KR20080097420A

KR20080097420A - 티오우레아 유도체를 함유하는 소양성 또는 자극성피부질환의 예방 또는 치료용 외용제 조성물

Info

Publication number: KR20080097420A
Application number: KR1020087019182A
Authority: KR
Inventors: 김대권; 김광미; 성대석; 박종희; 김형준; 윤준원; 박영호; 임경민; 최진규; 고현주; 정연수; 이창훈; 김정주
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2006-02-14
Filing date: 2007-02-14
Publication date: 2008-11-05
Also published as: KR101018819B1; WO2007094605A1

Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체 길항제로서 티오우레아 유도체와 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 외용제 조성물 및 이의 약제학적 용도에 관한 것이다.

본 발명의 외용제 조성물은 피부투과와 안정성에서 우수하며 소양성 또는 자극성 피부질환에 유용하다.

Description

티오우레아 유도체를 함유하는 소양성 또는 자극성 피부질환의 예방 또는 치료용 외용제 조성물{TOPICAL PREPARATION COMPOSITION CONTAINING A THIOUREA DERIVATIVE FOR PREVENTING OR TREATING PRURITIC OR IRRITANT SKIN DISEASES}

본 발명은 소양성 또는 자극성 피부질환의 예방 또는 치료에 유용한 신규 외용제 조성물에 관한 것이다.

아토피 피부염(Wahlgren, 1991, Acta Derm. Venerenol. Suppl., 165, pp.1-53), 접촉성 피부염(Meding, 1990, Acta Derm. Venerenol. Suppl., 153, pp.1-43), 두드러기(Scoter, 1998, Dermatology in general medicine.5^th ed., pp.1409-1419), 건선(Krueger et al., 2001, Arch. Dermatol., 137, pp.280-284) 등을 포함하는 대부분의 피부 질환의 경우 피부자극이나 가려움과 같은 임상적인 증상을 동반하게 된다. 피부자극이나 가려움은 많은 유발인자들이 직접 감각신경에서 뉴로펩티드를 분비시키거나 비만세포와 각화세포에서 가려움을 일으키는 매개체들을 촉진시켜 일어나는 것으로 알려져 있다(Yosipovitch et al., 2003, Lancet, 361, pp.690-694).

가려움증 치료제로는 코티코스테로이드제, 항히스타민제, 면역억제제 등이 사용되나 이 치료제들은 부작용을 가지고 있다. 바르는 스테로이드제에 의해서는 피부가 얇아지거나 피부 색깔이 변하거나 발진이 생기고, 장기간 많은 양을 사용했을 때 전신 부작용으로 부신 기능이 억제될 수 있다. 일세대 항히스타민제는 주로 전신 투여하여 사용하는데 항부교감작용이 있어서 진정작용을 나타낸다. 1 세대 항히스타민제인 클로르페니라민은 국소 투여 시 아토피성 피부염 환자의 가려움을 억제 시키지 못하였다(Munday et al., 2002, Dermatology, 205. pp40-45). 또한 아토피성 피부염에 국소 항히스타민제의 사용은 권장되지 않는데 이것은 피부 과민반응의 위험이 있기 때문이다. 진정작용이 없는 2세대 항히스타민제 에바스틴과 터페나딘은 사이토크롬(cytochrome) P450 활성을 저해하는 약물(ketoconazole, erythromycin)과 함께 복용하면 부정맥을 일으킬 수 있다(Hey et al., 1996, Arzneimittelforschung, 46, pp159-163). 면역억제제인 사이클로스포린(cyclosporine)은 전신투여 시 고혈압, 신독성, 약물 상호 작용 등의 심각한 부작용을 초래할 수 있고 국소투여 시 분자량이 커서 피부통과가 어려워 효능이 약하다. 최근 국소 제제로 개발된 칼시뉴린 억제제인 프로토픽(타크로리무스, FK506)과 엘리델(피메크로리무스)은 사이클로스포린보다 부작용은 적고 효능은 좋지만, 사용 초기에 발적감과 같은 피부자극이나 가려움, 홍반 등의 부작용이 보고되고 있다(Gupta et al., 2002, JEADV, 16, pp100-114; Gupta and Chow, 2003, JEADV, 17, pp493-503). 따라서 효과적이면서 부작용 없고 더욱 안전한 국소용 가려움증과 피부자극 치료제가 더욱 필요한 실정이다.

