ES2895073T3 - Composición farmacéutica tópica que comprende al menos amitriptilina, para el tratamiento de dolores neuropáticos periféricos - Google Patents
Composición farmacéutica tópica que comprende al menos amitriptilina, para el tratamiento de dolores neuropáticos periféricos Download PDFInfo
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable y adecuado para una aplicación tópica, de 10 a 30% en peso con respecto al peso total de la composición, de amitriptilina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de dolores neuropáticos periféricos posteriores a una quimioterapia por vía tópica.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica tópica que comprende al menos amitriptilina, para el tratamiento de dolores neuropáticos periféricos
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende de 10 a 30% en peso, con respecto al peso total de la composición, de amitriptilina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de dolores neuropáticos periféricos, posteriores a una quimioterapia por vía tópica.
El dolor neuropático periférico está causado por lesiones de estructuras nerviosas tales como las terminaciones nerviosas periféricas o los nociceptores que se vuelven extremadamente sensibles a la estimulación y que pueden generar impulsos en ausencia de estimulación.
Este daño puede estar causado por numerosas razones, tales como traumatismos, enfermedades tales como diabetes, herpes zóster y cánceres en fase avanzada, tratamientos quimioterapéuticos o incluso una quemadura química. La lesión del nervio periférico puede conducir a estados patológicos caracterizados por la presencia de dolores espontáneos continuos, superficiales (sensación de quemadura o de frío dolorosa) o profundos (sensación de compresión o atenazamiento), dolores paroxísticos (descargas eléctricas, corte de un cuchillo) con hipoestesia después de un examen clínico o, por el contrario, hiperalgesia (respuesta incrementada frente a estímulos nocivos), alodinia (dolor inducido por un estímulo no doloroso) o bien hiperpatía (dolor persistente durante estimulaciones repetidas no nociceptivas en tiempo normal). Las neuropatías también pueden estar asociadas con signos sensoriales tales como las parestesias, el entumecimiento, el prurito.
Las neuropatías inducidas por quimioterapia son particularmente frecuentes, incapacitantes y difíciles de tratar. Dependen de la dosis. Las lesiones de los nervios periféricos representa la mayor parte de las lesiones neurológicas ligadas a la toxicidad de las quimioterapias. Son la consecuencia de una lesión tóxica directa del axón o de una desmielinización y representan el factor limitante más frecuente después de la toxicidad hematológica.
Así, ante la aparición de neuropatías quimioinducidas, se reducirán las dosis de quimioterapia o incluso se podrá interrumpir el tratamiento, constituyendo así una verdadera pérdida de oportunidades para el paciente.
Por lo tanto, se han podido observar neuropatías después de un tratamiento con alcaloides (vincristina, vinblastina, vinorelbina) que a menudo conduce a la lesión de pequeñas fibras, derivados del platino (oxaliplatino, cisplatino, carboplatino), anti-topoisomerasas (VP16), inhibidores del proteasoma (bortezomib, carfilzomib), derivados de talidomida como la lenalidomida, los taxanos como el taxol o el taxotere afectan más bien a las fibras grandes. También existen neuropatías después de un tratamiento con inmunoterapia como, por ejemplo, anti-CD20, anti-CD30, anti-CD38.
Esos dolores inducidos por una quimioterapia operan según mecanismos poco conocidos, por lo que algunos autores creen que son debidos a un efecto tóxico directo sobre el axón sensorial, a una desmielinización o incluso a una alteración del metabolismo del calcio, que se asocia con una lesión de las mitocondrias, el sitio de acción de paclitaxel y vincristina, por ejemplo.
Así sabemos que los taxanos intervienen a nivel del ganglio espinal, los microtúbulos, las mitocondrias y las terminaciones nerviosas, las sales de platino intervienen a nivel de la mielina y los canales de iones, mientras que los alcaloides intervienen a nivel de la mielina y los microtúbulos.
Esos dolores neuropáticos a menudo son refractarios a los tratamientos analgésicos habituales y conducen a unas reducciones de las dosis o incluso a la interrupción de la quimioterapia. Ahora están respaldados por tratamientos orales que comprenden antidepresivos (amitriptilina, duloxetina, venlafaxina...) y/o antiepilépticos (gabapentina, pregabalina). Desafortunadamente, estos tratamientos sistémicos inducen efectos secundarios importantes (mareos, somnolencia, pérdida de memoria, sequedad de la boca o incluso retención de orina, náuseas, etc.) que conducen a un cumplimiento deficiente y un control del dolor insatisfactorio.
Esos dolores afectan principalmente a las extremidades de las manos y los pies y dan lugar a una alteración considerable de la calidad de vida de los pacientes, con una impotencia funcional que puede llegar hasta una incapacidad de caminar, dificultad de agarre, sueño alterado, aparición de un síndrome depresivo o incluso una tendencia suicida. El impacto sobre la vida social y profesional también puede ser muy significativo.
La intensidad del dolor a menudo se califica como grave con pacientes que califican su dolor por encima de 7/10 en la escala visual analógica (el dolor se evalúa de 0 a 10).
