JP2008081468A - 乾癬の予防または治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、乾癬の予防または治療剤に関し、更に詳細には、オクロマイシノン等のアングサイクリノン系抗生物質を含有する乾癬の予防または治療剤に関する。
乾癬は原因不明の炎症性角化症であり、西洋に多いとされていたが、本邦でも患者数は増加中で、平成17年度現在、約10万人以上が罹患している。該乾癬罹患率は人口比約0.1%超で、近年増加傾向にある。乾癬を根絶できる特定の治療方法はなく、さまざまな治療方法を組み合わせて症状に応じた対処療法がなされているのが現状である。該乾癬の治療方法としては、例えばステロイドやビタミンD3製剤等を塗布する外用療法、紫外線照射等の光線療法、レチノイドやシクロスポリン等を内服する内服療法等が挙げられる。しかし、これらによる治療効果は一時的であり、薬物等を減量または中止すると再燃し、治療は長期に及ぶことが多い。
本発明者らは、乾癬患者の表皮角化細胞においてStat3(Signal transducers and activators of transcription 3;シグナル伝達、転写因子)が活性化されていること、またStat3活性マウスが乾癬を発症することを報告した(非特許文献1参照。)。
しかし、Stat3の選択的阻害剤が乾癬を治療したとの報告はない。
本発明者らは、乾癬患者の表皮角化細胞においてStat3(Signal transducers and activators of transcription 3;シグナル伝達、転写因子)が活性化されていること、またStat3活性マウスが乾癬を発症することを報告した(非特許文献1参照。)。
しかし、Stat3の選択的阻害剤が乾癬を治療したとの報告はない。
一方、オクロマイシノン等のアングサイクリノン系抗生物質はヘリコバクター・ピロリ菌に対する抗菌活性が知られている(例えば、非特許文献2参照。)。しかし、乾癬に対する効果についての報告はない。
シゲトシ・サノ(Shigetoshi Sano)ら、ネイチャー・メディシン(Nature Medicine),2005年、第11巻、第1号、p.43−49 マサトシ・タニグチMasatoshi Taniguchi)ら、ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオチクス(The Journal of Antibiotics),2002年、第55巻、第1号、p.30−35
シゲトシ・サノ(Shigetoshi Sano)ら、ネイチャー・メディシン(Nature Medicine),2005年、第11巻、第1号、p.43−49 マサトシ・タニグチMasatoshi Taniguchi)ら、ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオチクス(The Journal of Antibiotics),2002年、第55巻、第1号、p.30−35
本発明は、乾癬の予防または治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、オクロマイシノン含有軟膏を調製し、乾癬の患者に適用したところ、乾癬皮疹に対し治療的効果を呈することを知見した。本発明者らはこの知見に基づきさらに研究を重ね、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
[1] 下記一般式(1):
(式中、R1は水酸基またはアルコキシ基を示し、R2、R3およびR5は水素原子または水酸基を示し、R4は水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。)で表されるアングサイクリノン系抗生物質を含有することを特徴とする乾癬の予防または治療剤、
[2] R4で示されるアルキル基がメチル基であることを特徴とする前記[1]に記載の予防または治療剤。
[3] 皮膚外用剤であることを特徴とする前記[1]または[2]に記載の予防または治療剤、
[4] アングサイクリノン系抗生物質を0.001質量%以上1質量%以下含有することを特徴とする前記[3]に記載の皮膚外用剤、および
[5] アングサイクリノン系抗生物質がオクロマイシノンであることを特徴とする前記[1]〜[4]のいずれかに記載の予防または治療剤、
に関する。
[1] 下記一般式(1):
[2] R4で示されるアルキル基がメチル基であることを特徴とする前記[1]に記載の予防または治療剤。
[3] 皮膚外用剤であることを特徴とする前記[1]または[2]に記載の予防または治療剤、
[4] アングサイクリノン系抗生物質を0.001質量%以上1質量%以下含有することを特徴とする前記[3]に記載の皮膚外用剤、および
[5] アングサイクリノン系抗生物質がオクロマイシノンであることを特徴とする前記[1]〜[4]のいずれかに記載の予防または治療剤、
に関する。
また、本発明は、一般式(1)で表されるアングサイクリノン系抗生物質を、ヒトを含む哺乳動物に投与することを特徴とする乾癬の予防または治療方法に関する。また、本発明は乾癬を予防または治療する医薬を製造するための一般式(1)で表されるアングサイクリノン系抗生物質の使用に関する。
