WO2006018997A1 - 外用剤 - Google Patents

Abstract

肥満細胞脱顆粒抑制剤の経皮浸透性を高めた外用剤を提供することを目的とする。また、本発明は、肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する製剤の光安定性を向上させる方法を提供することも目的とする。本発明は、肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤とを含有することを特徴とする外用剤である。また、本発明に係る肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する製剤の光安定性を向上させる方法は、局所麻酔剤を配合することを特徴とする。

Description

明細書

外用剤 技術分野

本発明は、 肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤を含有する外用剤、 および肥満 細胞脱顆粒抑制剤を含有する製剤の光安定性を向上させる方法に関するものであ る。 背景技術

人体には外部から侵入あるいは接触した異物に対し、 その物質を排除する働き がある。 これを免疫系といい、 人体の防御システムとして極めて大切な働きであ る。 そして、 この免疫系は自己の組織に応答しないよう免疫制御系により制御さ れている。

しかし、 この免疫制御系の仕組みが壌れると、 自己にとって不都合な過剰応答 が生じることがある。 この応答は、 アレルギーや過敏症といった人体にとって有 害作用を及ぼす。

アレルギーを引き起こす異物はアレルゲンと呼ばれ、 例えば、 ダニ、 花粉、 ホ コリ、 食物、 薬物など様々な物質がアレルゲンとなり得る。 アレルギーの発現に は個体差があるが、 発現部位が皮膚であれば荨麻疹やアトピー性皮膚炎、 鼻であ ればアレルギー性鼻炎、 気管支であれば気管支炎といった症状となって現れる。 一般的にァレルギ一症状は、 ァレルゲンの刺激によって肥満細胞の脱顆粒が起 こり、 細胞内のケミカルメディエーター （化学伝達物質） が放出され、 この化学 伝達物質により炎症反応が引き起こされ、 発現するとされている。 まず、 ヒスタ ミンやロイコトリェンなどの放出により血管拡張、 血管透過性亢進、 粘液分泌、 神経刺激、 気道狭窄などの即時型反応が起こり、 さらに数時間後、 サイト力イン などの放出により炎症細胞が血管壁にローリング、 粘着し、 組織へと遊走して活 性化されることにより遅延型反応が起こる。 すなわちアレルギー症状は、 肥満細 胞の脱顆粒を発端として引き起こされるのである。

このようなアレルギー症状を改善、 治療する薬物が抗アレルギー剤である。 抗 アレルギー剤は、 ヒスタミン等の化学伝達物質の放出あるいは作用を抑制するこ とによって、 炎症反応を抑制するよう働く。

抗アレルギー剤としては、 ヒスタミン拮抗剤、 肥満細胞脱顆粒抑制剤、 化学物 質合成阻害剤、 抗体産生抑制剤などが知られているが、 これらのうち肥満細胞脱 顆粒抑制剤は、 上述のようにアレルギー症状発現を最初の脱顆粒の段階で抑制す ることを可能とする薬物である。

従来、 一般に、 アトピー性皮膚炎等のアレルギー皮膚疾患に対しては、 ステロ イド外用剤が使用され、 高い治療効果を挙げている。 しかし、 ステロイド剤の使 用には細心の注意が必要であり、 ステロイド剤の種類、 投与量、 投与回数、 長期 投与等により、 皮膚萎縮、 乾皮症、 免疫力の低下による感染症誘発、 光線過敏症 、 色素異常といった副作用が生じることがある。 また、 皮膚の弱い乳幼児や高齢 者への投与には、 特に注意を要する。

そこで、 トラニラストゃクロモグリク酸ナトリゥム等の肥満細胞脱顆粒抑制剤 力 上記ステロイ ド剤に取って代わる薬物として期待され、 アトピー性皮膚炎等 の皮膚疾患に対して使用されている。 このようなアレルギー性皮膚疾患では肥満 細胞からの脱顆粒が皮膚疾患患部にて生じるため、 皮膚疾患患部に直接局所投与 することが好適である。

更に、 例えばトラニラストのような薬物は、 経口投与により、 肝機能障害、 腎 機能障害といった重大な副作用が確認されている （医薬品インタビューフォーム ( 2 0 0 4年 4月改訂） ；セキシードカプセル、 セキシードドライシロップ )。従って、 このような副作用を軽減するためにも、外用剤の開発が一層望まれて いる。

しかし、 肥満細胞脱顆粒抑制剤は、 現在、 経口投与あるいは経粘膜投与製剤、 もしくは点眼剤といった剤型として市販されているのみである （例えば、 医薬品 インタビューフォーム （2 0 0 4年 4月改訂）；セキシードカプセル、セキシード ドライシ口ップ)。肥満細胞脱顆粒抑制剤には経皮浸透性が低！/、薬物が多いからで ある。

