于病人使用的依从性。

发明内容

为了克服上述不足，本发明提供了一种曲尼司特乳膏的处方及其制备工艺，本发明的含有曲尼司特成分的乳膏及属于外用剂型，局部给用药，渗透瘢痕组织局部起效，对于瘢痕靶组织药物浓度更高，纤维化组织更充分吸收，从机理上可以对瘢痕的增生起到靶向性的预防和治疗作用，可以降低全身不良反应风险，避免了口服给药肝肾毒性，提高病人依从性。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种曲尼司特乳膏的处方，乳膏的配方的重量比如下：

配方中的乳膏基质包括油相液、水相液；

所述油相液的配方包括十八醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、单硬脂酸甘油酯、辛葵酸三甘油酯、尼泊金丁酯、二叔丁基羟基甲苯；配方之间的重量比如下：

所述水相液的配方包括甘油、依地酸二钠、羟苯乙酯、十二烷基硫酸钠以及纯化水；甘油、依地酸二钠、羟苯乙酯、十二烷基硫酸钠之间的重量比如下：

优选地，上述增稠剂为聚乙二醇-7硬脂酸酯。

一种曲尼司特乳膏的制备工艺，包括如下步骤：

(1)油相液的制备：将十八醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、单硬脂酸甘油酯、辛葵酸三甘油酯、尼泊金丁酯、二叔丁基羟基甲苯按照上述的配比依次加入油相锅，当升温至85-90℃时，关闭加热，待用；

(2)水相液的制备：将甘油、纯化水、依地酸二钠、羟苯乙酯按照上述的配比依次加入水相锅，当水相温度到90-95℃时，加入十二烷基硫酸钠，搅拌至物料溶解，关闭搅拌；

(3)乳化：先将油相物质全部转移至真空乳化锅内，再把水相物质缓慢地全部转移至乳化锅内，乳化锅乳膏温度维持在83℃-85℃，乳化30分钟，开冷却水开始冷却；

(4)曲尼司特分散液制备：将曲尼司特与十二烷基硫酸钠，重量比为8-10:1，分散于纯化水中，50℃均质20分钟，备用；

(5)加入曲尼司特分散液和增稠剂：一边搅拌，一边用真空将曲尼司特分散液和增稠剂抽入真空乳化锅；

(6)冷却：继续冷却至20-28℃时出料，制得曲尼司特乳膏。

本发明的有益效果是：

本发明的含有曲尼司特成分的乳膏属于外用剂型，不存在依懒性、细胞毒性等不良反应。局部给用药，渗透瘢痕组织局部起效，对于瘢痕靶组织药物浓度更高，纤维化组织更充分吸收，从机理上可以对瘢痕的增生起到靶向性的预防和治疗作用，可以降低全身不良反应风险，避免了口服给药肝肾毒性，提高病人依从性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1：

(1)油相液的制备：将十八醇90g、聚氧乙烯脂肪醇醚20g、单硬脂酸甘油酯20g、辛葵酸三甘油酯65g、尼泊金丁酯30g、二叔丁基羟基甲苯5g的配比依次加入油相锅，当升温至85-90℃时，关闭加热，待用；

(2)水相液的制备：将甘油200g、纯化水500g、依地酸二钠1g、羟苯乙酯1g的配比依次加入水相锅，当水相温度到90-95℃时，加入十二烷基硫酸钠10g，搅拌至物料溶解，关闭搅拌；

(3)乳化：先将油相物质全部转移至真空乳化锅内，再把水相物质缓慢地全部转移至乳化锅内，乳化锅乳膏温度维持在83℃-85℃，乳化30分钟，开冷却水开始冷却；

(4)曲尼司特分散液制备：将曲尼司特10g与1g十二烷基硫酸钠，分散于余量纯化水中，50℃均质20分钟，备用；

(5)加入曲尼司特分散液和增稠剂：一边搅拌，一边用真空将曲尼司特分散液和增稠剂抽入真空乳化锅；

(6)冷却：继续冷却至20-28℃时出料，制得1％曲尼司特乳膏A。

实施例2：

(1)油相液的制备：将十八醇90g、聚氧乙烯脂肪醇醚20g、单硬脂酸甘油酯20g、辛葵酸三甘油酯65g、尼泊金丁酯30g、二叔丁基羟基甲苯5g的配比依次加入油相锅，当升温至85-90℃时，关闭加热，待用；

(2)水相液的制备：将甘油200g、纯化水500g、依地酸二钠1g、羟苯乙酯1g的配比依次加入水相锅，当水相温度到90-95℃时，加入十二烷基硫酸钠10g，搅拌至物料溶解，关闭搅拌；

