KR102534078B1 - 말초 신경병증 통증의 치료를 위한, 최소한 아미트립틸린을 포함하는 국소 제약학적 조성물 - Google Patents
말초 신경병증 통증의 치료를 위한, 최소한 아미트립틸린을 포함하는 국소 제약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 조성물의 총 중량 기준으로 10 중량% 내지 30 중량%의 아미트립틸린 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 포함하는, 화학요법-유도된 말초 신경병증 통증의 국소 치료에 사용하기 위한 제약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 조성물의 총 중량 기준으로, 10 중량% 내지 30 중량%의 아미트립틸린 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화학요법-유도된 말초 신경병증 통증의 국소 치료에 사용하기 위한 제약학적 조성물에 관한 것이다.
말초 신경병증 통증은 자극에 극도로 민감해지고 자극이 없을 때 펄스를 생성 할 수 있는 신경 구조, 가령, 말초 신경 결말 또는 통각 수용기의 손상에 의해 유발된다.
이러한 손상은 외상, 질병, 가령, 당뇨병, 대상포진 및 진행 단계의 암, 화학 요법 치료 또는 다른 화학적 화상과 같은 여러 가지 이유로 발생할 수 있다. 말초 신경의 병변은 피상적 (타는 듯한 또는 차가운 통감) 또는 깊은 (압박 또는 악의적 감각), 발작성 통증 (전기 방전, 자상), 임상 검사시, 감각저하 또는 반대로, 통각과민 (유해 자극에 대한 반응 증가), 이질통증 (비통증적 자극에 의해 유발된 통증) 또는 그 외의 통각과민 (통상적으로 비-통각 수용기 반복 자극 동안 지속되는 통증)인, 지속적인 자발통증의 존재로 특징되는 병리학상의 상태를 가져올 수 있다. 신경병증은 감각이상, 무감각, 가려움증과 같은 감각 징후와 관련 될 수도 있다.
화학적으로 유도된 신경병증은 특히 빈번하고, 신체장애를 가져오며, 치료하기 어렵다. 이들은 용량-의존성이다. 말초 신경 손상은 화학요법 독성과 관련된 대부분의 신경학적 손상을 나타낸다. 이는 축삭 또는 탈수초화에 대한 직접적인 독성 손상의 결과이며 혈액학적 독성 후 가장 빈도 높은 제한 요소를 나타낸다.
따라서, 화학적으로 유도된 신경병증이 발생하기 전에 화학요법 용량이 감소되거나 치료가 중단 될 수도 있으므로, 이는 환자가 될 기회의 실제 감소를 구성한다.
그러므로, 종종 작은 섬유질 손상을 초래하는 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈), 백금 유도체 (옥살리플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴), 항-토포아이소머라제 (VP16), 프로테아좀 억제제 (보르테조밉, 카르필조밉), 탈리도마이드 유도체, 가령, 레날리도마이드, 탁세인, 가령, 대신 큰 섬유에 영향을 미치는 탁솔 또는 탁소테레로 치료 한 후 신경병증을 관찰하는 것이 가능하였다. 또한 면역요법, 가령, 예를 들어, 항-CD20, 항-CD30, 항-CD38로 치료한 후에도 신경병증이 존재한다.
이러한 화학적으로 유발된 통증은 잘 밝혀져있지 않은 메커니즘에 따라 발생하므로, 특정 저자들은 이 통증이 감각 축삭에 대한 직접적인 독성 효과, 탈수초화 또는 그 외, 예를 들어, 파클리탁셀 및 빈크리스틴의 작용 부위인 미토콘드리아에 대한 손상과 관련된 칼슘 대사의 손상으로 인한 것이라 생각한다.
따라서, 탁세인은 척수 신경절, 미세소관, 미토콘드리아 및 신경 말단에 개입하고, 백금 염은 미엘린 및 이온 채널에 개입하고, 알칼로이드는 미엘린 및 미세소관에 개입하는 것으로 알려져 있다.
이러한 신경병증 통증은 종종 일반적인 진통제 치료에 불응성이며, 투여량의 감소 또는 화학요법 중단을 가져온다. 이 통증은 현재 항우울제 (아미트립틸린, 둘록세틴, 벤라팍신, 등) 및/또는 항간질제 (가바펜틴, 프레가발린)를 포함하는 경구 치료제들로 치료된다. 불행하게도, 이러한 전신 치료제들은 주요 부작용 (어지럼증, 졸음, 기억 상실, 구강 건조 또는 심지어 소변 정체, 구역질 등)을 유발하여 치료제 순응도 및 통증 조절이 좋지 않아 매우 만족스럽지 않다.
이 통증은 주로 손발의 사지에 영향을 미치며, 걷기 불가능, 잡기 어려움, 수면 장애, 우울 증후군의 발생, 또는 심지어 자살 경향에 이를 수 있는 범위까지 기능적 노쇠함(functional impotence)을 가진 환자의 삶의 질을 상당히 손상시킨다. 사회 및 직업 생활에 미치는 영향도 매우 중요할 수 있다.
통증의 강도는 시각 통증 척도 (0 내지 10의 통증 등급)에서 자신들의 통증을 7/10 이상으로 평가하는 환자에서 종종 중증인 것으로 묘사된다.
