CN105848646B - 包含大麻二酚的压制片剂、其制造方法以及此类片剂在口服治疗精神病症或焦虑症中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于经口递送的大麻素大麻二酚(CBD)的压制片剂。更具体地，本发明提供了具有60mg‑1200mg的片剂重量的压制片剂，所述片剂由以下组成：·50wt.％‑95wt.％的颗粒物；·5wt.％‑50wt.％的乳糖；以及·0‑30wt.％的其他片剂赋形剂；其中所述颗粒物包含：a.2wt.％‑15wt.％的大麻二酚；b.2wt.％‑30wt.％的蔗糖脂肪酸单酯；c.30wt.％‑96wt.％的乳糖；以及d.0‑25wt.％的其他颗粒物赋形剂。本发明的所述压制片剂可以便利地用于治疗精神病症或焦虑症。本发明还提供了制造所述压制片剂的方法。

Description

包含大麻二酚的压制片剂、其制造方法以及此类片剂在口服 治疗精神病症或焦虑症中的用途
发明技术领域
本发明涉及含有包含乳糖粒子、大麻二酚和蔗糖脂肪酸单酯的颗粒物的压制片剂。这些压制片剂特别适合于经口施用并且可以便利地用于经口治疗精神病症或焦虑症。本发明还提供了制造所述压制片剂的方法。
发明背景
用于治疗精神分裂症样症状的抗精神病药物的使用通常伴有诸如运动失调、体重增加和性功能障碍的不良副作用。因此，对可选择的耐受良好的抗精神病药物存在持续性需求。
长期以来，已知大麻(Cannabis sativa)植物的不同组分具有药理学活性。大麻包含各种大麻素，其中的两种具有几乎相反的作用。Δ9-四氢大麻酚(THC)，是熏制大麻中最丰富的大麻素，已知其是拟精神病组分。相反，大麻二酚(CBD)，是在一些品系的大麻中发现的另一种主要的大麻素，已经发现其具有抗精神病性能。
已经研究了CBD的抗精神病性能。描述了其中用CBD治疗精神分裂症患者的研究的出版物表明CBD是用于治疗例如精神分裂症的耐受良好的可选择的药物。
CBD是不溶于水的亲油性物质。其可溶于乙醇(36mg/ml)和二甲基亚砜DMSO(60mg/ml)。CBD的熔点为约66℃。
首先，经口摄取的药用物质的生物利用度取决于药物活性物质穿过肠粘膜从肠环境中被吸收的程度。亲油性药用物质通常在肠环境中被不良地吸收，尤其归因于它们在水中的溶解性和/或分散性差。
经口摄取的药用物质的生物利用度还取决于该物质对所谓的首过效应的敏感性。在从肠中吸收的物质被分布于全身之前，必须首先经过肝脏，它们可能在肝脏中立即被代谢。通常假定CBD对首过肝脏代谢相当敏感。
CBD的口服生物利用度低且不可预知(S.Zhornitsky,S.Potvin,Pharmaceuticals(2012)5,529-552)。此外，CBD是不稳定的药物(A.J.Poortman,H.Huizer,ForensicScience International(1999)101,1-8)。
已经在数个出版物中描述了CBD的治疗应用。
F.M.Leweke等人(Transl.Psychiatry(2012)2,e94)描述了通过每天施用200mg至800mg CBD或相似剂量的强效抗精神病药氨磺必利来治疗18至50岁年龄的患有急性偏执型精神分裂症的人。
A.W.Zuardi等人(Braz.J.Med.Biol.Res.(2006)39,421-429及Journal ofPsychopharmacology(2006)20(5),683-686)描述了如下的案例研究：其中精神分裂症患者接受高达1500mg/天的高剂量的CBD(溶于油)，持续4周，并且在CBD治疗期间显示出显著的改善，而当中断施用时则观察到恶化。在另一案例研究中，在约4周的时间段内对诊断患有精神分裂症的患者施用如下剂量的CBD：开始以40mg/天持续5天，每隔5天剂量加倍直至达到1280mg/天。在1280mg/天的剂量时观察到症状改善的趋势。
US 2011/038958涉及治疗或预防精神病或精神病性障碍的方法。治疗方法包括向患者施用治疗有效量的四氢次大麻酚(THCV)和/或CBD。US 2011/038958描述了其中小鼠每天接受一次口服剂量为0.3mg/kg和3mg/kg的CBD(与纯THCV组合)的实验。
WO 2008/033024描述了不溶于水的药物活性物质在舌下、经颊或经口施用时的剂量单位。CBD作为不溶于水的药物活性物质的实例被提及。实施例1描述了使用干法制粒方法制备包含大麻素Δ-9-四氢大麻酚与蔗糖单月桂酸酯以1:15重量比的单相微颗粒物。该专利申请的实施例3描述了使用5g从实施例1获得的微颗粒物和17g的其他组分(包括5g乳糖)来制造用于直接压制的压片粉末，并压制成总重量为60mg的7mm片剂。实施例6描述了制备包含61mg的微颗粒物、180mg乳糖和10mg其他赋形剂的片剂，所述微颗粒物由Δ-9-四氢大麻酚(THC)、蔗糖单月桂酸酯和木糖醇组成。通过将蔗糖单月桂酸酯和木糖醇依次分散在熔融木糖醇中，然后冷却并研磨来制备该微颗粒物。
WO 02/064109描述了用于经黏膜表面施用亲油性药剂的药物制剂，该制剂包含至少一种亲油性药剂和至少一种自乳化型试剂。还描述了用于经舌下粘膜和/或颊粘膜施用亲油性药剂的凝胶形式或压制片剂形式的药物制剂。在WO 02/064109 A2中提及的亲油性药剂是THC以及THC与CBD的混合物。意欲将该药物制剂用于治疗其中为多发性硬化、脊髓损伤、周围神经病变和其他神经性疼痛的各种疾病。该专利申请的实施例6描述了用于经颊或舌下施用的片剂的制备，其通过将单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯80、抗坏血酸棕榈酸酯和α-生育酚以及THC溶于醇中，将该醇溶液喷洒在由乳糖和可溶性淀粉组成的粉末混合物上，蒸发醇，将滑石粉喷撒在所得颗粒物上并压制成101mg的目标片剂重量。
WO 2009/087351描述了一种或多种植物-大麻素(包括CBD)与一种或多种抗精神病药剂在制造用于预防或治疗精神病或精神病性障碍的药物制剂中的用途，其中一种或多种植物-大麻素和一种或多种抗精神病药剂单独施用、依次施用或同时施用。
WO 2012/033478描述了大麻素的口服剂型，其中CBD在自乳化体系中是可操作的以避免肝首过代谢，所述口服剂型包含：