그 외 국소 가려움과 피부자극 치료제로써 캡사이신 크림, 독세핀 크림, 아스피린을 사용한다. 캡사이신 크림은 통증전달 신경을 탈감작시켜 항소양효능을 발 휘하나 초기 사용시 바르는 부위에 자극감을 유발해 피부자극을 동반하는 대부분의 염증성 피부 질환에는 사용하지 못한다.(Wachtel, 1999, Reg. Anesth. Pain Med., 24, pp361-363). 이러한 자극성은 캡사이신과 같은 바닐로이드 수용체 효능제의 특징적인 부작용으로 잘 알려져 있다. 삼환계 항우울제인 독세핀은 H1과 H2 히스타민 수용체에 모두 작용하여 소양증을 감소시키나 이것도 초기에 작열감, 따가움, 졸림 등의 부작용이 나타난다고 보고되었다(Drake et al., 1994, J. Am. Acad. Dermatol., 31, pp613-619). 아스피린은 국소 적용시 효과가 있지만 경구투여시 효과가 거의 없는 단점을 가지고 있으며(Daly and Shuster,1986, Br. Med. J., 293, p907), 작용기전상 시클로옥시제나제(cyclooxygenase) 저해로 인한 대표적인 위장관 부작용을 지닌다.

한편, 바닐로이드 수용체(VR1)는 유해 자극을 전달하는 신경섬유에 존재하여 프로톤(H+), 열, 아라키돈산 유도체 등과 같은 다양한 내인성의 물리/화학적 유해자극에 대한 통합적 전달자로서 핵심적인 기능을 수행한다(Tominaga et al., 1999, Neuron, 21, pp531-543). 이 바닐로이드 수용체를 포함하고 있는 일차구심성 감각신경은 소화기, 호흡기, 방광 등 체내 대부분의 장기뿐만 아니라 피부에도 분포하고 있다는 것이 최근에 확실히 밝혀졌는데(Stander et al., 2004, Exp. Dermatol. 13, pp129-139), 내외인성자극에 의해 이 수용체가 활성화될 경우 유해자극이 전도될 뿐만 아니라 서브스턴스 피(substance P), 씨지알피(calcitonin gene-related peptide)등의 신경 펩티드가 유리되어 신경성 염증(neurogenic inflammation)을 유발하게 된다. 또한 놀랍게도 바닐로이드 수용체가 일차 구심성감각신경뿐 아니라, 사람 피부표피 케라티노사이트(keratinocyte)에도 분포하며 (Denda et al., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 285, pp1250-1252; Inoue et al., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 291, pp124-129), 이 수용체가 활성화될 경우 염증 인자를 분비한다는 최근의 학술발표가 있었다(Southall et al., 2003, J. Pharm. Exp. Thera., 304, pp217-222). 즉, 바닐로이드 수용체는 피부의 감각신경 및 피부 표피 각질세포인 케라티노사이트에 존재해 피부자극과 가려움 등 각종 유해자극과 통증 전달에 관여하므로, 신경성/비신경성 요인에 의한 피부염증 등의 피부질환의 병인과도 밀접한 관련성을 지니게 된다.

피부에서의 바닐로이드 수용체 길항제와 효능제의 작용은 바닐로이드 수용체의 기능 차단 나아가 바닐로이드 수용체를 포함한 일차구심성 감각신경 또는 케라티노사이트의 기능 차단/저해로 설명될 수 있으므로 가려움증과 피부자극을 동반하는 대부분의 피부질환에 응용가능하다고 하겠다.

또, 바닐로이드 수용체 길항제의 경우 작용기전상 바닐로이드 수용체의 기능을 특이적으로 차단하므로 바닐로이드 수용체 효능제에서 나타나는 부작용인 초기의 감작 반응을 필요로 하지 않으면서 신경성 염증 및 피부 표피 케라티노사이트에서 염증인자 분비를 차단할 수 있다는 장점이 있고, 분비된 염증 인자들은 다양한 피부질환의 원인이 될 수 있을 것으로 예상하고 있다. 현재로선 피부자극과 가려움증의 원인이 명확하게 규명되지는 않았지만, 본 발명자들은 과거 바닐로이드 수용체 길항제인 화학식 1의 화합물이 다양한 동물 모델에서 항소양 효능 또는 피부자극 억제효능을 발휘할 수 있음을 이미 밝혀낸 바 있다 (한국특허출원 2005- 0075925).