화학요법-유도된 신경병증 통증은 상기한 바와 같이 본질적으로 독성이있는 반면, 대상포진 후 신경병증은 대상포진 (herpes zoster) 바이러스에 의한 사전 감염으로 인해 일반적으로 신경손상과 연관된다. 손상된 신경은 더 이상 피부로부터 뇌로 신호를 정확하게 전달할 수 없다. 삼환계 항우울제는 1950 년대 초에 발견된 화합물이다. 이들은 다양한 정신과 장애, 특히 우울증, 공황 장애, 강박 장애, 어린이 야뇨증, 양극성 장애 및 과잉 행동을 치료하는 데 널리 사용된다. 이들은 또한 진통제로 사용된다.
이들 화합물은 일반적으로 경구 투여된다.
아미트립틸린은 1960 년에 발견된 삼환계 항우울제로, 주요 우울증, 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 일반 불안 장애 (GAD), 사회 공포증 (SP), 공황 장애, 섬유 근육통, 만성 근골격계 통증, 파킨슨 병의 운동불능, 허탈발작, 편두통, 파킨슨 병, 폐경기 혈관운동 증상, 야간 유뇨증, 월경전 불쾌장애 (PMDD), 양극성 장애, 폭식증, 강박 장애 (OCD) 및 신경병증 통증에 대한 1차 치료제로 빈번히 권고되어 왔다.
과거에는 일반적으로 진통제를 투여하여 통증을 완화시켜 환자를 치료했다. 구강 경로가 널리 선호되었다.
그러나, 모든 삼환계 항우울제와 마찬가지로, 아미트립틸린의 경구 투여는 항콜린성 효과 (동맥 저혈압, 부비동 빈맥 또는 상심실 빈맥의 위험, 드문 경우에 AVB, 흐릿한 시력, 구강 건조, 피부 홍조, 급성 소변 정체 또는 수송 둔화), 항-α아드레날린 효과 (진정 작용, 저혈압, 발기 부전), 교감 반사 중심 억제제 또는 막-안정화 효과 (프로-부정맥유발 효과)로 연결되는 많은 부작용을 가진다. 특히, 아미트립틸린의 강력하고 두려운 영향 중 하나는 QT 연장으로, 이는 정확하게 모니터링되지 않았던 환자의 사망을 초래할 수 있다.
특히, 당뇨병성 신경병증 통증의 치료를 위해 아미트립틸린을 경구 투여하는 동안 진정제, 기립성 저혈압 및 항콜린성 효과의 사례들이 보고된 바 있다 (특히 Kiani 외, Iran J Pharm. Res. 2015 Fall; 14(4):1263-8). 장기적으로 환자는 업무의 질이나 일상 생활에 상당한 영향을 미치는 기억 문제, 집중력의 어려움을 보고한다.
더욱이, 경구 투여된 아미트립틸린의 효능은 느리며 (제품의 효능을 평가하기 시작하기 위해서는 5 내지 7일의 치료가 필요하다) 환자에 따라 가변적이고 불완전하다. 결과적으로 이러한 단점을 극복하기 위해 종종 진통제를 조합하여 사용할 필요가 있다.
또한, 삼환계 항우울제를 경구로 복용하는 것은 종종 다양한 정신과 장애에서 이를 사용하기 때문에 환자에게 나쁜 평판을 얻는다.
경구 치료의 문제점을 고려하여, 국소 치료가 시도되었다. 신경병증 통증에 대해 국소적으로 투여된 아미트립틸린의 효능은 입증되지 않았다. 특히, Thompson 외의 논문, "Systematic review of topical amitriptyline for the treatment of neuropathic pain", J. Clin. Pharm. Therm. 2015, 40, 496-503은 통제된 임상 시험에서 국소 아미트립틸린이 신경병증 통증의 치료에 효과적이지 않다는 것을 보여준다. 다발성 경화증을 앓고 신경병증 통증을 나타내는 환자에 대해 사용된 최대 용량은 5%이다. 마찬가지로, 논문 "A phase III randomized, placebo-controlled study of topical amitriptyline and ketamine for chemotherapy-induced peripheral neuropathy", Support Care Cancer, 2014 July; 22(7):1807-1814는 2중량%의 케타민 및 4중량%의 아미트립틸린을 포함하는 국소 조성물이 화학요법 후 신경병증 통증의 치료에 효과적이지 않다고 결론지었다.
그러므로, 화학요법-유도된 신경병증 통증에 대한 만족스러운 치료제가 존재하지 않는다. 또한, 대상포진 후 신경병증 통증 또는 당뇨병성 신경병증 통증이 있는 환자에서 결과를 나타내는 것으로 보였던, 케타민 및 아미트립틸린을 조합한 치료로는 상기 언급 된 III상 임상 연구에서 언급된 바와 같이 화학요법-유발된 신경병증 통증을 극복할 수 없었다.
더욱이, 이러한 통증의 장애를 가져오는 특성에도 불구하고, 투여량은 경구로든 또는 국소적으로든 5%를 초과 한 적이 없다.
더욱이, 사지 (발과 손)에서 신경병증을 앓고 있는 환자는 종종 손상되거나 갈라 지거나 건조한 피부를 나타낸다.