·1wt.％-90wt.％的药理活化形式的大麻素；
·15wt.％-85wt.％的一种或多种甘油三酯；
·15wt.％-85wt.％的一种或多种混合甘油酯；以及
·5wt.％-90wt.％的促进自乳化的表面活性剂。
本发明的目的是提供具有高且可预测的生物利用度及优异的稳定性的CBD的经口施用的剂量单位。本发明的另外的目的是提供可以便利地用于治疗精神病症或焦虑症的CBD的经口施用的剂量单位。
发明概述
本发明人已经研发出满足这些目标的经口递送的压制片剂。本发明的片剂具有60mg-1200mg的片剂重量并且由以下组成：50wt.％-95wt.％的含CBD的颗粒物、5wt.％-50wt.％的乳糖、以及0-30wt.％的其他片剂赋形剂。颗粒物包含2wt.％-15wt.％的CBD、2wt.％-30wt.％的蔗糖脂肪酸单酯、30wt.％-96wt.％的乳糖和0-25wt.％的其他颗粒赋形剂。
本发明的片剂中的CBD的口服生物利用度高而且是可预测的。此外，由于在环境条件下储存期间CBD降解最小化，因此压制片剂是非常稳定的。本发明的片剂可以以总量等效于5mg-1000mg的CBD的日剂量便利地用于治疗精神病症或焦虑症。
本发明另外涉及制造本发明的压制片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
·提供具有32μm-250μm的质量加权平均直径的乳糖粉末；
·将乳糖粉末与制粒流体合并以产生颗粒物，所述制粒流体包含CBD、蔗糖脂肪酸单酯、抗氧化剂和任选的另外颗粒物赋形剂在有机溶剂中的溶液；
·通过蒸发而去除有机溶剂以产生颗粒物；
·将颗粒物与乳糖和任选的另外片剂赋形剂混合以产生片剂混合物；以及
·将片剂混合物压制成片剂。
定义
如本文所使用的术语‘压制片剂’是指由粉末形式受压或压缩成固体药物剂型的活性物质与赋形剂的混合物。
如本文所使用的术语‘颗粒物’是指由被称为颗粒的离散粒子组成的微粒状材料。
术语‘颗粒’是指由通过物理力(例如通过粘结剂)保持在一起的两种或更多种亚粒子组成的粒子。
如本文所使用的术语‘制粒’是指将粉末转变成颗粒物的过程。湿法制粒是使用液体将粉末转变成颗粒物的制粒方法。通常在粉末保持运动的时候，将流体喷洒至粉末上。流体充当将粉末粒子‘粘合’在一起的粘结剂，从而形成颗粒。本文中也称该流体为‘制粒流体’。其通常包含具有足够的挥发性以通过干燥去除且无毒的溶剂。
如本文所使用的术语‘口服’或‘经口’，除非另外说明，否则是指涉及摄取剂量单位的施用模式。
如本文所使用的术语‘质量加权平均直径’是指微粒状物质的平均直径，其中单个粒子的直径对平均值的贡献与单个粒子的质量成正比。粉末或颗粒物的质量加权平均直径可以适当地通过分析性筛分析来测定。
如本文所使用的术语‘体积加权平均直径’指的是平均粒子直径，其中单个粒子的直径对平均值的贡献与单个粒子的体积成正比。通常假定单个粒子的相对体积贡献值与它的(直径)3成正比。
术语‘固体分散物’是指包含分散或溶解在固体载体基质中的药物的组合物。可以根据药物和载体的物理形态区分不同类型的固体分散物。药物悬浮于载体中作为相分离的结晶粒子或无定形粒子，或其以(无定形)药物和载体的均匀分子混合物存在。载体可以以无定形形式或结晶形式存在。有关固体分散物的更多信息可见于Williams等人,Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development,Pharmacological Reviews(2013)65,416-445中。
如本文所使用的术语‘精神病症’是指伴有精神病或精神病症状的病症。
如本文所使用的术语‘精神病’是指通常以人格根本改变、功能受损、以及对客观现实的扭曲意识或不存在的意识为特征的精神疾病。患有精神病的患者现实检验受损；即，他们不能区分个人主观经验与现实外部世界。他们经历幻觉和/或妄想，他们认为这些是真实的，并且可能以不适当且不合逻辑的方式进行表现和交流。精神病可以呈现许多精神障碍的症状，包括情绪障碍和人格障碍。这也是精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想症和精神病性障碍(即，由一般的医学状况导致的短暂精神病性障碍、分享性精神障碍、精神病性障碍和物质诱发性精神病性障碍)的定义性特征。
如本文所使用的术语‘焦虑症’是指其中焦虑和逃避行为占主导的精神障碍。此类病症的实例包括恐惧性障碍(包括恐旷症)、惊慌性障碍、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、以及物质诱发性焦虑症。
发明详述
本发明的第一方面涉及具有60mg-1200mg的片剂重量的压制片剂，所述片剂由50wt.％-95wt.％的颗粒物、5wt.％-50wt.％的乳糖和0-30wt.％的其他片剂赋形剂组成，其中颗粒物包含2wt.％-15wt.％的CBD、2wt.％-30wt.％的蔗糖脂肪酸单酯、30wt.％-96wt.％的乳糖和0-25wt.％的其他颗粒物赋形剂。
本发明的压制片剂由微粒状组分，即，颗粒物、乳糖和任选的一种或多种赋形剂中的至少两种组成(制备)。除非另外说明，否则本文提及的乳糖浓度是指与颗粒物一起占压制片剂中的主要部分的乳糖或包含在颗粒物内的乳糖。
压制片剂的重量优选地为100mg-1000mg，更优选地为200mg-800mg，并且最优选地为250mg-500mg。
包含在压制片剂中的CBD的用量优选为2mg-100mg，更优选为5mg-90mg，并且最优选为10mg-80mg。
含CBD的颗粒物通常占片剂的至少55wt.％，更优选地至少58wt.％，并且最优选地至少60wt.％。优选地，所述颗粒物不超过片剂的90wt.％，特别是不超过85wt.％，并且最优选地不超过80wt.％。
乳糖，不同于包含于含CBD的颗粒物中的乳糖，通常占片剂的至少10wt.％，更优选地至少15wt.％，并且最优选地至少20wt.％。优选地，所述乳糖不超过片剂的46wt.％，更优选地不超过片剂的43wt.％，并且最优选地不超过片剂的40wt.％。
通常任选的其他片剂赋形剂以不超过25wt.％的浓度、更优选地以不超过22wt.％的浓度、并且最优选地以不超过20wt.％的浓度包含于片剂中。
