KR20050039573A - 티오우레아계 유도체의 용해성과 생체이용률이 개선된약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 바닐로이드 수용체(Vanilloid Receptor1, VR1)에 대한 뛰어난 길항작용을 가지고 있으나 물에 난용성인 티오우레아 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체, 그리고, 임의적으로, 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 티오우레아 유도체의 용해도 및 용출율이 크게 개선되어 매우 우수한 생체내이용률을 나타내었다. 따라서 바닐로이드 수용체에 대한 뛰어난 길항작용을 가지고 있는 티오우레아 유도체의 다양하고 효과적인 투여용 제제화가 가능하게 되었으며 이에 상기 화합물의 인체에 대한 적용이 더욱 현실적으로 실현가능하게 되어 그 유용성이 크게 기대된다.

Description

티오우레아계 유도체의 용해성과 생체이용률이 개선된 약제학적 조성물 {Thiourea derivative-containing pharmaceutical composition having improved solubility and bioavailability}
본 발명은 티오우레아계 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 시클로덱스트린 또는 그의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물; 그리고 이를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
캡사이신 (capsaicin; 8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide)은 고추의 주된 신미성분이다. 고추는 향신료로서뿐만 아니라 전통의약으로서 위장질환뿐 아니라 특히 국소적용으로서 통증, 염증의 치료제로 오랫동안 사용되어 온 것으로 보고되어 있다[Szallasi and Blumberg, Pharm, Rev., 51, pp l59-212(1999)]. 캡사이신은 아주 다양한 생리활성을 나타내는데 심혈관계, 호흡계에 강력한 자극성을 나타낼 뿐만 아니라 국소적용시 통증과 자극성을 유발한다. 하지만 캡사이신은 이러한 통증유발 후에 탈감작(desensitization)을 유도해 캡사이신 자체 뿐만 아니라 다른 유해자극에 대해서도 통증을 느끼지 못하게 하는데, 이러한 특성을 활용하여 캡사이신, 올바닐(olvanil), 누바닐(nuvanil), DA-5018, SDZ-249482, 레시니페라톡신(resiniferatoxin) 등의 유사체가 진통제, 요실금 치료제 또는 피부질환 치료제로 사용되고 있거나 개발 중에 있는 것으로 보고되어 있다[Wriggleworth and Walpole, Drugs of the Future, 23, pp 531-538 (1998)].
기계적, 열적, 화학적 유해자극에 대한 전도는 주로 가는 무수신경(C-섬유)과 얇은 유수신경(A-섬유)의 일차 구심성 신경섬유가 담당하는데 캡사이신과 바닐로이드(vanilloid)로 통칭되는 그 유사체의 주된 작용점도 바로 이들 유해감각을 전달하는 신경섬유에 존재한다. 캡사이신은 이들 신경에 존재하는 수용체에 작용해 칼슘, 나트륨등 이가, 일가 양이온을 강력하게 유입시킴으로서 초기에 강력한 자극을 일으킨 다음 신경기능을 차단함으로서 강력한 진통효과를 발휘하는 것이 알려져 있다[Wood et al., J. Neurosci. 8, pp 3208-3220 (1988)]. 바닐로이드 수용체는(VR1) 최근에야 클로닝되어 그 존재가 확실해졌는데 [Caterina et al., Nature 389, pp 783-784 (1997)], 이 수용체는 캡사이신류(바닐로이드) 뿐만 아니라 프로톤, 열자극 등 다양한 유해자극도 전도함이 밝혀졌다 [Tominaga et al., Neuron 21, pp 531-543 (1998)]. 이로부터 바닐로이드 수용체는 다양한 유해자극에 대한 통합적 조절자로서의 역할을 가져 통증 및 유해자극 전달에 핵심적인 기능을 수행할 것으로 판단되고 있다. 최근에는 바닐로이드 수용체의 유전자가 제거된 녹아웃 마우스가 제조되었는데(Caterina et al., 2000, Science, 288, pp 306-313; Davis et al., 2000, Nature, 405, pp 183-187), 일반행동에 있어서는 정상 마우스와 차이가 없고 열자극, 열성 통각과민에 대해선 그 반응이 현저히 감약된 것으로 나타나 유해감각 전달에서의 이 수용체의 중요성을 재확인시켜 주었다.
