KR100486016B1 - 타크로리무스의 속용성 고체분산체 및 이의 제조방법 - Google Patents

타크로리무스의 속용성 고체분산체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 난용성 약물인 타크로리무스의 고체분산체 담체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비정질 상태의 약물을 함유하고 있으며 이를 운반하는 운반체(carrier)로서의 역할 담당하는 담체기능과 용출개선 기능을 한꺼번에 수행할 수 있는 HLB 값이 7 이상이며, 실온에서 고형인 계면활성제를 난용성 약물인 타크로리무스의 고체분산체 담체로 사용하여 용출률을 개선함으로써, 신속한 약물방출로 인하여 경구흡수율 및 생체이용률을 높일 수 있는 타크로리무스의 속용성 고체분산체 담체, 상기 담체내에 분산시킨 타크로리무스의 속용성 고체분산체 및 이의 제조방법, 이를 함유하는 제제에 관한 것이다.

Description

타크로리무스의 속용성 고체분산체 및 이의 제조방법{The solid dispersion and manufacturing process for the rapid dissolution of tacrolimus}
본 발명은 난용성 약물인 타크로리무스의 고체분산체 담체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비정질 상태의 약물을 함유하고 있으며 이를 운반하는 운반체(carrier)로서의 역할 담당하는 담체기능과 용출개선 기능을 한꺼번에 수행할 수 있는 HLB 값이 7 이상이며, 실온에서 고형인 계면활성제를 난용성 약물인 타크로리무스의 고체분산체 담체로 사용하여 용출률을 개선함으로써, 신속한 약물방출로 인하여 경구흡수율 및 생체이용률을 높일 수 있는 타크로리무스의 속용성 고체분산체 담체에 관한 것이다.
난용성 약물의 용출률 개선을 위해서 약물 입자의 분쇄, 계면활성제 등의 첨가를 통한 약물의 가용화, 마이크로에멀젼 및 고체분산체 등이 보편적으로 응용되고 있으며, 그 중 고체분산체는 고형의 담체에 약물을 비정질 상태로 분산시켜 용출을 향상시키는 방법으로, 고형의 담체와 약물을 적절한 유기용매에 용해 또는 용융시킨 후 건조 또는 냉각하여 제조한다.
본 발명에서 사용된 약물인 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥시-4-아자트리시클로[22.3.1.0.4.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(이하 '타크로리무스'라 한다)는 공고된 유럽특허공보 제184162호에 기술되어 있는 바와 같이 면역억제 활성 및 항미생물 활성과 같은 약물학적 활성을 가지고 있으며, 따라서 이식에 대한 거부반응, 골수이식에 의한 이식편대숙주 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환등의 치료 및 예방에 유용한 약물로 알려져 있다.
그러나, 상기 타크로리무스 약물은 물에 난용성이기 때문에 경구투여시에 용출률이 낮아 신속한 약물방출이 이루어지지 못해 혈액내로 흡수되는 비율은 불충분하며, 경구투여시에 생체이용률이 낮다는 문제점이 있다.
상기 문제점을 해결하고자 일본 특허공개공보 소 62-277321호에는 난용성 약물인 타크로리무스와 수용성 중합체를 담체로 함유하는 고체분산체가 개시되어 있으나, 상기 수용성 중합체를 담체로 함유하는 타크로리무스 고체분산체의 경구흡수율은 그 편차가 심한 경향이 있는 것으로 지적하고 있다.
또한 미국특허공보 제6,346,537호에는 타크로리무스를 포함하는 난용성 약물, 계면활성제 및 수용성 중합체, 당류 및 경질무수규산 등의 고형기제를 함유하는 의약조성물이 개시되어 있으나, 상기 고형기제가 일본 특허공개공보 소 62-277321호에 기술된 고체분산체와 마찬가지로 난용성 약물의 용출률을 기대이상 향상시키지 못하기 때문에, 여기서는 난용성 약물인 타크로리무스에 고형기제 및 계면활성제를 첨가하여 함께 용해시킨 후 유기용매를 제거하여 상기 고형기제에 타크로리무스와 계면활성제를 함께 분산시킨 기술을 제시하고 있다. 하지만 여기서 사용된 계면활성제는 약물의 가용화를 위해 사용되었을 뿐 고체분산체의 담체기능으로 제시된 바 없다.