그러므로, 본 발명의 주제는 말초 신경병증, 특히, 화학요법-유도된 신경병증의 치료에서 피부에 처치될 때 효과적인 아미트립틸린에 기초한 조성물의 제공이다.
본 발명의 주제는 또한 신경병증 통증을 극복할 뿐만 아니라 보다 건강하고 보다 수분이 많은 피부로 되돌아 갈 수 있게 하는 아미트립틸린에 기초한 조성물이다.
본 발명의 다른 주제는 하기 설명 및 실시예를 읽으면 명확해질 것이다.
놀랍게도, 국소 적용에 적합한 제약학적으로 허용가능한 지지체에, 10중량% 이상의 국소 투여된 아미트립틸린 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 국소 적용을 위한 제약학적 조성물은 화학요법-유도된 말초 신경병증 통증 (또는 화학 요법-유도된 말초 신경병증에 대한 CIPN)을 효과적으로 치료할 수 있음을 발견하였다.
그러므로 본 발명의 주제는, 국소 적용에 적합한 제약학적으로 허용가능한 지지체에, 조성물의 총 중량 기준으로, 중량으로 10% 내지 30%의 아미트립틸린 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화학요법-유도된 말초 신경병증 통증의 국소 치료에 사용하기 위한 제약학적 조성물이다.
본 발명에 따른 조성물의 국소 적용은 화학요법-유도된 말초 신경병증 통증에 대한 효과적인 치료이다.
또한, 본 발명에 따른 조성물의 국소 적용은 부작용을 거의 나타내지 않거나 심지어 전혀 나타내지 않는다. 특히, 조성물의 적용 부위에서 피부 자극이 전혀 관찰되지 않는다.
아미트립틸린은 하기 화학식 (I)을 가진다:
본 발명의 내용에서, 용어 "제약학적으로 허용가능한 아미트립틸린 염"은 제약학적 조성물과 상용성인 아미트립틸린의 염, 즉 인간에게 투여되는 것을 의미하는 것으로 한다. 특히, 용어 "제약학적으로 허용가능한 아미트립틸린 염"은 아미트립틸린의 수화물, 용매화물, 산 염, 가령, 염산염 및 포접화합물을 의미하는 것으로 한다.
아미트립틸린 염산염이 가장 특히 바람직한 아미트립틸린 염으로서 사용될 것이다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물의 국소 적용은 화학요법-유도된 말초 신경병증 통증에 대한 효과적인 치료이다.
본 발명에 따른 조성물의 적용은 화학요법-유도된 신경병증 통증의 치료에서 기존에 얻었던 결과와 관련하여 특히 놀라운 결과를 얻을 수 있게 하였다. 그러므로, 환자에 따라 4/10 내지 7/10 사이의 단순한 수치 척도에 따라 분류된 통증을 1개월의 치료 후 모든 환자에 대해 사실상 0의 값으로 감소시키는 것이 가능하였다.
화학요법-유도된 신경병증 통증의 치료에서 본 발명에 따른 조성물의 사용은, 종종 심각한 신경병증 통증으로 인해 중단되거나 중단되어야 하는 화학요법 치료를 계속할 수 있게 하였다.
따라서, 본 발명의 주제는 화학요법 및 화학요법 유도 될 수 있는 신경병증 통증의 치료를 조합한 암 치료와 관련된 본 발명에 따른 조성물의 용도이다. 따라서 본 발명에 따른 조성물은 화학요법 요법들 사이에 투여 될 수 있고 그리하여 화학요법 치료를 계속할 수 있게 할 수 있다.
또한, 본 발명의 발명자는 본 발명에 따른 조성물이 화학요법 치료 전에 예방적으로 적용될 수 있으며 놀랍게도 화학요법-유도된 신경병증 통증을 감소시키거나 심지어 예방할 수 있게 하는 신경보호 효과를 가짐을 발견하였다.
그러므로, 본 발명에 따른 조성물은 또한 화학요법 치료를 시작하기 전에 투여 될 수 있으며, 본 발명에 따른 조성물의 투여는 화학요법 치료요법 동안 및 화학요법들 사이에서 계속되고, 필요한 경우 신경병증 통증 상태에 따라 화학요법 치료 후에 계속된다.
본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 10 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 특히 10 내지 15 중량%의 아미트립틸린 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
특히 바람직하게는, 아미트립틸린은 본 발명에 따른 조성물의 유일한 제약학적 활성제이다.
하나의 바람직한 형태에서, 조성물은 단독 통증 치료제로서, 특히, 신경병증 통증의 치료에 또한 때때로 권장되는 다른 진통제 또는 항우울제 또는 항간질제, 가령, 예를 들어 리도카인, 가바펜틴, 프레가발린, 바클로펜, 캡사이신, 케타민없이 상기 언급 된 비율의 아미트립틸린을 함유한다.
이는 종래 기술과 대조적으로, 최소한 10 중량% 함량의 단독 아미트립틸린이 화학요법-유도된 말초 신경병증 통증의 치료에 우수한 효능을 나타내기 때문에 본 발명과 관련하여 특히 유리하다.