また、 肥満細胞脱顆粒抑制剤の中には、 光安定性が極度に劣る薬剤がある。 そ のため、 光の影響を直接受ける外用剤には適さないという事情もある。 例えば上 記に例示したトラニラストは、 光に対して非常に不安定である （医薬品インタビ ユーフォーム （2 0 0 4年 4月改訂）；セキシ一ドカプセル、セキシ一ドドライシ ロップ)。 従って、 トラニラストを外用剤として皮膚疾患患部に投与しょうにも、 光照射により著しい含量の低下が生じ、 トラニラストの分解物等が体内に吸収さ れる可能性があり、 アレルギー反応等の生体内に対する予想外の悪影響が生じる 危険性がある。

トラニラストの光照射に対する安定性を確保するために、 例えば、 剤型をカブ セル剤とする、 あるいは、 トラニラスト製剤を遮光保存する方法が検討されてい る （医薬品インタビューフォーム （2 0 0 4年 4月改訂） ；セキシードカプセル、 セキシードドライシロップ)。 しかしこれらは、いずれも製剤自体の保存時の安定 性を考慮したものであり、 製剤投与後の安定性に関しては何ら開示されていない 。 内用剤あるいは点眼剤のように、 投与後にトラニラストが光に曝されない投与 形態であれば、 このように製剤の安定性を確保すれば十分である。 しかし、 トラ 二ラストを軟膏剤等の外用剤として皮膚疾患の患部に投与する場合、 外用剤を塗 布した後に患部を被覆して遮光するという考えもあるが、 皮膚の疾患部位によつ ては、 斯かる遮光が極めて困難となる場合がある。

従って、 トラニラストに関しては、 そもそも経皮浸透性が低いために外用剤化 は困難であるが、 仮に外用剤化に成功した場合でも、 光安定性の改善が必要とな る。

ところで、 特表 2 0 0 1— 5 1 3 4 8 3 (特許請求の範囲、 [ 0 0 3 8 ]) には 脳神経血管障害の抑制のために長時間作用性局所麻酔剤を使用することが記載さ れており、 局所麻酔剤の具体例としてはブピパ力イン等が例示されている。 また 、 特表 2◦ 0 1— 5 1 3 4 8 3には、 上記医薬組成物に、 肥満細胞脱顆粒抑制剤 を配合してもよいとの記載もある。 し力 し、 特表 2 0 0 1 - 5 1 3 4 8 3の技術 は頭痛の緩解を目的とし、 医薬組成物を経鼻投与する技術であり、 皮膚疾患及び 経皮投与を対象とするものではない。 しかも、 肥満細胞脱顆粒抑制剤は、 様々な 頭痛のうちヒスタミン頭痛の緩解を抑制するために捕助的に添加されるものの一 例に過ぎず、 肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤とを両方含有する具体的な製剤 の記載は一切ない。

また、 共に肥満細胞脱顆粒抑制作用を有するとされるプロポリスとッリフネソ ゥ科の植物とを併用し、 外用剤とする技術が開示されている （特開平 1 1一 3 2 2 6 2 0 )。 これらのう'ち、 プロポリスは局所麻酔作用も有するとされている。 し かし、 これは肥満細胞脱顆粒抑制作用を組み合わせることにより抗ァレルギ一作 用を高めるものに過ぎない。

ところで、 NSAI D (非ステロイド抗炎症剤） は、 ステロイド剤の代わりに 皮膚疾患に対する外用剤として使用されている。 この NS A I Dに関する製剤技 術としては、 局所麻酔剤と組合せることにより、 例えば、 特開 2003— 252 793には消炎、 鎮痛効果を高める技術が、 特開 2002— 128699には皮 膚透過性を亢進させる技術が、 EP 1 405 646 A2にはNSAID と局所麻酔剤の塩を調製する技術が開示されている。

し力 し、 上記文献は NS A I Dを局所麻酔剤と組合せる技術であって、 トラニ ラストのみならず脱顆粒抑制剤に関しては何らの開示もされていない。 発明の開示

上述したように、 肥満細胞脱顆粒抑制剤は、 経皮浸透性が低いため外用剤とし て開発された例はない。 しかし、 肥満細胞脱顆粒抑制剤を外用剤とすることによ り皮膚疾患への直接投与が可能となり、 経口投与における体内臓器への重大な副 作用を回避することも可能となる。 また、 肥満細胞脱顆粒抑制剤の中には光安定 性に極度に劣るものがあり、 このことも当該薬剤が外用剤として開発されていな い一因となっている。

本発明は、 上記事情に鑑みてなされたものであり、 肥満細胞脱顆粒抑制剤の経 皮浸透性を高めた外用剤を提供することを目的とするものである。 また、 本発明 は、 肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する製剤の光安定性を向上させる方法を提供す ることも目的とする。

本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、 局所麻酔剤を 併用することにより、 肥満細胞脱顆粒抑制剤の経皮浸透性を顕著に改善させ得る ことを見出し、 本発明に至った。