Los dolores neuropáticos inducidos por una quimioterapia son de origen esencialmente tóxico como se ha mencionado en esta memoria anteriormente, mientras que las neuropatías posherpéticas generalmente están relacionadas con una lesión de los nervios debido a una infección previa con el virus del herpes zoster. Los nervios dañados ya no son capaces de transmitir correctamente las señales desde la piel al cerebro. Los antidepresivos tricíclicos son compuestos químicos descubiertos al principio de los años 1950. Se utilizan ampliamente para tratar diversos trastornos síquicos, en particular la depresión, los trastornos de pánico, los trastornos obsesivos-compulsivos, la enuresis de los niños, los trastornos bipolares y la hiperactividad. También se utilizan como analgésicos.
Esos compuestos se administran generalmente por vía oral.
La amitriptilina es un antidepresivo tricíclico descubierto en 1960 que se ha recomendado con frecuencia como tratamiento de primera línea para la depresión mayor, el trastorno de estrés postraumático (TEPT), el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), la fobia social (FS), el trastorno de pánico, la fibromialgia, los dolores musculoesqueléticos crónicos, la acinesia en la enfermedad de Parkinson, la cataplexia, las migrañas, la enfermedad de Parkinson, los síntomas vasomotores de la menopausia, la enuresis nocturna, el trastorno disfórico premenstrual (TDPM), el trastorno bipolar, la bulimia, los trastornos obsesivos compulsivos (TOC) y los dolores neuropáticos.
En el pasado, los pacientes se trataban generalmente con la administración de analgésicos para aliviar el dolor. Entonces se prefería en gran medida la vía oral.
Sin embargo, la administración por vía oral de amitriptilina, como con todos los antidepresivos tricíclicos, presenta muchos efectos secundarios relacionados con sus efectos anti-colinérgicos (riesgo de hipotensión arterial, taquicardia sinusal o supraventricular, rara vez BAV, visión borrosa, boca seca, enrojecimiento de la piel, retención aguda de orina o ralentizamiento del tránsito), anti-alfa adrenérgicos (riesgo de sedación, hipotensión, impotencia), inhibidores centrales de los reflejos simpáticos o incluso que estabilizan la membrana (efecto pro-arritmógeno). En particular, uno de los efectos preocupantes y temidos de la amitriptilina es la prolongación del QT que puede provocar la muerte de un paciente que no ha sido controlado adecuadamente.
En particular, durante una administración por vía oral de amitriptilina para el tratamiento de los dolores neuropáticos diabéticos, se han notificado casos de sedación, hipotensión ortostática y efectos anticolinérgicos (véase en particular Kiani et al., Iran J Pharm. Res. 2015 Fall; 14(4): 1263-8). A largo plazo, los pacientes refieren problemas de memoria, dificultad para concentrarse con un impacto significativo en la calidad de su trabajo o de su vida diaria.
Además, la eficacia de la amitriptilina por vía oral es lenta (se necesitan de 5 a 7 días de tratamiento para poder empezar a apreciar la eficacia del producto), variable en función de los pacientes e incompleta. Por tanto, a menudo es necesario utilizar combinaciones de analgésicos para paliar esos inconvenientes.
Además, la ingesta oral de antidepresivos tricíclicos a menudo tiene una mala reputación entre los pacientes debido a su uso en diversos trastornos síquicos.
En vista de los problemas de los tratamientos por vía oral, se han probado tratamientos por vía tópica. No se ha demostrado la eficacia de la amitriptilina tópica para el dolor neuropático. En particular, el artículo de Thompson et al. « Systematic review of topical amitriptyline for the treatment of neuropathic pain », J. Clin. Pharm. Therm. 2015, 40, 496-503, concluye que los ensayos clínicos controlados muestran que la amitriptilina por vía tópica no es eficaz en el tratamiento del dolor neuropático. La dosis máxima utilizada es del 5% para un paciente que padece esclerosis múltiple y presenta dolor neuropático. Además, el artículo «A phase III randomized, placebo-controlled study of topical amitriptyline and ketamine for chemotherapy-induced peripherical neuropathy», Support Care Cancer, julio de 2014; 22(7): 1807-1814, llegaba a la conclusión de que una composición tópica que comprende un 2% en peso de ketamina y un 4% en peso de amitriptilina, no era eficaz para tratar los dolores neuropáticos posteriores a una quimioterapia.
Por tanto, no existe un tratamiento satisfactorio para los dolores neuropáticos inducidos por la quimioterapia. Además, los tratamientos que combinan ketamina y amitriptilina, que parecían dar resultados en los pacientes con dolores neuropáticos postherpéticos o de origen diabético, no han permitido remediar los dolores neuropáticos inducidos por una quimioterapia, como se señala en el estudio clínico de fase III mencionado anteriormente .
Además, las dosis previstas, a pesar del carácter invalidante de esos dolores, nunca han superado el 5%, ya sea por vía oral o tópica.
Además, los pacientes que padecen neuropatías a nivel de las extremidades (pies y manos), suelen presentar una piel dañada o incluso agrietada y reseca.