本発明の予防または治療剤は、乾癬の発症を抑制し、また発症した乾癬をその根源で治療でき、乾癬の発症等を長期に亘りコントロールできる。さらに、乾癬は慢性疾患ゆえ、治療には長期間を要し、医療費も多大となり、それに伴い医療財源の支出も多大となるが、乾癬の発症等を長期に亘りコントロールできるので、本発明の予防または治療剤は医療財源の圧縮にも貢献しうる。
また、本発明の予防または治療剤は、健康な皮膚には影響を与えることなく乾癬部位でのみ作用するので安全に使用できる。
また、本発明の予防または治療剤は、健康な皮膚には影響を与えることなく乾癬部位でのみ作用するので安全に使用できる。
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式(1)で表されるアングサイクリノン系抗生物質(以下、一般式(1)の化合物と略記する。)において、R1で示されるアルコキシ基としては、炭素数1乃至4の直鎖状または分岐鎖状低級アルコキシ基が好ましく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシ等が挙げられる。R1としては、水酸基またはメトキシが好ましい。R4で示される低級アルキル基としては、炭素数1乃至4の直鎖状または分岐鎖状アルキル基が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル等が挙げられる。R4としては、メチルまたはヒドロキシメチルが好ましい。R2、R3またはR5としては水素原子が好ましい。
一般式(1)の化合物としては、例えばオクロマイシノン((S)-Ochromycinone)、テトラアングロール(tetrangulol)、ラベロマイシン(rabelomycin)、YM-181741、ルビギノンB2(Rubiginone B2)またはルビギノンA2(Rubiginone A2)等が好ましく挙げられるが、オクロマイシノンが特に好ましい。オクロマイシノンは、STA21またはデオキシテトランゴマイシン(Deoxytetrangomycin)ともいわれ、以下の構造:
を有し、ストレプトミセス種(Streptomyces strains)から単離された天然の抗生物質である(Terahedron Lett., 1967, p.1449))。
一般式(1)の化合物は、公知の方法、例えばAndre Guingantらの方法(Terahedron Lett., 1987, 28(27):3107-3110)や、K, Satoらの方法(J. Org. Chem., 2005, 70:8977-8981)に従って、または準じて製造できる。
一般式(1)で表されるアングサイクリノン系抗生物質(以下、一般式(1)の化合物と略記する。)において、R1で示されるアルコキシ基としては、炭素数1乃至4の直鎖状または分岐鎖状低級アルコキシ基が好ましく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシ等が挙げられる。R1としては、水酸基またはメトキシが好ましい。R4で示される低級アルキル基としては、炭素数1乃至4の直鎖状または分岐鎖状アルキル基が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル等が挙げられる。R4としては、メチルまたはヒドロキシメチルが好ましい。R2、R3またはR5としては水素原子が好ましい。
一般式(1)の化合物としては、例えばオクロマイシノン((S)-Ochromycinone)、テトラアングロール(tetrangulol)、ラベロマイシン(rabelomycin)、YM-181741、ルビギノンB2(Rubiginone B2)またはルビギノンA2(Rubiginone A2)等が好ましく挙げられるが、オクロマイシノンが特に好ましい。オクロマイシノンは、STA21またはデオキシテトランゴマイシン(Deoxytetrangomycin)ともいわれ、以下の構造:
一般式(1)の化合物は、公知の方法、例えばAndre Guingantらの方法(Terahedron Lett., 1987, 28(27):3107-3110)や、K, Satoらの方法(J. Org. Chem., 2005, 70:8977-8981)に従って、または準じて製造できる。
本発明における「乾癬」としては、通常、尋常性乾癬が挙げられるが、膿疱性乾癬、滴状乾癬、関節症性乾癬または乾癬性紅皮症等も包含される。
本発明の予防または治療剤は全身的または局所的に投与されうるが、局所的に皮膚外用剤として投与されることが好ましい。皮膚外用剤の製剤形態としては、特に限定されるものではなく、例えば軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、プラスター剤またはテープ剤等が挙げられる。軟膏剤としては、適度な塗布性やなめらかさを持ち、全質均等な半固形状のものが挙げられる。前記半固形状には、例えばクリーム状、ペースト状またはジェリー状等の形状が含まれ、例えば乳化した基剤を用いるクリーム剤等も軟膏剤に包含される。