すなわち、 上記課題を解決することのできた本発明の外用剤は、 肥満細胞脱顆 粒抑制剤と局所麻酔剤とを含有することを特徴とする。

前記肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する前記局所麻酔剤の質量比が、 0. 1〜15 であることは、 本発明の好ましい態様である。 肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する局 所麻酔剤の配合比を適切なものとすることにより、 肥満細胞脱顆粒抑制剤の経皮 浸透性をより改善することができる。

前記肥満細胞脱顆粒抑制剤が、 トラニラストであることは、 本発明の好ましい 態様である。 トラニラストは、 内服すると体内臓器に対する副作用のおそれが多 分にあることもあり、 特に外用剤化が望まれていた薬物である。 ところが、 トラ 二ラストは光に不安定な薬物であり、 生体内に対して悪影響を及ぼす懸念がある ため、 外用化が更に困難であった。 しかし、 局所麻酔剤を含有することにより、 トラニラストの経皮浸透性と共に光照射による安定性も顕著に向上する。 その結 果、 内服による副作用が懸念されたトラニラストの外用剤化が可能となり、 極め て有用性が高い。

また、 前記局所麻酔剤が、 リ ドカインであることも好ましい態様であり、 本発 明の外用剤は、 さらに軟膏用基剤を含むものであることが好適である。 軟膏剤と することにより、 皮膚疾患患部の広狭に拘わらず、 液垂れすることなく、 適切に 患部へ塗布することが可能となる。

本発明に係る肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する製剤の光安定性を向上させる方 法は、 局所麻酔剤を配合するものである。 図面の簡単な説明

【図 1】 実施例 2のトラニラストの皮内移行性を表すグラフ （被験者 A)。 【図 2】 実施例 2のトラニラストの皮内移行性を表すグラフ （被験者 B )。 発明を実施するための最良の形態

本発明の外用剤は、 肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤とを含有することを特 徴とする。 肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤とを含有することにより、 肥満細 胞脱顆粒抑制剤の経皮浸透性を改善することが可能となる。

本発明で使用する肥満細胞脱顆粒抑制剤は、 医薬品として使用されるものであ れば特に限定されないが、 例えば、 クロモグリク酸ナトリウム、 トラニラスト、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 タザノラスト、 ぺミロラストカリウム、 フマ ル酸ケトチフェン、 塩酸ァゼラスチン、 ォキサトミド、 イブジラスト等を挙げる ことができる。 これら薬物から選択される 1種または 2種以上を用いることが好 ましい。 これらのうち、 トラニラストが特に好ましい。 トラユラストは、 内服すると体 内臓器に対する副作用のおそれが多分にあることもあり、 特に外用剤化が望まれ ていた薬物である。 ところが、 トラニラストは光に不安定な薬物であり （医薬品 インタビューフォーム （2004年 4月改訂）；セキシードカプセル、セキシード ドライシロップ)、生体内に対して悪影響を及ぼす懸念があることから、外用化が 更に困難となっていた。

しかし、 トラニラストと局所麻酔剤とを含有することにより、 トラニラストの 経皮浸透性が改善され、 外用剤化することが可能となると同時に、 光照射による 含量低下を改善することが可能となる。 従って、 懸念される内服による副作用を 回避することもでき、 極めて有用性が高い。

トラニラストは、 化学名が N— （3， 4-D i me t h o x y c i nn amo y l ) a n t h r a n i l i c a c i dである、 次の化学式で表される化合物 であり、 アレルギー反応を誘発する化学伝達物質の発生を抑制する作用 （肥満細 胞脱顆粒抑制作用） により、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎 等の治療に使用されている。

【化 1】

前記トラニラストは、 それ自体で使用することもでき、 その薬理学的に許容され る塩、 例えばナトリゥム塩あるいは力リゥム塩等のアルカリ金属塩として使用す ることもできる。

本発明で使用する局所麻酔剤は、 医薬用として通常使用されるものであれば、 特に限定されない。 前記局所麻酔剤としては、 例えば、 リ ドカイン、 テトラカイ ン、 プロ力イン、 ジブ力イン、 ベンゾカイン、 ブピバ力イン、 メピパ力イン、 お よびこれらの薬理学的に許容される塩を挙げることができ、 これらの少なくとも 1つ以上を使用することができるが、 これらの局所麻酔剤のうち、 リ ドカインお よびその塩が好ましい。 また、 前記局所麻酔剤として用いる化合物およびその塩 は、 上記肥満細胞脱顆粒抑制剤がフリー体であるか塩であるかによらず、 いずれ も用いることができるが、 例えば、 肥満細胞脱顆粒抑制剤のフリー体を用いた場 合には局所麻酔剤として前記化合物のフリ一体を用いることが好ましい。