이와 같이 캡사이신 반응성 감각신경세포 및 그 세포에 존재하는 바닐로이드 수용체는 전신에 분포해 통증과 유해자극을 전달하는 기본적인 기능을 수행할 뿐만 아니라, 신경성 염증의 발현에도 역시 중요인자로 작용하여 신경병증, 신경손상, 뇌졸중, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 방광 과민증, 과민성 장증후군, 염증성 장 질환, 발열, 피부질환 및 염증성 질환의 병인과 밀접한 관련성을 지니며 최근에는 신경변성 질환과의 상관성도 제시되고 있다 (WO 99/00125). 최근에는 위장관 손상에서 캡사이신에 반응성을 나타내는 구심성 감각신경의 역할이 특히 주목받고 있는데, 구심성 신경은 CGRP(calcitonin gene-related peptide)등의 말초 신경펩티드를 유리해 위장 미세혈류를 개선하고 위 손상에 대한 방어작용을 나타낼뿐만 아니라 교감신경계를 자극해 위장손상을 유발하는 이중적 성격을 발휘할 가능성도 제시되었다 (Ren et al., Dig. Dis. Sci. 45, pp 830-836 (2000)). 바닐로이드 수용체 조절제는 이와 같은 다양한 기능을 수행하는 바닐로이드 수용체의 활성을 조절함으로서 상기의 다양한 질환군에 대해 예방 또는 치료 목적으로 사용될 수 있는 가능성이 매우 높다고 판단된다.
특히 WO 02/16318에 공지된 발명자들은 in vitro 실험에서 밝혀진 바닐로이드 수용체의 강력 길항제에 대한 동물실험을 통해 그 진통작용, 소염작용 및 항궤양작용을 명확히 밝힘으로서 바닐로이드 수용체 길항제의 진통, 소염, 항궤양제로서의 개발가능성을 유력하게 제시하였다. 그러나 지금까지 개발된 바닐로이드 수용체에 대한 길항 작용을 지닌 상기 티오우레아계 유도체들은 물에 대하여 난용성이기때문에 활성성분을 적합한 농도로 함유하는 주사제등의 액체 제제로 제조할 수 있는 가능성은 제한되며, 고형 제제의 개발도 제한된 생체이용률 및 각각의 환자의 현저한 개체간 혈중농도 편차 때문에 실제 임상에서 효과적으로 응용하기에는 많은 난점이 있었다. 따라서 난용성인 티오우레아계 유도체들을 개선된 약제학적 특성을 지니도록, 즉 용해성을 증가시켜 제제의 생체내 이용율을 개선해야 할 필요성이 있다.
이에 본 실험실의 여러 실험자들은 여러가지 담체 및 제제화 방법들을 이용하여 난용성인 티오우레아계 유도체들의 용해성 내지 생체내 이용율을 개선시키기 위한 많은 시도들을 하여 왔으나 티오우레아계 유도체들의 높은 지용성 특성때문에 번번히 실패하곤 하였다. 예를 들면 분쇄 후 약물의 입자 크기 감소를 통하여 용해 속도를 높이고자 한 시도는 고형 제제의 형성이 가능하였으나 액상 제제 형성은 불가능하였고 용출률이 크게 향상되지 않았으며, 고체 분산체 또한 약물 자체의 특성으로 인해 반고체에 가까운 형상을 보였으며 용출률도 저조하였다.
시클로덱스트린은 포도당을 기본단위로 α-(1→4)-글리코시딕 결합으로 연결된 환상 화합물이다. 시클로덱스트린의 환 외부는 히드록시기가 존재하기 때문에 친수성을 띠는 반면 내부는 소수성을 나타낸다. 따라서 물보다 비극성이어 지용성이면서 시클로덱스트린 내부구조에 적합한 분자구조를 지닌 물질들은 'guest 분자'로서 시클로덱스트린의 소수성 내부로 포접되어 포접화합물을 형성할 수 있다. 일반적으로 사용되는 시클로덱스트린은 포도당 단위가 6, 7, 8개인 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린이고 이 중 β-시클로덱스트린이 포접능과 경제성때문에 가장 많이 응용되어 왔다. 시클로덱스트린과 포접화합물을 형성하는 화합물에 관하여는 문헌 Journal of Parenteral Science & Technology, 43, pp 231-240 (1989)와 Stella and Rajewski, Pharmaceutical Research, 14, pp 556-567 (1997)에 보고되어 있다.
최근들어 높은 용해도를 갖는 많은 시클로덱스트린 유도체, 예를 들면 알킬-시클로덱스트린, 히드록시알킬-시클로덱스트린, 카르복시에틸-시클로덱스트린, 술포알킬에테르-시클로덱스트린이 개발되어 왔다. 히드록시알킬로서는, 탄소수 1내지 6의 알킬기를 갖는 것이 바람직하고, 예를 들면 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기 등을 들 수 있고, 특히 히드록시프로필기가 바람직하다. 여러 시클로덱스트린 유도체 중에서 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린은 물에서의 용해도가 크고 무독성이기 때문에 주사제 및 경구제제로 사용하기에 적합하다. 시클로덱스트린 유도체에 관하여는 문헌 Stella and Rajewski, Journal of Pharmaceutical Science, 85(11), pp 1142-1169 (1996)에 보고되어 있다.