軟膏剤、リニメント剤またはローション剤に用いられる基剤は、一般式(1)の化合物が基剤中に均一に融解、配合または分散されうるものであれば格別に限定されない。かかる基剤としては、製薬学的に許容されている外用基剤を用いることができる。具体的に例を挙げれば、軟膏剤の基剤としては、例えば油性基剤(油脂類、ロウ類、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル類等)、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤(増粘剤またはゲル化剤)または溶剤等が挙げられる。
上記油性基剤のうち油脂類としては、例えば中鎖脂肪酸トリグリセリド、ハードファット等の合成油;ヤシ油、パーム油、パーム核油、サフラワー油、オリーブ油、ヒマシ油、アボカド油、ゴマ油、茶油、月見草油、小麦胚芽油、マカデミアナッツ油、ヘーゼルナッツ油、ククイナッツ油、ローズヒップ油、メドウフォーム油、パーシック油、ティートリー油、ハッカ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、小麦胚芽油、アマニ油、綿実油、大豆油、落花生油、コメヌカ油等の植物油脂;牛脂、豚脂、ミンク油または卵黄油等の動物油脂、あるいはこれらの硬化油等が挙げられる。
上記油性基剤のうちロウ類としては、例えばキャンデリラロウ、鯨ロウ、ホホバ油、ラノリン、還元ラノリン/水素添加ラノリン、液状ラノリン、硬質ラノリン/ラノリンロウ等が挙げられる。
上記油性基剤のうち炭化水素としては、例えば白色ワセリン、黄色ワセリン等のワセリン類;固形パラフィン、流動パラフィン等のパラフィン類;α-オレフィンオリゴマー、スクワラン、プリスタン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。
上記油性基剤のうち高級脂肪酸としては、イソステアリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸等が挙げられる。
上記油性基剤のうち高級アルコールとしては、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、キミルアルコール/グリセリルモノセチルエーテル、コレステロール/コレステリン 、シトステロール/シトステリン、ステアリルアルコール、セタノール/セチルアルコール/パルミチルアルコール、セトステアリルアルコール/セテアリルアルコール、デシルテトラデカノール、バチルアルコール/グリセリルモノステアリルエーテル、フィトステロール/ダイズステロール 、ベヘニルアルコール、ラノリンアルコール、水素添加ラノリンアルコール/水添ラノリンアルコール等が挙げられる。
上記油性基剤のうちエステル類としては、アジピン酸ジヘプチルウンデシル/アジピン酸ジ−2−ヘプチルウンデシル、酢酸ラノリン/アセチル化ラノリン、イソステアリルグリセリル/イソステアリルグリセリルエーテル、イソステアリン酸ヘキルデシル/イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸オクチルドデシル/I.S.O.D.、イソステアリン酸コレステル、イソステアリン酸バチル、イソステアリン酸フィトステリル/フィトステリルステアレート、オクタン酸セチル/2−エチルヘキサン酸セチル、オレイン酸デシル、ジステアリン酸グリコール/ジステアリン酸エチレングリコール、ステアリン酸コレステリル、ヒドロキシ脂肪酸コレステリル/長鎖-αヒドロキシ脂肪酸コレステリル、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル/テトライソステアリン酸ペンタエリスリット、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル/テトラ2−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、トリカプリン酸グリセリル/トリカプリルグリセリル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸セチル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ミリスチン酸イソプロピル/IPM/イソプロピルミリステート、ラノリン酸イソプロピル、リンゴ酸イソステアリル、ミリスチン酸、イソノナン酸イソトリデシル等が挙げられる。
界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。非イオン界面活性剤としては、通常皮膚外用剤において用いられる非イオン界面活性剤が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン(以下、POEと略記する。)