Por tanto, el objeto de la invención es poner a disposición una composición a base de amitriptilina que sea eficaz en la aplicación cutánea para el tratamiento de neuropatías periféricas y en particular de neuropatías inducidas por quimioterapia.
También es objeto de la invención una composición a base de amitriptilina que permite, además de aliviar los dolores neuropáticos, recuperar una piel más sana e hidratada.
Otros objetos de la invención resultarán evidentes con la lectura de la descripción y los ejemplos que siguen.
Sorprendentemente, se ha descubierto que una composición farmacéutica para aplicación tópica que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable y adecuado para una aplicación tópica, al menos 10% en peso de amitriptilina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, administrada de una manera tópica, permitía tratar eficazmente los dolores neuropáticos periféricos posteriores a una quimioterapia (o CIPN, del inglés "chemotherapyinduced peripheral neuropathy").
Por consiguiente, un objeto de la invención es una composición farmacéutica que comprende, en un vehículo
farmacéuticamente aceptable y adecuado para una aplicación tópica, de 10 a 30% en peso, con respecto al peso total de la composición, de amitriptilina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de los dolores neuropáticos periféricos posteriores a una quimioterapia por vía tópica.
La aplicación tópica de la composición según la invención es un tratamiento eficaz para los dolores neuropáticos periféricos posteriores a una quimioterapia.
Además, la aplicación tópica de la composición según la invención presenta pocos o incluso no presenta efectos secundarios. En particular, no se han observado irritaciones cutáneas en el lugar de aplicación de la composición.
La amitriptilina tiene la siguiente fórmula (I):
En el contexto de la presente invención, se entiende por sal de amitriptilina farmacéuticamente aceptable, las sales de amitriptilina compatibles con una composición farmacéutica, es decir, destinadas a ser administradas a seres humanos. En particular, por sal de amitriptilina farmacéuticamente aceptable se entienden los hidratos, los solvatos, las sales de ácidos tales como clorhidratos y clatratos de amitriptilina.
Como sal de amitriptilina más particularmente preferida, se utilizará el clorhidrato de amitriptilina.
Como se ha indicado anteriormente, la aplicación tópica de la composición según la invención es un tratamiento eficaz para los dolores neuropáticos periféricos posteriores a una quimioterapia.
La aplicación de la composición según la invención en el tratamiento de los dolores neuropáticos inducidos por quimioterapia, ha permitido obtener resultados particularmente espectaculares con respecto a los resultados obtenidos anteriormente. Así ha sido posible reducir los dolores clasificados según la escala numérica simple, entre 4/10 y 7/10 según los pacientes, hasta un valor casi nulo para todos los pacientes después de 1 mes de tratamiento.
El uso de la composición según la invención en el tratamiento de los dolores neuropáticos inducidos por quimioterapia ha permitido continuar con los tratamientos de quimioterapia, que a menudo se tenían que interrumpir o suspender debido a dolores neuropáticos graves.
Por tanto, un objeto de la invención es también el uso de la composición según la invención en el contexto de un tratamiento de cáncer que combina quimioterapia y tratamiento de dolores neuropáticos que pueden estar inducidos por la quimioterapia. Por tanto, la composición según la invención puede administrarse entre los ciclos de quimioterapia y permitir así la continuación de los tratamientos.
El inventor ha descubierto, además, que la composición según la invención podía ser aplicada a título preventivo antes de un tratamiento de quimioterapia y sorprendentemente tenía un efecto neuroprotector, lo que hacía posible atenuar o incluso prevenir los dolores neuropáticos inducidos por la quimioterapia.
Por tanto, la composición según la invención también se puede administrar antes de iniciar un tratamiento con quimioterapia, continuando la administración de la composición según la invención durante y entre los ciclos de quimioterapia y si es necesario después del tratamiento según el estado de los dolores neuropáticos.
La composición según la invención comprende de 10 a 30% en peso, preferiblemente de 10 a 20% y más en particular de 10% a 15% en peso de amitriptilina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con respecto al peso total de la composición.
De manera particularmente preferida, la amitriptilina es el único principio activo farmacéutico de la composición según la invención.
En una forma preferida, la composición contiene amitriptilina en las proporciones mencionadas anteriormente como único agente para tratar el dolor, en particular sin ningún otro agente analgésico o antidepresivo o antiepiléptico también recomendados a veces para el tratamiento del dolor neuropático, tales como por ejemplo, lidocaína,
gabapentina, pregabalina, baclofeno, capsaicina, ketamina.
Esto es particularmente ventajoso en el contexto de la invención puesto que, a diferencia del estado de la técnica anterior, la amitriptilina sola en un contenido de al menos 10% en peso tiene una buena eficacia en el tratamiento de los dolores neuropáticos periféricos posteriores a una quimioterapia.
También se ha observado que la aplicación de la composición sobre explantes de piel en un modelo ex vivo, conducía a un paso al sistema sistémico inferior al 0,1%, con respecto a la cantidad de amitriptilina presente en la composición. El paso sistémico muy bajo permite evitar los efectos secundarios señalados por los tratamientos aplicados a las neuropatías en el estado de la técnica. En particular, la biotransformación a nortriptilina es menor.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se proporcionan generalmente en forma de una emulsión de aceite en agua.