또한 대한민국 공개특허공보 제2001-0006070호에는 수난용성 약물과 2이상의 계면활성제를 포함하는 의약조성물이 개시되어 있으나, 상기 종래기술은 하나의 계면활성제가 수난용성 약물 및 다른 계면활성제를 용해하고 있는 용액상태의 조성물을 제시하고 있는 것으로, 여기서 사용된 계면활성제들은 단순히 용액 중 수난용성 약물의 가용화를 위한 용도로 제시된 것일 뿐, 고형의 경구용 고체분산체 제제를 개발하고자하는 본 발명과는 무관한 것이다.
또한 대한민국 공개특허공보 제2003-0040556호에는 마크로라이드계 화합물이 수용성 중합체와 같은 수용성기제, 왁스나 수불용성 고분자와 같은 수불용성 기제를 단독 또는 혼합한 고체기제 중에 비정질 상태로 존재하는 고체분산체를 성분으로 함유하는 서방성 제제가 개시되어 있으며, 초기 용출 속도를 다소 촉진시킬 필요가 있는 경우 붕해제(크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 등) 또는 계면활성제(폴리옥시에칠렌 경화피마자유, 스테아린산 폴리옥실 40, 폴리솔베이트 80, 라우릴황산나트륨, HLB 10 이상의 수크로오스지방산에스테르 등)를 첨가할 수 있다고 기재하고 있다. 하지만 여기서 사용된 계면활성제는 단순히 담체로 사용된 고체기제로부터 약물의 방출 속도가 현저하게 지연되어 지나친 서방성을 보이기 때문에 초기 용출속도를 다소 촉진시킬 필요가 있는 경우에만 사용되었다. 즉, 종래기술은 난용성 약물의 고체분산체 조성성분으로 계면활성제가 사용되었으나, 이는 난용성 약물의 용출속도를 조절하기 위해 소량 사용되었을 뿐이며, 고체분산체의 담체기능으로는 개시된 바 없다.
상기 종래기술은 난용성 약물을 분산시키는 고체분산체의 담체로 사용된 고형기제로는 용출률 및 용출속도에 한계가 있어, 이용하는 고체분산체는 경구투여시에 생체이용률에서 많은 문제점이 있었다.
이에 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하기 위하여 난용성 약물인 타크로리무스의 고체분산체를 제조함에 있어서 고체분산체의 담체기능과 용출개선 기능을 함께 수행할 수 있는 담체를 확보하고자 많은 연구를 시행하였다. 그 결과, HLB 값이 7 이상이고, 실온에서 고형인 계면활성제를 고체분산체의 담체로 사용하여 타크로리무스 약물을 비정질 상태로 분산시킨 고체분산체를 제조함으로써 놀랍게도 용출률 및 경구흡수율이 우수하여 생체이용률을 높일 수 있음을 확인하였으며, 이를 이용하여 신속한 약물방출을 보이는 타크로리무스의 제제를 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
또한 계면활성제를 담체로 하는 고체분산체의 제조방법에 대한 연구결과 분무건조기 또는 유동층과립기를 사용함으로써 보다 원할하고 안정적인 생산이 가능하였다.
따라서 본 발명은 난용성 약물인 타크로리무스를 신속하게 용출시킬 수 있으며, 우수한 경구흡수율을 가짐으로써 생체이용률을 높일 수 있는 속용성 고체분산체의 담체를 제공함을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 타크로리무스를 고체분산체로 제조하더라도 담체기능과 용출개선 기능을 한꺼번에 수행할 수 있는 고체분산체의 담체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
이울러 본 발명은 난용성 약물인 타크로리무스를 고체분산체의 담체로 HLB 값이 7 이상이며, 실온에서 고형인 계면활성제를 이용하여 분산시킨 고체분산체 및 이의 제조방법, 이를 함유하는 제제를 제공함을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 난용성 약물인 타크로리무스의 고체분산체를 제조함에 있어서, 담체기능과 용출개선 기능을 한꺼번에 수행할 수 있는 HLB 값이 7 이상이며, 실온에서 고형인 계면활성제를 난용성 약물인 타크로리무스의 고체분산체 담체를 제공한다.