기술적 과제

본 발명은, 상기한 이론적 배경에 근거하여 바닐로이드 수용체 특이적 길항제인 티오우레아 유도체를 소양성 또는 자극성 피부질환의 예방 또는 치료에 유효한 양으로 함유하면서, 안정하고 피부투과가 최대화된 외용제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

기술적 해결방법

본 발명은 바닐로이드 수용체 길항제로서 하기 화학식 1로 표시되는 티오우레아 유도체를 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 외용제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 외용제 조성물은 피부투과와 안정성에서 우수하며, 소양성 또는 자극성 피부질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

화학식 1

상기 화학식 1의 화합물은 본 발명자 등이 바닐로이드 수용체에 대한 선택적 길항제로 개발한 티오우레아 유도체로서 기공개된 국제특허공개 WO 02/16318호에 개시된 바 있다.

구체적으로는, 본 발명은

(1) 약물로서, 상기 화학식 1의 화합물;

(2) 오일상의 매질로서, 스쿠알렌, 디메치콘, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 미네랄오일로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분;

(3) 오일상의 첨가성분으로서, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 세틸알콜 및 솔비탄스테아레이트로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분;

(4) 수상의 매질로서, 물; 그리고

(5) 수상의 첨가성분으로서, 에탄올, 트윈 60, 카보머 940, EDTA·2Na 및 트리에탄올아민으로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분;

을 포함하는 O/W형 에멀젼형태의 외용제 조성물에 관한 것이다.

상기 약물의 함량은 바람직하게는 외용제 조성물 총중량에 대하여 0.01∼7 중량％이며, 더욱 바람직하게는 0.1∼5 중량％이다.

본 발명의 조성물 중 오일상과 수상의 중량비는 1 : 1.3∼3인 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물 중 오일상의 매질 함량은 외용제 조성물 총중량에 대하여 10∼20 중량％로 함유되는 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 상기 오일상의 매질 함량이 외용제 조성물 총중량에 대하여 13∼17 중량％ 이다. 상기 오일상의 매질로서 바람직한 것은 미네랄 오일이다.

본 발명의 조성물 중 오일상의 첨가성분은 외용제 조성물 총중량에 대하여 0.1∼18 중량％로 함유되는 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 상기 오일상의 첨가성분이 외용제 조성물 총중량에 대하여 5∼12 중량％의 폴리에틸렌글리콜 400, 0.1∼2 중량％의 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 0.1∼0.5 중량％의 세틸알콜 및 1∼4 중량％의 솔비탄스테아레이트로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이다.

본 발명의 조성물 중 수상의 첨가성분은 외용제 조성물 총중량에 대하여 0.1∼13 중량％로 함유되는 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 상기 수상의 첨가성분이 외용제 조성물 총중량에 대하여 4∼10 중량％의 트윈 60, 2∼8 중량％의 에탄올, 0.1∼0.2 중량％의 카보머 940, 0.1∼0.2 중량％의 EDTA·2Na 및 0.1∼0.2 중량％의 트리에탄올아민로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이다.

또한 본 발명의 조성물은, 오일상에 투과촉진제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 투과촉진제는 바람직하게는 올레인산 (oleic acid), 리놀레산 (linoleic acid), 라우린산 (lauric acid), 리놀레인산 (linolein acid) 및 스테아린산 (stearic acid)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 지방산이며, 더 바람직하게는 리놀레산 (linoleic acid)이다. 상기 투과촉진제는 외용제 조성물 총중량에 대하여 0.01∼5 중량％로 함유되는 것이 바람직하다.

또한 본 발명의 조성물은, 오일상의 첨가성분으로서 세토스테아릴알콜을 추가로 포함할 수 있다. 세토스테아릴알콜은 외용제 조성물 총중량에 대하여 1∼5 중량％로 함유되는 것이 바람직하다.

또한 본 발명의 조성물은, 오일상에 방부제로 메틸파라벤과 프로필파라벤을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물이 용해된 오일상을 수상에 혼합하여 균질화한 것을 특징으로 한다. 즉 본 발명의 조성물의 통상의 에멀젼 제제의 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.