脂肪アルコールエーテル(例えば、POEラノリンアルコールエーテル/ラウロマクロゴール等)、POEアルキルエーテル(例えば、POE(25)ラウリルエーテル、POE(15)セチルエーテル、POE(4)ステアリルエーテル、POE(20)オレイルエーテル等))、POEソルビタン脂肪酸エステル(例えば、POEソルビタントリステアレート、POEソルビタンモノステアレート、POEソルビタンモノパルミテート、POEソルビタンモノラウレート等)、POEソルビット脂肪酸エステル(例えば、テトラオレイン酸POE(60)ソルビット、POE(6)ソルビットモノラウレート、POE(6)ソルビットヘキサステアレート等)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコール等)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Tween(登録商標)20、Tween40、Tween60、Tween80:Span(登録商標)20、Span40、Span60、Span80、セスキオレイン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン、モノパルミチン酸POE(20)ソルビタン、モノステアリン酸POE(20)ソルビタン、トリステアリン酸POE(20)ソルビタン、モノステアリン酸POE(20)ソルビタン等)、POE硬化ヒマシ油(例えば、POE(10)硬化ヒマシ油、POE(40)硬化ヒマシ油、POE(50)硬化ヒマシ油、POE(60)硬化ヒマシ油、POE(80)硬化ヒマシ油等)等が挙げられる。
陽イオン界面活性剤としては、通常皮膚外用剤において用いられる陽イオン界面活性剤が挙げられ、例えばアルキルアンモニウム塩(例.塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジオクチルジメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム等)等が挙げられる。
両性界面活性剤としては、通常皮膚外用剤において用いられる両性界面活性剤が挙げられ、例えばアルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン(例.ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン等)等が挙げられる。
乳化剤としては、上記した界面活性剤、あるいは例えばステアリン酸ポリオキシル40、アラビアゴム、モノステアリン酸グリセリンまたはポピドン等が挙げられる。
懸濁化剤(増粘剤またはゲル化剤)としては、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースまたはその塩、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、デキストリン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、モノステアリン酸アルミニウム、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドンまたはカルボキシビニルポリマー(カーボポール941;Noveon,Inc.製等;カルボマーともいう。)等が挙げられる。
溶剤としては、例えばイソプロパノール、エタノール等の低級アルコール;プロピレングリコール、濃グリセリン、マクロゴール400、1,3−ブチレングリコール等の多価アルコール;常水、精製水、蒸留水等の水;生理食塩液等が挙げられる。
軟膏剤は、例えば油性基剤の1種または2種以上の混合物に一般式(1)の化合物を溶融して製造することができる。また、クリーム剤は、例えば一般式(1)の化合物を油性基剤の1種または2種以上の混合物に一般式(1)の化合物を溶融し、界面活性剤や乳化剤および溶剤等と混合して乳化することにより製造でき、ゲル状の軟膏剤は、基剤成分として例えば水、高級アルコールおよびゲル化剤等を用い、これら基剤成分と共に一般式(1)の化合物を加熱溶解し、撹拌しながら冷却することによりゲル剤を製造することができる。また、軟膏剤は、ハイドロカーボンゲル軟膏(例えば、商品名プラスチベース、大正製薬社製)や親水軟膏等に一般式(1)の化合物を加え、混和して全質を均等にしてもよい。
また、皮膚外用剤がリニメント剤の場合、一般式(1)の化合物を、例えば溶剤(例えばエタノール)、油脂類、乳化剤もしくは懸濁化剤またはそれらの混合物等に加え混和し、メントール等の精油成分を加え全質に均等に泥状とすることによりリニメント剤を製造することができる。
また、皮膚外用剤がローション剤の場合、例えば溶剤(例えばエタノール)に一般式(1)の化合物を溶解し、高級アルコールおよび乳化剤または懸濁化剤、ならびに水等を加え混和し、全質を均等にすることにより、ローション剤を製造することができる。
また、皮膚外用剤がパップ剤の場合は、一般式(1)の化合物を粘着基剤に均質に溶融または分散し、例えば不織布等の支持体上に展延、塗布することにより製造することが出来る。粘着基剤としては、例えばl−メントールおよび親水性の高い界面活性剤との混合物が挙げられる。該混合物には所望により、さらに濃グリセリンまたはポリエチレングリコール等の分散溶媒やカオリン、亜鉛華、酸化チタン、タルク、ベントナイト、含水ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の粉体の分散補助剤を配合でき、更に所望により、増粘剤または吸収促進剤(例えばエタノール、プロパノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、デカノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール類、イソステアリン酸、ラウリン酸等の脂肪酸類、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類等)等を配合することもできる。