Estas composiciones contienen como componentes esenciales al menos sustancias grasas, uno o varios agentes activos hidratantes y agentes tensioactivos no iónicos.
La fase oleosa de la composición según la invención comprende una o varias sustancias grasas.
Por "sustancia grasa" se entiende un compuesto orgánico insoluble en agua a temperatura ambiente (252C) y a presión atmosférica (1,013°C.105 Pa) (solubilidad inferior al 5% en peso y preferentemente inferior al 1% en peso, incluso más preferentemente inferior al 0,1% en peso). Tienen en su estructura al menos una cadena de hidrocarburo que comprende al menos 6 átomos de carbono y/o una cadena de al menos dos grupos siloxano. Además, las sustancias grasas son generalmente solubles en disolventes orgánicos en las mismas condiciones de temperatura y presión, como, por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tetracloruro de carbono, etanol, benceno, tolueno, tetrahidrofurano (THF), vaselina o decametilciclopentasiloxano.
Preferiblemente, la o las sustancias grasas se seleccionan entre los aceites sintéticos, animales, minerales o vegetales, aceites de silicona, ácidos grasos, alcoholes grasos, ceras, gomas y mezclas de estos compuestos. Como ejemplo de aceite mineral, se pueden citar los aceites de parafina de diversas viscosidades.
En particular, se pueden citar, a modo de aceite vegetal, aceite de almendras dulces, aceite de palma, aceite de soja, aceite de sésamo y aceite de girasol.
A modo de aceite animal, se pueden citar en particular lanolina, escualeno, aceite de pescado y aceite de visón. A modo de aceite sintético, se pueden citar en particular ésteres de alcohol y ácido graso tales como isononanoato de cetearilo, palmitato de isopropilo y triglicéridos de ácido caprílico/caprilato.
Como ejemplo de aceite de silicona, se pueden citar en particular dimeticona y ciclometicona.
Como ejemplos de ácido graso, se pueden citar en particular ácido esteárico y ácido palmítico.
Como ejemplos de alcohol graso, se pueden citar en particular alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico. A modo de cera, se pueden citar en particular la cera de abeja (o cera alba), cera de carnauba y cera de candelilla. A modo de goma, se puede citar en particular la goma de silicona.
De manera especialmente preferida, las sustancias grasas de la composición según la invención se seleccionan entre los aceites minerales, los ácidos grasos, las ceras y las mezclas de esos compuestos.
De manera muy particularmente preferible, la composición según la invención comprende una mezcla de uno o varios aceites minerales, uno o varios ácidos grasos y una o varias ceras.
La o las sustancias grasas representan preferiblemente del 15 al 25% en peso, con respecto al peso total de la composición y en particular del 20 al 25% en peso, con respecto al peso total de la composición.
La composición según la invención también puede comprender uno o varios tensioactivos, preferiblemente no iónicos, oxietilenados o no.
De manera particularmente preferida, la composición según la invención comprende uno o varios tensioactivos no iónicos, no oxietilenados.
Las composiciones según la invención también pueden contener sistemas de glucolípidos autoemulsionantes, tales como mezclas de alcoholes grasos y alquilglicósidos que tienen 10 a 16 átomos de carbono y en particular una mezcla de alcohol cetilestearílico y cetearil glucósido.
El o los tensioactivos no iónicos se pueden seleccionar ventajosamente entre los ésteres de sorbitán, los ésteres de
glicerol y mezclas de esos compuestos, los polaxámeros.
A modo de éster de sorbitán, se pueden citar en particular el estearato de sorbitán o el oleato de sorbitán.
A modo de éster de glicerol, se puede citar en particular el estearato de glicerol.
Preferiblemente, la composición según la invención comprende una mezcla de uno o varios ésteres de sorbitán y uno o varios ésteres de glicerol.
Ventajosamente, el o los tensioactivos utilizables en la composición según la invención representan, cuando están presentes, del 2 al 8%, preferentemente del 2 al 5% en peso con respecto al peso total de la composición.
La composición según la invención también puede comprender uno o varios agentes gelificantes.
Según la invención, un agente gelificante es cualquier compuesto que, añadido a una composición, aumenta la viscosidad de dicha composición, en donde el agente gelificante representa de 0,01 a 4% en peso, preferiblemente de 0,01 a 1% en peso en relación con el peso total de la composición.
Al aumentar la viscosidad de la composición según la invención, esta última es más estable a lo largo del tiempo. El o los agentes gelificantes que se pueden utilizar en la composición según la invención, se seleccionan preferentemente entre los polímeros carboxivinílicos (carbómero), derivados de celulosa, gomas de xantano, gomas vegetales, silicatos de aluminio/magnesio, gomas de guar, polímeros de poliacrilamida, copolímeros de acrilato, almidones modificados y mezclas de esos compuestos.
A modo de polímero de carboxivinilo (carbómero), se pueden citar en particular Carbopol 981, Carbopol ETD 2020, Carbopol 980, Carbopol Ultrez 10 NF y Pemulen TR1, comercializados por Lubrizol.