이하, 본 발명의 내용을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 외용제 조성물은 다음과 같은 2가지 측면의 조성물을 통해서 구체화될 수 있다.

2가지 측면 중에 첫 번째는 첨가되는 오일의 종류이다. 화학식 1의 화합물은 물에 난용성이므로 유상에 녹여 제제를 제조하게 된다. 따라서 제제 상에 약물은 대부분 오일상에 용해되어 존재하며, 따라서 피부투과 특성도 오일상의 성질에 크게 영향을 받게 된다. 따라서 사용하는 오일의 종류에 따라서 화학식 1의 화합물의 피부투과도는 크게 영향을 받을 수 있으며, 따라서 다양한 오일을 오일상에 첨가한 제형을 제조하여 화학식 1의 화합물의 피부투과 정도와 제제 안정성을 측정할 필요가 있다.

둘째는 첨가되는 투과촉진제의 종류이다. 피부투과를 촉진시키기 위해서 사용되는 투과촉진제는 알코올류, 아민류, 아마이드류, 아존류, 테르펜류, 지방산류로 나누어진다. 하지만 대부분의 투과촉진제는 피부자극이 심하여 실험적 목적이외에 임상에 실제 쓰이지 못하고 있다. 하지만 지방산류의 투과촉진제의 경우 비교적 피부자극이 작아 10％ 이내의 농도로 실제 임상에서 쓰이고 있다. 따라서 다양한 지방산류의 투과촉진제를 첨가한 제형을 제조하여 화학식 1의 화합물의 피부투과 정도와 제제 안정성을 측정할 필요가 있다.

상기 외용제 조성물은 피부투과와 안정성에서 우수하며, 소양성 또는 자극성 피부질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

또한, 본 발명은 상기 외용제 조성물을 치료상 효과적인 양으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 소양성 또는 자극성 피부질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 소양성 또는 자극성 피부질환의 예방 또는 치료용 의약품 제조를 위한 상기 외용제 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명에서 "치료상 효과적인 양"이란 환자에게 투여하였을 때, 상기 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 본발명의 외용제 조성물의 투여량을 말한다. 본 발명에 따른 외용제 조성물의 투여량은 투여 경로, 투여 대상, 연령, 성별 체중, 개인차 및 질병 상태에 따라 적절히 선택할 수 있다. 본 발명의 조성물의 적합한 국소 투여용 제형으로는 경피용 제제, 크림제, 연고제, 로션제 및 살포제가 포함된다. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).

유리한 효과

본 발명에 따른 국소 제제는 피부투과와 안정성에서 우수한 것으로 확인되어 소양성 피부질환 및 피부자극에 대한 예방 또는 치료용으로 매우 유용하다.

발명의 실시를 위한 형태

이하에서, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 자세히 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이들에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1 ∼ 5] O/W 시스템에 의한 외용제 조성물의 제조: 오일상의 매질 종류

화학식 1의 화합물을 폴리에틸렌글리콜 400과 여러 종류의 오일 혼합액에 70℃까지 가온하여 녹였다. 이 용액을 세틸알콜, 솔비탄스테아레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 폴리옥시에틸렌알킬에테르를 70℃까지 가온하여 녹인 혼합액에 섞어 충분히 교반하며 녹여 이를 오일상으로 하였다.

수상에 트윈 60, 에탄올, 카보머 940, EDTA·2Na를 첨가한 다음 70℃까지 가온하여 교반하며 녹여 이를 수상으로 하였다.

수상에 오일상을 혼합하여 호모게나이저를 이용하여 4000rpm으로 10분간 혼합한 후, 교반봉을 이용하여 상온으로 냉각된 때까지 교반하였다.

오일의 종류에 따른 약물의 피부투과를 시험하기 위해서 하기 표의 처방을 설계하였다.

표 1

[실시예 6∼7 및 비교예 1∼2] O/W 시스템에 의한 외용제 조성물의 제조: 투과촉진제인 리놀레산의 양

화학식 1의 화합물을 폴리에틸렌글리콜 400과 미네랄오일 혼합액에 70℃까지 가온하여 녹였다. 이 용액을 다양한 양의 리놀레산과 세틸알콜, 솔비탄스테아레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 폴리옥시에틸렌알킬에테르를 70℃까지 가온하여 녹인 혼합액에 섞어 충분히 교반하며 녹여 이를 오일상으로 하였다.