시클로덱스트린을 이용한 포접화합물에 관하여는 US-4727064에 시클로덱스트린 유도체를 수용성 매질에 용해시키고 지용성 약물을 수용성 매질에 가하여 약물/시클로덱스트린 복합체를 형성함으로써 낮은 용해도 등의 약제학적 특성을 개선시킨 방법에 관한 결과가 공지되어 있다. 또한, US-4596795에 성호르몬/시클로덱스트린 유도체의 복합체의 설하 및 구강 경로로의 투여 결과가 공지되어 있으며, US-4371673에는 레티노이드/고분자/두가지의 수용성 시클로덱스트린 복합체와 레티노이드/시클로덱스트린의 에테르 유도체의 복합체에 대한 결과가 공지되어 있다.
본 발명은, 뛰어난 바닐로이드 수용체 길항 작용을 지니고 있으나 낮은 용해도를 지닌 티오우레아계 유도체의 문제점을 해결함으로써, 즉 용해성을 개선시켜 제제에서의 균질성, 안전성 및 생체내 이용효율을 확보하여 경구제제 또는 비경구 제제로의 적용이 가능한 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은, 하기 화학식 1의 티오우레아 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체, 그리고, 임의적으로, 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
상기 식중, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시카보닐, 카복실 또는 하이드록시아미노카보닐기이고, R2는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소 부톡시, 네오펜톡시, 메톡시메톡시 또는 벤질옥시기이다.
본 발명은 화학식 1의 구조를 갖는 난용성의 티오우레아계 유도체 및 그 염들의 용해도를 향상시켜 생체내이용률을 개선함으로써 경구제형 또는 비경구제형으로 응용이 가능한 티오우레아계 유도체와 함께 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 사용된 티오우레아계 유도체는 WO 02/16318에 보고된 발명과 동일하며 화학식 1의 티오우레아계 유도체는 WO 02/16318에 언급된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 티오우레아계 유도체중 바람직한 것은
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아,
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-클로로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아,
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-메톡시카보닐-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아,
1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아,
1-(4-t-부틸-2-이소부톡시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아,
및 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다.
특히 바람직한 것은 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 1을 갖는 난용성의 티오우레아계 유도체 및 그 염들을 함유하고 용해도 및 생체이용률 증강 담체로서 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 함유한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 티오우레아 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 1중량부에 대하여 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 1 내지 50중량부 함유하며, 바람직하게는 1 내지 20중량부 함유한다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 시클로덱스트린은 무수물 또는 수화물 형태일 수 있으며 또한 무정형 또는 결정형일 수 있고 α-, β-또는 γ-시클로덱스트린일 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 시클로덱스트린 유도체의 예로서는 α-, β-또는 γ-시클로덱스트린 에테르 또는 혼합된 에테르 유도체, 즉 시클로덱스트린의 하나 이상의 히드록실 그룹이 메틸, 에틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸로 치환된 에테르류이다. 또한 시클로덱스트린의 하나 이상의 히드록실 그룹이 말토실, 글루코실, 말토트리오실 등의 당에 의해 치환된 유도체 또는 술포알킬 에테르로 치환된 시클로덱스트린 유도체를 들 수 있다. 바람직한 시클로덱스트린 유도체로는 2,6-디메틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, (2-카르복시메톡시)프로필-β-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 등을 예시할 수 있으며, 특히 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 더욱 바람직하다. 또한 본 발명에 사용되는 시클로덱스트린은 무정형의 시클로덱스트린 유도체가 바람직하다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 첨가제로서는 전해질이나 비전해질의 희석제, pH 조절제, 삼투압 조절제, 완충액, 향미제, 결합제, 점조제, 활택제 및 방부제, 그리고 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 물 또는 위장관액에 노출되면 미세한 고체상태의 수용성 담체가 수용액에 방출되면서, 동시에 포접 화합물 및/또는 고체분산체의 성분들이 미세한 입자 크기로 녹아 약물의 표면적이 증가하게 된다. 또한 이때 약물의 결정이 작아지게 되며 담체가 매우 짧은 시간에 완전히 녹기 때문에 용출 초기에 약물입자를 둘러싸고 있는 미세환경, 즉 확산층(diffusion layer)에서 담체에 의한 약물의 가용화가 이루어진다. 따라서 상기와 같은 인자들이 복합적으로 작용하여 약물의 용해도와 초기 용출 속도를 증가시켜주는 것으로 파악된다.
또한 포접화합물의 경우 물 또는 수성 체액에 노출시 미세하게 분산된 티오우레아계 유도체/시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체의 포접 화합물은 보다 용해도가 우수한 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체가 녹으면서 난용성인 티오우레아계 유도체가 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체의 소수성 공간(hydrophobic cavity)에 포접되면서 약물의 과포화 용액을 발생시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 a) 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 물, 완충용액 등의 수성용매 또는 에탄올 등의 유기용매에 가하여 교반시켜 균질한 용액을 얻고 b) 티오우레아 유도체를 상기 교반 용액에 가한 후 티오우레아 유도체가 완전히 용해되어 균질한 용액이 형성될 때까지 교반을 계속하고 c) 용매를 제거하여 본 발명의 약제학적 조성물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 단계 c)는 통상적으로 동결건조, 진공건조, 분무건조 또는 유동층 건조에 의해 수행된다.