优选地，CBD以至少4wt.％的浓度、特别是以至少5wt.％的浓度包含于颗粒物中。
蔗糖脂肪酸单酯通常占颗粒物的至少5wt.％，更优选地至少8wt/％，并且最优选地至少10wt.％。优选地，颗粒物中蔗糖脂肪酸单酯的浓度不超过27wt.％，最优选地，其不超过25wt.％。
乳糖通常以至少45wt.％的浓度、更优选地以至少55wt.％的浓度、并且最优选地以至少60wt.％的浓度包含于含CBD的颗粒物中。颗粒物的乳糖含量优选地不超过90wt.％。更优选地，颗粒物的乳糖含量不超过85wt.％，甚至更优选地，其不超过80wt.％。最优选地，所述乳糖含量不超过78wt.％。
通常任选的其他颗粒物赋形剂以不超过22wt.％的浓度、最优选地以不超过20wt.％的浓度包含于颗粒物中。如本发明的上下文中所使用的术语‘颗粒物赋形剂’不应当做狭义解释。可以便利地用于颗粒物中的赋形剂的非限制性实例是防腐剂、脂肪、蜡、以及另外的药物活性物质，例如另外的大麻素或止痛药。
在本发明的实施方案中，提供如本文所定义的压制片剂，条件为其不是如下的压制片剂：包含75wt％的颗粒物、23.8wt.％的乳糖、1wt％的硬脂酸镁和0.2wt％的二氧化硅，其中颗粒物包含8.0wt.％的CBD、16.0wt.％的蔗糖单月桂酸酯、75.2wt.％的乳糖和0.8wt.％的抗坏血酸。
在优选的实施方案中，颗粒物由颗粒组成，所述颗粒包含由固体分散物保持在一起的乳糖粒子，所述固体分散物包含CBD、蔗糖脂肪酸单酯和任选的其他颗粒物赋形剂。
包含CBD和蔗糖脂肪酸单酯的固体分散物与乳糖粒子明显区分并且充当将组成颗粒物的颗粒中的乳糖粒子保持在一起的‘胶合剂’。
在甚至更优选的实施方案中，颗粒物由颗粒组成，所述颗粒包含由固体分散物保持在一起的乳糖粒子，其中固体分散物包括包含CBD的分散相。优选地，所述包含CBD的分散相具有2nm至1μm的体积加权平均直径，更优选2nm-500nm的体积加权平均直径，最优选2nm-300nm的体积加权平均直径。本领域技术人员熟悉适用于测定包含CBD的分散相的体积加权平均直径的技术。透射电子显微术是可以用于测定固体分散物的分散相的体积加权平均直径的分析技术的实例。
在优选的实施方案中，组成颗粒物的颗粒具有50μm-1000μm的质量加权平均直径，更优选地具有90μm-500μm的质量加权平均直径，并且最优选地具有160μm-355μm的质量加权平均直径。
在优选的实施方案中，组成颗粒物中的乳糖粒子的乳糖是无水乳糖(β-乳糖)或α-乳糖一水合物。无水乳糖基本上不含(结晶)水。α-乳糖一水合物是其中乳糖分子与1分子的水结合的乳糖。水结合于晶格中并形成其不可分割的部分。最优选地，包含于颗粒中的乳糖是α-乳糖一水合物。
在优选的实施方案中，颗粒物中70wt.％-100wt.％的乳糖由α-乳糖一水合物组成，更优选地75wt.％-100wt.％的乳糖由α-乳糖一水合物组成，甚至更优选地80-100wt.％的乳糖由α-乳糖一水合物组成。
在优选的实施方案中，包含于颗粒物中的90wt.％-100wt.％的乳糖由结晶乳糖组成，更优选地95wt.％-100wt.％的乳糖由结晶乳糖组成，甚至更优选地98wt.％-100wt.％wt.％的乳糖由结晶乳糖组成。
在优选的实施方案中，颗粒物中的乳糖是喷雾干燥的乳糖。优选地，用于制备颗粒物的乳糖是通过对精细研磨的α-乳糖一水合物晶体在乳糖溶液中的悬浮液进行喷雾干燥获得的。如本领域普通技术人员已知的，经喷雾干燥生成的乳糖在形态上区别于其他乳糖材料，其中前者的粒子是球状的或基本上是球状的，该形状证实了其在颗粒物的生产中是有利的。
含CBD的颗粒物优选地包含0.2wt.％-1.5wt.％的抗氧化剂，更优选地包含0.4wt％-1.2wt％的抗氧化剂。本发明人已经发现包含抗氧化剂显著改善了片剂中的CBD的稳定性。
在本发明的优选的实施方案中，抗氧化剂与CBD的比例(w/w)为1:40-1:3，更优选地为1:20-1:5，并且最优选地为1:15-1:7.5。
可用于颗粒物中的抗氧化剂的非限制性实例包括α-生育酚(维生素E)、抗坏血酸(维生素C)、抗坏血酸的酯、维生素A、类黄酮、多酚、丁基化羟基苯甲醚、胡萝卜素、泛醇(辅酶Q10)及其组合。在优选的实施方案中，抗氧化剂选自：抗坏血酸、抗坏血酸的酯及其组合。可以使用的抗坏血酸的酯的实例包括抗坏血酸与长链脂肪酸的脂溶性酯(例如，抗坏血酸棕榈酸酯或硬脂酸抗坏血酸酯)。最优选地，使用的抗氧化剂是抗坏血酸。
如本文之前所述，已知THC是拟精神病组分。这意味着THC可以产生与诸如幻觉或偏执性妄想的精神病症状类似或相同的效果。因此，THC在本发明的压制片剂中的存在可以抵消CBD的预期的抗精神病性能，并且因此优选地本发明的压制片剂中的THC的浓度要保持低的。因此，在优选的实施方案中，按CBD的重量计，压制片剂包含0-5％的THC。在甚至更优选的实施方案中，按CBD的重量计，压制片剂包含0-2％的THC。在最优选的实施方案中，按CBD的重量计，压制片剂包含小于0.5％的THC。
蔗糖脂肪酸单酯是两亲性化合物，即，它们包含亲水部分和亲油部分。它们的亲水性与亲油性之间的平衡可以以所谓的HLB值表达。根据特别优选的实施方案，蔗糖脂肪酸单酯具有8-18的HLB值，更优选地具有11-17的HLB值，并且最优选地具有13-16的HLB值。
在优选的实施方案中，蔗糖脂肪酸单酯的脂肪酸残基选自C8-C18脂肪酸。在甚至更优选的实施方案中，蔗糖脂肪酸单酯的脂肪酸残基是饱和的C10-C18脂肪酸。在甚至更优选的实施方案中，蔗糖脂肪酸单酯的脂肪酸残基选自月桂酸、棕榈酸或硬脂酸。在最优选的实施方案中，蔗糖脂肪酸单酯是蔗糖单月桂酸酯。
在本发明的优选实施方案中，颗粒物包含5wt.％-15wt.％的CBD、10wt.％-25wt.％的蔗糖脂肪酸单酯、60wt.％-78wt.％的乳糖和0wt.％-8wt.％的其他颗粒物赋形剂。
在本发明的优选实施方案中，颗粒物中CBD与蔗糖脂肪酸单酯的比例为1:4-1:1，更优选地为1:3-1:1.5。