또한 본 발명은 타크로리무스와 상기 담체를 포함하는 고체분산체를 제조함으로써, 용출률을 개선하여 신속한 약물방출로 인하여 경구흡수율 및 생체이용률을 높일 수 있는 타크로리무스의 속용성 고체분산체 및 이의 제조방법, 이를 함유하는 제제를 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 난용성 약물인 타크로리무스의 용출률을 개선하여 신속한 약물방출을 기대할 수 있도록 타크로리무스 고체분산체의 제조에 사용되는 담체는 본 발명의 특성상 실온에서 고형인 계면활성제이며, 친수성 정도를 나타내는 수치인 HLB 값이 7 이상인 것을 사용한다. 여기서 고체분산체의 담체로 사용할 수 있는 계면활성제로는 라우릴황산나트륨(HLB=40), HLB값이 7 이상인 폴록사머류(폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407) 또는 HLB값이 7 내지 18인 수크로오스지방산에스테르(수크로오스 스테아린산, 수크로오스 올레인산, 수크로오스 팔미틴산, 수크로오스 미리스틴산, 수크로오스 라우린산 등) 등이 있고, 이들을 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있으며, 꼭 이에 한정되지 않고 HLB 값이 7 이상이고, 실온에서 고형인 계면활성제는 모두 사용이 가능하며, 그 양은 약물과 계면활성제가 1:0.1 내지 1:100 중량비로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1:3 내지 1:50 중량비로 사용하는 것이 좋다.
본 발명은 상기 고형의 계면활성제를 고체분산체의 담체로 사용함으로써 난용성 약물인 타크로리무스의 용출률을 개선하여 신속하게 약물을 방출시킬 수 있으며, 우수한 경구흡수율을 가짐으로써 생체이용률을 높일 수 있는 속용성 타크로리무스 고체분산체를 제조할 수 있다.
먼저, 본 발명은 타크로리무스와 상기 고형의 계면활성제를 적절한 용매에 함께 용해 또는 분산시킨 후, 감압건조하여 용매를 제거한 다음, 건조, 분쇄하여 계면활성제에 난용성 약물인 타크로리무스가 분산된 고체분산체를 얻는다. 또한 본 발명에 따른 고체분산체는 상기 용해 또는 분산시킨 액을 분무건조하거나 유동층과립기에서 과립화하는 방법으로도 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 제조 공정 중 상기 고형의 계면활성제는 고체분산체의 담체로 작용하기 위하여 약물과 함께 용해 또는 분산시키는 공정이 절대적으로 필요하다.
본 발명에서 약물과 상기 고형의 계면활성제를 용해 또는 분산시키는 용매는 두 가지를 동시에 용해 또는 분산시킬 수 있는 제약상 허용되는 용매는 모두 사용가능하며, 그 예로는 에탄올, 이소프로필알콜, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합한 액을 들 수 있으며 상기 예시된 용매에만 한정되지는 않는다.
본 발명에서 타크로리무스 고체분산체를 제조하는 방법은 타크로리무스와 상기 고형의 계면활성제를 적절한 용매에 함께 용해 또는 분산시킨 후, 건조 및 분쇄하여 제조하거나, 타크로리무스와 상기 고형의 계면활성제를 적절한 용매에 용해 또는 분산시킨 액을 분무건조하여 제조하거나, 또는 유동층과립기를 이용하여 과립화하는 방법으로 제조할 수 있다. 이 때 원할한 공정 수행을 위하여 제약상 허용되는 부형제(전분 등), 붕해제(크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 등), 착색제, 착향제, 감미제 또는 활택제(스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크 등)와 같은 첨가제를 용액에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 상기 언급한 첨가제 뿐만 아니라 유당, 탈크, 무수인산수소칼슘 등과 같은 제약상 허용되는 모든 첨가제는 유동층과립기에서 과립화하는 시드로 사용할 수 있는데, 이때 시드로 사용하는 유당, 탈크, 무수인산수소칼슘과 같은 첨가제는 본 발명에 따른 고체분산체 제조에 필수적인 요소는 아니지만 유동층과립 작업의 공정상 필요에 따라 사용되는 것이다. 즉, 고체분산체의 담체와는 무관한 것으로 단순히 과립화 작업을 원활하게 진행하기 위한 것이다. 한편 본 발명에 따라 제조된 고체분산체 과립은 제약상 허용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 착색제, 안정화제, 감미제 또는 활택제 등을 첨가하여 강타 및 분쇄공정을 수행하면 제조된 입자의 유동성과 함량균일성 등을 개선할 수 있으므로 캡슐제, 정제 등으로 제제화할 때 보다 용이한 작업 수행이 가능하다.