상기의 유기용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 메틸에틸케톤, 아세톤, 디에틸에테르, 디메틸에테르, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, 에틸아세테이트 등을 열거할 수 있으며 가장 바람직하게는 에탄올을 들 수 있다.
상기의 b)단계까지 거쳐 얻어진 생성물은 수성용매 또는 소량의 에탄올등을 사용한 경우에 한하여, 그대로 여과를 거쳐 주사제 및 내용액제로 응용할 수 있는 액체 형태의 약제학적 조성물의 제조에 응용할 수 있고, c)단계까지 거쳐 얻어진 수득물은 그 후에 적합한 입자크기를 갖도록 체과후 후속가공을 거쳐 고체 형태의 약제학적 조성물의 제조에 응용할 수 있다. 이들 생성물은 원약물에 비해 향상된 수용성으로 인한 혈중농도의 개체편차 감소, 고형제제 생산에 적합한 유동성 분말의 형태를 지니는 장점을 지닌다.
상기 화학식 1의 티오우레아 유도체는 물에 대한 용해도가 매우 낮기때문에 a) 단계에서 용매로서 물 또는 완충액과 같은 수성용매를 사용할 경우 제조된 본 발명의 약제학적 조성물의 대부분은 포접화합물이 포함되어 있다.
이에 반하여 상기의 티오우레아 유도체에 대한 용해도가 높은 유기용매를 a) 단계에서 용매로서 사용할 경우 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체에 포접되지 않은채 그대로 용매에 용해되었던 화합물 분자는 담체인 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체과 함께 고체분산체를 형성하게 되므로 포접화합물과 고체분산체가 공존하게 된다.
본 발명의 조성물은 티오우레아 유도체와 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체와의 포접화합물 및/또는 고체분산체 형태로서, 물 또는 위장관액 중 티오우레아 유도체의 용해도 및 용출율이 크게 개선되어 매우 우수한 생체내이용율을 나타낸다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 사용하여 통상적으로 여러 제형으로 제조가 가능하므로 제품 개발에 있어 선택의 폭이 매우 넓은 특징을 가지고 있다. 예를 들어 본 조성물은 경구 제제(예를 들면 속효성, 장용성, 지속성 제제)로, 또는 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 경안, 경비, 질 및 직장내 투여등의 비경구 제제 또는 흡입 제제로 제형화가 가능하며 다른 치료학적 성분들과 병용이 가능한 약제학적 조성물의 제조가 가능하다.
본 발명의 조성물은, 바람직한 투여 제형은 경구제제이며, 경구 투여를 위한 제형으로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 시럽제, 캡슐제 등이 있다.
정제와 캡슐과 같은 경구용 조성물은 결합제(예를 들면, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 직타용 충전제(예를 들면 분무건조된 락토오스, 미결정셀룰로오스 또는 인산칼슘수소), 활택제 (예를 들면, 마그네슘스테아레이트, 탈크, 실리카 또는 스테아릴 푸마르산 나트륨) 또는 계면활성제 (예를 들면, 소디움라우릴설페이트 또는 폴리소르베이트)와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제로 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구투여용 액제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액(예를 들어, 위액 저항성 코팅물질로 코팅된 조성물 및 물 또는 시럽 등의 현탁액에 입자로서 분산된 조성물)의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용하기 전에 물 또는 그 밖의 적합한 부형제와 같이 혼화하는 건조 생성물로서 제공될 수 있다.
정제 코팅은 통상의 방법으로 적용될 수 있으며, 구강 또는 위에서 용출되는 것으로서, 당 또는 당/밀납 코팅, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 수용성 고분자 물질과 약물의 흡수가 장관에서 일어나기를 원하거나 지속성일 경우 위액 저항성 유드라짓(Eudragit) 및 서방성 유드라짓의 위액 저항성 또는 서방성 중합체 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 코팅된 정제, 과립 및 펠렛은 필름코팅과 고체상의 핵정을 포함할 수 있으며, 필름 코팅은 필름 형성제, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 왁스, 유드라짓류, 히드록시프로필셀룰로오스아세테이트숙시네이트 등과 공극 형성제, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 수크로스, 유기산 등을 포함할 수 있다. 필름코팅은 다수의 필름형성제 및 공극형성제를 포함할 수 있으며 필름 형성제의 조합물을 사용할 수 있다.
캡슐제는 산제, 과립제, 액제 제제 등을 젤라틴 등의 캡슐에 충전함으로써 성형된다.
활성 성분/시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 약학적 제제, 즉 삼투펌프 정제, 층상 정제, 코팅된 정제, 코팅된 펠렛, 재구성용 분말, 캡슐, 코팅된 과립 등이 본 발명에서 고려된다.