また、皮膚外用剤がプラスター剤の場合、一般式(1)の化合物を例えば生ゴム、ポリイソブチレン、酸化チタン、炭酸カルシウム等のゴム基剤に、ポリブテン、エステルガム、アクリル酸メチル・アクリル酸−2−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、天然ゴムラテックス、テルペン樹脂等の粘着付与剤を加熱混合してプラスター基剤を作成し、これに一般式(1)の化合物を添加して均質に混合した後、例えば圧延(カレンダー)ロール等の支持体に圧延塗布し、剥離紙を重ねて裁断することにより、プラスター剤を製造することができる。
また、皮膚外用剤がテープ剤の場合は、一般式(1)の化合物を例えば溶媒(例えば、プロピレングリコール等)に溶解後、不飽和脂肪酸(例えば、オレイン酸等)、アクリル酸メチル・アクリル酸−2−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン等を加えて、粘着剤の混合溶液とし、PETフィルム等の上に適量の上記混合溶液を均一に展延・乾燥後、必要な大きさに切断することによりテープ剤を製造することができる。
また、上記皮膚外用剤の製造において、一般式(1)の化合物と上記製薬学的に許容される基剤等の混合は、所望により、例えばホモミキサーや高圧ホモジナイザー等を用いることができる。なお、例えばオクロマイシノンは水には難溶であるが油やアルコール、クロロホルム等には良く溶ける。このため、皮膚外用剤の製造には、一般式(1)の化合物が良く溶ける成分を基剤として含有させて製造することが好ましい。
皮膚外用剤における一般式(1)の化合物の濃度は、本発明の効果を発揮できる濃度であれば特に制限されない。例えば、皮膚外用剤全体に対して下限は約0.001質量%が好ましく、0.005質量%がより好ましく、約0.01質量%がさらに好ましく、上限は約1質量%が好ましく、約0.5質量%がより好ましく、約0.3質量%がさらに好ましい。
また、皮膚外用剤には、所望により防腐剤、安定化剤(キレート剤)、酸化防止剤、保湿剤またはpH調整剤等を添加してもよい。
上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のヒドロキシ安息香酸またはその塩若しくはそのエステル;サリチル酸;安息香酸ナトリウム;フェノキシエタノール;1,2−ペンタンジオール、1,2−ヘキサンジオール等の1,2−ジオール;メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン等のイソチアゾリンオン誘導体;イミダゾリニウムウレア;デヒドロ酢酸またはその塩;フェノール類;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の四級アンモニウム塩類;トリクロサン等のハロゲン化ビスフェノール類、酸アミド類、;トリクロロカルバニド、ジンクピリチオン、ソルビン酸、クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ハロカルバン、ヘキサクロロフェン、ヒノキチオール、チモール、パラクロロフェノール、フェニルエチルアルコール、抗菌性ゼオライトまたは銀イオンが挙げられる。
上記安定化剤(キレート剤)としては、エデト酸(エチレンジアミン四酢酸)、エデト酸2ナトリウム、エデト酸3ナトリウム、エデト酸4ナトリウム、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸塩、ペンテト酸塩(ジエチレントリアミン五酢酸塩)、フィチン酸、エチドロン酸等のホスホン酸またはそのナトリウム塩等の塩類、シュウ酸ナトリウム、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸、アラニン、ジヒドロキシエチルグリシン、グルコン酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ジメチルポリシロキサン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン等が挙げられる。
上記酸化防止剤としては、例えば白金ナノコロイド(プラチナ)、トコフェロール(ビタミンE)、酢酸トコフェロール等、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、ビタミンC(アスコルビン酸)またはその誘導体、エリソルビン酸またはその誘導体、亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩、亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸水素塩、チオ硫酸ナトリウム等のチオ硫酸塩、メタ亜硫酸水素塩、チオタウリン、ヒポタウリン;チオグリセロール、チオ尿素またはチオグリコール酸等が挙げられる。