在本发明的优选实施方案中，与颗粒物及任选的其他片剂赋形剂合并以形成压制片剂的乳糖，是无水乳糖(β-乳糖)或α-乳糖一水合物，最优选地，乳糖是α-乳糖一水合物。在优选的实施方案中，颗粒物中70wt.％-100wt.％的乳糖由α-乳糖一水合物组成，更优选地75wt.％-100wt.％的乳糖由α-乳糖一水合物组成，甚至更优选地80wt.％-100wt.％的乳糖由α-乳糖一水合物组成。在优选的实施方案中，90wt.％-100wt.％的乳糖由结晶乳糖组成，更优选地95wt.％-100wt.％的乳糖由结晶乳糖组成，甚至更优选地98wt.％-100wt.％的乳糖由结晶乳糖组成。在优选的实施方案中，颗粒物中的乳糖是喷雾干燥的乳糖。优选地，用于制备颗粒物的乳糖是通过对精细研磨的α-乳糖一水合物晶体在乳糖溶液中的悬浮液进行喷雾干燥获得的。
市售的蔗糖脂肪酸单酯通常包含少量的蔗糖脂肪酸二酯。按蔗糖脂肪酸单酯的重量计，本文的颗粒物优选地包含小于50wt.％的蔗糖脂肪酸二酯，更优选地包含小于10wt.％的蔗糖二酯。
本发明的压制片剂除了可以包含颗粒物和乳糖外，还可以任选地包含高达30wt.％的其他片剂赋形剂。这些另外的片剂赋形剂有利地选自：着色剂、调味剂或遮味剂、粘膜粘附剂、稀释剂、粘结剂、润滑剂、除了乳糖之外的另外的崩解剂、稳定剂、表面活性剂、助流剂、增塑剂、防腐剂和甜味剂。这些片剂赋形剂可以分布于整个片剂或者它们可以例如包含于诸如肠溶衣的外部包衣中。
可以添加至压制片剂的合适的粘膜附着剂选自卡波姆(carbomers)、纤维素衍生物、植物凝集素、糊精、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、聚环氧乙烷、藻酸盐及其组合。在优选的实施方案中，压制片剂包含0-3wt.％的粘膜附着剂。
另外的崩解剂有利地选自：聚乙烯聚吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)、预胶化淀粉，微晶纤维素及其组合。在优选的实施方案中，压制片剂包含高达20wt.％的另外的崩解剂。
本发明的压制片剂可以适当地包含一个或多个包衣层。这些层一起占不超过片剂20wt.％。
为了使得压制片剂能够易于从模具中去除，压制片剂通常包含0.1wt.％-10wt.％的润滑剂或光滑剂。优选地，润滑剂或光滑剂选自：滑石粉、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化大豆油、聚乙二醇、淀粉、无水胶态二氧化硅、及其组合。在优选的实施方案中，压制片剂包含0.5wt.％-2wt.％的润滑剂。
根据优选的实施方案，本发明的压制片剂包含二氧化硅与润滑剂的组合。
有利地，压制片剂呈现出一定水平的孔隙率以使得水容易进入。通常，本发明的压制片剂呈现出1％-50％的孔隙率，优选地2％-15％的孔隙率，所述孔隙率被定义为：压制片剂中的空隙空间的体积除以压制片剂的总体积，乘以100。用于测定固体药物剂型的孔隙率的分析技术是本领域技术人员已知的。
本发明的另一方面涉及制造如本文之前所述的压制片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
·提供质量加权平均直径为32μm-250μm、优选为45μm-250μm的乳糖粉末；
·将乳糖粉末与制粒流体合并以产生颗粒物，所述制粒流体包含CBD、蔗糖脂肪酸单酯和任选的另外颗粒物赋形剂在有机溶剂中的溶液；
·通过蒸发而去除有机溶剂以获得颗粒物；
·将颗粒物与乳糖及任选的另外片剂赋形剂混合以产生片剂混合物；以及
·将片剂混合物压制成片剂。
根据本方法的优选的实施方案，通过将制粒流体逐渐添加至乳糖粉末，同时搅拌乳糖粉末，从而使制粒流体与乳糖粉末合并。可以将制粒流体适当地添加至受叶轮(例如，高剪切制粒机中)、螺杆(例如，双螺杆制粒机中)或空气(例如，流化床制粒机中)的影响而进行搅拌的粉末床上。更优选地，颗粒物是在高剪切制粒机中制成的。
如本领域技术人员已知，向粉末添加制粒流体的速率、制粒流体与粉末的比例以及湿团块的搅拌程度都影响颗粒的最终粒子尺寸分布。控制需要的粒子尺寸分布是在制药药物配制领域的技术人员的技术范围内的。
优选地，按与其合并的乳糖粉末的重量计，用于制备颗粒物的制粒流体的用量为5％-100％。甚至更优选地，按所述乳糖粉末的重量计，制粒流体的使用量为10％-50％，最优选20％-25％。
通常，制粒流体以至少3ml/kg乳糖粉末/分钟的速率与乳糖粉末合并。甚至更优选地，添加速率为4ml/kg/min-250ml/kg/min，最优选地为5ml/kg/min-150ml/kg/min。
在优选的实施方案中，当其与乳糖粉末合并时，制粒流体的温度为15℃至50℃。
包含于制粒流体中的有机溶剂优选地为C1-C3醇，更优选地为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇及其组合中的C1-C3醇。在特别优选的实施方案中，C1-C3醇是乙醇。
有机溶剂的蒸发可以通过本领域已知的任何方法完成。在优选的实施方案中，应用真空干燥以去除有机溶剂。在更优选的实施方案中，在20℃至70℃的温度下应用真空干燥，甚至更优选地在35℃至55℃的温度下应用真空干燥。
在另一优选的实施方案中，通过将上述列出的(相对的)用量的CBD、糖脂肪酸单酯和任选的另外颗粒物赋形剂在有机溶剂中以0.3g/ml溶剂-1.9g/ml溶剂、更优选地0.5g/ml溶剂-1.5g/ml溶剂、最优选地0.7g/ml溶剂-1.4g/ml溶剂的合并的总水平进行合并来制备制粒流体。
在本发明的优选的实施方案中，制粒流体包含以下物质在有机溶剂中的分散液或溶液：
·0.1g/ml-0.5g/ml的CBD；
·0.2g/ml-1g/ml的糖脂肪酸单酯；以及
·0-0.4g/ml的其他颗粒物赋形剂；
以上物质的合并的总水平为0.3g/ml溶剂-1.9g/ml溶剂，更优选地0.5g/ml溶剂-1.5g/ml溶剂，最优选地0.7g/ml溶剂-1.4g/ml溶剂。
在本发明的优选的实施方案中，制粒流体中CBD与蔗糖脂肪酸单酯的比例(w/w)为1:4-1:1，更优选地为1:3-1:1.5。
本发明的压制片剂在压片机中便利地制成。通过粉末压制的片剂制造方法通常是本领域技术人员已知的。