A modo de derivado de celulosa, se pueden citar en particular hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa.
A modo de silicato de aluminio/magnesio, se pueden citar en particular Veegum K y Veegum Ultra, comercializados por Vanderbilt.
Como polímero de poliacrilamida, se puede citar en particular la mezcla poliacrilamida/isoparafina C13-14/laureth-7, por ejemplo, el comercializado por SEPPIC bajo la marca comercial Sepigel 305.
A modo de almidón modificado, se pueden citar en particular Structures Solanace comercializado por Akzo Nobel. Preferiblemente, de acuerdo con la invención, el o los agentes gelificantes que se pueden usar según la invención se seleccionan entre los polímeros de carboxivinilo (carbómero).
El o los agentes gelificantes utilizables en la composición según la invención representan, cuando están presentes, preferiblemente de 0,1 a 4% en peso con respecto al peso total de la composición.
La composición según la invención comprende ventajosamente agua.
La composición según la invención comprende, en una realización preferida, uno o varios agentes activos hidratantes. Un agente activo hidratante es capaz de reducir la sequedad de una epidermis.
Así, por "agente activo hidratante" se entiende generalmente un compuesto que actúa sobre la función barrera, con el fin de mantener la hidratación del estrato córneo, o un compuesto oclusivo.
Se pueden mencionar, en particular, las ceramidas, los compuestos a base de esfingoides, las lecitinas, los glicoesfingolípidos, los fosfolípidos, el colesterol y sus derivados, los fitosteroles (estigmasterol, p-sitosterol, campesterol), el 1 -2 diacilglicerol, la 4-cromanona, los triterpenos pentacíclicos, los glicosaminoglicanos, los azúcares, los polisacáridos, la urea y la glicerina.
Preferiblemente, el agente activo hidratante es glicerina.
Ventajosamente, el o los agentes activos hidratantes utilizables en la composición según la invención representan, cuando están presentes, del 7 al 15% en peso con respecto al peso total de la composición.
La composición según la invención también puede comprender uno o varios aditivos o combinaciones de aditivos seleccionados entre agentes conservantes, estabilizadores, potenciadores del sabor y reguladores del pH.
Como agente conservante, se puede citar en particular el fenoxietanol.
Por supuesto, un experto en la materia elegirá los diversos aditivos o combinaciones de aditivos, teniendo mucho cuidado de que las propiedades intrínsecamente asociadas a la composición según la invención no se vean alteradas
o lo estén solo ligeramente por las adiciones previstas.
Los aditivos, cuando están presentes en la composición según la invención, representan generalmente cada uno de un 0,001 a un 20% en peso con respecto al peso total de la composición.
En una realización preferida de la invención, la composición comprende:
- de 10 a 30%, preferiblemente de 10 a 20% en peso, más preferiblemente más de 10 a 15% en peso de amitriptilina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- de 2 a 8% en peso de uno o varios tensioactivos no iónicos,
- de 15 al 25% en peso de una o varias sustancias grasas,
- de 0,1 a 4% en peso de uno o varios agentes gelificantes,
- de 7 a 15% en peso de uno o varios agentes activos hidratantes,
- opcionalmente de 0 a 3% en peso de uno o varios conservantes,
- opcionalmente de 0 a 1% en peso de uno o varios reguladores de pH, para mantener el pH alrededor de 7, en particular entre 6,5 y 7,5.
- agua.
Estas composiciones son particularmente efectivas en el tratamiento del dolor neuropático inducido por quimioterapia, ya que hacen posible no solo tratar el dolor de manera efectiva, sino también restaurar la piel a menudo deshidratada a nivel de las extremidades doloridas.
Preferiblemente, el o los tensioactivos, la o las sustancias grasas , el o los agentes gelificantes, el o los agentes activos hidratantes y el o los conservantes, son tal y como se han definido anteriormente.
De manera particularmente preferida en esta realización, la composición según la invención comprende:
- de 10 a 30%, preferiblemente de 10 a 20% en peso, más preferiblemente de 10,5 a 15% en peso de amitriptilina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- de 2 a 8% en peso de uno o varios tensioactivos seleccionados entre ésteres de sorbitán, ésteres de glicerol y mezclas de esos compuestos, u otros tensioactivos que permiten la estabilización de la fórmula, - de 15 al 25% en peso de una o varias sustancias grasas, que incluyen aceites minerales, ácidos grasos, ceras y mezclas de esos compuestos,
- de 0,1 a 4% en peso de uno o varios agentes gelificantes que incluyen polímeros de carboxivinilo, - de 7 a 15% en peso de uno o varios agentes activos hidratantes,
- opcionalmente de 0 a 3% en peso de uno o varios conservantes,
- opcionalmente de 0 a 1% en peso de uno o varios reguladores de pH,
- agua.