본 발명에 의해 제조된 속용성 타크로리무스 고체분산체는 매우 우수하고 신속한 용출 특성과 안정성을 가지며, 또한 제조가 용이하고 흡수효율이 높으며, 변동폭이 거의 없는 우수한 경구흡수성 등을 갖는다.
상기 본 발명에 의해 제조된 고체분산체는 그대로 경구투여용 약제로서 사용될 수 있으며, 또한 본 발명에서 제조된 고체분산체는 제약상 허용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 착색제, 안정화제, 감미제 또는 활택제 등을 첨가하여 산제, 과립제, 캡슐제, 정제 등을 제조할 수 있고, 정제의 형태를 코팅정으로 하기 위하여 통상적인 방법에 따라 제피제 및 가소제를 함유할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 구체화하지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<비교예 1> 낮은 HLB 값을 갖는 담체를 이용한 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=2) 3g 을 분산시킨 액을 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<비교예 2> 낮은 HLB 값을 갖는 담체를 이용한 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=6) 3g을 분산시킨 액을 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<비교예 3>
현재 시판되고 있는 후지사와사의 프로그랍 1mg 캡슐(제조번호 : IC4541A)
<실시예 1> HLB 값이 7인 담체를 이용한 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=7) 3g을 분산시킨 액을 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 2> HLB 값이 9인 담체를 이용한 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 3g을 분산시킨 액을 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 3> HLB 값이 11인 담체를 이용한 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=11) 3g을 분산시킨 액을 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 4> HLB 값이 15인 담체를 이용한 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=15) 3g을 분산시킨 액을 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 5> HLB 값이 16인 담체를 이용한 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=16) 3g을 분산시킨 액을 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 6> 라우릴황산나트륨을 담체로 하는 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 라우릴황산나트륨 3g을 분산시킨 액을 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 7> 폴록사머를 담체로 하는 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g, 폴록사머(Type : 폴록사머 188) 3g을 용해시킨 액을 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 8> 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 3g을 분산시킨 액에 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 7g을 가하여 현탁시킨 다음 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 9> 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 라우릴황산나트륨 3g을 분산시킨 액에 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 7g을 가하여 현탁시킨 다음 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 10> 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g, 폴록사머(Type : 폴록사머 188) 3g을 용해시킨 액에 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 7g을 가하여 현탁시킨 다음 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 11> 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 3g, 및 라우릴황산나트륨 3g을 분산시킨 액을 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 12> 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 3g을 분산시킨 후, 폴록사머(Type : 폴록사머 188) 3g을 용해시킨 액을 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 13> 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 라우릴황산나트륨 3g을 분산시킨 후, 폴록사머(Type : 폴록사머 188) 3g을 용해시킨 액을 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 14> 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 3g, 및 라우릴황산나트륨 3g을 분산시킨 액에 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 7g을 가하여 현탁시킨 다음 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 15> 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 3g을 분산시킨 후, 폴록사머(Type : 폴록사머 188) 3g을 용해시킨 액에 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 7g을 가하여 현탁시킨 다음 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 16> 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 10 mL 및 디클로로메탄 5 mL에 타크로리무스 1g을 용해시키고, 라우릴황산나트륨 3g을 분산시킨 후, 폴록사머(Type : 폴록사머 188) 3g을 용해시킨 액에 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 7g을 가하여 현탁시킨 다음 감압건조하고, 분쇄하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 17> 타크로리무스 고체분산체의 제조