리놀레산의 첨가량에 따른 약물의 피부투과를 시험하기 위해서 하기 표의 처방을 설계하였다.

표 2

[실시예 8∼12] O/W 시스템에 의한 외용제 조성물의 제조: 세토스테아릴알콜의 추가양

화학식 1의 화합물을 폴리에틸렌글리콜 400과 미네랄오일 혼합액에 70℃까지 가온하여 녹였다. 이 용액을 다양한 양의 세토스테아릴알콜과 세틸알콜, 솔비탄스테아레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 폴리옥시에틸렌알킬에테르를 70℃까지 가온하여 녹인 혼합액에 섞어 충분히 교반하며 녹여 이를 오일상으로 하였다.

세토스테아릴알콜의 양에 따른 제형의 점도, 안정성, 약물의 피부투과를 시험하기 위해서 하기 표의 처방을 설계하였다.

표 3

[실시예 13 ∼ 16 및 비교예 3] O/W 시스템에 의한 외용제 조성물의 제조: 약물의 양

다양한 양의 화학식 1의 화합물을 폴리에틸렌글리콜 400과 미네랄오일 혼합액에 70℃까지 가온하여 녹였다. 이 용액을 세토스테아릴알콜, 세틸알콜, 솔비탄스테아레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 폴리옥시에틸렌알킬에테르를 70℃까지 가온하여 녹인 혼합액에 섞어 충분히 교반하며 녹여 이를 오일상으로 하였다.

화학식 1의 화합물의 양에 따른 제형의 안정성, 약물의 피부투과를 시험하기 위해서 하기 표의 처방을 설계하였다.

표 4

＜실험예1＞ 인비트로 피부투과실험

(1) 검량선작성

화학식 1의 화합물을 베타사이크로덱스트린 1.4중량％가 녹아 있는 pH 7.4 인산염완충액에 녹여 1, 10, 100, 1000mg/ml 농도로 용해하여 HPLC로 측정하여 검량선을 작성하였다. 표준 용액으로부터 얻은 농도와 피크의 면적 값을 이용하여 검량선을 작성하였다. 이 검량선을 이용하여 계산한 회귀 방정식은 Y(높이) = 81.547x(농도) + 405.41 (r² = 0.9998) 이었다.

(2) 무모 마우스의 피부적출

8주령의 웅성 무모 마우스의 피부를 적출하여 시험에 사용하였다. 무모 마우스를 경추 탈골법으로 안락사 시켜 등과 배쪽 피부를 떼어낸 다음, 피부 밑에 붙어 있는 피하지방을 생리 식염수로 피부가 상하지 않도록 조심스럽게 제거하였다. 피부 적출 후 별도의 보관 과정을 거치지 않고 즉시 실험에 사용하였다.

(3) 피부투과실험

제조한 제제로부터 무모 마우스의 적출 피부를 통한 약물의 피부 투과 속도를 프란쯔 확산 셀(Franz diffusion cell)을 사용하여 측정하였다. 외용제를 투여한 피부의 면적은 0.785Cm² 이고, 수용체상(Receptor phase)은 베타사이크로덱스트린 1.4중량％가 녹아 있는 pH 7.4 인산염완충액으로 채워 부피는 4.2ml, 온도는 37±0.5℃로 유지하고, 자석젓개(magnetic stirrer)를 이용하여 500rpm 으로 일정하게 유지하였다. 화합물 I 의 화합물을 포함한 외용제를 0.2g 측량하여 피부 표면에 도포하고 8시간 후에 0.2ml의 수용상을 미세시린지로 채취하여 HPLC에 직접 주입하였다. 채취된 양은 즉시 동량의 베타사이크로덱스트린 1.4중량％가 녹아 있는 pH 7.4 인산염완충액으로 보충하였다.

(4) 가속시험

제조한 각각의 제형은 50ml 부피의 유리병에 충진한 다음 가속시험에 사용되었다. 가속시험용 배양기는 온도는 40℃, 습도는 60％로 일정하게 유지하였다. 4개월간 배양기 내부에서 보관한 다음 상분리, 변색, 변취의 항목에 대해 평가하였다.

