JP4825223B2 - 溶解性が増加した非晶質タクロリムス固体分散体及びこれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明の他の目的は、前記タクロリムス固体分散体を含む経口投与用の医薬組成物を提供することである。
nは6〜8の整数であり、
Rはヒドロキシ、カルボキシまたはカルボキシC1−4アルコキシで置換または非置換されたC1−6アルキル、またはスルホC1−4アルコキシである。)
前記他の目的を達成するために、本発明は、界面活性剤、水溶性重合体または薬剤学的に許容される添加剤をさらに含む前記固体分散体を提供する。
(1)置換されたシクロデキストリン誘導体
本発明で用いられる式(II)の置換されたシクロデキストリン誘導体は、高い水溶性及び生体利用率を有する非晶質固体分散体の形成に用いられる必須成分である。前記置換されたシクロデキストリン誘導体の代表的な例としては2−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン 、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、2,6−ジメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−7−β−シクロデキストリン、(2−カルボキシメトキシ)プロピル−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン及び2−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンなどが挙げられ、特に2−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、2,6−ジメチル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−7−β−シクロデキストリンがより好ましい。前記置換されたシクロデキストリン誘導体は単独でまたはこれらの混合物の形態で用いられ得る。
nは6〜8の整数であり、
Rはヒドロキシ、カルボキシまたはカルボキシC1−4アルコキシで置換または非置換されたC1−6アルキル、またはスルホC1−4アルコキシである。)
本発明で用いられる有機酸は、本発明の固体分散体の製剤に、タクロリムスを安定化するために用いられる通常の薬剤学的に許容される有機酸のいずれかであってよい。前記有機酸の代表的な例としては、エリソルビン酸 、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ジメチルトリアミンペンタ酢酸、ピルビン酸、マロン酸、ミリスチン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸 、エタンスルホン酸、p−アミノ安息香酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エデト酸 、ソルビン酸、アジピン酸、グルコン酸、アミノカプロン酸、グリシルリジン酸、イソステアリン酸 、ドデシルベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酪酸、パルミチン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ギ酸、プロピオン酸、タンニン酸、パントテン酸、アスパラギン酸、アミノ酢酸、DL−a−アミノプロピオン酸及びこれらの混合物などが挙げられ、特にエリソルビン酸及びクエン酸が好ましい。
本発明では、固体分散体の流動性及び物性を向上させるために、薬剤学的に許容される界面活性剤、水溶性高分子、賦形剤、滑沢剤などのような添加剤が用いられ得、これらの例は次の通りである。
(イ) ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類:
モノラウリン酸またはトリラウリン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸またはオレイン酸エステル(Tween(登録商標)、Uniquema社製)、
(ロ) ソルビタン脂肪酸エステル類:
ソルビタンモノラウリル酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル、またはソルビタンモノステアリン酸エステル(Span(登録商標)、Uniquema社製)、
(ハ) ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体(ポロキサマー類)、
(ニ) 天然または水素化植物油とエチレングリコールとの反応生成物:
ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化されたヒマシ油(Cremophor(登録商標)、BASF社製)、
(ホ) ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類:
ポリオキシエチレンステアリン酸エステル(Myrj(登録商標)、Uniquema社製)
(ヘ) ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、及び
(ト) グリセロールモノエステル、ジエステル及びトリエステルの混合物、ポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルまたはポリエチレングリコール(Gelucire(登録商標)、Gattefosse)
上述した界面活性剤のうち、特にポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、グリセロールのモノエステル、ジエステル及びトリエステルの混合物、ポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステル、ポリエチレングリコール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムが好ましく、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体がより好ましい。