前記肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する前記局所麻酔剤の質量比は、 特に限定され ないが、 例えば、 0 . 1以上であることが好ましく、 0 . 3 5以上であることが より好ましく、 0 . 7以上であることが更に好ましく、 1 5以下が好ましく、 1 2以下がより好ましく、 1 0以下が更に好ましい。 前記局所麻酔剤の質量比が 0 . 1未満では、 経皮浸透性が改善されないおそれがあるからである。 また、 1 5 超では、 経皮浸透性改善効果がプラトーに達し、 更なる改善効果が得られない場 合があり、 コスト面から望ましくないからである。 このように局所麻酔剤の質量 比が 0 . 1〜1 5であれば、 トラニラストの光照射に対する安定性も十分に改善 される。

本発明の外用剤には、 その剤型に応じて、 当業者に公知な通常使用される添加 剤を添加することができ、 このような添加物として、 例えば、 基剤、 脂肪酸又は その誘導体、 アルコール、 界面活性剤、 懸濁化剤、 增粘剤、 溶剤、 溶解捕助剤、 無機粒子、 賦形剤、 滑沢剤、 安定化剤、 湿潤剤、 緩衝剤、 p H調整剤、 着色剤、 香料、 結合剤、 崩壊剤、 噴射剤等を挙げることができる。

上記基剤としては、 例えば、 油性基剤又は疎水性基剤の成分、 親水性基剤又は 親水性基剤の成分、 あるいはゲル基剤等が挙げられる。 前記油性基剤又は疎水性 基剤の成分としては、 例えば、 天然ゴム， イソプレンゴム， ポリイソプチレン， スチレンーィソプレン一スチレンブロック共重合体， スチレン一ブタジエン一ス チレンプロック共重合体， スチレン一エチレンーブチレン一スチレンプロック共 重合体， （メタ） アクリル酸アルキルエステル （共） 重合体， ポリアクリル酸エス テル， メタクリル酸エステル， ポリイソプチレン， ポリプテン， 液状ポリイソプ レン等のゴム類、 ワセリン、 セタノール、 ミツロウ、 サラシミツロウ、 ラノリン 、 精製ラノリン、 流動パラフィン、 パラフィンワックス、 流動パラフィンとポリ エチレンとを含むプラスチベース、 シリコーンオイル、 トリグリセリ ド、 スクァ レン、 マイクロクリスタリンワックス、 鯨ロウ、 等の油類等が挙げられる。 前記親水性基剤又は水溶性基剤の成分としては、 飽和脂肪酸のグリセリンエス テルなどの親水性脂肪酸エステル、 ポリエチレングリコール等の水溶性高分子等 が挙げられる。 前記ゲル基剤の成分としては、 例えば、 カルボキシビュルポリマ 一、 アクリル酸デンプン、 ポリアクリル酸ナトリウム、 トラガント、 アルギン酸 塩、 メチルセルロース， カノレメロース， カノレメロースナトリウム， ヒ ドロキシプ 口ピノレセノレロース， ヒ ドロキシプロピルメチルセノレロース等のセルロース誘導体 、 ベントナイ ト， ビーガム等のケィ酸塩類からなるコロイド性粘土、 カルポキシ ビュルポリマー、 ポリビュルアルコール、 ポリビュルピロリ ドン、 水酸化アル力 リ， アル力ノールァミン等の水溶性塩基性物質等が挙げられる。

上記脂肪酸またはその誘導体としては、 例えば、 ォレイン酸， ステアリン酸等 の高級脂肪酸またはその塩、 力プリル酸， カブロン酸， ミリスチン酸， パルミチ ン酸， ステアリン酸， ォレイン酸等の高級脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとの エステル （例えば、 ミリスチン酸イソプロピル， パルミチン酸イソプロピル， ス テアリン酸イソプロピル， ォレイン酸デシル等）、 カプリル酸トリグリセリ ド， 力 プロン酸トリグリセリ ド， 落花生油， ヒマシ油， カカオ油， 水素添加油脂 （例え ば硬化ヒマシ油等） 等のトリグリセリ ド、 ペンタエリ トリ トール脂肪酸エステル 等の多価アルコールの脂肪酸エステル等が挙げられる。 多価カルボン酸とアルコ ールとのエステルとしては、 アジピン酸， セバシン酸などの多価カルボン酸と一 価の脂肪族アルコールとのエステル （例えば、 アジピン酸ェチル， アジピン酸ジ イソプロピル等） 等が挙げられる。

上記アルコールとしては、 例えば、 ベンジルアルコール， ラゥリルアルコーノレ ， ミリスチノレアノレコーノレ， セチノレアノレコーノレ， ステアリノレアノレコーノレ， セトステ ァリルアルコール， 2—オタチルドデカノール等の高級アルコール、 エタノール ， イソプロパノール等の低級アルコール、 又はエチレングリコール， グリセリン ， プロピレングリコール， 1 ， 3—ブチレンアルコール等の多価アルコール等が 挙げられる。