표 5

제제에 첨가되는 오일의 종류에 따른 약물의 피부투과 및 안정성

위의 표에서 나와 있듯이, 미네랄오일을 포함한 제제에서 약물의 피부투과가 현저하게 증가한 것을 확인할 수 있었다. 위의 제제는 가속시험에서 4개월간 모두 안정하여 상분리, 변색, 변취 등의 변질이 발생하지 않았다.

표 6

제제에 첨가되는 리놀레산에 따른 약물의 피부투과 및 안정성

위의 표에서 나와 있듯이, 리놀레산의 양을 증가시키자 제제의 약물의 피부투과가 비례하여 증가한 것을 확인할 수 있었다. 리놀레산을 7, 9 중량％를 함유한 제제는 상분리, 변색, 변취가 모두 발생하였다. 따라서 리놀레산은 7％ 농도 이상은 사용할 수 없다는 결론을 내리게 되었다.

표 7

제제에 첨가되는 세토스테아릴알콜의 양에 따른 약물의 피부투과 및 안정성

투과촉진제인 리놀레산의 사용량을 3％로 감량하여 화학식 1의 화합물 피부투과가 감소한 것을 다시 증가시키기 위해 알코올성 투과촉진제인 세토스테아릴알콜을 첨가하였다. 세토스테아릴알콜은 제제의 경도도 증가시키는 작용을 하여 점도가 낮은 제제의 단점도 보완하였다. 위의 표에서 볼 수 있듯이 세토스테아릴알콜의 사용량이 늘어감에 따라서 비례하여 화학식 1의 화합물 피부투과량도 증가하였다.

표 8

제제에 첨가되는 화학식 1의 화합물 양에 따른 약물의 피부투과 및 안정성

미네랄오일 15 중량％, 리놀레산 3 중량％, 세토스테아릴알콜 4 중량％를 함유한 최종 제제에 화학식 1의 화합물을 다양한 양으로 첨가하여 피부투과와 안정성을 평가하였다. 결과 화학식 1의 화합물의 제제내 함량이 높아질수록 피부투과도 높아지는 것을 관찰할 수 있었으나, 함유한 화학식 1의 화합물의 양이 8 중량％ 이상으로 올라가자 제제가 불안정해져 상분리가 발생하는 것을 관찰할 수 있었다.

＜실험예2＞ 외용제를 이용한 인비보(in vivo) 가려움증억제시험

실시예 13∼16에서 제조한 제형을 이용하여 동물을 대상으로 가려움 억제시험을 실시한 결과 표 9에서 드러나듯이 가려움 유발 물질인 컴파운드 48/80에 의한 가려움을 상기 제제들이 강하게 억제하고 있음을 확인할 수 있었다.

(1) 실험에 사용한 동물

본 실험은 외용제의 피부 적용을 쉽게하기 위해서 무모생쥐를 사용하였다. 무모생쥐는 모두 7주령의 수컷을 이용하였고, 각 비처리군을 제외한 모든 군은 각각 8마리의 무모생쥐를 사용하였다.

(2) 처리한 제제

시험군에 처리한 제제는 실시예 13∼16에서 제조한 제제를 사용하였다. 이들 제제는 공통적으로 미네랄오일 15 중량％, 리놀레산 3 중량％, 세토스테아릴알콜 4 중량％를 포함하고 있으며 화학식 1의 화합물은 각각 0.5, 1, 2, 4 중량％를 포함하고 있다. 비히클(vehicle)군은 위의 제제에서 화학식 1의 화합물을 첨가하지 않고 만든 제제를 사용하였으며, 양성대조군인 캡사이신 처리군은 폴리에틸렌글리콜 400과 에탄올을 7: 3의 비율로 혼합한 액체에 캡사이신을 0.1 중량％로 용해 시킨 제제를 사용하였다.

(3) 처리방법

외용제의 처리는 약 150ml의 제제를 정확하게 취하여 무모생쥐의 등 부위에 넓게 펴 바르는 방식으로 처리하였다. 오전과 오후로 나누어 1일 2회 4일간 연속해서 처리하였고, 5일째 오전 가려움 유발 물질 주사 2시간 전에 마지막으로 처리하였다.