本发明地另一方面涉及用于治疗精神病症或焦虑症的如本文所定义的包含CBD的压制片剂，所述治疗包括经口施用一个或多个压制片剂，量等效于10mg-200mg CBD。
本发明的含CBD的压制片剂特别适用于治疗选自以下的精神病症：精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、短暂精神病性障碍、妄想症、分享性精神障碍、妄想痴呆(paraphenia)。根据特别优选的实施方案，片剂用于治疗选自以下的精神病症：精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想痴呆。
根据另一优选的实施方案，本发明的压制片剂用于治疗选自以下的焦虑症：恐惧性障碍、广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊慌性障碍、强迫症、恐旷症。根据特别优选的实施方案，片剂用于治疗选自以下的焦虑症：恐惧性障碍、广泛性焦虑症、创伤后应激障碍。
在优选的实施方案中，所述治疗包括经口施用一个或多个压制片剂，量等效于5mg-1000mg CBD，甚至更优选地等效于10mg-750mg的CBD，并且最优选地等效于15mg-500mg的CBD。
根据另一优选的实施方案中，所述治疗包括以等效于5mg-1000mg CBD的日用量，甚至更优选地以等效于15mg-500mg CBD的日用量经口施用压制片剂。
在另一优选的实施方案中，所述治疗包括每天经口施用1个至10个压制片剂，更优选地每天1个至5个，甚至更优选地每天1个至3个片剂。在4小时-24小时范围内以固定时间间隔便利地施用片剂，例如每4小时一个片剂、每6小时一个片剂、每8小时一个片剂或每天一次一个片剂。
在本发明的上下文中精神病症或焦虑症的治疗包括治疗性和预防性治疗两者。
本发明的压制片剂有利地用于哺乳动物的治疗，优选对人的治疗。
以下实施例意图进一步例示本发明及一些其优选的实施方案，而不意图限制其范围。
实施例
实施例1
通过湿法制粒方法制备含CBD的颗粒物。表1中描述了CBD-颗粒物的组成。
表1：CBD-颗粒物的组成
1喷雾干燥的α-乳糖一水合物，直接压片级，质量加权平均直径大约150μm
如下制备了合并浓度为1.2g/ml的包含CBD、蔗糖单月桂酸酯(SML)和抗坏血酸(AA)的制粒流体。在烧杯中称量所需要的量的CBD。在另一烧杯中，将AA溶解于165ml的乙醇中。将溶液加热至60℃并搅拌以帮助AA的溶解。在大约15分钟内完成AA的溶解。当AA已经溶解时，将该溶液添加至含有CBD的烧杯中。将所需要的量的SML也添加至含有CBD的烧杯中。将混合物加热至45℃并且搅拌以帮助溶解。将该制粒流体搅拌10至15分钟直至所有的材料已经溶解。
如下进行湿法制粒过程。称量乳糖并将其转移至高剪切制粒机的混料罐。将系统关闭并开启对制粒容器的加热夹套的加热(设置温度为40℃)。在加入制粒流体前，应用真空并将氮气泵入容器中。随后，在叶轮和切割器旋转时，通过使用蠕动泵以9ml/min的流速滴加制粒流体。当将制粒流体完全添加至制粒容器中时，开始干燥过程。在氮气流(200ml/min)下发生真空干燥。当温度(50℃)和真空度保持稳定持续至少15分钟并且冷凝器中无液体出来时，干燥过程完成。
干燥过程完成后，释放真空，关闭氮气流，并且收集颗粒物并将颗粒物转移至筛子。将颗粒物通过2.0mm、0.710mm和0.355mm的筛子进行筛分。将最终的颗粒物包装入铝包中。CBD-颗粒物的质量加权平均直径为355μm。颗粒物的粘结组分由CBD在SML中的固体分散物组成。
实施例2
将在实施例1中获得的CBD-颗粒物与赋形剂进行掺混并直接压制成用于经口施用的片剂。表2中给出了用于片剂制备的组分。表3中给出了压制片剂的规格。
表2：用于制备包含～20mg CBD的340mg片剂的组成
1喷雾干燥的α-乳糖一水合物，直接压片级，质量加权平均直径大约150μm
表3：压制片剂的规格
实施例3
根据欧洲药典(European Pharmacopeia)(Ph.Eur.2.9.3)对口服片剂测试CBD从实施例2中所描述的压制片剂中的溶解速率。使用相同的方法测定纯CBD(20mg)的溶解速率。
溶解介质由1wt.％SDS的水溶液组成。用稀释的HCl将介质的pH调整至7。在实验期间，在搅拌下将溶解介质的温度维持在36℃至41℃。在将片剂投入溶解介质中之后，在各个时间间隔用一次性注射器获取样品。立即将样品经注射器式过滤器过滤至HPLC小瓶中并且通过HPLC分析。表4中汇总了溶解测试的结果。
表4：溶解的THC的％(w/w)
实施例4
将来自实施例2的片剂包装在铝袋中。将这些包装的片剂在20℃±5℃和40℃的不同储存条件下储存1年。发现片剂在这些储存条件下是稳定的，即，储存后CBD含量仍然超过原始含量的90％。
实施例5
该实施例描述了在旋转蒸发仪中产生CBD-颗粒物。表5中描述了颗粒物的组成。
表5
1喷雾干燥的α-乳糖一水合物，直接压片级，质量加权平均直径大约150μm
准备制粒流体：将抗坏血酸(1.3g)溶解在50ml的乙醇中并在60℃下加热。当抗坏血酸溶解时，加入相应量的蔗糖单月桂酸酯(26.6g)和CBD(13.3g)，并且将溶液搅拌直至所有材料溶解。
将乳糖(58.8g)引入圆底干燥烧瓶中并将部分制粒流体小心地倾倒在乳糖上。将材料混合并在40℃下干燥。加入制粒流体的剩余部分并且重复混合和干燥直至全部的溶剂蒸发。
随后，加入额外的乳糖(100g)和乙醇(大约60g)并在60℃的温度下持续干燥。最终的颗粒物通过0.355mm的筛子进行筛分。
实施例6
将在实施例5中获得的CBD-颗粒物与赋形剂掺混并直接压制成经口施用的包含10mg CBD的片剂。压制片剂的平均重量为200mg并且由75wt.％的CBD-颗粒物、23.8wt.％的喷雾干燥的α-乳糖一水合物、1％的硬脂酸镁和0.2％的氧化硅(syloid)组成。将片剂包装在铝袋中。
在1年期间分别在-20℃、室温和40℃下使这些片剂接受稳定性研究。发现片剂在所有这些储存条件下都是稳定的，即，在储存期间CBD含量减少不超过10％。
实施例7
如在实施例1中所述来产生CBD-颗粒物，但是使用75wt.％的乳糖与25％的微晶纤维素的混合物作为赋形剂。如与实施例2中所述的相同的方式产生压制片剂并将压制片剂包装在铝袋中。
