CN101536977A - 3β,12,13-三羟基-齐墩果烷-28-酸为活性成分的凝胶 - Google Patents
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Abstract
3β，12，13－三羟基－齐墩果烷－28－酸为活性成分的凝胶，提供了一种凝胶组合物，其特征是含有作为活性成分的3β，12，13－三羟基－齐墩果烷－28－酸(I)和一种或几种适用于凝胶的辅料，所述的凝胶组合物中3β，12，13－三羟基－齐墩果烷－28－酸的含量为0.01％～2％。
Description
技术领域：
3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸为活性成分的凝胶
本发明设计一种五环三萜类化合物在制备治疗皮肤病药物中的应用。
背景技术：
五环三萜类化合物如齐墩果酸(Oleanolic acid，OA)，是一种天然产物化学成分，以游离或结合成苷的形式广泛存在于白花蛇舌草、山楂、丁香、大枣、女贞子、枇杷叶、橡木、夏枯草等植物中自20世纪70年代该药首次用于治疗肝炎以来，研究者们不断发现其新的药理作用，并进行了深入研究使其在临床上得到广泛应用。田丽婷等(齐墩果酸的药理作用研究概况，中国中药杂志，2002.12；884-885)公开了齐墩果酸在药理学上的各种用途，主要有护肝、解肝毒作用，降糖、降脂作用，抗病毒作用，抗过敏、抗炎作用，以及抗癌，抗突变作用。中国专利申请CN200710194191.X公开了一种对齐墩果酸进行了结构改造的3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(I)，并公开了该化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀模型有抑制作用，但在该申请中并未公开化合物(I)对二甲苯致小鼠耳肿胀模型的具体治疗效果，也未公开其在治疗具体疾病时的应用。
发明内容：
在研究中我们惊奇的发现，3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(I)在治疗人或哺乳动物皮肤疾病，特别是对皮肤炎症时有特别的效果
本发明还提供了一种凝胶组合物，其特征是含有作为活性成分的3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(I)和一种或几种适用于凝胶剂的辅料。
所述凝胶组合物中3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(I)的含量为0.01％～2％，优选为0.05％～0.5％。
所述的凝胶组合物的辅料包括但不仅限于卡波姆、表面活性剂、纤维素衍生物、保湿剂、溶剂、防腐剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种，以及余量的水。
所述的凝胶组合物还可以含有作为附加剂的抗氧化剂、防腐剂中的一种或几种。
所述的水优选蒸馏水
所述的抗氧化剂的优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其碱金属盐、抗坏血酸、α-生育酚和2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)、焦亚硫酸钠，优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其碱金属盐和/或α-生育酚，所述的抗氧化剂的用量优选为0.05％～0.3％。
所述的抗菌防腐剂可以包括但不仅限于苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，，所述的抗菌防腐剂用量优选为0.01～0.2％。
所述的pH缓冲剂可以包括磷酸/磷酸盐缓冲剂、醋酸/醋酸盐缓冲剂、柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂、硼酸/硼酸盐缓冲剂，优选pH＝4～7的磷酸/磷酸盐或柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂。
所述的保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。
所述的保湿剂用量优选4％～10％。
所述卡波姆选自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一种，所述卡波姆用量为药物组合物的0.2％～2％，优选0.5％～1.5％。
所述纤维素衍生物包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种，所述纤维素衍生物的用量为药物组合物的0.2％～2％，优选0.5％～1.5％
所述溶剂选自水和/或有机溶剂，所述有机溶剂优选乙醇、丙二醇、DMF、DMSO中的一种或几种。以能将处方量的卡波姆或纤维素衍生物溶解的最小量为准。
所述的保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。用量为4％～10％
所述的表面活性剂优选聚山梨酯80，用量为0.2～1.5％
所述凝胶剂可以采用以下方法配制：
取处方量的3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(I)溶于有机溶剂，加热溶解，再加入处方量的纤维素衍生物或卡波姆类或，搅拌，匀化。