생체 외 모델에서 피부에 조성물을 적용하면 조성물에 존재하는 아미트립틸린의 양에 대해 0.1% 미만이 혈류내부로 통과됨 또한 주목되었다. 혈류내부로의 매우 낮은 통과는 종래 기술에서 신경병증에 적용되는 치료에 관하여 언급되었던 부작용을 피할 수있게 한다. 특히, 노르트립틸린으로의 생물전환반응은 미미하다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 일반적으로 수중유 에멀젼 형태이다.
이들 조성물은 필수 성분으로서, 적어도 지방 물질, 하나 이상의 수화 활성제, 비이온성 계면 활성제를 함유한다.
본 발명에 따른 조성물의 유상 (oily phase)은 하나 이상의 지방 물질을 포함한다.
"지방 물질"이라는 용어는 주위 온도 (25 ℃) 및 대기압 (1.013 x 105 Pa)에서 수-불용성 (5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.1 중량 % 미만의 용해도)인 유기 화합물을 의미한다. 이들은 구조상 최소한 6 개의 탄소 원자 및/또는 최소한 2개의 실록산기를 포함하는 최소한 하나의 탄화수소계 사슬을 가진다. 또한, 지방 물질은 일반적으로 동일한 온도 및 압력 조건하에서 유기 용매, 예를 들어, 클로로포름, 다이클로로메테인, 사염화탄소, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 (THF), 액체 바셀린 또는 데카메틸사이클로펜타실록산에 용해성이다.
바람직하게는, 지방 물질(들)은 합성, 동물, 미네랄 또는 식물성 오일, 실리콘 오일, 지방산, 지방 알코올, 왁스, 검 및 이들 화합물의 혼합물로부터 선택된다.
미네랄 오일의 예로, 다양한 점도의 액체 파라핀을 들 수 있다.
식물성 오일로서, 특히, 스위트 아몬드 오일, 팜 오일, 대두 오일, 참기름 및 해바라기 오일을 들 수 있다.
동물성 오일로서, 특히 라놀린, 스쿠알렌, 어유 및 밍크 오일을 들 수 있다.
합성 오일로서, 특히 알콜 및 지방산의 에스터, 가령, 세테아릴 아이소노나노에이트, 아이소프로필 팔미테이트 및 카프릴릭/카프릴레이트 트라이글리세라이드를 들 수 있다.
실리콘 오일의 예로서, 특히, 디메티콘 및 사이클로메티콘을 들 수 있다.
지방산의 예로서, 특히, 스테아르산 및 팔미트산을 들 수 있다.
지방 알코올의 예로서, 특히, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올 및 세틸 알코올을 들 수 있다.
왁스로서, 특히 밀랍 (또는 세라 알바), 카르나우바 왁스 및 칸델릴라 왁스를 들 수 있다.
검으로서, 특히 실리콘 검을 들 수 있다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물의 지방 물질(들)은 미네랄 오일, 지방산, 왁스 및 이들 화합물의 혼합물로부터 선택된다.
가장 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 미네랄 오일, 하나 이상의 지방산 및 하나 이상의 왁스의 혼합물을 포함한다.
지방 물질(들)은 바람직하게는 조성물의 총 중량에 대하여 15 중량% 내지 25 중량%, 특히, 조성물의 총 중량에 대하여 20 중량% 내지 25 중량%를 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 하나 이상의 계면 활성제를 포함 할 수 있으며, 이는 바람직하게는 비이온성이고 옥시에틸렌화 되거나 되지 않을 수 있다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 비옥시에틸렌화 비이온성 계면 활성제를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 글루코리피드 자가-유화 시스템, 가령, 지방 알코올과 10 내지 16 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 글리코시드의 혼합물, 특히, 세틸스테아릴 알코올과 세테아릴 글루코시드의 혼합물을 함유 할 수 있다.
비이온성 계면활성제(들)는 유리하게는 소르비탄 에스터, 글리세롤 에스터 및 이들 화합물의 혼합물, 폴락사머로부터 선택 될 수 있다.
소르비탄 에스터로서, 특히 소르비탄 스테아레이트 또는 소르비탄 올레에이트를 들 수 있다.
글리세롤 에스터로서, 특히, 글리세릴 스테아레이트를 들 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 소르비탄 에스터 및 하나 이상의 글리세롤 에스터의 혼합물을 포함한다.
유리하게는, 본 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있는 계면활성제(들)는 이들이 존재할 때 조성물의 총 중량에 대하여 2 중량% 내지 8 중량%, 바람직하게는 2 중량% 내지 5 중량%를 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 하나 이상의 겔화제를 포함 할 수 있다.
본 발명에 따르면, 겔화제는, 조성물에 첨가될 때 상기 조성물의 점도를 증가시키는 임의의 화합물로서, 이러한 겔화제는 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 4 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량%를 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물의 점도를 증가시키면, 상기 조성물은 시간이 지남에 따라 더욱 안정하다.
본 발명에 따른 조성물에 사용될 수있는 겔화제(들)는 바람직하게는 카르복시비닐 중합체 (카르보머), 셀룰로오스계 유도체, 잔탄 검, 식물성 검, 알루미늄/마그네슘 실리케이트, 구아검, 폴리아크릴아미드 중합체, 아크릴레이트 공중합체, 변성 전분 및 이들 화합물들의 혼합물로부터 선택된다.