De forma más particularmente preferible en esa realización, la composición según la invención comprende:
- de 10 a 30%, preferiblemente de 10 a 20% en peso, más preferiblemente de 10,5 a 15% en peso de amitriptilina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- de 2 a 8% en peso de una mezcla de varios tensioactivos no iónicos que incluyen uno o varios ésteres de sorbitán y uno o varios ésteres de glicerol,
- de 15 al 25% en peso de una mezcla de uno o varios aceites minerales, uno o varios ácidos grasos y una o varias ceras,
- de 0,1 a 4% en peso de uno o varios polímeros de carboxivinilo (carbómero),
- de 7 al 15% en peso de glicerina,
- opcionalmente de 0 a 3% en peso de uno o varios conservantes,
- opcionalmente de 0 a 1% en peso de uno o varios reguladores de pH,
- agua.
En particular, esta realización permite reducir, o incluso eliminar, los efectos secundarios asociados a la absorción de amitriptilina, en particular las irritaciones cutáneas en el lugar de aplicación de la composición.
Esta realización también permite obtener una buena estabilidad a lo largo del tiempo de la composición según la invención a temperatura ambiente, pero también a temperaturas de almacenamiento más elevadas (45°C por ejemplo).
Finalmente, esta realización permite ventajosamente facilitar la penetración de la amitriptilina a través de la piel sin paso al sistema sistémico. La mayor parte de la amitriptilina se concentra en la dermis. Se obtiene así una buena eficacia terapéutica con buena tolerancia.
El pH de las composiciones según la invención se encuentra preferentemente entre 5 y 8 y se ajusta con una base de tipo NaOH o trietanolamina.
La composición según la invención es una composición tópica.
La composición según la invención puede presentarse en forma líquida, pastosa o sólida, y más particularmente en forma de ungüentos, cremas, leches, pomadas. Preferiblemente, la composición según la invención se presenta en forma de crema ligera y suave.
Los siguientes ejemplos ilustran la composición según la invención y las ventajas de esta composición. Sin embargo, no representan en modo alguno una limitación de la presente invención, sino que simplemente ilustran la invención. Ejemplos
Ejemplo 1:
Composición en forma de emulsión de aceite en agua:
Amitriptilina 10 mg
Estearato de glicerol 1 mg
Otros tensioactivos 1 mg
Parafina liquida 12 mg
Ácido palmítico 1 mg
Ácido esteárico 1 mg
Cera de abeja (cera alba) 1 mg
Carbómero 0,1 mg
Glicerina 10 mg
Agente de ajuste de pH cs pH 6,9
Conservante cs
Agua cs 100 mg
La crema así obtenida se aplicó una vez por la mañana y por la noche en las zonas dolorosas de una población de 31 pacientes con dolores neuropáticos periféricos tras una quimioterapia. Se aplicó en las manos y los pies.
Entre los pacientes tratados, se distinguieron 3 grupos según la antigüedad de los dolores neuropáticos.
Grupo GR1 (11 pacientes) se trató durante el plazo de un mes desde la aparición de los dolores neuropáticos. Esos pacientes experimentan dolores neuropáticos de intensidad moderada (escala visual analógica, EVA = 4/10) como descargas eléctricas, quemaduras, hormigueo. Debido a la aparición de esos dolores debilitantes, las dosis de la quimioterapia tuvieron que reducirse en la mayoría de los casos, debiendo suspenderse la quimioterapia en el caso de 2 pacientes. La aplicación de la crema de amitriptilina anterior durante 3 a 5 días es 100% efectiva y reduce por completo el dolor (EVA 0/10). El tratamiento se interrumpe, sin recidiva, al cabo de 1 mes permitiendo reanudar la quimioterapia o volver a aumentar las dosis.
Grupo GR2, los pacientes (13) experimentan dolores neuropáticos en las extremidades con una intensidad moderada a grave (EVA entre 5 y 7/10), como quemaduras, descargas eléctricas, hormigueo, sensación de “edema” en las zonas afectadas. La aplicación de la crema de amitriptilina al 10% es eficaz (EVA 2-3/10) después de 15 días de tratamiento.
Al cabo de un mes, el dolor ha desaparecido (EVA 0/10) en todos los pacientes. Los pacientes tratados debido a neuropatías posteriores a la quimioterapia, continúan el tratamiento durante los ciclos de quimioterapia como medida preventiva.
Grupo GR3, los pacientes (7) experimentan dolores neuropáticos de intensidad grave (EVA superior a 7/10), como quemaduras, descargas eléctricas, puñalada, hormigueo, sensación de "edema" en las zonas afectadas. El impacto funcional es mayor (dificultad para agarrar cuando las manos están afectadas, dificultad para caminar cuando están afectados los pies, incapacidad para ponerse unos zapatos cerrados, dificultad para ponerse ropa en la zona afectada) y los pacientes presentan un síndrome depresivo asociado con el dolor neuropático. Para este último grupo de pacientes, la crema de amitriptilina al 10% comienza a ser eficaz (pérdida de 3 puntos de la EVA) a partir de un mes de tratamiento. El tratamiento continúa durante 3 meses. (EVA menor de 2/10).