(4) 가려움 시험법

가려움 시험은 가려움 유발 물질을 주사하기 30분 이전에 관찰용 투명 우리에 무모생쥐를 넣어 30분간 적응하는 시간을 주는 것으로 시작한다. 적응시간이 끝나면 생리식염수에 1 mg/ml 농도로 가려움 유발 물질인 컴파운드 48/80(compund 48/80)을 녹인 다음 적응이 끝난 시험용 무모생쥐의 등 부위 피부에 피내주사(intradermal injection)한다. 주사가 끝나면 곧바로 다시 관찰용 우리에 무모생쥐를 넣은 다음 30분간 비디오 촬영한다.

(5) 가려움 분석법

가려움 분석은 비디오를 관찰하면서 뒷다리로 가려움 유발 물질을 주사한 부위를 긁는 횟수를 측정하여 숫자로 표시한다. 앞발로 긁거나 입으로 물어뜯는 행동은 제외하고 오직 뒷발로 주사부위를 긁는 행동만을 가려움 행동의 지표로 간주한다.

표 9

C48/80: 컴파운드48/80

Claims

(1) 약물로서, 하기 화학식 1의 화합물:

;

(2) 오일상의 매질로서, 스쿠알렌, 디메치콘, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 미네랄오일로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분;

(3) 오일상의 첨가성분으로서, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 세틸알콜 및 솔비탄스테아레이트로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분;

(4) 수상의 매질로서, 물; 그리고

(5) 수상의 첨가성분으로서, 에탄올, 트윈 60, 카보머 940, EDTA·2Na 및 트리에탄올아민으로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분; 을 포함하는 O/W형 에멀젼형태의 외용제 조성물.
제 1항에 있어서, 약물함량이 외용제 조성물 총중량에 대하여 0.01∼7 중량％인 외용제 조성물.
제 2항에 있어서, 약물함량이 외용제 조성물 총중량에 대하여 0.1∼5 중량％인 외용제 조성물.
제 1항에 있어서, 오일상과 수상의 중량비가 1 : 1.3∼3 인 외용제 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 오일상의 매질 함량이 외용제 조성물 총중량에 대하여 10∼20 중량％ 인 외용제 조성물.
제 5항에 있어서, 상기 오일상의 매질 함량이 외용제 조성물 총중량에 대하여 13∼17 중량％ 이고 상기 오일상의 매질이 미네랄 오일인 것인 외용제 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 오일상의 첨가성분 함량이 외용제 조성물 총중량에 대하여 0.1∼18 중량％ 인 외용제 조성물.
제 7항에 있어서, 상기 오일상의 첨가성분이 외용제 조성물 총중량에 대하여 5∼12 중량％의 폴리에틸렌글리콜 400, 0.1∼2 중량％의 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 0.1∼0.5 중량％의 세틸알콜 및 1∼4 중량％의 솔비탄스테아레이트로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 외용제 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 수상의 첨가성분 함량이 외용제 조성물 총중량에 대 하여 0.1∼13 중량％ 인 외용제 조성물.
제 9항에 있어서, 상기 수상의 첨가성분이 외용제 조성물 총중량에 대하여 4∼10 중량％의 트윈 60, 2∼8 중량％의 에탄올, 0.1∼0.2 중량％의 카보머 940, 0.1∼0.2 중량％의 EDTA·2Na 및 0.1∼0.2 중량％의 트리에탄올아민로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 외용제 조성물.
제 1항에 있어서, 오일상에 투과촉진제를 추가로 포함하는 외용제 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 투과촉진제가 올레인산, 리놀레산, 라우린산, 리놀레인산 (linolein acid) 및 스테아린산으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 지방산인 것인 외용제 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 투과촉진제가 외용제 조성물 총중량에 대하여 0.01∼5 중량％인 외용제 조성물.
제 1항에 있어서, 오일상의 첨가성분으로서 세토스테아릴알콜을 추가로 포함하는 외용제 조성물.
제 13항에 있어서, 세토스테아릴알콜의 함량이 외용제 조성물 총중량에 대하 여 1∼5 중량％인 것인 외용제 조성물.
제1항에 있어서, 소양성 또는 자극성 피부질환의 예방 또는 치료용인 외용제 조성물.
제1항의 외용제 조성물을 치료상 효과적인 양으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 소양성 또는 자극성 피부질환의 예방 또는 치료방법.
소양성 또는 자극성 피부질환의 예방 또는 치료용 의약품 제조를 위한 청구항 제1항 내지 제15항의 외용제 조성물의 용도.