카르복시 비닐 중합체 (카르보머)로서, 특히, Lubrizol사가 판매하는 Carbopol 981, Carbopol ETD 2020, Carbopol 980, Carbopol Ultrez 10 NF 및 Pemulen TR1을 들 수 있다.
셀룰로스계 유도체로서, 특히, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시에틸셀룰로오스를 들 수 있다.
알루미늄/마그네슘 실리케이트로서, 특히 Vanderbilt가 판매하는 Veegum K 및 Veegum Ultra를 들 수 있다.
폴리아크릴아미드 중합체로서, 특히, 폴리아크릴아미드/C13-14 아이소파라핀/라우레스-7 혼합물, 예를 들어 SEPPIC사가 상표명 Sepigel 305로 판매하는 것을 들 수 있다.
변성 전분으로서, 특히 Akzo Nobel사가 판매하는 Structures Solanace를 들 수 있다.
바람직하게는 본 발명에 따르면, 본 발명에 따라 사용될 수있는 겔화제(들)는 카르복시비닐 중합체 (카르보머)로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있는 겔화제(들)는 이들이 존재할 때 바람직하게는 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 중량% 내지 4 중량%를 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 물을 포함한다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 수화 활성제를 포함한다.
수화 활성제는 표피의 건조 상태를 감소시킬 수있는 활성제이다.
따라서, 용어 "수화 활성제"는 일반적으로 각질층의 수화를 유지하는 관점에서 장벽 기능에 작용하는 화합물 또는 폐쇄성 화합물을 의미하는 것으로 한다.
특히 세라마이드, 스핑고이드계 화합물, 레시틴, 글리코스핑고지질, 인지질, 콜레스테롤 및 이의 유도체, 피토스테롤 (스티그마스테롤, β-시토스테롤, 캄페스테롤), 1,2-다이아실글리세롤, 4-크로마논, 펜타사이클릭 트라이테르펜, 글리코스아미노글리칸, 당, 다당류, 요소 및 글리세롤을 들 수 있다.
바람직하게는, 수화 활성제는 글리세롤이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 조성물에 사용될 수있는 수화 활성제(들)는 이들이 존재할 때 조성물의 총 중량에 대하여 7 중량% 내지 15 중량%를 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 보존제, 안정화제, 향미 증강제 및 pH 조절제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제 또는 첨가제의 조합을 포함 할 수 있다.
보존제로서, 특히, 페녹시에탄올을 들 수 있다.
물론, 해당 분야의 숙련된 기술자는 본 발명에 따른 조성물과 본질적으로 관련된 특성이 하고자 하는 첨가에 의해 손상되지 않거나 거의 손상되지 않도록하기 위해 많은 주의를 기울이면서 다양한 첨가제 또는 첨가제의 조합을 선택할 것이다.
첨가제는 본 발명에 따른 조성물에 존재할 때, 일반적으로 각각은 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 20 중량%를 나타낸다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 다음을 포함한다:
-10 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 10 중량% 내지 15 중량%의 아미트립틸린 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염,
-2 중량% 내지 8 중량% 의 하나 이상의 비-이온성 계면활성제,
-15 중량% 내지 25 중량%의 하나 이상의 지방 물질,
-0.1 중량% 내지 4 중량%의 하나 이상의 겔화제,
-7 중량% 내지 15 중량%의 하나 이상의 수화 활성제,
-선택적으로 0 내지 3 중량%의 하나 이상의 보존제,
-선택적으로 pH를 대략 7, 특히, 6.5 내지 7.5 사이로 유지시키기 위한, 0 내지 1 중량%의 하나 이상의 pH 조절제,
-물.
이들 조성물은 화학요법-유도된 신경병증 통증의 치료에 특히 효과적인데, 왜냐하면 이 조성물은 통증을 효과적으로 치료할 뿐만 아니라 종종 통증이 있는 사지들에서 탈수된 피부를 회복시킬 수 있기 때문이다.
바람직하게는, 계면 활성제(들), 지방 물질(들), 겔화제(들), 수화 활성제(들) 및 보존제 (들)는 상기 정의된 바와 같다.
이 구체예에서 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 다음을 포함한다:
-10 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 10.5 중량% 내지 15 중량%의 아미트립틸린 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염,
-2 중량% 내지 8 중량%의, 소르비탄 에스터, 글리세롤 에스터, 및 이들 화합물의 혼합물, 또는 화학식의 안정화를 가능하게 하는 다른 계면활성제로부터 선택된 하나 이상의 계면 활성제:
-15 중량% 내지 25 중량%의, 미네랄 오일, 지방산, 왁스 및 이들 화합물의 혼합물을 포함한, 하나 이상의 지방 물질,
-0.1 중량 내지 4 중량%의 카르복시비닐 중합체를 포함한, 하나 이상의 겔화제 ,
-7 중량% 내지 15 중량%의 하나 이상의 수화 활성제,
-선택적으로 0 내지 3 중량%의 하나 이상의 보존제,
-선택적으로 0 내지 1 중량%의 하나 이상의 pH 조절제,
-물.