本発明では、固体分散体の流動性及びその他の物性を向上させるために、少なくとも一つの水溶性高分子を任意に添加でき、その代表的な例としては、メチルセルロースのようなアルキルセルロース;ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース;ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース;カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロース;カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなカルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩;カルボキシメチルエチルセルロースのようなカルボキシアルキルアルキルセルロース;カルボキシアルキルセルロースエステル;でんぷん;カルボキシメチルアミロペクチンナトリウムのようなペクチン;キトサンのようなキチン誘導体;アルギン酸、そのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアーガム及びキサンタンガムのような多糖類;ポリアクリル酸及びその塩;ポリメタクリル酸及びその塩、メタクリレート共重合体、アミノアルキルメタクリレート共重合体;ポリビニルアセタール、及びジエチルアミノアセテート;ジステアリン酸スクロース、モノ/ジステアリン酸スクロース及びモノペルミチン酸スクロースのような糖質系界面活性剤;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドン、及びポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体;ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドのようなポリアルキレンオキシド;及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体からなる群から選ばれることができる。
上述した水溶性高分子のうち、特にアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びポリビニルピロリドンなどが好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンなどがより好ましい。
本発明では、固体分散体を含む経口投与用組成物の製造の際に、固体分散体の流動性及びその他の物性を向上させるために、少なくとも一つの薬剤学的に許容可能な賦形剤を任意に添加することができる。前記薬剤学的に許容可能な賦形剤としては、乳糖、でんぷん、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、重炭酸カルシウム及び結晶セルロースからなる群から選ばれることができ、また、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びタルクのような滑沢剤も用いられ得る。
eter)上で吸熱ピークを殆ど示さないだけでなく、粉末X線回折スペクトルにおいて結晶性回折ピークを示さないため、本発明の固体分散体に含まれたタクロリムスは安定した非晶質であることが分かる。
前記製法において、必要に応じて前記段階(1)の溶液に一つ以上の薬剤学的に許容される界面活性剤などの添加剤をさらに溶解または分散させることができる。また、前記段階(2)の有機溶媒としては、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムまたは適切な有機溶媒のいずれかを用いることができる。前記段階(3)では、噴霧乾燥法、ローラー乾燥法、溶媒沈殿法または凍結乾燥法などを用いて溶媒を除去することにより、非晶質タクロリムス固体分散体を得る。
また、本発明では、薬剤学的に許容される担体、賦形剤及び添加剤などと共に前記固体分散体を含むタクロリムスの経口投与用医薬組成物を提供する。この組成物は、通常の方法によって粉末、顆粒、錠剤、軟カプセル剤または硬カプセル剤、丸薬、及びコーティング製剤などに剤形化することができる。例えば、固体分散体に滑沢剤または他の医薬品添加物などを加え、粉末または顆粒の形態で軟カプセルに充填するか、打錠に必要な医薬品添加物を加えて錠剤に打錠し、必要に応じて通常的なコーティング方法によってコーティング製剤を製造することもできる。
本発明の製剤は通常の投与量で1日1回または数回経口投与することができる。
実施例1
2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン (Aldrich社製,米国)400mg、クエン酸20mg及びポロキサマー188(Lutrol F68(登録商標), BASF社製)20mgをジクロロメタンとエタノールとの混合液に加え、溶液が透明になるまで攪拌した後、乳糖400mgを加えて均質に分散させた。エタノールに溶解されたタクロリムス100mgを前記分散液と混合した後、これを入口温度及び出口温度をそれぞれ60℃及び45〜50℃に保たれた噴霧乾燥器(Mini Spray Dryer B−191, Buchi社製,スイス)を用いて、噴霧乾燥させて下記表1の組成を有するタクロリムス固体分散体を製造した。
2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン200mgを用いることを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表1の組成を有するタクロリムス固体分散体を製造した。