경구투여용 액제는 현탁화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성용매(예를 들면, 아몬드유, 오일성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별된 식물유) 및 방부제 (예를 들면, 메틸 또는 프로필-파라-히드록시벤조산염, 벤질 알코올, 또는 소르빈산)와 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 제제는 적합하게는 완충액, 향미제, 착색제 및 감미제 등을 함유할 수 있다. 또한 pH조절제로서 더욱 세부적으로는 유기산류로서 타르타르산, 시트르산, 푸말르산, 말레인산, 말산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 말론산, 만델산, 아스코르빈산 등이 사용되며, 무기산으로는 인산, 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨 등이 예시될 수 있다.
본 발명의 조성물이 적용가능한 정맥내, 피하, 근육내 투여 제형으로서는 무균의 수성 또는 비수성 용제 등의 형태인 주사제가 있다. 수성 용제는 예를 들면, 생리식염수 등이 사용된다. 비수성 용제는 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유 같은 식물유, 올레인산에틸, 요오드화 양귀비유, 지방산에스테르 같은 주사가능한 유기 에스테르류등이 사용된다. 이들의 제제는 필요에 따라서 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제 등이 첨가되고, 또한 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합, 또는 방사선 조사 등의 처리를 적절하게 행함으로써 무균화할 수 있다. 무균의 고체분산체는 미리 멸균증류수 또는 멸균의 주사용 용매에 수용화하거나, 사용직전에 녹여 사용할 수 있도록 적합한 부형제, 예를 들어 살균한 발열성 부재물로 구성된 분말 형태로 제형화할 수 있다.
본 발명의 조성물이 적용가능한 경피 투여용 약제의 제형으로서는 연고, 크림, 로션, 액제, 겔 등을 들 수 있다. 또한 이들의 제형 이외에 파스타제, 파프제, 에어로졸제 등의 제형을 들 수 있다. 이러한 제제는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물이 적용가능한 경안용 투여 제제의 조성으로는 현탁제보다는 투명한 액상 제제가 더욱 바람직하며 제제과정에서 본 발명의 고체분산체 및/또는 포접화합물을 미리 수용화하거나, 분말상 또는 정제로서 사용전에 적합한 수용액에 녹여 사용하는 형태등의 방법을 모두 포함한다. 본 발명을 위한 적당한 완충제의 예로는 인산염, 붕산, 붕산나트륨과 아세트산, 구연산과 같은 유기산 및 그의 염이 포함된다. 적당한 등장화제의 예로는 붕산, 염화나트륨 및 염화칼륨 같은 염과 글리세롤이 포함된다. 적당한 점증제의 예로는 히드록시프로필셀룰로오스 및 그의 염등이 포함된다. 적당한 현탁화제의 예로는 폴리소르베이트 같은 계면활성제와 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올 같은 수용성 중합체가 포함된다. 적당한 가용화제의 예로는 폴리옥시에틸렌수소화피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레산염, 폴리옥시에틸렌스테아르산염, 트리글리세리드, 폴리에틸렌글리콜과 같은 비이온성 계면활성제가 포함된다. 적당한 pH 조정제의 예로는 수산화나트륨, 붕산 및 이수소인산나트륨과 같은 알칼리화합물 또는 염산, 붕산, 인산, 아세트산 등과 같은 산이 포함된다. 적당한 킬레이트제의 예로는 에데트산이나트륨, 구연산나트륨, 축합인산나트륨등이 포함된다.
본 발명의 조성물이 적용가능한 경비용 투여제제는 액상 또는 분말상의 조성물로서 주어진다. 액상제의 경우에는 현탁제보다는 투명한 액상 제제가 바람직하며 제제과정에서 고체분산체를 미리 수용화하거나 분말상 또는 정제로서 사용전에 적합한 용제에 녹여 사용하는 형태 등의 방법을 모두 포함한다. 용제로서는 물, 식염수, 인산완충액, 초산 완충액 등이 사용되고, 또한 계면활성제, 산화방지제, 안정제, 보존제 및 점성 부여제를 포함시킬 수 있다. 분말상 제제의 기제로서는 흡수성이 있는 것이 바람직한데, 예를 들면, 수이용성인 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산칼륨, 폴리아크릴산암모늄 등의 폴리아크릴산염류, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 저급 알킬에테르류와 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 아밀로오스, 플루란 등이, 또한 수난용성인 결정 셀룰로오스, α- 셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스류, 히드록시프로필 전분, 카르복시메틸전분, 가교된 전분, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 펙틴 등의 전분류, 젤라틴, 카제인, 카제인나트륨 등의 단백질류, 아라비아검, 트라가간트 검, 글루코만난류의 검류, 폴리비닐피롤리돈, 가교 폴리아크릴산 및 그의 염, 가교된 폴리비닐알콜 등을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 분말상 제제에는 산화방지제, 착색제, 보존제 및 방부제 등을 첨가할 수 있다. 이러한 액상제, 분말상 제제는 예를 들면 스프레이 기구를 사용하여 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물이 적용가능한 질 또는 직장 투여용 조성물은 액상 또는 반고형으로서, 예를 들면 코코아 버터 또는 그 밖의 글리세리드와 같은 통상의 좌약 염기를 함유하는 좌약 또는 보유 관장제로서 제형화할 수 있다.