유동층과립기에 탈크 300g을 유동시키면서 에탄올 100 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 타크로리무스 30g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 90g을 분산시킨 액을 분무하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 18> 타크로리무스 고체분산체의 제조
유동층과립기에 무수인산수소칼슘 300g을 유동시키면서 에탄올 100 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 타크로리무스 30g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 90g을 분산시킨 액을 분무하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 19> 타크로리무스 고체분산체의 제조
유동층과립기에 유당 300g을 유동시키면서 에탄올 100 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 타크로리무스 30g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 90g을 분산시킨 액을 분무하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 20> 타크로리무스 고체분산체의 제조
유동층과립기에 탈크 300g을 유동시키면서 에탄올 100 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 타크로리무스 30g을 용해시키고, 라우릴황산나트륨 90g을 분산시킨 액을 분무하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 21> 타크로리무스 고체분산체의 제조
유동층과립기에 무수인산수소칼슘 300g을 유동시키면서 에탄올 100 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 타크로리무스 30g을 용해시키고, 라우릴황산나트륨 90g을 분산시킨 액을 분무하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 22> 타크로리무스 고체분산체의 제조
유동층과립기에 유당 300g을 유동시키면서 에탄올 100 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 타크로리무스 30g을 용해시키고, 라우릴황산나트륨 90g을 분산시킨 액을 분무하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 23> 타크로리무스 고체분산체의 제조
유동층과립기에 탈크 300g을 유동시키면서 에탄올 100 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 타크로리무스 30g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 90g, 및 라우릴황산나트륨 90g을 분산시킨 액을 분무하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 24> 타크로리무스 고체분산체의 제조
유동층과립기에 무수인산수소칼슘 300g을 유동시키면서 에탄올 100 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 타크로리무스 30g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 90g, 및 라우릴황산나트륨 90g을 분산시킨 액을 분무하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 25> 타크로리무스 고체분산체의 제조
유동층과립기에 유당 300g을 유동시키면서 에탄올 100 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 타크로리무스 30g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 90g, 및 라우릴황산나트륨 90g을 분산시킨 액을 분무하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 26> 타크로리무스 고체분산체의 제조
유동층과립기에 무수인산수소칼슘 300g을 유동시키면서 에탄올 100 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 타크로리무스 30g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 90g, 및 라우릴황산나트륨 90g을 분산시킨 후, 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 210g을 가하여 현탁시킨 액을 분무하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 27> 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 100 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 타크로리무스 30g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 90g을 분산시킨 후, 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 210g을 가하여 현탁시킨 액을 분무건조하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 28> 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 100 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 타크로리무스 30g을 용해시키고, 라우릴황산나트륨 90g를 분산시킨 후, 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 210g을 가하여 현탁시킨 액을 분무건조하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<실시예 29> 타크로리무스 고체분산체의 제조
에탄올 100 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 타크로리무스 30g을 용해시키고, 수크로오스지방산에스테르(HLB=9) 90g, 및 라우릴황산나트륨 90g을 분산시킨 후, 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 210g을 가하여 현탁시킨 액을 분무건조하여 고체분산체 입자를 제조하였다.
<제조예 1> 타크로리무스 고체분산체 캡슐의 제조
비교예 1, 2 및 실시예 1 내지 29에서 제조된 타크로리무스 고체분산체 입자 중 타크로리무스로서 1mg에 해당하는 양을 무수유당, 크로스카멜로오스 나트륨 및 스테아린산마그네슘과 적절하게 혼합하여 각각 경질캡슐에 충전하였다.
<제조예 2> 타크로리무스 고체분산체 정제의 제조
비교예 1, 2 및 실시예 1 내지 29에서 제조된 타크로리무스 고체분산체 입자 중 타크로리무스로서 1mg에 해당하는 양을 무수유당, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨 및 스테아린산마그네슘과 적절하게 혼합하여 단발정제기를 이용하여 타정하였다.