通过将这些片剂在室温下保持6个月，使其经受稳定性研究。使在实施例2中所述的片剂经受相同的稳定性测试。
6个月后，两种片剂类型的CBD含量均减少不超过10％。储存6个月后，在用乳糖与微晶纤维素的掺混物产生的片剂中发现的杂质水平高达实施例2的片剂中的两倍。
实施例8
将如实施例6中所述的含有11mg CBD的口服片剂和含有200mg的纯CBD(粉末)的软胶囊用于药物代谢动力学研究。由健康的志愿者摄取胶囊或18个上述片剂，在两种情况下均产生200mg的CBD剂量，然后使用LC/MS/MS分析CBD的血浆浓度。
计算了血浆浓度峰值(Cmax)、达到血浆浓度峰值(tmax)的时间以及从t＝0至无穷大(AUC(0，∞))的曲线下的面积。结果汇总于表6中。
表6：药物代谢动力学参数

Claims (17)

1.具有60mg-1200mg的片剂重量的压制片剂，所述片剂由以下组成：
·50wt.％-95wt.％的颗粒物；
·5wt.％-50wt.％的乳糖；以及
·0-30wt.％的其他片剂赋形剂；
其中所述颗粒物包含：
a.2wt.％-15wt.％的大麻二酚；
b.2wt.％-30wt.％的蔗糖脂肪酸单酯；
c.30wt.％-96wt.％的乳糖；以及
d.0-25wt.％的其他颗粒物赋形剂；
所述颗粒物具有50μm-1000μm的质量加权平均直径并且由颗粒组成，所述颗粒包含通过包含大麻二酚、蔗糖脂肪酸单酯及任选的其他赋形剂的固体分散物而保持在一起的乳糖粒子；以及
其中大麻二酚与蔗糖脂肪酸单酯以1:4至1:1的重量比存在于所述颗粒物中。
2.根据权利要求1所述的压制片剂，所述片剂包含2mg-100mg大麻二酚。
3.根据权利要求2所述的压制片剂，所述片剂包含5mg-90mg大麻二酚。
4.根据权利要求2所述的压制片剂，所述片剂包含10mg-80mg大麻二酚。
5.根据权利要求1所述的压制片剂，其中所述固体分散物包含大麻二酚、抗氧化剂和蔗糖脂肪酸单酯及任选的其他赋形剂。
6.根据权利要求5所述的压制片剂，其中所述颗粒物由颗粒组成，所述颗粒包含通过固体分散物而保持在一起的乳糖粒子，其中所述固体分散物含有包含大麻二酚的分散相，所述分散相具有2nm至1μm的体积加权平均直径。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的压制片剂，其中所述乳糖是无水乳糖或乳糖一水合物。
8.根据权利要求5或6所述的压制片剂，其中包含于所述颗粒物中的所述颗粒具有90μm-500μm的质量加权平均直径。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的压制片剂，其中所述颗粒物包含0.2wt.％-1.5wt.％的抗氧化剂。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的压制片剂，其中所述蔗糖脂肪酸单酯的脂肪酸残基是饱和的C10-C18脂肪酸。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的压制片剂，其中按大麻二酚的重量计，所述压制片剂包含0-5％的Δ9-四氢大麻酚。
12.制造权利要求9所述的压制片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
·提供具有32μm-250μm的质量加权平均直径的乳糖粉末；
·将所述乳糖粉末与制粒流体合并以产生颗粒物，所述制粒流体包含大麻二酚、蔗糖脂肪酸单酯、抗氧化剂和任选的其他颗粒物赋形剂在有机溶剂中的溶液；
·通过蒸发而去除所述有机溶剂以产生颗粒物；
·将所述颗粒物与乳糖及任选的其他片剂赋形剂混合以产生片剂混合物；以及
·将所述片剂混合物压制成片剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述制粒流体包含以下物质在所述有机溶剂中的分散液或溶液：
·0.1g/ml-0.5g/ml的大麻二酚；
·0.2g/ml-1g/ml的糖脂肪酸单酯；以及
·0-0.4g/ml的其他颗粒物赋形剂；
以上物质的合并的总水平为0.5g/ml溶剂-1.5g/ml溶剂。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述有机溶剂是C1-C3醇。
15.权利要求1-11中任一项所述的包含大麻二酚的压制片剂在制备用于治疗精神病症或焦虑症的药物中的用途，所述治疗包括经口施用一个或多个所述压制片剂，用量等效于5mg-1000mg的大麻二酚。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述精神病症选自精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想痴呆。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其中所述焦虑症选自恐惧性障碍、广泛性焦虑症、创伤后应激障碍。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180303791A1 (en) * 2014-11-26 2018-10-25 One World Cannabis Ltd Synergistic use of cannabis for treating multiple myeloma
WO2016205923A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 Compressed Perforated Puck Technologies Inc. Ingestible plant source pill and method
GB2542155B (en) * 2015-09-09 2018-08-01 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of mental disorders