保湿剤としては、例えばグリセリン、キシリトール、ソルビトール、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、尿素、アミノ酸類またはその塩等が挙げられる。
pH調整剤としては、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、グリコール酸、コハク酸、酢酸、酢酸ナトリウム、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、リン酸、塩酸、硫酸、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、2−アミノ−2−メチル−1,3ープロパンジオール、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3ープロパンジオール、アルギニン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水、炭酸グアニジン、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸アンモニウム等が挙げられる。
本発明の予防または治療剤が全身的に投与される場合において、その投与経路としては経口投与、あるいは静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射等の非経口的投与が挙げられる。全身的に投与できる製剤形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤もしくは坐剤等の固形剤、またはシロップ剤もしくは注射剤等の液剤等が挙げられる。顆粒または錠剤は、製薬学的に許容される添加剤、例えば賦形剤(乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロース等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム等)、崩壊剤(デンプン、カルメロースナトリウム、炭酸カルシウム等)または結合剤(デンプン糊液、ヒドロキシプロピルセルロース液、カルメロース液、アラビアゴム液、ゼラチン液、アルギン酸ナトリウム液等)等を用い、例えば造粒または打錠することにより製造することができる。また、顆粒剤または錠剤には、適当なコーティング剤(ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバロウ等)または腸溶性コーティング剤(例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等)等で剤皮を施してもよい。
カプセル剤として製造する場合には、製薬学的に許容される公知の賦形剤、例えば流動性と滑沢性を向上させるためのステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクまたは軽質無水ケイ酸、加圧流動性のための結晶セルロースや乳糖、或いは上記崩壊剤等を適宜選択し、本発明化合物と均等に混和または粒状、もしくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施したものをカプセルに充填するか、適当なカプセル基剤(ゼラチン等)にグリセリンまたはソルビトール等加えて塑性を増したカプセル基剤で被包成形してもよい。これらカプセル剤には必要に応じて、着色剤、保存剤[二酸化イオウ、パラベン類(パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル)]等を加えることができる。カプセル剤は、通常のカプセル剤の他、腸溶性コーティングカプセル剤、胃内抵抗性カプセル剤または放出制御カプセル剤とすることもできる。腸溶性カプセル剤とする場合、腸溶性コーティング剤でコーティングした本発明化合物または本発明化合物に上記の適当な賦形剤を添加したものを通常のカプセルに充填する。あるいは、腸溶性コーティング剤でコーティングしたカプセル、もしくは腸溶性高分子を基剤として成形したカプセルに本発明化合物または本発明化合物に上記の適当な賦形剤を添加したものを充填することができる。
坐剤として製造する場合には、坐剤基剤(例えばカカオ脂、マクロゴール等)を適宜選択して使用することができる。
シロップ剤として製造する場合には、例えば安定剤(エデト酸ナトリウム等)、懸濁化剤(アラビアゴム、カルメロース等)、矯味剤(単シロップ、ブドウ糖等)または芳香剤等を適宜選択して使用することができる。
坐剤として製造する場合には、坐剤基剤(例えばカカオ脂、マクロゴール等)を適宜選択して使用することができる。
シロップ剤として製造する場合には、例えば安定剤(エデト酸ナトリウム等)、懸濁化剤(アラビアゴム、カルメロース等)、矯味剤(単シロップ、ブドウ糖等)または芳香剤等を適宜選択して使用することができる。
また、本発明の予防または治療剤には、上記の他、医薬部外品原料規格、日本薬局方または医薬品添加物規格等に記載されている成分等あるいは公知の医薬品成分等を、公知の組み合わせ、配合比または配合量で含有させることができる。また、本発明の予防または治療剤は、公知の方法、例えば日本薬局方の製剤総則等に記載の方法に従い、また該記載の方法に準じて製造できる。