2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの代わりに2,6−ジメチル−β−シクロデキストリン(CAVASOL(登録商標) W7 M Pharma,WACKER社製)を用いることを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表2の組成を有するタクロリムス固体分散体を製造した。
2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの代わりにスルホブチルエーテル−7−β−シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標),WACKER社製)を用いることを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表2の組成を有するタクロリムス固体分散体を製造した。
界面活性剤としてポロキサマー188の代わりにMyrj52S(登録商標)(Uniqema社製)を用いることを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表3の組成を有するタクロリムス固体分散体を製造した。
界面活性剤としてポロキサマー188の代わりにラウリル硫酸ナトリウムを用いることを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表3の組成を有するタクロリムス固体分散体を製造した。
医薬品添加物として乳糖の代わりにでんぷんを用いることを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表4の組成を有するタクロリムス固体分散体を製造した。
医薬品添加物として乳糖の代わりにマルトデキストリンを用いることを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表4の組成を有するタクロリムス固体分散体を製造した。
ポロキサマー188を用いないことを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表5の組成を有する固体分散体を製造した。
乳糖を用いないことを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表5の組成を有する固体分散体を製造した。
クエン酸10mgを用いることを除いては、実施例8と同様な方法によって下記表6の組成を有する固体分散体を製造した。
クエン酸50mgを用いることを除いては、実施例8と同様な方法によって下記表6の組成を有する固体分散体を製造した。
乳糖800mgを用いることを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表7の組成を有する固体分散体を製造した。
乳糖1,500mgを用いることを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表7の組成を有する固体分散体を製造した。
有機酸としてクエン酸及びエリソルビン酸をそれぞれ10mgずつ用いることを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表8の組成を有する固体分散体を製造した。
医薬品添加物として乳糖及び微結晶性セルロースをそれぞれ200mgずつ用いることを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表8の組成を有する固体分散体を製造した。
2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−7−β−シクロデキストリンをそれぞれ200mgずつ用いることを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表9の組成を有する固体分散体を製造した。
乳糖及び水溶性高分子としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース2910をそれぞれ200mgずつ用いることを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表9の組成を有する固体分散体を製造した。
前記実施例1と同一な組成(表10)を噴霧乾燥せず、単純に混合して混合物を製造した。
2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いないことを除いては、実施例1と同様な方法によって下記表10の組成を有するタクロリムス固体分散体を製造した。
カプセル剤の製造
製剤例1
実施例1の固体分散体940mg(タクロリムス含量:100mg)、乳糖5,495mg及びステアリン酸マグネシウム65mgを均質に混合した後、タクロリムス1mgに当たる量を5号サイズのゼラチンカプセルに充填して下記表11の組成を有するカプセル剤を製造した。
実施例3の固体分散体1,340mg(タクロリムス含量:100mg)及び乳糖5,095mgを用いることを除いては、製剤例1と同様な方法によって下記表11の組成を有するカプセル剤を製造した。
実施例6の固体分散体940mg(タクロリムス含量:100mg)を用いることを除いては、製剤例1と同様な方法によって下記表12の組成を有するカプセル剤を製造した。
実施例8の固体分散体940mg(タクロリムス含量:100mg)を用いることを除いては、製剤例1と同様な方法によって下記表12の組成を有するカプセル剤を製造した。
実施例13の固体分散体920mg(タクロリムス含量:100mg)及び乳糖5,515mgを用いることを除いては、製剤例1と同様な方法によって下記表13の組成を有するカプセル剤を製造した。