이 구체예에서 가장 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 다음을 포함한다:
-10 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 10.5 중량% 내지 15 중량%의 아미트립틸린 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염,
-2 중량% 내지 8 중량%의, 하나 이상의 소르비탄 에스터 및 하나 이상의 글리세롤 에스터를 포함하는 혼합물 비이온성 계면활성제,
-15 중량% 내지 25 중량%의, 하나 이상의 미네랄 오일, 하나 이상의 지방산 및 하나 이상의 왁스의 혼합물,
-0.1 중량% 내지 4 중량%의 하나 이상의 카르복시비닐 중합체 (카르보머),
-7 중량% 내지 15 중량%의 글리세롤,
-선택적으로 0 내지 3 중량%의 하나 이상의 보존제,
-선택적으로 0 내지 1 중량%의 하나 이상의 pH 조절제,
-물.
특히, 이 구체예는 아미트립틸린의 흡수와 관련된 부작용, 특히 조성물의 적용 부위에서의 피부 자극을 감소시키거나 심지어 제거 할 수 있게 한다.
이 구체예는 또한 주위 온도에서, 뿐만 아니라 더 높은 저장 온도 (예를 들어 45℃)에서 본 발명에 따른 조성물의 시간 경과에 따른 우수한 안정성을 얻을 수 있게 한다.
마지막으로, 이 구체예는 유리하게는 혈류 내부로 통과하지 않고 피부를 통한 아미트립틸린의 침투를 촉진하는 것을 가능하게한다. 아미트립틸린의 대부분은 진피에 집중되어 있다. 따라서 우수한 내성으로 우수한 치료 효능이 얻어진다.
본 발명에 따른 조성물의 pH는 바람직하게는 5 내지 8이고 NaOH 또는 트라이에탄올아민 유형의 염기로 조절된다.
본 발명에 따른 조성물은 국소 조성물이다.
본 발명에 따른 조성물은 액체, 페이스트 (pasty) 또는 고체 형태 일 수 있고, 보다 특히 연고 (salves), 크림, 밀크, 연고 (ointments) 형태 일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 가볍고 기름기 있는 크림 형태이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물 및 이러한 조성물의 이점을 예시한다. 그러나, 하기 실시예들은 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것이 아니며, 단순히 본 발명을 예시할 뿐이다.
실시예
실시예 1:
다음과 같은 수중유 에멀전 형태의 조성물:
아미트립틸린 10 mg
글리세릴 스테아레이트 1 mg
기타 계면활성제 1 mg
파라핀 액상 12 mg
팔미트산 1 mg
스테아르산 1 mg
밀랍 (세라 알바) 1 mg
카르보머 0.1 mg
글리세롤 10 mg
pH 조절제 qs pH 6.9
보존제 qs
물 qs 100 mg
이렇게 수득된 크림을 화학요법-유도된 말초 신경병증 통증이 있는 31 명의 환자 모집단의 통증 부위들에 아침 및 저녁에 1회 도포하였다. 이 크림은 손과 발에 도포되었다.
치료된 환자들 중에서 신경병증 통증이 얼마나 오랫동안 존재하였는지에 따라 3 개 그룹으로 구별하였다.
그룹 GR1 (11 명의 환자)은 신경병증 통증이 발생한 후 1 개월의 기간 이내에 치료되었다. 이 환자들은 전기 방전, 발화, 핀 및 바늘 유형의 중등도의 강도 (시각 통증 척도, VAS = 4/10)의 신경병증 통증을 느낀다. 이러한 약화 통증 (debilitating pain)의 발생으로 인해, 대부분의 사례들에서 화학요법제 용량을 줄여야 했고, 2 명의 환자에서 화학요법을 중단해야 했다. 3 내지 5 일 동안 상기 아미트립틸린 크림의 도포는 100 % 효과적이며 통증을 완전히 감소시킨다 (VAS 0/10). 치료는 중단되고 재발없이 1 개월 후 화학요법을 다시 시작하거나 용량을 다시 증가시킬 수 있다.
그룹 GR2의, 환자 (13명)는 연소, 전기 방전, 핀 및 바늘 유형의 중등도 내지 중증 강도 (5 내지 7/10의 VAS)의 사지의 신경병증 통증을 느끼며 영향받은 부위들의 "부종" 감각을 느낀다. 10% 아미트립틸린 크림 도포는 15일 치료 후 효과적이다 (VAS 2-3/10). 1개월 시, 모든 환자들에서 통증은 사라졌다 (VAS 0/10). 화학요법-유도된 신경병증을 치료받은 환자는 화학요법 투여요법 전반에 걸쳐 예방 조치로서 치료를 계속한다.
그룹 GR3의, 환자 (7명)는 연소, 전기 방전, 자상, 핀 및 바늘 유형의 중증 강도 (VAS 7/10 초과)의 신경병증 통증, 영향받은 부위들에서의 "부종" 감각을 느낀다. 기능적 예후는 심각하며 (손이 영향을 받을 때 움켜쥐기 어려움, 발이 영향을 받을 때 걷기 어려움, 막힌 신발을 착용 할 수 없음, 영향을 받은 부위에 옷을 입기 어려움). 환자는 신경병증 통증과 관련된 우울 증후군을 나타낸다. 후자의 환자 그룹에 있어서, 10% 아미트립틸린 크림은 치료 1 개월부터 시작하여 효과적이기 시작한다 (3 VAS 포인트의 손실). 치료는 3개월 동안 지속된다 (2/10 미만의 VAS).
