CN104784101A - 一种曲尼司特凝胶和软膏剂的处方及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有曲尼司特成分的外用凝胶剂和软膏剂型的处方及制备方法，及其在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕领域的治疗作用，属于医药科技领域。该外用凝胶剂和软膏剂包含曲尼司特、助溶剂、基质、保湿剂、促渗透剂、防腐剂、pH调节剂、纯化水等成分。制备方法包括以下步骤：1.取处方量基质，加入适量纯化水，20-80℃充分溶胀，调节pH至5以下，加入处方量的保湿剂，保温得A。2.称取处方量的曲尼司特、助溶剂、防腐剂、适量纯化水20-80℃加热溶解，保温得B。3.将B倒入A中，保温溶胀，搅匀即得。本发明具有治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的药理学活性。

Description

一种曲尼司特凝胶和软膏剂的处方及制备方法

技术领域

本发明涉及含有曲尼司特成分的外用凝胶剂和软膏剂型的处方及制备方法，及其在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕领域的治疗作用，属于医药科技领域。

背景技术

曲尼司特最早作为一种过敏介质阻滞剂，抑制过敏原及其他刺激引起的肥大细胞脱颗粒和过敏介质的释放反应。具有稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜作用，阻止其脱颗粒。从而抑制组胺和5-羟色胺过敏性反应物质的释放，对于IgE抗体引起的大白鼠皮肤过敏反应和实验性哮喘有显著抑制作用，是一种针对过敏性疾病发生机制的病因治疗性药物。

20世纪90年代，研究发现曲尼司特具有抗纤维化作用，其口服胶囊剂型在临床上被应用于治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，已在日本和中国上市。

曲尼司特具有抗纤维化活性，体内外药理作用机制研究明确。曲尼司特通过调节瘢痕纤维化组织中TGF-β1、bFGF、IL-6等细胞因子的水平抑制成纤维细胞的过度增殖和活化，从而抑制组织胶原蛋白的过度合成，起到抑制损伤组织的纤维化增生的作用。

瘢痕疙瘩及增生性瘢痕治疗是临床难题，缺少有效的治疗手段。瘢痕一旦产生就无法完全消除，当前治疗方法很多，但均不能达到完全满意的疗效，有关瘢痕的防治目前仍然是国际上的医学难题。

目前临床上用于治疗瘢痕的药物多为激素类或者抗肿瘤类产品，如激素类：皮质类固醇，抗肿瘤类：5-氟尿嘧啶、博莱霉素、干扰素(IFN)等，临床使用存在依懒性、细胞毒性等不良反应。

已上市的曲尼司特口服剂型为全身给药，瘢痕局部组织血药浓度不足，起效缓慢，需要长时间服用，治疗用药疗程长，并伴随一定的肝肾毒性风险，常时间的口服用药需要进行检测肝功能，不利于病人使用的依从性。

本发明的含有曲尼司特成分的凝胶剂和乳膏及属于外用剂型，局部给用药，渗透瘢痕组织局部起效，对于瘢痕靶组织药物浓度更高，纤维化组织更充分吸收，从机理上可以对瘢痕的增生起到靶向性的预防和治疗作用，可以降低全身不良反应风险，避免了口服给药肝肾毒性，提高病人依从性。

目前对于曲尼司特的研究多集中药理学机制及口服剂型临床应用方面，外用剂型未见或少见相关报道。在中国专利检索涉及到曲尼司特的专利为口服相关、滴眼剂相关、复方制剂相关、给药系统或设备相关，只有一篇专利，申请号:CN97192132，公开号：CN1210462A，发明名称:《含有曲尼司特的外用制剂及其制备方法》，申请(专利权)人:立德化学株式会社；吉生药品工业株式会社，专利状态为“终止”，其申报内容为较宽泛的外用制剂及水性基质，权利并未明确的辅料处方组分名称、配比及制备方法。

发明内容

针对上述问题，本发明制备了一种含有曲尼司特成分的凝胶剂型和乳膏剂型，解决了曲尼司特的体外使用的问题。

本发明解决了一种含有曲尼司特成分的凝胶剂型和乳膏剂型的制备方法。

本发明使用辅料以卡波姆、聚乙烯醇、(中、高粘度)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇-7硬脂酸酯、单甘酯、十六醇、液体石蜡、二乙二醇单乙醚为基质制成。

本发明所述制剂包含以下成分，以制剂总重的百分比计算：曲尼司特：0.1％-20％；助溶剂：1％-20％；基质:0.1-10％；保湿剂:0.5-20％；促渗透剂:2-15％；防腐剂:防腐剂:0.005％-1％；pH调节剂1-2％；纯化水补足100％。