EP3351118A1 (en) * 2017-01-20 2018-07-25 Zhejiang Medicine Co., Ltd. Xinchang Pharmaceutical Factory Fat-soluble active ingredient composition, microcapsule and uses thereof and process of preparation
WO2018132893A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 CannTab Therapeutics Limited Immediate release cannabidiol formulations
ES2907325T3 (es) 2017-09-28 2022-04-22 Zynerba Pharmaceuticals Inc Tratamiento de síndrome del cromosoma X frágil y autismo con cannabidiol
US10307392B2 (en) * 2017-10-21 2019-06-04 Alexander Kariman Compound and method for treatment of diseases and disorders
US11179340B2 (en) * 2017-12-29 2021-11-23 TGC Network LLC Cannabidiol dosage form
CN109985042A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 汉义生物科技（北京）有限公司 一种含有大麻二酚或大麻提取物和咖啡因的组合物及其应用
WO2019217800A1 (en) * 2018-05-10 2019-11-14 La'au Pono Powderization of cannabis extract for medicinal use via wet granulation procedure
EP3820530A4 (en) * 2018-07-10 2022-03-30 Cardinal Advisory Limited FORMULATION OF CANNABINOID COMPOUNDS
US11254633B2 (en) 2018-10-05 2022-02-22 Jonas Alcirdas Navickas Cannabis thin layer decarboxylation
EP3893858A1 (en) 2018-12-14 2021-10-20 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Treatment of 22q11.2 deletion syndrome with cannabidiol
US20200215024A1 (en) * 2019-01-08 2020-07-09 Replennabis LLC Cannabinoid formulations for treating alcohol hangover
US11147805B2 (en) * 2019-02-07 2021-10-19 Medipure Pharmaceuticals Inc. Cannabinoid receptor agonists and serine hydrolase enzyme inhibitor based anxiolytic therapeutic product
CA3040547C (en) * 2019-04-17 2021-12-07 Medcan Pharma A/S Cannabinoid lozenge formulation
US11596606B2 (en) 2019-05-30 2023-03-07 Metta Medical Inc Activated cannabinoid controlled release compound tablet and method of forming the same
CN110604195A (zh) * 2019-09-10 2019-12-24 普洱茶王茶业集团股份有限公司 一种普洱茶保健饮品及其制备方法
EP3808336A1 (de) 2019-10-16 2021-04-21 ADD Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. Kontrolliert freisetzende formulierungen stark lipophiler physiologisch aktiver substanzen
EP3808341A1 (de) 2019-10-16 2021-04-21 ADD Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. Kontrolliert freisetzende formulierungen stark lipophiler physiologisch aktiver substanzen
WO2021151168A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 AusCann Group Holdings Ltd Method of cannabinoid therapy
WO2021151169A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 AusCann Group Holdings Ltd Cannabinoid composition and manufacturing method
US11273122B2 (en) * 2020-02-11 2022-03-15 Therese Mainella Combination of cannabis, derivatives thereof and additives in oral care compositions