(3)乳化：先将油相物质全部转移至真空乳化锅内，再把水相物质缓慢地全部转移至乳化锅内，乳化锅乳膏温度维持在83℃-85℃，乳化30分钟，开冷却水开始冷却；

(4)曲尼司特分散液制备：将曲尼司特20g与1g十二烷基硫酸钠，分散于余量纯化水中，50℃均质20分钟，备用；

(5)加入曲尼司特分散液和增稠剂：一边搅拌，一边用真空将曲尼司特分散液和增稠剂抽入真空乳化锅；

(6)冷却：继续冷却至20-28℃时出料，制得2％曲尼司特乳膏B。

实施例3：

兔耳增生性瘢痕模型的制作

将动物适应性饲养1周后，瘢痕模型的制作参照文献方法(卞徽宁，利天增，谢举临，等.碱性成纤维细胞生长因子对兔耳增生性瘢痕形成的影响.中华创伤杂志，2004，20(4)：242-245)并加以改良，用30g·L^-1戊巴比妥钠1.0mL·kg^-1(30mg·kg^-1)作耳缘静脉麻醉，兔耳腹侧面皮肤碘伏、乙醇消毒，在兔耳腹侧中段沿长轴避开可见血管，用角膜环轻轻钻出1cm×1cm大小创面，创面间隔1cm以上，去掉兔耳全层皮肤并用刮勺彻底刮除软骨膜，无菌棉球压迫止血，每耳4处，术后创面暴露，手术后连续2d肌内注射青霉素，给药剂量4万单位·kg^-1，正常饲养待创面自行愈合。

实施例4：

分组以及给药

手术造模21d后，创面结痂脱落，瘢痕形成，造模动物分为5组，每组8只。分组如下：①模型组(C组)，②空白对照组(空白乳膏组，D组)，③阳性药组(1％曲尼司特口服液，E组)，④1％曲尼司特乳膏A组(A组)，⑤2％曲尼司特乳膏组B组(B组)。

模型组C组正常饲养，不做处理；A、B、D组采用局部涂抹给药，每次5ml，上午下午各一次；E组于灌胃给药，每次10ml，每天一次。

检测指标：

对瘢痕平均厚度的影响

表1曲尼司特乳膏对家兔瘢痕平均厚度的影响

注：与模型组C组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

对瘢痕平均厚度的影响造模后，随着创面的愈合，瘢痕厚度不断增加，至给药前(造模21d)，各组动物的瘢痕厚度范围为2-3mm，基本达到最高值。在30d给药期间，模型组动物的瘢痕厚度先有小幅度升高，随后小幅下降，至实验结束时与给药前基本持平。与模型组相比，1％曲尼司特乳膏A组(给药0-20d)和2％曲尼司特乳膏B组(给药0-20d)可显著减轻兔耳瘢痕厚度(P＜0.05，P＜0.01)，1％曲尼司特口服液E组灌胃给药后(给药0-20d)，瘢痕厚度也有显著减少，但是效果没有A组和B组明显。

对瘢痕组织羟脯氨酸水平的影响

表2曲尼司特乳膏对瘢痕组织羟脯氨酸水平的影响

注：与正常对照组相比，^##P＜0.01；与模型组C组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

正常对照组组织相比，模型组瘢痕组织中羟脯氨酸含量显著增加(P＜0.01)。与模型组C组相比，1％曲尼司特乳膏组A组和2％曲尼司特乳膏组B组可以明显降低瘢痕组织中羟脯氨酸含量，其中1％和2％浓度组差异具有统计学意义(P＜0.01)。而曲尼司特口服液组E组对于瘢痕组织羟脯氨酸水平也具有显著降低(P＜0.05)。

综上，1％和2％曲尼司特乳膏对于形成的瘢痕(造模21d)平均厚度具有明显的改善作用，表明本品外用具有促进瘢痕消退作用；对于评价瘢痕组织增生和胶原沉积主要指标的羟脯氨酸水平曲尼司特乳膏也具有明显降低作用，相比常规的曲尼司特口服液，具有更佳的效果。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种曲尼司特乳膏的处方，其特征在于所述曲尼司特乳膏的配方的重量比如下：

2.根据权利要求1所述的一种曲尼司特乳膏的处方，其特征在于所述配方中的乳膏基质包括油相液、水相液；

所述油相液的配方包括十八醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、单硬脂酸甘油酯、辛葵酸三甘油酯、尼泊金丁酯、二叔丁基羟基甲苯；配方之间的重量比如下：

所述水相液的配方包括甘油、依地酸二钠、羟苯乙酯、十二烷基硫酸钠以及纯化水；甘油、依地酸二钠、羟苯乙酯、十二烷基硫酸钠之间的重量比如下：

3.根据权利要求1所述的一种曲尼司特乳膏的处方，其特征在于所述增稠剂为聚乙二醇-7硬脂酸酯。

4.一种曲尼司特乳膏的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：

(1)油相液的制备：将十八醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、单硬脂酸甘油酯、辛葵酸三甘油酯、尼泊金丁酯、二叔丁基羟基甲苯按照权利要求2所述的配比依次加入油相锅，当升温至85-90℃时，关闭加热，待用；

(2)水相液的制备：将甘油、纯化水、依地酸二钠、羟苯乙酯按照权利要求2所述的配比依次加入水相锅，当水相温度到90-95℃时，加入十二烷基硫酸钠，搅拌至物料溶解，关闭搅拌；

(3)乳化：先将油相物质全部转移至真空乳化锅内，再把水相物质缓慢地全部转移至乳化锅内，乳化锅乳膏温度维持在83℃-85℃，乳化30分钟，开冷却水开始冷却；

(4)曲尼司特分散液制备：将曲尼司特与十二烷基硫酸钠，重量比为8-10:1，分散于纯化水中，50℃均质20分钟，备用；

(5)加入曲尼司特分散液和增稠剂：一边搅拌，一边用真空将曲尼司特分散液和增稠剂抽入真空乳化锅；

(6)冷却：继续冷却至20-28℃时出料，制得曲尼司特乳膏。