上記界面活性剤としては、 例えば、 アラビアゴム， ゼラチン， トラガント， レ シチン， コレステロール等の天然乳化剤、 石鹼， アルキル硫酸ナトリウム等のァ 二オン性界面活性剤、 モノォレイルポリォキシェチレンソルビタン等のポリォキ シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体， ポ リオキシエチレン硬化ヒマシ油， グリセリンモノステアレート， ソルビタンモノ ォレート等のグリセリン脂肪酸エステル， ソルビタンモノステアレート， ソルビ タンセスキォレート等のソルビタン脂肪酸エステル， ポリオキシエチレンセチル エーテル等のポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、 ポリオキシエチレン アルキルフエノール， ポリオキシエチレンォキシプロピレン共重合体 （例えば、 プル口ニック等） などのノニォン性界面活性剤、 セチルトリメチルァンモニゥム クロライド等のカチオン性界面活性剤、 両性界面活性剤等が挙げられる。

上記懸濁化剤又は増粘剤としては、 アラビアゴム， トラガント， プルラン， 口 一力ストビンガム， タマリンドガム， ぺクチン、 キサンタンガム、 グァーガム、 カラギーナン等の多糖類、 メチルセルロース、 カルメロース、 カルメロースナト リゥム、 ポリビュルアルコール、 ポリビュルピロリ ドン、 ァクリル酸コポリマー 、 カルボキシビュルポリマー、 コロイダル微結晶セルロース等が挙げられる。 上記溶剤としては、 例えば、 水、 プロピレングリコール、 ブチレングリコール 、 ィソプロパノール、 エタノーノレ、 グリセリン、 セバシン酸ジェチル、 ミリスチ ン酸イソプロピル、 アジピン酸ジイソプロピル、 パルミチン酸ミルスチル、 ステ アリン酸ステアリル、 ミリスチン酸ミリスチル、 リグノセリン酸セリル、 セロリ ン酸ラクセリル、 ラクセル酸ラクセリル等が挙げられる。

上記溶解捕助剤としては、 例えば、 カルメロースナトリゥム、 プロピレンダリ コール、 ポリソルベート 8 0、 安息香酸ナトリウム、 安息香酸ベンジル、 ゥレタ ン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 グリセリン、 サリチル酸ナト リウム、 ジェチルァセタミ ド、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 尿素、 N— ヒドロキシェチルラクタマイ ド、 モノメチルァセトアミ ド等が挙げられる。 上記無機粒子としては、 例えば、 タルク、 無水ケィ酸、 炭酸カルシウム、 炭酸 マグネシウム、 コロイダルシリカ、 ベントナイ ト等が挙げられる。

上記賦形剤としては、 例えば、 白糖等の糖類、 マンニトール等の糖アルコール 、 デキストリン等のデンプン誘導体、 結晶セルロース等のセルロース誘導体、 リ ン酸カルシウム等の無機物質等が挙げられ、 上記滑沢剤としては、 例えば、 ステ アリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩、 ラウ リル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩、 前記賦形剤として挙げられたデンプ ン誘導体等が挙げられる。 上記安定化剤としては、 例えば、 保存剤、 抗酸化剤等が挙げられる。 前記保存 剤としては例えば、 メチルパラベン， プロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息 香酸エステル類、 クロロプタノール， ベンジルアルコール， フエニルェチルアル コール等のアルコール類、 チメロサール、 無水酢酸、 ソルビン酸等が挙げられる 。 前記抗酸化剤としては、 例えば、 亜硫酸水素ナトリウム、 Lーァスコルビン酸 、 ァスコルビン酸ナトリウム、 プチルヒドロキシァュソール、 ブチルヒドロキシ トノレェン、 没食子酸プロピル、 酢酸トコフェローノレ、 d 1 一 α—トコフェローノレ 等が挙げられる。

上記湿潤剤としては、 グリセリン、 プロピレングリコール、 ブチレングリコー ル、 ソルビトール等の多価アルコール等が挙げられる。

また、 これらの添加剤に加え、 上記緩衝剤、 ρ Η調整剤、 着色剤、 香料、 結合 剤、 崩壌剤等も必要に応じて添加することができ、 更に、 例えば、 ハツ力油、 1 一メントール、 カンファー、 チモール、 酢酸トコフエロール、 グリチルレチン酸 、 ノニル酸ヮニリルアミド、 トウガラシエキス等も添加することができる。

そして、 これらの添加物の他に、 本発明の外用剤における作用効果を妨げない ものであれば、 更に、 その他の薬効を有する医薬品を添加することもできる。 上記のように例示した添加剤は、 本発明の外用剤の剤型に応じて適宜選択され 、 また、 これらの添加量も、 それぞれの剤型に応じて通常用いられる範囲内で適 宜選択される。