与现有技术相比，本发明提供了以3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(I)为活性成分的皮肤药物组合物的的技术方案，并通过药理实验确定了含有化合物(I)的组合物在治疗皮肤炎症时的可用的化合物(I)的浓度，从而提供了一种具有良好的治疗效果治疗皮肤炎症的抗炎药物组合物。并且提供了化合物(I)在制备治疗皮肤疾病药物中的应用。此外，由于化合物(I)并非皮质激素，在实现抗炎的同时，没有常见的皮质激素制剂的副作用，如局部毛细血管扩张。皮肤变薄以及通过透皮吸收引起的全身性副作用。
具体实施方式：
实施例1
凝胶剂的制备
3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(I) 1g，溶于乙醇中
卡波普940 2g 乙醇10g 甘油50g 聚山梨酯802g
羟苯乙酯1g 氢氧化钠4g 蒸馏水加至1000g
将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例2
凝胶剂的制备
3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(I) 2g，溶于乙醇中
卡波普934 5g 乙醇20g 甘油50g 聚山梨酯80 5g
羟苯乙酯1g 氢氧化钠4g 蒸馏水加至1000g
将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例3
凝胶剂的制备
3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(I) 5g，溶于乙醇中
卡波普940 10g 乙醇50g 甘油50g 聚山梨酯80 10g
羟苯乙酯1g 氢氧化钠4g 蒸馏水加至1000g
将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例4
凝胶剂的制备
3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(I) 10g，溶于乙醇中
卡波普940 15g 乙醇60g 甘油50g 聚山梨酯80 15g
羟苯乙酯1g 氢氧化钠4g 蒸馏水加至1000g
将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
药理实施例1对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的治疗
耳廓肿胀模型的建立：在小鼠右耳正反两面用微量进样器各滴加10μl二甲苯致炎实验动物分组与给药：雄性昆明种小鼠80只，体重24-26g，每组10只，共分8组。致炎后30min给药，于给药后2小时脱颈椎处死动物。用直径9mm的打孔器将双耳同一部位的耳片取下，精确称重以左右耳片重量差为肿胀度，以如下公式计算肿胀抑制率：肿胀抑制率＝(1-肿胀度/对照组1肿胀度重量)×100％。实验组给药分别按照实施例1、2的方法，配制不同化合物(I)含量的乳膏或凝胶。
阳性对照组致炎后进给予实施例1中凝胶，相对对照组2的肿胀抑制率进行t检验。
动物分组与给药、与肿胀抑制情况见下表
| 组别 | 应用药品 | 药品浓度％ | 肿胀度(mg) | 肿胀抑制率％ | P |
| 对照组1 | 阳性对照 | 0 | 8.3±2.2 | ||
| *对照组2 | 醋酸地塞米松乳膏 | 0.05 | 4.7±2.0 | 43.4 | |
| 试验组1 | 实施例4 | 0.1 | 3.1±1.3 | 62.7 | *P＜0.01 |
| 试验组2 | 实施例3 | 0.05 | 3.6±1.6 | 56.6 | *P＜0.05 |
| 试验组3 | 实施例2 | 0.02 | 4.5±1.5 | 45.8 |
从表中数据可以看出，本发明实施例提供的药物组合物，在抑制小鼠因对二甲苯致炎而引起的耳肿胀时具有显著的效果，与现有的0.05％醋酸地塞米松乳膏相比，0.02％浓度的实施例3凝胶与其抗炎效果基本相当。而实施例3、4的治疗效果都要显著好于0.05％醋酸地塞米松乳膏。
Claims (7)
1、一种凝胶组合物，其特征是含有作为活性成分的3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(I)和一种或几种适用于凝胶剂的辅料。
2、如权利要求2所述的凝胶组合物，其特征是所述的凝胶组合物3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(I)的含量为0.01％～2％。
3、如权利要求2所述的凝胶组合物，所述的辅料包括但不仅限于卡波姆、纤维素衍生物、保湿剂、溶剂、防腐剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种，以及余量的水。
4、如权利要求2所述的凝胶组合物，所述卡波姆选自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一种，所述卡波姆用量为凝胶组合物的0.2％～2％，优选0.5％～1.5％。
5、如权利要求2所述的凝胶组合物，所述纤维素衍生物包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种，所述纤维素衍生物的用量为凝胶组合物的优选0.5％～1.5％
6、如权利要求2所述的凝胶组合物，所述溶剂选自水和/或有机溶剂，所述有机溶剂优选乙醇、丙二醇、DMF、DMSO中的一种或几种。
7、如权利要求2所述的凝胶组合物，所述的保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。用量为4％～10％。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090923 |