CA3181645A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Uses and formulations of cannabinoids
WO2021228365A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Uses and formulations of cannabinoids
CN115551493A (zh) 2020-05-11 2022-12-30 埃德先进药物输送技术有限责任公司 大麻素的用途和制剂
US20230201284A1 (en) 2020-05-11 2023-06-29 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Uses and Formulations of Cannabinoids
CN112043672A (zh) * 2020-09-16 2020-12-08 吉林省锦瀛麻业生物科技有限公司 一种大麻二酚固体分散体及其制备方法和应用
WO2022122904A1 (en) 2020-12-09 2022-06-16 Chanelle Mccoy Cbd Limited A delayed-release capsule of cannabidiol
EP4074307A1 (en) 2021-04-16 2022-10-19 ADD Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. Formulations of cannabinoids
JP2024514171A (ja) 2021-04-16 2024-03-28 アド アドヴァンスト ドラッグ デリヴァリー テクノロジーズ リミテッド カンナビノイドの製剤
JP7469550B1 (ja) 2022-10-21 2024-04-16 第一工業製薬株式会社 固体組成物及びその製造方法
JP7360526B1 (ja) * 2022-10-21 2023-10-12 第一工業製薬株式会社 組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020015730A1 (en) 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
CA2438097C (en) 2001-02-14 2006-04-25 Gw Pharma Limited Cannabinoids pharmaceutical formulations
US7025992B2 (en) * 2001-02-14 2006-04-11 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulations
US20060076536A1 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Barshied Scott R Oxygen scavenging pharmaceutical package and methods for making same
AU2005314021B2 (en) 2004-12-09 2010-02-11 Insys Therapeutics, Inc. Room-temperature stable dronabinol formulations
TWI366460B (en) 2005-06-16 2012-06-21 Euro Celtique Sa Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms
WO2008024490A2 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Theraquest Biosciences, Inc. Oral pharmaceutical formulations of abuse deterrent cannabinoids and method of use
ES2536922T3 (es) 2006-09-15 2015-05-29 Echo Pharmaceuticals B.V. Unidad de dosificación para administración sublingual, bucal u oral de sustancias farmacéuticamente activas insolubles en agua
CA2664311C (en) 2006-09-15 2015-08-18 Echo Pharmaceuticals B.V. Granulate containing a pharmaceutically active substance and method for its manufacture
US20090181080A1 (en) 2007-08-06 2009-07-16 Insys Therapeutics Inc. Oral cannabinnoid liquid formulations and methods of treatment
GB2456183A (en) 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
WO2012033478A1 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Murty Pharmaceuticals, Inc. An improved oral dosage form of tetrahydrocannabinol and a method of avoiding and/or suppressing hepatic first pass metabolism via targeted chylomicron/lipoprotein delivery

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