本発明の予防または治療剤の使用量は、症状の程度、乾癬皮疹の大きさ等によって異なるが、局所的に投与される場合、例えば皮膚外用剤全体に対して一般式(1)の化合物を約0.2質量%含有する皮膚外用剤(例えば、軟膏剤)を、1日当たり約0.1〜1g/10cm2を1日1回または2〜数回に分けて患部に適用すればよい。全身的に投与される場合、一般式(1)の化合物の投与量は、成人1日当り経口または注射剤等で約0.01〜5mgを1回あるいは数回に分けて投与すればよい。
本発明の予防または治療剤は、本発明の効果を逸脱しない範囲で、他の薬効成分を配合することもできる。他の薬効成分としては、例えばビタミン類、消炎鎮痛剤、抗ヒスタミン剤または鎮痒剤等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えばレチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミンA類;チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート、ピリドキシンジパルミテート、フラビンアデニンジヌクレオチドのビタミンB群類;シアノコバラミン;葉酸類;ニコチン酸アミド・ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類;アスコルビン酸またはその塩等のビタミンC類;ビタミンD3等のビタミンD類;α、β、γ、δ−トコフェロール等のビタミンE類;パントテン酸;ビオチン;アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩またはアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等のアスコルビン酸リン酸エステル塩、アスコルビン酸テトライソパルミチン酸エステル・ステアリン酸アスコルビル・パルミチン酸アスコルビル・ジパルミチン酸アスコルビル等のアスコルビン酸脂肪酸エステル、アスコルビン酸エチルエーテル等のアスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸−2−グルコシド等のアスコルビン酸グルコシドまたはその脂肪酸エステル、リン酸トコフェリルアスコルビル等のアスコルビン酸誘導体;ニコチン酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、フェルラ酸トコフェロール、トコフェロールリン酸エステル等のトコフェロール誘導体等のビタミン誘導体またはトコトリエノール等が挙げられる。
消炎鎮痛剤としては、例えばグリチルリチン酸またはその誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、グアイアズレン、アラントイン、インドメタシン、イブプロフェンピコノール、ウフェナマート、スプロフェン、ブフェキサマク もしくはベンダザック等の非ステロイド消炎剤、酢酸ヒドロコーチゾンもしくはプレドニゾン等のステロイド剤等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ケトチフェン、プロメタジン、アリメマジン、シプロヘプタジン、ホモクロルシクリジン、クレマスチンまたはロラタジン等が挙げられる。
鎮痒剤としては、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、カンファー、サブスタンス−P阻害剤等を例示することができる。
なお、本発明の予防または治療剤、特に皮膚外用剤は、Stat3が発現する乾癬を抑制するので、乾癬の他、Stat3が関与する皮膚疾患、例えば皮膚癌(悪性黒色腫、有棘細胞癌、基底細胞癌、菌状息肉症、パジェット病、ボーエン病等)および皮膚良性腫瘍(母斑や粉瘤、脂肪腫、皮膚線維腫等)に対しても予防または治療効果を奏しうる。
以下に本発明を実施例および試験例に基づいて、より具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
軟膏剤
オクロマイシノン 0.2g
白色ワセリン 適量
全量 100g
製造方法:少量(約1mL)のクロロホルムにオクロマイシノンを溶解後、60℃に加熱下に白色ワセリンと均質に練合した。次いで練合しながら室温まで冷却して軟膏剤100gを調製した。
オクロマイシノン 0.2g
白色ワセリン 適量
全量 100g
製造方法:少量(約1mL)のクロロホルムにオクロマイシノンを溶解後、60℃に加熱下に白色ワセリンと均質に練合した。次いで練合しながら室温まで冷却して軟膏剤100gを調製した。
実施例1において、オクロマイシノンを0.2g使用する代わりに、オクロマイシノンを0.001g、0.005g、0.01g、0.02g、0.3gまたは0.5gを使用する以外は実施例1と同様にして軟膏剤を調製する。
[試験例1]
1.被験軟膏
被験軟膏としてはオクロマイシノンを0.02g含有する実施例2の軟膏剤(0.02質量%オクロマイシノン含有白色ワセリン軟膏;以下、0.02%STA21軟膏と略記する。)を用いた。対照軟膏としては、白色ワセリンを使用した。