本发明的制备方法如下：1.取处方量基质，加入适量纯化水，20-80℃充分溶胀，调节pH至5以下，加入处方量的保湿剂，保温得A。2.称取处方量的曲尼司特、助溶剂、防腐剂、促渗透剂、适量纯化水20-80℃加热溶解，保温得B。3.将B倒入A中，保温溶胀，搅匀即得。

本发明制备的一种含有曲尼司特成分的凝胶剂型和乳膏剂型具有治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的药理学活性。

本发明具有以下有益效果：本发明的含有曲尼司特成分的凝胶剂和乳膏及属于外用剂型，不存在依懒性、细胞毒性等不良反应。局部给用药，渗透瘢痕组织局部起效，对于瘢痕靶组织药物浓度更高，纤维化组织更充分吸收，从机理上可以对瘢痕的增生起到靶向性的预防和治疗作用，可以降低全身不良反应风险，避免了口服给药肝肾毒性，提高病人依从性。

附图说明

图1为曲尼司特凝胶对兔儿瘢痕模型的治疗作用。其中：图a为兔耳创面给药结痂后(给药前)，图b为给药后；对照组未进行手术，为正常皮肤。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

制备方法： 

1.取处方量卡波姆，加入适量纯化水，20-80℃充分溶胀，调节pH至5以下，加入处方量的丙三醇，保温得A。

2.称取处方量的曲尼司特、助溶剂、对羟基苯甲酸甲酯、适量纯化水20-80℃加热溶解，保温得B。

3.将B倒入A中，保温溶胀，搅匀即得

制备方法： 

1.取处方量羟丙基甲基纤维素，加入适量纯化水，20-80℃充分溶胀，调节pH至5以下，加入处方量的丙三醇，保温得A。

2.称取处方量的曲尼司特、助溶剂、对羟基苯甲酸甲酯、适量纯化水20-80℃加热溶解，保温得B。

3.将B倒入A中，保温溶胀，搅匀即得。

制备方法： 

1.取处方量羧甲基纤维素钠，加入适量纯化水，20-80℃充分溶胀，调节pH至5以下，加入处方量的丙三醇，保温得A。

2.称取处方量的曲尼司特、助溶剂、对羟基苯甲酸甲酯、适量纯化水20-80℃加热溶解，保温得B。

3.将B倒入A中，保温溶胀，搅匀即得。

制备方法： 

1.取处方量聚乙烯醇，加入适量纯化水，20-80℃充分溶胀，调节pH至5以下，加入处方量的丙三醇，保温得A。

2.称取处方量的曲尼司特、助溶剂、对羟基苯甲酸甲酯、适量纯化水20-80℃ 加热溶解，保温得B。

3.将B倒入A中，保温溶胀，搅匀即得。

制备方法： 

1.取处方量羟丙基纤维素，加入适量纯化水，20-80℃充分溶胀，调节pH至5以下，加入处方量的丙三醇，保温得A。

2.称取处方量的曲尼司特、助溶剂、对羟基苯甲酸甲酯、适量纯化水20-80℃加热溶解，保温得B。

3.将B倒入A中，保温溶胀，搅匀即得。

制备方法： 

1.取处方量羟乙基纤维素，加入适量纯化水，20-80℃充分溶胀，调节pH至5以下，加入处方量的丙三醇，保温得A。

2.称取处方量的曲尼司特、助溶剂、对羟基苯甲酸甲酯、适量纯化水20-80℃加热溶解，保温得B。

3.将B倒入A中，保温溶胀，搅匀即得。

制备方法： 

1.取处方量的聚乙二醇—7硬脂酸酯、单甘酯、十六醇、液体石蜡、尼泊金乙酯加热到80℃，得A。

2.取处方量的乙二胺四乙酸二钠、水加热到80℃，得B。

3.将处方量得曲尼司特溶解到处方量的二甲基亚砜和二乙二醇单乙醚中，得C。

4.将A加入到B中搅拌；大约50℃时加入C，然后均质3分钟，搅拌至室温即可。

制备方法： 

1.取处方量的聚乙二醇—7硬脂酸酯、单甘酯、十六醇、液体石蜡、尼泊金乙酯加热到80℃，得A。

2.取处方量的乙二胺四乙酸二钠、水加热到80℃，得B。

3.将处方量得曲尼司特溶解到处方量的助溶剂和二乙二醇单乙醚中，得C。