Ejemplo 2
Composición en forma de emulsión de aceite en agua:
Amitriptilina 15 mg
Estearato de glicerol 1 mg
Otros tensioactivos 1 mg
Parafina liquida 12 mg
Ácido palmítico 1 mg
Ácido esteárico 1 mg
Cera de abeja (cera alba) 1 mg
Carbómero 0,1 mg
Glicerina 10 mg
Agente de ajuste de pH cs pH 6,9
Conservante cs
Agua c s 100 mg
La composición en forma de una crema se ha administrado a pacientes que experimentan dolor neuropático de intensidad grave (EVA mayor de 7/10), como quemaduras, descargas eléctricas, puñalada, hormigueo, sensación de "edema" a nivel de las áreas afectadas. La administración de la crema proporciona un control muy bueno de los dolores al cabo de 1 mes de tratamiento (EVA comprendida entre 0 y 2/10).
Ejemplo 3:
La crema del Ejemplo 1 se aplicaba una vez por la mañana y por la noche sobre las áreas doloridas de una población de 5 pacientes con dolores neuropáticos posherpéticos.
Los pacientes experimentan dolores neuropáticos de las extremidades con una intensidad moderada a grave (EVA entre 6 y 8/10), como quemaduras, descargas eléctricas, hormigueo, sensación de "edema" de las zonas afectadas. La aplicación de la crema del Ejemplo 1 en el tórax (4) y en los muslos (1) es eficaz (EVA 2-3/10) al cabo de 15 días de tratamiento. Al cabo de un mes, los dolores han desaparecido (EVA 0/10) en todos los pacientes. Los pacientes tratados pueden interrumpir el tratamiento.
Ejemplo 4:
La siguiente crema se preparó en forma de emulsión de aceite en agua:
Amitriptilina 10 mg
Estearato de glicerol 2 mg
Estearato de sorbitán 1 mg
Parafina liquida 8 mg
Ceteariletilhexanoato 5 mg
Ácido palmítico 1 mg
Ácido esteárico 1 mg
Cera de abeja (cera alba) 2 mg
Carbómero 0,2 mg
Copolímero de acrilato de
hidroxietilo/acriloildimetiltaurato de sodio 0,1 mg
Glicerina 10 mg
Agente de ajuste de pH cs pH 6,9
Conservante cs
Agua cs 100 mg
La crema se aplicó una vez por la mañana y por la noche sobre las áreas dolorosas de un paciente con dolores neuropáticos periféricos posdiabéticos.
El paciente siente dolores neuropáticos de intensidad grave (EVA mayor de 7/10) como quemaduras, descargas eléctricas, puñaladas, hormigueos, sensación de “edema” a nivel de las zonas afectadas. El impacto funcional es mayor (dificultad para agarrar cuando las manos están afectadas, dificultad para caminar cuando están afectados los pies, incapacidad para ponerse zapatos cerrados, dificultad para ponerse ropa en la zona afectada). La crema de amitriptilina al 10% comienza a ser eficaz (pérdida de 3 puntos de EVA) a partir de un mes de tratamiento. El tratamiento continúa durante 3 meses. (EVA menor de 2/10).
Ejemplo 5:
Se trataron 2 pacientes que padecían cáncer de colon y que tenían como quimioterapia ciclos de R-CHOP, que tuvieron después del primer ciclo una neuropatía grave a nivel de las manos como un hormigueo, sensación de frío muy intenso, doloroso, EVA 7-8/10. Ante la intensidad de la neuropatía, se había pospuesto el 2° ciclo de R-CHOP. Siete días antes del 2° ciclo, se aplicó a los pacientes una crema de amitriptilina al 10% en las manos y se continuó la aplicación 7 días después del ciclo de quimioterapia sin padecer neuropatía. (EVA 1 -2/10 sin sensación dolorosa de frío). Ejemplo 6:
Estudio ex vivo de la absorción percutánea de amitriptilina y de la presencia del metabolito farmacológicamente activo: nortriptilina.
Se aplicó una composición en forma de crema que contenía 10% en peso de clorhidrato de amitriptilina sobre muestras de piel humana. El experimento se repitió 3 veces con 3 muestras de piel de 3 donantes diferentes, es decir, 9 muestras. Las muestras de piel se montaron en una celda de Frantz y se llevaron a una temperatura superficial de 32°C ± 1°C.
La formulación que contenía 10% en peso de clorhidrato de amitriptilina que se extendía de manera homogénea con una espátula sobre cada muestra de piel a razón de 10 mg por celda, que correspondía a 5 mg/cm2 de piel.
Las muestras de piel se aclararon 16 horas después de la aplicación.
Cada muestra de piel se colocó con una pinza de depilar sobre un papel absorbente (dermis hacia abajo).
El estrato córneo se elimina empleando cintas adhesivas.
Después de la eliminación del estrato córneo, se perfora la muestra. A continuación, la epidermis se separa de la dermis. Cada una de ellas se coloca en viales distintos.
A continuación se procede a la extracción de las diversas muestras.
Estas pruebas han permitido constatar que del 90,6 al 98% de la amitriptilina permanece en la superficie de la piel. Aproximadamente el 74% de la amitriptilina está presente en la dermis en comparación con el 26% en la epidermis. La biodisponibilidad de la amitriptilina es de 22,5 gg.