本発明の外用剤の剤型は、 皮膚に対して局所投与可能なものであれば、 特に限 定されない。 例えば、 軟膏剤、 クリーム剤、 ジエル剤、 パップ剤、 テープ剤、 口 ーシヨン剤、 エアゾール剤、 硬膏剤、 貼付剤、 液剤、 リニメント剤等が挙げられ る。 これらの中でも、 軟膏剤、 クリーム剤、 ジエル剤、 パップ剤あるいはテープ 剤が好ましく、 その中でも、 皮膚疾患患部に対して、 疾患患部の広狭に拘わらず 、 液垂れ等することなく、 適切に塗布することができるという観点から、 軟膏剤 が好ましい。 前記軟膏剤とする場合には、 上記添加剤のうちから適宜基剤を選択 して使用することができる。

次に、 本発明の外用剤の製造方法について説明する。 本発明の外用剤は、 当業 者に公知な適当な方法を使用して製造することができ、 製造方法は、 特に限定さ れない。 例えば、 肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤を、 当業者に公知な、 例え ば、 上記に示す適当な基剤に加え、 更に、 同じく上記に示す適当なその他の添化 剤を加え、 混合することにより、 本発明の外用剤を得ることができる。 また、 必 要に応じて加熱することもできる。

本発明の外用剤は、 剤型に応じて、 例えば、 塗布、 塗擦又は散布等により皮膚 疾患患部へ適用できる。 前記外用剤の患部への適用量は、 活性成分の含有量など に応じて選択でき、 例えば、 1日 1回あるいは 2回以上適用でき、 特に適用回数 は限定されない。

以上に説明した本発明の外用剤では、 その経皮浸透性が改善されている。 また 、 主要薬剤である肥満細胞脱顆粒抑制剤の光安定性が悪い場合には、 これを向上 させることができ、 外用剤としての適用が可能になる。

以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明は、 下記実施 例によって限定されるものではなく、 前 ·後記の趣旨に適合しうる範囲で適宜変 更して実施することも可能であり、 それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含 される。 実施例

実施例 1 肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する軟膏剤に関する検討 （1 ) 製造例 1 軟膏剤 1の調製

表 1に示す処方で、 トラニラストと局所麻酔剤 （リ ド力イン） を含有する軟膏 剤 1を調製した。 具体的には、 トラニラスト、 リ ドカイン、 セバシン酸ジェチル 、 濃グリセリン、 プロピレングリコールを混合して 8 0 °Cで加熱混合すると、 溶 解状態になり、 白色ワセリン、 パラォキシ安息香酸メチルを加えて混和し、 軟膏 剤 1を得た。

【表 1】

単位:質量％ 製造例 2 軟膏剤 2の調製

表 1に示す処方で、 トラニラストを含有する一方で局所麻酔剤を含まない製造 例 2の軟膏剤を調製した。 具体的には、 トラニラスト、 セパシン酸ジェチル、 濃 グリセリン、 プロピレングリコールを混合して 8 0 °Cで加熱混合すると、 分散状 態になり、 白色ワセリン、 パラォキシ安息香酸メチルを加えて混和し、 軟膏剤 2 を得た。 試験例 1 経皮浸透性試験

軟膏剤 1及び 2を、 3人の被験者の腕に夫々直径 2 c mの円状範囲で 0 . 5 g 塗布した。 1 2時間後、 塗布した軟膏剤を拭き取り、 皮膚表面に粘着テープを貼 付した後、 剥離した。 かかる貼付、 剥離を夫々 2 0回繰り返し、 サンプリング試 料とした。 サンプリング試料からトラニラストを抽出し、 高速液体クロマトダラ ブイ一を用いてトラニラスト量を測定し、 トラニラストの皮内移行量を計算した 。 結果を表 2に示す。

【表 2】

単位：〃 gZ兀 cm 表 2に示す通り、 局所麻酔剤を含有する肥満顆粒脱顆粒抑制剤の外用剤である 軟膏剤 1は、 局所麻酔剤を含有しない軟膏剤 2に比べ、 顕著に経皮透過性が高か つた。 尚、 薬物の経皮浸透性には個体差があるが、 最も経皮浸透性の低い被験者

2においてもリ ドカインなしと比べ約 1 . 5倍も経皮浸透性が向上していた。 実施例 2 肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する軟膏剤に関する検討 （2 ) 製造例 3 軟膏剤 3の調製

表 3に示す処方で、 トラニラストを含有する一方で局所麻酔剤を含まない軟膏 剤 3を調製した。 具体的には、 トラニラストにプロピレングリコール、 クロタミ トン、 ポリビュルピロリ ドン、 軽質無水ケィ酸を加えて 8 0 °Cで加熱混合すると 、 分散状態になり、 ゲル化炭化水素、 パラォキシ安息香酸メチルを加えて混和し 、 軟膏剤 3を得た。

