ES2536922T3 - Unidad de dosificación para administración sublingual, bucal u oral de sustancias farmacéuticamente activas insolubles en agua - Google Patents

Unidad de dosificación para administración sublingual, bucal u oral de sustancias farmacéuticamente activas insolubles en agua Download PDF

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Abstract

Una unidad de dosificación farmacéutica de administración sublingual, bucal, pulmonar u oral, teniendo dicha unidad de dosificación un peso de 20-500 mg y comprendiendo un 1-80 % en peso de un microgranulado que está distribuido completamente en una matriz hidrófila sólida; caracterizándose dicho microgranulado porque: - tiene un diámetro medio ponderado en volumen de 5-100 μm; - contiene al menos un 0,01 % en peso, preferentemente al menos un 0,1 % en peso de uno o más cannabinoides que tienen una solubilidad en agua desmineralizada a 37 ºC (pH neutro) de menos de 200 mg/l; - contiene al menos un 10 % en peso de un emulgente de éster de ácidos grasos de azúcar con un HLB de más de 7; y - es capaz de formar una microemulsión tras contacto con saliva o agua en el que los cannabinoides y el emulgente de éster de ácido graso de azúcar representan juntos al menos un 60 % en peso del microgranulado.

Description

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contenido en la presente unidad de dosificación en una cantidad de un 50-99 % en peso del microgranulado. El coemulgente está contenido preferentemente en la unidad de dosificación en una cantidad de un 0-50 % en peso del microgranulado.
De acuerdo con una realización particularmente preferente, el éster de ácido graso de azúcar es un éster de ácido graso de azúcar que contiene 1-3 restos de ácido graso por molécula. Lo más preferentemente, el éster de ácido graso de azúcar empleado contiene 1 resto de ácido graso por molécula. El resto de azúcar en los ésteres de ácido graso de azúcar mencionados anteriormente es lo más preferentemente un resto de sacarosa.
De acuerdo con una realización particularmente preferente, el componente emulgente de la unidad de dosificación farmacéutica contiene al menos un 50 %, lo más preferentemente al menos un 90 % en peso del microgranulado de un éster de ácido graso de sacarosa, especialmente un éster de ácido graso de sacarosa que contiene 1-3 restos de ácido graso por molécula.
La unidad de dosificación de la presente invención puede tomar adecuadamente la forma de un comprimido formado por compresión. Tal comprimido puede comprender adecuadamente dos o más capas de una composición diferente.
Ventajosamente, la unidad de dosificación exhibe un cierto nivel de porosidad con el fin de permitir un fácil acceso de agua. Por lo general, la unidad de dosificación de la presente invención exhibe una porosidad de un 1-50 %, preferentemente de un 2-15 %.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de cannabinoides para la fabricación de un medicamento para su uso en tratamiento terapéutico o profiláctico, comprendiendo dicho tratamiento la administración sublingual, bucal u oral de una unidad de dosificación como se ha descrito anteriormente en el presente documento. Las unidades de dosificación de acuerdo con la presente invención son particularmente adecuadas para la administración sublingual o bucal.
Las unidades de dosificación son particularmente adecuadas para su uso en el tratamiento de trastornos psicóticos, epilepsia, trastornos del movimiento, trastornos de la alimentación, Alzheimer, apoplejía, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, neuropatía periférica, dolor neurogénico o náuseas. Además, dichas unidades de dosificación se pueden usar ventajosamente como sedantes o como un potenciador de un sedante en tratamientos de combinación.
Otro aspecto más de la invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de una unidad de dosificación farmacéutica, especialmente una unidad de dosificación para la administración bucal, sublingual u oral, teniendo dicha unidad de dosificación un peso de 20-500 mg y comprendiendo un 5-80 % en peso de un microgranulado que está distribuido completamente en una matriz hidrófila sólida, comprendiendo dicho procedimiento:
-mezclar completamente (i) de 5 a 80 partes en peso de un microgranulado que tiene un diámetro medio
ponderado en volumen de 5-100 µm y que contiene al menos un 0,1 % en peso de uno o más cannabinoides que
tienen una solubilidad en agua desmineralizada a 37 ºC (pH neutro) de menos de 200 mg/l; y al menos un 10 %
en peso de un emulgente de éster de ácido graso de azúcar con un HLB de más de 7 con (ii) 20-95 partes de
componentes que forman una matriz; y -conformar la mezcla resultante de modo que se obtenga la unidad de dosificación.
El procedimiento de fabricación de la presente invención ofrece la ventaja de que es muy fácil de operar ya que no emplea temperaturas elevadas, emulsión o disolventes orgánicos. El microgranulado empleado en el presente procedimiento se obtiene ventajosamente a partir de un procedimiento de precipitación en el que una emulsión bombeable que comprende una fase continua de un disolvente polar y una fase dispersa que contiene el emulgente de éster de ácido graso de azúcar y los cannabinoides se combinan con un extractor que comprende un gas supercrítico, subcrítico o licuado; siendo dicho disolvente considerablemente más soluble en el extractor que dicho emulgente. A medida que se extrae el disolvente de la emulsión empezará a producirse la formación de los microgránulos que contienen el emulgente de éster de ácido graso de azúcar y los cannabinoides. Este procedimiento de precipitación particular permite la producción de un microgranulado en unas condiciones extremadamente suaves (sin temperatura elevada, sin oxígeno). De ese modo, el procedimiento de la presente invención permite la producción de unidades de dosificación en condiciones muy suaves, lo que significa que la degradación de los cannabinoides durante el procesamiento se puede minimizar de forma muy eficaz.
El microgranulado empleado en el presente procedimiento puede contener adecuadamente componentes lipofílicos que se funden a temperaturas elevadas. Preferentemente, las temperaturas empleadas durante la mezcla y la conformación son suficientemente bajas para asegurar que el microgranulado no se funde, asegurando de este modo que se conserva la naturaleza particulada del microgranulado en la unidad de dosificación final. Por lo general, el presente procedimiento no emplea temperaturas que excedan de 60 ºC. Más preferentemente, dicho procedimiento no emplea temperaturas que excedan de 50 ºC, o incluso que excedan de 40 ºC.
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Ejemplo 3
Se preparó una mezcla de un polvo para formación de comprimidos por compresión directa usando los siguientes ingredientes:
•
5 g del microgranulado descrito en el Ejemplo 1
•
10 g de maltodextrina
•
5 g de lactosa
•
2 g de almidón glicolato sódico (Primojel™)
•
0,05 g de aerosil
•
0,05 g de estearato de magnesio.
El polvo se comprimió aplicando una fuerza de 15 kN para obtener comprimidos de 7 mm con un peso total de 60 mg. La concentración del comprimido fue 25 N y el comprimido se disgregó en 5 minutos en agua a 37 ºC, formando una microemulsión.
Ejemplo 4
Se preparó una mezcla de un polvo para formación de comprimidos por compresión directa usando los siguientes ingredientes:
•
5 g del microgranulado descrito en el Ejemplo 1
•
15 g de sorbitol
•
0,2 g de estearato de magnesio.
El polvo se comprimió aplicando una fuerza de 15 kN para obtener comprimidos de 7 mm con un peso total de 60 mg. La concentración del comprimido fue 40N y el comprimido se disgregó en 4½ minutos en agua a 37 ºC, formando una microemulsión.
Ejemplo 5
Se preparó un microgranulado que contenía THC como sigue a continuación. Se calentó xilitol hasta 125 ºC en una placa de agitación magnética calefactora con un agitador magnético. Se suspendió monolaurato de sacarosa (Synthapharm Surfhope D-1216; HLB = 16,8) en el fundido usando un homogeneizador Ultra Turrax. La proporción de xilitol con respecto al monolaurato de sacarosa fue de 5:1 en peso. Se añadió THC en una concentración de un 2,5 % (p/p) al fundido anterior con agitación constante. La formulación se dejó enfriar durante al menos 3 horas. Durante la primera hora del tiempo de enfriamiento el fundido se volteó repetidamente con una cuchara. El producto solidificado se desmenuzó en piezas y se trituró con una trituradora "de tipo cuchillas rotatorias". El microgranulado resultante tenía un valor de tamaño medio de 20 µm.