<실험예 1> 용출시험
비교예 3과 제조예 1, 2에서 제조된 타크로리무스 캡슐 및 정제들을 0.005%(w/v) 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 900 mL를 시험액으로 하여 대한약전 일반시험법 제 2 법에 따라 50 r.p.m.으로 용출시험을 실시하여 시험시작 후 5, 10, 15, 30, 및 60분에 용출액을 취하여 액체크로마토그래프법으로 분석하였다. 용출시험결과는 표 1 및 표 2에 나타내었다.
용출시험 결과, 제조예 1 및 제조예 2에서 실시예 1 내지 실시예 29의 고체분산체를 사용하여 제조한 타크로리무스 고체분산체 캡슐 및 정제 모두에서 용출률이 65% 이상이었는 바, 시판제제(비교예 3)와 비교하였을 때 본 발명에 따른 고체분산체는 용출률이 매우 신속하고 우수하였다(도 1). 또한 이를 이용하여 신속한 약물방출을 보이는 타크로리무스의 제제를 제조할 수 있으며, 우수한 경구흡수율을 가짐으로 생체이용률을 높일 수 있다. 한편, HLB값이 7 이하인 계면활성제를 사용하여 고체분산체를 제조한 비교예1, 2는 다른 실시예와는 달리 신속한 약물방출 속도를 보이지 않으므로 본 발명에 따른 고체분산체 제조시에 HLB값이 7 이하인 계면활성제의 사용은 적절하지 않은 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 타크로리무스 고체분산체 담체는 난용성 약물인 타크로리무스의 용출률을 개선시킴으로써, 신속한 약물방출로 인하여 우수한 경구흡수율을 갖게되어 생체이용률을 높일 수 있다.
또한 본 발명에 따른 고체분산체의 담체는 타크로리무스를 고체분산체로 제조하더라도 담체기능과 용출개선 기능을 한꺼번에 수행할 수 있다.
아울러 본 발명은 난용성 약물인 타크로리무스와 상기 담체로 구성된 고체분산체는 우수한 경구흡수율을 가짐으로써 생체이용률을 높일 수 있는 타크로리무스의 제제을 제조하는 것이 가능하다.
도 1은 본 발명의 실시예 26과 비교예의 용출률을 비교한 그래프이다.

Claims (7)

  1. 타크로리무스 약물과 담체로서 HLB 값이 7 이상이고 실온에서 고형인 계면활성제로 구성됨을 특징으로 하는 고체분산체.
  2. 제 1 항에 있어서, 계면활성제가 HLB값이 40인 라우릴황산나트륨, HLB값이 7 이상인 폴록사머류 또는 HLB값이 7 내지 18의 수크로스지방산에스테르 중에서 단독 또는 2종 이상 선택됨을 특징으로 하는 고체분산체.
  3. 제 1 항에 있어서, 타크로리무스 약물과 계면활성제의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 100의 범위인 고체분산체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체분산체의 담체기능을 갖지 않는 제약상 허용되는 부형제, 붕해제, 착색제, 착향제, 감미제, 활택제 중에서 선택되는 1 종 이상의 첨가제를 더 포함함을 특징으로 하는 고체분산체.
  5. 타크로리무스와 HLB 값이 7 이상이고 실온에서 고형인 계면활성제를 에탄올, 이소프로필알콜, 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 단독으로 또는 2종 이상을 혼합한 용매에 함께 용해 또는 분산시키는 단계를 포함하여 타크로리무스 고체분산체를 건조하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 고체분산체의 담체기능을 갖지 않는 제약상 허용되는 부형제, 붕해제, 착색제, 착향제, 감미제, 활택제 중에서 선택되는 1 종 이상의 첨가제를 더 포함함을 특징으로 하는 고체분산체의 제조방법.
  7. 타크로리무스와 HLB 값이 7 이상이고 실온에서 고형인 계면활성제를 에탄올, 이소프로필알콜, 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 단독으로 또는 2종 이상을 혼합한 용매에 함께 용해 또는 분산시킨 용액을 제약상 허용되는 부형제, 붕해제, 착색제, 착향제, 감미제, 활택제 중에서 선택되는 1 종 이상의 첨가제에 분무하여 과립화하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 제조방법.
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