【表 3】

単位:質量 <½

製造例 4 軟膏剤 4の調製

表 3に示す処方で、 トラエラストと局所麻酔剤 （リ ド力イン） を含有する軟膏 剤 4を調製した。 具体的には、 トラニラスト及ぴリ ド力インにプロピレングリコ ール、 クロタミ トン、 ポリビニルピロリ ドン、 軽質無水ケィ酸を加えて 8 0 °Cで 加熱混合すると、 溶解状態になり、 ゲル化炭化水素、 パラォキシ安息香酸メチル を加えて混和し、 軟膏剤 4を得た。 製造例 5 軟膏剤 5の調製

表 3に示す処方で、 トラニラストと局所麻酔剤 （リ ド力イン） を含有する軟膏 剤 5を調製した。 具体的には、 トラニラスト及びリ ドカインにプロピレングリコ ール、 クロタミ トン、 ポリビュルピロリ ドン、 軽質無水ケィ酸、 ポリオキシェチ レン硬化ヒマシ油 6 0、 モノステアリン酸グリセリンを加えて 8 0 °Cで加熱混合 すると、 溶解状態になり、 ゲル化炭化水素、 パラォキシ安息香酸メチルを加えて 混和し、 軟膏剤 5を得た。 製造例 6 ：軟膏剤 6の調製

表 3に示す処方で、 トラユラストと局所麻酔剤 （リ ド力イン） を含有する軟膏 剤 6を調製した。 具体的には、 トラニラスト及びリ ドカインにプロピレングリコ ール、 ステアリルアルコール、 軽質無水ケィ酸、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ 油 6 0、 モノステアリン酸グリセリンを加えて 8 0 °Cで加熱混合すると、 溶解状 態になり、 白色ワセリン、 精製水、 パラォキシ安息香酸メチルを加えて混和し、 軟膏剤 6を得た。 試験例 2 経皮浸透性試験

軟膏剤 3、 4、 5及ぴ 6を、 2人の被験者 A、 Bの腕に夫々直径 1 . 5 c mの 円状範囲で 0 . 0 2 g塗布した。 1 2時間後、 皮膚表面の膏体を拭き取り、 軟膏 剤を塗布した上記円状範囲以外の部分を被覆するよう、 皮膚表面にテープを貼付 した。 次に、 上記円状範囲のみに対して、 粘着テープを用い、 貼付、 剥離するこ とによって試料のサンプリングを行なった。 皮膚表面上に残存したトラニラスト の混入のおそれがあるため、 最初の 2枚分を除外した。 その後、 5枚の粘着シー トを用いてサンプリングを 5回行ない、 5回分を併せて 1検体 （カラム 1 ) とし た。 この操作をさらに 4カラム分繰り返し、 A、 B両被験者につき、 夫々カラム 1〜5の試料を得た。 各試料から、 メタノールを用いてトラニラストを抽出後、 高速液体クロマトグラフィーでトラニラスト量を測定し、 トラニラストの皮内移 行量を計算した。 結果を図 1及び図 2に示す。

図 1及び 2において、 カラム 1〜5は、 夫々サンプリング部位を表す。 カラム 1は皮膚表面部でサンプリングが行なわれたことを表し、 カラム 5に向うに従つ て漸次皮膚深部でサンプリングが行なわれたことを表す。

図 1及び 2に示す通り、 肥満細胞脱顆粒抑制剤トラニラストと局所麻酔剤リ ド 力インを含有する外用剤である軟膏剤 4、 5及び 6は、 局所麻酔剤を含有しない 軟膏剤 3に比べ、 顕著に経皮浸透性が高いことが明らかであった。 試験例 3 適用試験

左右の腕にほぼ同様なアトピー性皮膚炎の症状を有する被験者に対し、 右腕の 患部にはトラニラス トと局所麻酔剤リ ドカインとを含有する上記軟膏剤 4を、 左 腕の患部には当該軟膏剤 4からトラ-ラストを除いた軟膏剤を、 半径 2 c mの円 状に塗布し、 その効果を調べた。 塗布回数及び期間は、 1日 1回入浴後、 1ヶ月 間とし、 1週間ごとにアンケート調査を行なった。 評価項目は 「痒み、 ケロイド 、 炎症」 とし、 評価基準は 「一 1 ；悪化、 0 ；効果あり、 2 ；著効、 3 ；正常皮 膚と同等」 とした。 結果を表 4に示す。

【表 4】

表 4に示す通り、 リ ドカイン含有トラニラスト軟膏剤 4を塗布することによつ て、 1週間でアトピー性皮膚炎の症状 （痒み、 ケロイド、 炎症） の改善が確認さ れた。 特に、 痒みに対する効果は、 早くから現れた。 一方、 トラニラス トを除い た軟膏剤では、 症状の改善は全く見られなかった。

また、 上記試験終了後、 左腕の症状が改善しなかった部位 （トラニラストを含 有しない軟膏剤を塗布した部位） に対し、 更に、 上記軟膏剤 3 (局所麻酔剤リ ド 力インを含有しないトラニラスト軟膏剤） を同様の方法で 1ヶ月間の塗布を行な つたが、 症状の改善は確認できなかった。