Ejemplo 6
Se preparó una mezcla de un polvo para formación de comprimidos por compresión directa usando los siguientes ingredientes:
•
61 mg del microgranulado descrito en el Ejemplo 5
•
180 mg de lactosa
•
8 mg de AcDiSol (carboximetilcelulosa sódica)
•
2 mg de Aerosil.
El polvo se comprimió aplicando una fuerza de 15 kN para obtener un comprimido de 10 mm con un peso total de 258 mg que contenía 2,3 mg de THC. La concentración del comprimido fue 40 N y el comprimido se disgregó en 2 minutos en agua a 37 ºC, formando una microemulsión. La mezcla del polvo y la formación de comprimidos se realizaron en una atmósfera seca e inerte.
La farmacocinética del polvo para formación de comprimidos se estudió mediante un ensayo in vivo en un sujeto humano sano (n = 1). La persona de ensayo se trató con una dosis individual de 7 mg mediante ingesta de 3 comprimidos. Se extrajeron muestras de plasma de la persona de ensayo a intervalos regulares. Se midieron los niveles de THC y sus metabolitos 11-COOH-THC y 11-OH-THC mediante LC-MS.
Los resultados se dan en la Tabla 1 en la que se comparan con los datos obtenidos para la administración pulmonar de Tetranabinex® vaporizado (vía por inhalación) y pulverización sublingual de Sativex®.
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Tabla 1. Farmacocinética de los niveles de THC administrados a través de comprimidos sublinguales en comparación con el procedimiento vaporizado (vía por inhalación) y la pulverización sublingual Sativex producida por GW Pharma.
Concentración de THC en (ng/ml)
Unidad de dosificación Tetranabinex® Vaporizado*
Tiempo (min) Sativex® vía Oro-mucosa*
sublingual (THC BDS)
0
0,00 0,00 0,00
7
20,19 64,14 0,00
16
33,58 108,70 0,01
30
68,03 62,00 0,07
48
6,68 31,00 0,23
69
8,68 19,50 0,40
97
11,50 13,30 0,84
196
18,87 4,50 2,04
318
4,73 2,25 1,40
508
5,68 0,70 0,49
1440
1,02 0,23 0,06
*fuente de los datos: GW Pharma
Los datos relevantes de la farmacocinética del comprimido sublingual desarrollado son:
•
concentración máxima en suero (Cmax) de 70 ng/ml,
•
Tmax que es el tiempo entre la dosis y Cmax fue 33 min.
•
la biodisponibilidad fue de un 150 % en comparación con la vía por inhalación.
El segundo pico amplio en la concentración de THC-9 en suero observado después de casi 200 minutos muestra que se absorbió en los intestinos una fracción considerable de THC. Esto ilustra la biodisponibilidad oral del THF contenido en el comprimido.
Ejemplo 7
Se preparó una mezcla de un polvo para formación de comprimidos por compresión directa usando los siguientes ingredientes:
•
37 mg del microgranulado descrito en el Ejemplo 5
•
25 mg de sorbitol
•
78 mg de monohidrato de lactosa
•
2 mg de estearato de magnesio
•
5 mg de Aerosil (SiO2)
•
4 mg de Primojel.
El polvo se comprimió aplicando una fuerza de 15 kN para obtener un comprimido de 7 mm con un peso total de 150 mg. La concentración del comprimido fue 40 N y el comprimido se disgregó en 7 min en agua a 37 ºC, formando una microemulsión.
La mezcla del polvo y la formación de comprimidos se realizó en una atmósfera seca e inerte.
Ejemplo 8
Se preparó un microgranulado que contenía THC de acuerdo con el documento de Patente de GW Pharma (WO 02/064109). Para este procedimiento, se vertieron GmS (Somerset Cosmetic, Renton, WA, EE.UU.), Tween 80 (Fluka), ácido ascórbico 6-palmitato (Sigma) y vitamina E (Fluka) en una proporción en peso de (50:5:1:1) respectivamente, en 100 partes de etanol y se agitaron durante 48 h para obtener una emulsión estable no transparente. Simultáneamente, se mezclaron 8 partes de lactosa (Arnold Suhr) y 1 parte de almidón soluble (ASCreagent, Sigma) por rotación de una mezcladora de tambor vertical y se tamizaron a través de una malla de 0,30. A continuación, se añadieron 2 gramos de THC a 10,3 gramos de la emulsión y la solución final se vertió en un dispositivo de pulverización (Precision valve Corp. Yonkers NY).
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