경구 또는 경비로 흡입시키기 위한 스프레이, 네불라이저, 아토마이저 등의 투여장치를 사용하여 본 발명의 조성물 즉 포접화합물 및/또는 고체분산체을 단독으로 또는 적당한 생체 적합성의 부형제와 배합하여 분말상 또는 액상 조성물로서 질환 부위에 투여할 수 있다. 또는 프레온 등의 에어졸용 분사제에 현탁시킴으로써 질환 부위에 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 포접화합물은 바닐로이드 수용체의 조절에 관련된 질환의 예방 또는 치료용으로서 효과적으로 사용될 수 있다. 이들 질환은 바닐로이드 수용체, 예를들면 VR1의 발현 또는 자극이 증가되어 유발될 수 있으며 이들 질환은 그자체로서, 바닐로이드 수용체, 예를들면 VR1에 대하여 비정상적인 자극, 발현 또는 기타 병리학적 조절을 유발할 수 있다. 그러한 질환들에는 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환등 호흡기 이상, 피부, 눈, 점막의 자극, 발열, 위-십이지장궤양 또는 염증성 질환 등이 포함된다.
본 발명은 또한 상기에 기재된 질환들을 앓고 있는 환자들을 포함하는 포유동물들에 대하여 본 발명의 약제학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여함으로써 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 이에 국한되는 것은 아니다.
또한 특별한 언급이 없는한, 모든 반응은 실온에서 수행되었으며, 고체 혼합물중의 고체, 액체중의 액체, 그리고 액체중의 고체에 대하여 하기에 기재하는 퍼센트는 각각 중량/중량, 용량/용량, 그리고 중량/용량 퍼센트를 나타낸다.
실험예 1
0.4 g의 티오우레아 유도체 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(화합물 1)을 0, 1.5, 3.5, 7.0, 14.0 또는 28.0 w/v %의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 수용액 10 ml에 가하고 진탕하였다. 72시간 후 혼합물을 0.2 μm 여과지로 여과한 후 여액중의 화합물 1을 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 정량하였다. 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 농도에 따른 화합물 1의 용해도를 표 1에 나타내었다.
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 농도 (w/v%) 용해도(mg/ml)
0 0.01
1.5 0.40
3.5 1.04
7.0 4.18
14.0 12.23
28.0 28.99
표 1의 결과로부터 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 농도가 높을 수록 화합물 1의 용해도가 향상되는 것이 확인되었다.
실험예 2
0.4 g의 티오우레아 유도체 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(화합물 1)을 0, 1.5, 3.5, 7.0, 14.0 또는 28.0 w/v %의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 함유하는 글리신완충액(pH 10.5) 10 ml에 가하고 진탕하였다. 72시간 후 혼합물을 0.2 μm 여과지로 여과한 후 여액중의 화합물 1을 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 정량하였다. 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 농도에 따른 화합물 1의 용해도를 표 2에 나타내었다.
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 농도 (w/v%) 용해도(mg/ml)
0 0.05
1.5 2.70
3.5 4.80
7.0 9.62
14.0 18.01
28.0 32.47
표 2의 결과로부터 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 농도가 높을 수록 화합물 1의 용해도가 향상되는 것이 확인되었다.
실시예 1-3
메스플라스크에 14, 20 또는 28 g의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CyD)을 넣고 정제수를 가하여 100 ml로 표선하여 교반하였다. 여기에 2 g의 티오우레아 유도체 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(화합물 1)을 가하여 화합물 1이 투명해질 때까지 진탕한 후 0.2 μm로 여과지로 여과하고 여액을 동결건조하여 백색 고체를 수득하였으며 40호 체로 체과하였다.
검체명 약물 : 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 조성
실시예 1 2 g : 14 g
실시예 2 2 g : 20 g
실시예 3 2 g : 28 g
실험예 3
5 g의 티오우레아 유도체 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(화합물 1)을 0, 1.0, 2.0, 5.0, 10.0, 20 w/v %의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 함유하는 95% 에탄올 용액 100 ml에 가하고 진탕하였다. 72시간 후 혼합물을 0.2 μm 여과지로 여과한 후 여액중의 화합물 1을 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 정량하였다. 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 농도에 따른 화합물 1의 용해도를 표 4에 나타내었다.
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 농도 (w/v%) 용해도(mg/ml)
0 19.72
1.0 21.22
2.0 22.65
5.0 27.22
10.0 34.15
20.0 43.47
표 4의 결과로부터 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트의 농도가 높을 수록 화합물 1의 용해도가 향상되는 것이 확인되었다.
실시예 4-6
메스플라스크에 15, 20 또는 30 g의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 넣고 95% 에탄올을 가하여 100 ml로 표선한 후 교반하였다. 여기에 4.5 g의 티오우레아 유도체 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(화합물 1)을 가하여 화합물 1이 완전히 용해 될 때까지 진탕한 다음 진공하에서 잔류 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며 40호 체로 체과하였다.