4.将A加入到B中搅拌；大约50℃时加入C，然后均质3分钟，搅拌至室温即可。

采用大耳白兔制作耳廓增生性瘢痕模型。研究“曲尼司特凝胶”瘢痕部位局部给药对增生性瘢痕的形成、增生是否具有抑制作用。

通过去除局部耳廓表面皮肤、软骨骨膜、暴露局部耳廓软骨，刺激兔耳廓手术部位瘢痕形成及增生。在耳廓局部手术后即行局部给药(每天上下午各给药一次，连续给药30天)，直至创口愈合、形成瘢痕组织；治疗性给药，在耳廓局部手术、创口愈合形成瘢痕后开始给药(每天上下午各给药一次，连续给药42天)，检测瘢痕的厚度、瘢痕组织内相关活性物质含量。

瘢痕厚度测量方法：选取瘢痕中心点以及距离瘢痕两侧边缘约0.5cm处三点在创面及相应的正常皮肤上分别测量，瘢痕厚度即为创面处测得厚度减去正常皮肤处厚度，三点中的最大数值即为瘢痕厚度最大值，三点均值即为瘢痕厚度平均值。重复测量三次取平均得测量结果。瘢痕厚度变化率计算公式如下：

瘢痕平均厚度变化率(％)＝(实验组瘢痕平均厚度-赋形剂组瘢痕平均厚度)/赋形剂组瘢痕平均厚度；

瘢痕最大厚度变化率(％)＝(实验组瘢痕最大厚度-赋形剂组瘢痕最大厚度)/赋形剂组瘢痕最大厚度。

从造模手术开始计算，连续给药30天后动物创口已愈合，瘢痕已形成，如图1所示。然后按前法将动物麻醉，手术切取兔耳，切取兔耳瘢痕位置耳廓，去掉瘢痕背侧正常皮肤，保留增生性瘢痕组织和软骨，分成三份，两份组织块立即放入-80℃冰箱中冷冻保存，另一份放入5％中性甲醛溶液中固定，备用。

相关数据如下表所示：表1

曲尼司特凝胶对兔耳增生性瘢痕的抑制作用实验结果(n＝8)

注：瘢痕平均厚度变化率(％)＝(实验组瘢痕平均厚度-赋形剂组瘢痕平均厚度)/赋形剂组瘢痕平均厚度；

瘢痕最大厚度变化率(％)＝(实验组瘢痕最大厚度-赋形剂组瘢痕最大厚度)/赋形剂组瘢痕最大厚度；

*P<0.05，与赋形剂组相比。

表2

各组药物对兔耳增生性瘢痕的预防作用TGF-β1,IL-6含量测定表(n＝5)

注：*P<0.05，与对照组相比

结果表明，本发明曲尼司特凝胶局部皮肤创面给药对其瘢痕形成有一定的抑制作用，可减小瘢痕组织厚度，另外，检测的TGF-β1、IL-6含量与瘢痕厚度测量结果基本一致。

Claims (5)

1.一种曲尼司特凝胶和软膏剂的处方，其特征在于，所述处方包含成分：曲尼司特、助溶剂、基质、保湿剂、促渗透剂、防腐剂、pH调节剂、纯化水；

所述各成分按重量百分比计，曲尼司特：0.1％-20％；助溶剂：1％-20％；基质:0.1-10％；保湿剂:0.5-20％；促渗透剂:2-15％；防腐剂:0.005％-1％；pH调节剂：1-2％；纯化水补足100％。

2.根据权利要求1所述的曲尼司特凝胶和软膏剂的处方，其特征在于：所述基质以卡波姆、聚乙烯醇、(中、高粘度)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇-7硬脂酸酯、单甘酯、十六醇、液体石蜡、二乙二醇单乙醚中的一种或多种制成。

3.一种权利要求1或2所述的曲尼司特凝胶和软膏剂的制备方法，其特征在于：

步骤一、取处方量基质，加入适量纯化水，20-80℃充分溶胀，调节pH至5以下，加入处方量的保湿剂，保温得A；

步骤二、称取处方量的曲尼司特、助溶剂、防腐剂、适量纯化水20-80℃加热溶解，保温得B；

步骤三、将B倒入A中，保温溶胀，搅匀即得。

4.一种根据权利要求1或2所述的曲尼司特凝胶和软膏剂的应用，其特征在于：该处方为外用给药方式，在瘢痕疙瘩疤痕形成处或潜在的瘢痕疙瘩疤痕形成处外用给药。

5.一种根据权利要求1或2所述的曲尼司特凝胶和软膏剂的应用，其特征在于：该处方为外用给药方式，在增生性瘢痕形成处或潜在的增生性瘢痕形成处外用给药。