Se observó un paso al sistema sistémico de menos del 0,1% y una biotransformación muy baja de la amitriptilina en nortriptilina, del orden de 25 ng.
Claims (15)
1. Composición farmacéutica que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable y adecuado para una aplicación tópica, de 10 a 30% en peso con respecto al peso total de la composición, de amitriptilina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de dolores neuropáticos periféricos posteriores a una quimioterapia por vía tópica.
2. Composición para su uso según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de dolores neuropáticos periféricos posteriores a una quimioterapia, mediante una aplicación sobre las partes periféricas (manos y pies).
3. Composición para su uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque comprende de 10 a 20% en peso, preferiblemente más de 10 a 15% en peso con respecto al peso total de la composición, de amitriptilina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene amitriptilina como único agente para el tratamiento de los dolores neuropáticos.
5. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso a título preventivo antes de un tratamiento de quimioterapia con el fin de reducir, o incluso de prevenir, los dolores neuropáticos periféricos inducidos por la quimioterapia.
6. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de cánceres que comprende sesiones de quimioterapia, en donde la composición se administra entre las sesiones de quimioterapia para remediar o prevenir los dolores neuropáticos susceptibles de estar inducidos por la quimioterapia.
7. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de cánceres que comprende sesiones de quimioterapia, en donde la composición se administra a título preventivo antes de la sesión de quimioterapia, luego durante y entre los ciclos de quimioterapia y continúa si es necesario después del tratamiento con quimioterapia dependiendo del estado de los dolores neuropáticos.
8. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que se presenta en forma de una emulsión de aceite en agua y que comprende al menos sustancias grasas, uno o varios agentes activos hidratantes y agentes tensioactivos no iónicos.
9. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende una o varias sustancias grasas, preferiblemente seleccionadas entre los aceites sintéticos, animales, minerales o vegetales, los aceites de silicona, los ácidos grasos, los alcoholes grasos, las ceras, las gomas y mezclas de estos compuestos, más preferiblemente seleccionadas entre los aceites minerales, los ácidos grasos, las ceras y mezclas de estos compuestos, y en particular la composición comprende una mezcla de uno o varios aceites minerales, uno o varios ácidos grasos y una o varias ceras.
10. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende uno o varios tensioactivos no iónicos seleccionados entre los ésteres de sorbitán, los ésteres de glicerol y mezclas de estos compuestos.
11. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende uno o varios agentes gelificantes, preferiblemente seleccionados entre los polímeros de carboxivinilo, los derivados de celulosa, las gomas de xantano, las gomas vegetales, los silicatos de aluminio/magnesio, las gomas de guar, los polímeros de poliacrilamida, los copolímeros de acrilato, los almidones modificados y mezclas de estos compuestos, y más preferentemente seleccionados entre los polímeros de carboxivinilo.
12. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende:
- de 10 a 30%, preferiblemente de 10 a 20% en peso, más preferiblemente de 10 a 15% en peso de amitriptilina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- de 2 a 8% en peso de uno o varios tensioactivos,
- de 15 a 25% en peso de una o varias sustancias grasas,
- de 0,1 a 4% en peso de uno o varios agentes gelificantes,
- de 7 a 15% en peso de uno o varios agentes activos hidratantes,
- opcionalmente de 0 a 3% en peso de uno o varios conservantes,
- opcionalmente de 0 a 1% en peso de uno o varios reguladores de pH,
- agua.
13. Composición para su uso según la reivindicación 12, caracterizada porque comprende:
- de 10 a 30%, preferiblemente de 10 a 20% en peso, más preferiblemente de 10,5 a 15% en peso de amitriptilina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- de 2 a 8% en peso de uno o varios tensioactivos seleccionados entre los ésteres de sorbitán, los ésteres de glicerol y mezclas de estos compuestos,
- de 15 a 25% en peso de una o varias sustancias grasas seleccionadas entre los aceites minerales, los ácidos grasos, las ceras y mezclas de estos compuestos,
- de 0,1 a 4% en peso de uno o varios agentes gelificantes seleccionados entre los polímeros de carboxivinilo, - de 7 a 15% en peso de uno o varios agentes activos hidratantes,
- opcionalmente de 0 a 3% en peso de uno o varios conservantes,
- opcionalmente de 0 a 1% en peso de uno o varios reguladores de pH,
- agua.
14. Composición para su uso según la reivindicación 12 o 13, caracterizada porque comprende:
- de 10 a 30%, preferiblemente de 10 a 20% en peso, más preferiblemente de 10,5 a 15% en peso de amitriptilina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- de 2 a 8% en peso de una mezcla de uno o varios ésteres de sorbitán y de uno o varios ésteres de glicerol, - de 15 a 25% en peso de una mezcla de uno o varios aceites minerales, de uno o varios ácidos grasos y de una o varias ceras,
- de 0,1 a 4% en peso de uno o varios polímeros de carboxivinilo,
- de 7 a 15% en peso de glicerol,
- opcionalmente de 0 a 3% en peso de uno o varios conservantes,
- opcionalmente de 0 a 1% en peso de uno o varios reguladores de pH,
- agua.
15. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está en forma de crema.
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