실시예 2
다음과 같은 수중유 에멀전 형태의 조성물:
아미트립틸린 15 mg
글리세릴 스테아레이트 1 mg
기타 계면활성제 1 mg
파라핀 액상 12 mg
팔미트산 1 mg
스테아르산 1 mg
밀랍 (세라 알바) 1 mg
카르보머 0.1 mg
글리세롤 10 mg
pH 조절제 qs pH 6.9
보존제 qs
물 qs 100 mg
크림 형태의 조성물은 연소, 전기 방전, 자상, 핀 및 바늘 유형의 중증 강도 (VAS 7/10 초과)의 신경병증 통증, 영향받은 부위들에서의 "부종" 감각을 경험하는 환자들에게 투여된다. 크림의 투여는 치료 1개월시 매우 우수한 통증 제어를 제공한다 (0 내지 2/10의 VAS).
실시예 3:
대상포진 후 말초 신경병증 통증을 겪고 있는 5명의 환자 모집단의 통증 부위들에 대해 실시예 1의 크림을 아침 및 저녁에 1회 도포하였다.
환자들은 연소, 전기 방전, 핀 및 바늘 유형의 중등도 내지 중증 강도 (6 내지 8/10 의 VAS)의 사지의 신경병증 통증을 느끼며 영향받은 부위들의 "부종" 감각을 느낀다. 실시예 1 크림의 흉부에 대한 (4) 그리고 허벅지에 대한 (1) 도포는 15일 치료 후 효과적이다 (VAS 2-3/10). 1개월 시, 모든 환자들에서 통증은 사라졌다 (VAS 0/10). 치료된 환자들은 치료를 중단할 수 있다.
실시예 4:
다음과 같은 크림을 수중유 에멀전 형태로 제조하였다:
아미트립틸린 10 mg
글리세릴 스테아레이트 2 mg
소르비탄 스테아레이트 1 mg
파라핀 액상 8 mg
세테아릴 에틸헥사노에이트 5 mg
팔미트산 1 mg
스테아르산 1 mg
밀랍 (세라 알바) 2 mg
카르보머 0.2 mg
하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일다이메틸 타우레이트
공중합체 0.1 mg
글리세롤 10 mg
pH 조절제 qs pH 6.9
보존제 qs
물 qs 100 mg
크림은 아침과 저녁에 한 번 당뇨병 후 말초 신경병증 통증을 겪고 있는 환자의 통증 부위에 도포되었다.
환자들은 연소, 전기 방전, 자상, 핀 및 바늘 유형의 중증 강도 (7/10 초과의 VAS)의 신경병증 통증, 영향받은 부위들에서의 "부종" 감각을 느낀다. 기능적 예후는 심각하다 (손이 영향을 받을 때 움켜쥐기 어려움, 발이 영향을 받을 때 걷기 어려움, 막힌 신발을 착용 할 수 없음, 영향을 받은 부위에 옷을 입기 어려움). 10% 아미트립틸린 크림은 치료 1개월부터 시작하여 효과적이기 시작한다 (3 VAS 포인트의 손실). 치료는 3개월 동안 지속된다 (2/10 미만의 VAS).
실시예 5:
1차 치료 요법 후 핀과 바늘 유형의 손에서의 중증 신경병증, 매우 격렬한 통증의 냉감, VAS 7-8/10 이었던, 결장암을 앓고 있고 화학요법으로 R-CHOP 치료 요법을 받은 2명의 환자를 치료하였다. 신경병증의 강도에 직면하여, 2차 R-CHOP 치료 요법이 취소되었던 바 있다.
2차 치료 요법 7일 전, 환자는 10% 아미트립틸린 크림을 손에 바르고 화학요법 투여요법 후 7일 동안 신경병증없이 이를 계속 도포하였다 (통증있는 냉감없이 VAS 1-2/10).
실시예 6:
경피 아미트립틸린 흡수 및 제약학적 활성 대사산물: 노르트립틸린의 존재에 대한 생체외 연구.
10 중량%의 아미트립틸린 하이드로클로라이드를 함유하는 크림 형태의 조성물을 인간 피부 샘플에 도포하였다. 실험은 3명의 다른 공여자로부터 얻은 3개의 피부 샘플, 즉 9개의 샘플로 3회 반복되었다. 피부 샘플들을 Frantz 셀에 올리고 표면 온도 32℃ ± 1℃로 되게 한다.
10 중량%의 아미트립틸린 하이드로클로라이드를 함유하는 제제를 스패츌라를 사용하여 세포 당 10 mg의 비율로 각 피부 샘플 위에 균일하게 얇게 펴바른다 (이는 5 mg/cm2 피부에 상응함).
도포 후 16시간 동안 피부 샘플들을 헹군다.
각 피부 샘플을 핀셋으로 흡수지 위에 두었다 (진피가 아래를 향함).
접착 테이프를 사용하여 각질층을 제거한다.
각질층 제거 후, 샘플을 천공한다. 표피를 진피로부터 분리한다. 그들 각각을 별도의 바이얼에 넣는다.
이어서 다양한 샘플을 추출하였다.
이 테스트를 통해 아미트립틸린의 90.6% 내지 98%가 피부 표면에 남아있음을 알 수 있었다. 아미트립틸린의 대략 74%가 진피에 존재하며, 이에 비해 표피에서는 26%이다.