この結果、 症状改善効果は、 局所麻酔剤と肥満細胞脱顆粒抑制剤とを含有する ことの起因するものであることが確認された。 実施例 3 トラニラストの光安定性に関する検討

製造例 7 試料 1の調製

トラニラスト 0 . 5質量⁰ /₀、 リ ドカイン 4質量⁰ /₀、 N—メチル一 2—ピロリ ド ン 8質量％を加え、 加熱混合した後、 プロピレングリコール 8 7 . 5質量％を加 えて合計 1 0 0質量％とし、 撹拌混合することにより、 試料 1を調製した。 製造例 8 試料 2の調製

トラニラスト 0 . 5質量⁰ /₀に、 N—メチル _ 2—ピロリ ドン 8質量⁰ /₀を加え、 加熱混合した後、 プロピレンダリコール 9 1 . 5質量％を加えて合計 1 0 0質量 %とし、 撹拌混合することにより、 試料 2を調製した。 光照射に対する安定性の評価：試料を、 蛍光灯 （約 3 0 0 0 L U X ) 下に置き 、 当該蛍光灯による光照射 2日、 および 4日経過後における各試料中のトラニラ スト含量を、 高速液体クロマトグラフィーにより、 それぞれ測定した。 また、 試 料を、 直射日光下に置き、 当該直射日光による光照射 2時間、 および 6時間経過 後における各試料中のトラニラス ト含量を、 高速液体クロマトグラフィーにより 、 それぞれ測定した。

製造例 7およぴ製造例 8で調製した試料 1および 2を用いて、 光照射に対する 安定性の評価を行つた。 結果を表 5およぴ表 6に示す。

【表 5】

数値：開始時のトラニラスト含量 （1 0 0 %) に対する経時後のトラニラスト 含量

【表 6】

数値：開始時のトラニラス ト含量 （1 0 0 %) に対する経時後のトラニラスト 含量

表 5より、 試料 1におけるトラュスト含量は、 蛍光灯による光照射 2日後で 9 8 . 6 %、 4日後で 9 7 . 6 %であり、 試料 2におけるトラニラス ト含量は、 蛍 光灯による光照射 2日後で 9 4 . 1 %、 4日後で 8 8 . 6 %であった。 この結果 、 本発明の局所麻酔剤を含有しない試料 2と比較し、 当該局所麻酔剤を含有する 試料 1は、 蛍光灯照射によるトラニラストの含量低下が大きく抑制されていた。 表 6より、 試料 1におけるトラニラスト含量は、 直射日光による光照射 2時間 後で 8 8 . 5 %、 6時間後で 8 6 . 2 %であり、 試料 2におけるトラニラス ト含 量は、 直射日光による光照射 2時間後で 6 1 . 6 %、 6時間後で 5 7 . 4 %であ つた。 この結果、 本発明の局所麻酔剤を含有しない試料 2と比較し、.当該局所麻 酔剤を含有する試料 1は、 直射日光照射によるトラニラス トの含量低下が大きく 抑制されていた。

以上の結果、 本発明の外用剤は、 肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤とを含有 することにより、 経皮浸透性を顕著に改善することがわかった。 また、 肥満細胞 脱顆粒抑制剤がトラニラストである場合には、 トラニラストの光照射に対する含 量低下を大きく抑制、 すなわち光照射に対する安定性を大きく改善できることも わかった。 産業上の利用可能性

本発明の外用剤は、 局所麻酔剤を含有することによって、 肥満細胞脱顆粒抑制 剤の経皮浸透性を顕著に高めることができる。

従って、 肥満細胞脱顆粒抑制剤を疾患患部に直接局所投与することが可能とな り、 薬物の作用効果を十分に発揮させることができる。

また、 従来、 経皮浸透性が低いため、 外用剤化が困難であり、 経口投与剤等に せざるを得なかったことから、 皮膚疾患患部への局所投与という適切な投与がで きず、 体内臓器に対する副作用のおそれも回避しえなかったような肥満細胞脱顆 粒抑制剤も外用剤とすることが可能となる。

さらに光安定性に劣る肥満細胞脱顆粒抑制剤にあっては、 本発明によりこの光 安定性を顕著に向上させることができる。

Claims

請求の範囲

1 . 肥満細胞脱顆粒抑制剤と局所麻酔剤とを含有することを特徴とする外用剤。

2 . 前記肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する前記局所麻酔剤の質量比が、 0 . 1〜 1 5である請求項 1に記載の外用剤。

3 . 前記肥満細胞脱顆粒抑制剤が、 トラニラストである請求項 1または 2に記 載の外用剤。

4 . 前記局所麻酔剤が、 リ ドカインである請求項 1〜3のいずれかに記載の外 用剤。

5 . さらに軟膏用基剤を含むものである請求項 1〜4のいずれかに記載の外用 剤。

6 . 局所麻酔剤を配合することによって、 肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する製 剤の光安定性を向上させる方法。