검체명 약물 : 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 조성
실시예 4 4.5 g : 15 g
실시예 5 4.5 g : 20 g
실시예 6 4.5 g : 30 g
제제예
본 발명의 조성물은 단독으로 또는 적절한 약제학적 부형제와 함께, 아래에 에시된 바와 같이 통산의 방법에 따라 여러가지 형태의 제제로 제조될 수 있다.
제제예 1. 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아캅셀 제조
1 캅셀 당 함량
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 20 mg
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 280 mg
스테아린산 마그네슘 1 mg
실시예 3에서 수득한 백색 분말제를 위의 조성을 갖도록 기타 부형제를 가하여 혼합기에서 균일하게 혼합한 후 0호 캅셀에 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아로서 20 mg을 함유하도록 충진하였다.
제제예 2. 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 정제 제조
1 정 당 함량
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 90 mg
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 400 mg
스테아린산 마그네슘 1 mg
실시예 5에서 수득한 백색 분말제를 위의 조성을 갖도록 기타 부형제를 가하여 혼합기에서 균일하게 혼합한 후 타정하여 1정당 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아로서 90 mg을 함유하도록 정제를 제조하였다.
제제예 3. 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 액상 제제 제조
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 2 g
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 28 g
정제수 총 100 mL이 되도록 하는 양
일정하게 교반하면서 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 모두 용해시키고 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아를 가하여 교반시키면서 용해시켰다. 생성된 용액을 멸균 0.45 ㎛ 필터를 통하여 여과하고 바이알에 채우고 마개를 닫았다.
제제예 4. 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 주사제 제조
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 2 g
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 28 g
정제수 총 100 mL이 되도록 하는 양
일정하게 교반하면서 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 정제수에 모두 용해시키고 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아를 가하여 교반시키면서 용해시켰다. 생성된 용액을 멸균 0.2 ㎛ 필터를 통하여 여과하고 바이알에 채워 동결 건조후 마개를 닫았다.
제제예 5. 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 경피제 제조
1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 2 g
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 28 g
폴록사머 20 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.5 g
정제수 총 100 mL이 되도록 하는 양
실시예 3에서 수득한 백색 분말제를 위의 조성을 갖도록 기타 부형제를 가한 후 겔형태의 수득물을 얻었다.
실험예 4. 비교용출시험
티오우레아 유도체 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(화합물 1)와 동일 함량의 화합물 1을 함유하는 화합물 1/2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 약제학적 조성물(제제예 2)을 대상으로 대한 약전 일반시험법중 용출시험법 제 2법(패들법)을 이용하여 실험을 행하였으며, 시험액은 물을 사용하였고, 37oC와 50 rpm조건하에서 정해진 시간에 검액 3 ml을 채취하여 0.45 ㎛ 필터로 여과한 후 여액을 고속액체크로마토그래프(HPLC)를 이용하여 분석하였으며, 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 따르면 물에서 화합물 1 자체 (○)의 용출은 거의 이루어지지않은 반면에 본 발명의 조성물 (●)은 용출률이 현저히 증대하였다.
실험예 5. 약물동력학시험
티오우레아 유도체 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(화합물 1)와 동일 함량의 화합물 1을 함유하는 화합물 1/2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 약제학적 조성물(제제예 3)을 경구 투여한 후 약물의 혈중농도 추이를 관찰하였다. 실험 동물은 웅성 쥐 4마리를 각각 1군으로 하여 사용하였다. 에테르로 마취한 후 각각 대퇴부 동맥에 PE-50 폴리에틸렌 튜브를 삽입하였으며 0.5% 소디움카복시메칠셀룰로오스용액에 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아(화합물 1)을 현탁시킨 용액과 제제예 3로부터 얻어진 용액을 경구로 투여하였다. 투여후 15, 30, 60, 120, 210, 300, 480분에 혈액 150 ㎕(마이크로리터)를 채취하여 원심분리 후 고속액체크로마토그래프(HPLC)로 혈장 농도를 분석한 결과를 다음의 표 6와 도 2에 나타내었다. 제제예 3의 조성물은 화합물 1과 비교하여 혈장농도-시간 곡선간에 있어 유의성있는 차이가 있었고, 용해도 및 용출 속도의 증가로 생체이용률(BA)가 약 4배 정도 증가함을 알 수 있었다.
화합물 1과 제제예 3의 조성물의 약물동력학적 파라미터 비교
투여 검체 (투여량) n AUC (㎍ㆍh/ ㎖) Cmax (㎍/ ㎖) Tmax (hr) BA (%)
제제예 3의 액제(10 mg/kg) 4 10.25 4.26 0.75 61.01
화합물 1의 현탁액(10 mg/kg) 4 2.79 0.67 0.50 16.54
* AUC: 24시간까지의 혈장농도-시간 곡선하 면적
* Cmax : 최고 혈장중 농도
* Tmax : 최고 혈장중 농도 도달시간
* BA: 생체내이용율
본 발명의 약제학적 조성물은 티오우레아 유도체 단독인 경우에 비해 화합물의 용해도 및 용출율이 크게 개선되어 매우 우수한 생체내이용률을 나타내었다. 따라서 바닐로이드 수용체에 대한 뛰어난 길항작용을 가지고 있는 티오우레아 유도체의 다양하고 효과적인 투여용 제제화가 가능하게 되었으며 이에 상기 화합물의 인체에 대한 적용이 더욱 현실적으로 실현가능하게 되어 그 유용성이 크게 기대된다.