아미트립틸린 생체이용률은 22.5 μg이다.
0.1% 미만의 혈류내부로의 통과 및 약 25ng의 노르트립틸린으로의 아미트립틸린의 매우 낮은 생체전환이 관찰되었다.
Claims (15)
- 국소 적용에 적합한 제약학적으로 허용가능한 지지체에, 조성물의 총 중량 기준으로, 10 중량% 내지 30 중량%의 아미트립틸린 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화학요법-유도된 말초 신경병증 통증의 국소 치료에 사용하기 위한 제약학적 조성물.
- 청구항 제1항에 있어서, 말초 부위들에 도포함으로써, 화학요법-유도된 말초 신경병증 통증의 치료에 사용하기 위한, 제약학적 조성물.
- 청구항 제2항에 있어서, 조성물의 총 중량 기준으로 10 중량% 내지 20 중량%의 아미트립틸린 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 제약학적 조성물.
- 청구항 제3항에 있어서, 신경병증 통증을 치료하기 위한 단독 물질로서 아미트립틸린을 함유하는, 제약학적 조성물.
- 청구항 제4항에 있어서, 수중유 에멀전의 형태이며, 최소한 지방 물질, 비-이온성 계면활성제, 그리고 세라마이드, 스핑고이드계 화합물, 레시틴, 글리코스핑고지질, 인지질, 콜레스테롤, 피토스테롤, 1,2-다이아실글리세롤, 4-크로마논, 펜타사이클릭 트라이테르펜, 글리코스아미노글리칸, 당, 다당류, 요소 및 글리세롤에서 선택된 하나 이상의 수화 활성제를 포함하는, 제약학적 조성물.
- 청구항 제5항에 있어서, 상기 조성물은 합성, 동물, 미네랄 또는 식물성 오일, 실리콘 오일, 지방산, 지방 알코올, 왁스, 검, 그리고 이들 화합물의 혼합물에서 선택된 하나 이상의 지방 물질을 포함하는, 제약학적 조성물.
- 청구항 제5항에 있어서, 상기 조성물은 소르비탄 에스터, 글리세롤 에스터, 그리고 이들 화합물의 혼합물에서 선택된 하나 이상의 비-이온성 계면활성제를 포함하는, 제약학적 조성물.
- 청구항 제6항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 겔화제를 포함하는, 제약학적 조성물.
- 청구항 제8항에 있어서, 다음을 포함하는, 제약학적 조성물:
- 10 중량% 내지 30 중량%의 아미트립틸린 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염,
- 2 중량% 내지 8 중량%의 하나 이상의 계면활성제,
- 15 중량% 내지 25 중량%의 하나 이상의 지방 물질,
- 0.1 중량% 내지 4 중량%의 하나 이상의 겔화제,
- 7 중량% 내지 15 중량%의 하나 이상의 수화 활성제,
- 물. - 청구항 제9항에 있어서, 다음을 포함하는, 제약학적 조성물:
- 10 중량% 내지 30 중량%의 아미트립틸린 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염,
- 2 중량% 내지 8 중량%의 소르비탄 에스터, 글리세롤 에스터, 그리고 이들 화합물의 혼합물에서 선택된 하나 이상의 계면 활성제,
- 15 중량% 내지 25 중량%의 미네랄 오일, 지방산, 왁스, 그리고 이들 화합물의 혼합물에서 선택된 하나 이상의 지방 물질,
- 0.1 중량% 내지 4 중량%의 카르복시비닐 중합체에서 선택된 하나 이상의 겔화제,
- 7 중량% 내지 15 중량%의 하나 이상의 수화 활성제,
- 물. - 청구항 제10항에 있어서, 다음을 포함하는, 제약학적 조성물:
- 10 중량% 내지 30 중량%의 아미트립틸린 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염,
- 2 중량% 내지 8 중량%의 하나 이상의 소르비탄 에스터 및 하나 이상의 글리세롤 에스터의 혼합물,
- 15 중량% 내지 25 중량%의 하나 이상의 미네랄 오일, 하나 이상의 지방산 및 하나 이상의 왁스의 혼합물,
- 0.1 중량% 내지 4 중량%의 하나 이상의 카르복시비닐 중합체,
- 7 중량% 내지 15 중량%의 글리세롤,
- 물. - 청구항 제11항에 있어서, 상기 조성물은 크림 형태인, 제약학적 조성물.
- 청구항 제12항에 있어서, 화학요법-유도된 말초 신경병증 통증을 감소, 또는 심지어 예방하기 위해 화학요법 치료 이전에 예방적으로 사용하기 위한, 제약학적 조성물.
- 청구항 제12항에 있어서, 화학요법 시기들을 포함하는 암 치료에 사용하기 위한 것이며, 상기 조성물은 이들 화학요법 시기들 사이에 투여되는, 제약학적 조성물.
- 청구항 제12항에 있어서, 화학요법 시기들을 포함하는 암 치료에 사용하기 위한 것이며, 상기 조성물은 화학요법 시기 이전에 예방적으로, 이후 화학요법 투여요법 동안 그리고 이들 사이에, 그리고 화학요법 치료 후 신경병증 통증의 상태에 따라 지속적으로 투여되는, 제약학적 조성물.
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