2.試験方法
医薬品の臨床試験の実施基準に準じ試験内容を説明し、同意(インフォームドコンセント)が得られた乾癬患者を被験者とした。試験期間中は、被験軟膏以外の薬剤の使用は中止した。被験軟膏を1回約0.5g、1日2回、乾癬皮疹(紅斑)部位に37日間塗布させた。軟膏塗布期間は、経日的に乾癬皮疹(紅斑)部位の肉眼観察を行った。また、軟膏塗布前および軟膏塗布37日後に乾癬皮疹(紅斑)部位を、同一方向、同一光量で写真撮影した。撮影した写真を画像解析し、被験軟膏の効果を判定した。画像解析は、フォトショップ(アドビー社製)における赤色分光解析の数値(R値)を指標として行った。なお、軟膏塗布前および軟膏塗布37日後に正常皮膚部の黒子を乾癬皮疹(紅斑)部位と同じ条件で写真撮影し、同様に画像解析して得られる該黒子のR値をフェイズコントロールとした。判定は、乾癬皮疹(紅斑)部位のR値から黒子のR値を差し引いた値を「紅斑の赤み」として算出した。
1.被験軟膏
被験軟膏としてはオクロマイシノンを0.02g含有する実施例2の軟膏剤(0.02質量%オクロマイシノン含有白色ワセリン軟膏;以下、0.02%STA21軟膏と略記する。)を用いた。対照軟膏としては、白色ワセリンを使用した。
2.試験方法
医薬品の臨床試験の実施基準に準じ試験内容を説明し、同意(インフォームドコンセント)が得られた乾癬患者を被験者とした。試験期間中は、被験軟膏以外の薬剤の使用は中止した。被験軟膏を1回約0.5g、1日2回、乾癬皮疹(紅斑)部位に37日間塗布させた。軟膏塗布期間は、経日的に乾癬皮疹(紅斑)部位の肉眼観察を行った。また、軟膏塗布前および軟膏塗布37日後に乾癬皮疹(紅斑)部位を、同一方向、同一光量で写真撮影した。撮影した写真を画像解析し、被験軟膏の効果を判定した。画像解析は、フォトショップ(アドビー社製)における赤色分光解析の数値(R値)を指標として行った。なお、軟膏塗布前および軟膏塗布37日後に正常皮膚部の黒子を乾癬皮疹(紅斑)部位と同じ条件で写真撮影し、同様に画像解析して得られる該黒子のR値をフェイズコントロールとした。判定は、乾癬皮疹(紅斑)部位のR値から黒子のR値を差し引いた値を「紅斑の赤み」として算出した。
本発明の予防または治療剤は、乾癬の治療または予防に有用である。
Claims (5)
- R4で示されるアルキル基がメチル基であることを特徴とする請求項1に記載の予防または治療剤。
- 皮膚外用剤であることを特徴とする請求項1または2に記載の予防または治療剤。
- アングサイクリノン系抗生物質を0.001質量%以上1質量%以下含有することを特徴とする請求項3に記載の皮膚外用剤。
- アングサイクリノン系抗生物質がオクロマイシノンであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の予防または治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006265950A JP2008081468A (ja) | 2006-09-28 | 2006-09-28 | 乾癬の予防または治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
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JP2006265950A JP2008081468A (ja) | 2006-09-28 | 2006-09-28 | 乾癬の予防または治療剤 |
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JP2008081468A true JP2008081468A (ja) | 2008-04-10 |
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ID=39352669
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JP2006265950A Pending JP2008081468A (ja) | 2006-09-28 | 2006-09-28 | 乾癬の予防または治療剤 |
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Country | Link |
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JP (1) | JP2008081468A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102617588A (zh) * | 2012-03-14 | 2012-08-01 | 中国科学院微生物研究所 | 抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 |
-
2006
- 2006-09-28 JP JP2006265950A patent/JP2008081468A/ja active Pending
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