도 1은 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 원말(○) 및 제제예 2 (●)에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아 현탁액(○) 및 제제예 3 (●)을 랫트에 경구투여한 후 측정한 혈장농도-시간곡선을 나타낸 그래프이다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 1의 티오우레아 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그리고 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 약제학적 조성물:
    상기 식중, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시카보닐, 카복실 또는 하이드록시아미노카보닐기이고, R2는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소 부톡시, 네오펜톡시, 메톡시메톡시 또는 벤질옥시기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 티오우레아 유도체가 다음으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물:
    1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아,
    1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-클로로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아,
    1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-메톡시카보닐-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아,
    1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아, 그리고
    1-(4-t-부틸-2-이소부톡시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아.
  3. 제 1항에 있어서, 티오우레아 유도체가 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아인 약제학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 티오우레아 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 1중량부에 대하여 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 1 내지 20중량부 함유하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 시클로덱스트린이 α-, β-, γ-시클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 시클로덱스트린 유도체가 2,6-디메틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, (2-카르복시메톡시)프로필-β-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 시클로덱스트린 유도체가 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린인 약제학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 전해질이나 비전해질의 희석제, pH 조절제, 삼투압 조절제, 완충액, 향미제, 결합제, 점조제, 활택제 및 방부제로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 약제학적 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 티오우레아 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 물 또는 완충 용액에 용해시킨 후 얻어지는 포접화합물 함유 용액을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 티오우레아 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 물 또는 완충 용액에 용해시킨 후 얻어지는 포접화합물 함유 용액을 다시 동결 건조, 분무 건조, 진공건조 또는 유동층 건조하여 얻어지는 고체 형태의 포접 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 티오우레아 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 유기용매에 용해시킨 후 얻어지는 용액을 동결 건조, 분무 건조, 진공건조 또는 유동층 건조하여 얻어지는 고체 형태의 포접 화합물 및/또는 고체분산체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 유기용매가 에탄올인 약제학적 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는, 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환등 호흡기 이상, 피부 자극, 눈 자극, 점막 자극, 발열, 위-십이지장궤양 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 의약제제.
  15. 제 14항에 있어서, 정제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 시럽제 또는 캡슐제 형태의 경구 투여용인 의약제제.
  16. 제 14항에 있어서, 정맥내주사제, 피하주사제 또는 근육내 주사제 형태의 주사용인 의약제제.
  17. 제 14항에 있어서, 연고, 크림, 로션, 액제, 겔, 파스타제, 파프제 또는 에어로졸제 형태의 경피 투여용인 의약제제.
  18. 제 14항에 있어서, 액상 형태의 경안 투여용인 의약제제.
  19. 제 14항에 있어서, 액상 또는 분말 형태의 경비 투여용인 의약제제.
  20. 제 14항에 있어서, 액상 또는 반고체 형태의 질내 또는 직장 투여용인 의약제제.
  21. 하기 화학식 1의 티오우레아 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그리고 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 포접화합물:
    상기 식중, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시카보닐, 카복실 또는 하이드록시아미노카보닐기이고, R2는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소 부톡시, 네오펜톡시, 메톡시메톡시 또는 벤질옥시기이다.
  22. 제 21항에 있어서, 티오우레아 유도체가 다음으로부터 선택된 것인 포접화합물:
    1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아,
    1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-클로로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아,
    1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-메톡시카보닐-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아,
    1-(4-t-부틸벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아, 그리고
    1-(4-t-부틸-2-이소부톡시벤질)-3-(4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아.
  23. 제 21항에 있어서, 티오우레아 유도체가 1-(4-t-부틸벤질)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)티오우레아인 포접화합물.
  24. 제 21항 내지 제 23항에 있어서, 티오우레아 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 1중량부에 대하여 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 1 내지 20중량부 함유하는 포접화합물.
  25. 제 21항 내지 제 23항에 있어서, 시클로덱스트린이 α-, β-, γ-시클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 포접화합물.
  26. 제 21항 내지 제 23항에 있어서, 시클로덱스트린 유도체가 2,6-디메틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, (2-카르복시메톡시)프로필-β-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 포접화합물.
  27. 제 21항 내지 제 23항에 있어서, 시클로덱스트린 유도체가 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린인 포접화합물.
KR1020040083363A 2003-10-23 2004-10-19 티오우레아계 유도체의 용해성과 생체이용률이 개선된약제학적 조성물 KR20050039573A (ko)

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