実施例14の固体分散体540mg(タクロリムス含量:100mg)及び乳糖5,895mgを用いることを除いては、製剤例1と同様な方法によって下記表13の組成を有するカプセル剤を製造した。
実施例15の固体分散体320mg(タクロリムス含量:100mg)及び乳糖6,115mgを用いることを除いては、製剤例1と同様な方法によって下記表14の組成を有するカプセル剤を製造した。
医薬品添加物として乳糖の代りに微結晶性セルロースを用いることを除いては、製剤例1と同様な方法によって下記表14の組成を有するカプセル剤を製造した。
乳糖4,845mg及び水溶性高分子としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース650mgを用いることを除いては、製剤例1と同様な方法によって下記表15の組成を有するカプセル剤を製造した。
医薬品添加物として乳糖4,845mg及びクロスポビドン650mgを用いることを除いては、製剤例1と同様な方法によって下記表15の組成を有するカプセル剤を製造した。
比較製剤例1
比較例1の混合物940mg(タクロリムス含量:100mg)を用いることを除いては、製剤例1と同様な方法によって下記表16の組成を有するカプセル剤を製造した。
比較例2の固体分散体540mg(タクロリムス含量:100mg)及び乳糖5,895mgを用いることを除いては、製剤例1と同様な方法によって下記表16の組成を有するカプセル剤を製造した。
試験例1
熱力学的安定性試験
製剤の熱力学的安定性を測定するために、比較例1の混合物、実施例1の固体分散体、及び結晶性タクロリムスを用いて、DSC上で吸熱ピークの変化を観察した。吸熱ピークを示す温度を下記表17に、DSCの結果は図1に示す。
粉末X線回折分析
結晶性タクロリムス、比較例1の混合物及び実施例1の固体分散体の粉末X線回折パターンをM18XHF−SRA(Macscience社製, 日本国)を用いて、Cu X線、40kV、300mAの条件下で測定し、その結果を図2に示す。
図2に示すように、本発明の固体分散体のタクロリムスは噴霧乾燥過程を通じて非晶質及び熱力学的に安定した形態であることが分かる。
溶解度試験
対照製剤としてのプログラフカプセル、製剤例1、9及び11の製剤、及び比較製剤1及び2の製剤を用いて溶解度試験を行ったが、ここでタクロリムス量が約5mgに相当する量の製剤を採取して蒸留水10mlに溶かした後、25℃水槽に放置した。それぞれ1、3、6、15及び24時間後に検液を採取し、各検液におけるタクロリムスの量を下記条件によって測定した。
[分析法:液体クロマトグラフィー]
カラム−TSK gel ODS 80 TM カラム(150mm×4.6mm、5μm)、
移動相−水:イソプロパノール:テトラヒドロフラン=5:2:2(v/v/v)、
注入量−20μl、
流速−タクロリムスの保持時間が約10分になるように調節、
カラム温度:50℃、及び
検出器−220nm。
生体外(in vitro)溶出試験
対照製剤であるプログラフカプセル(1mg、フジサワアイルランド(Fujisawa island)社製)と、製剤例1及び比較製剤例1の製剤を用いて大韓薬典の溶出試験法(パドル式)によって溶出試験を行い、下記の条件下で溶解度パターンを分析した。
溶出試験装置:Erweka DT 80、
溶出液:減圧下で10分間脱気した蒸留水、900ml、
溶出液の温度:37±0.5℃、
回転速度:100rpm、及び
試料量:各シンカー当り1カプセル。
カラム−Inertsil CN−3(150mm×4.6mm、5μm)、
移動相−水:アセトニトリル:イソプロパノール=7:2:1(v/v/v)
注入量−300μl、
流速−0.5ml/分、
カラム温度−50℃、及び、
検出器−210nm。
安定性試験
対照製剤としてプログラフカプセル(フジサワアイルランド社製(Fujisawa island))1mgと製剤例1及び比較製剤例3で製造された製剤を60℃で促進老化試験条件下で保存した後、生成された不純物及び互変異性体の経時的な量を下記条件を用いるHPLCによって分析した。
2つを縦方向に連結、
移動相−n−ヘキサン:n−塩化ブチル:アセトニトリル=
7:2:1(v/v/v)、
注入量−20μl、
流速−タクロリムスの保持時間が約15分になるように調節、
カラム温度−25℃、及び
検出器−225nm。
生体内(in vivo)吸収試験
経口投与された本発明の化合物の生体利用率を調べるために、製剤例1及び比較製剤例1の製剤と、対照製剤とを用いて生体内吸収試験を行った。
雄性Sprague−Dawleyラット(体重250g、14〜15週齢)を検体当りにそれぞれ5匹ずつ用い、ラットに飲食を自由に摂取させながら、4日以上飼育した。その後、ラットに水を自由に摂取させながら、48時間絶食させた。
ラットにラット体重1kg当り10mgタクロリムスに該当する量の試験製剤または対照製剤を水と共に経口投与した。投与前、投与後、0.5、1、1.5、2、3、4、5、7及び24時間が経過した時に、それぞれ採血した。
移動相:濃度勾配(65%MeOH→95%MeOH)、
注入容量:30μl、
流速:0.3ml/分、及び
検出:SIR mode m/z:826.7(Na adduct)。
Claims (11)
- 前記タクロリムス、シクロデキストリン誘導体、及びクエン酸またはエリソルビン酸が1:0.1〜20:0.1〜10の重量比で含まれることを特徴とする、請求項1に記載の非晶質タクロリムス固体分散体。
- 界面活性剤、水溶性高分子または薬剤学的に許容される添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の非晶質タクロリムス固体分散体。
- 前記シクロデキストリン誘導体が、2−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、2,6−ジメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−7−β−シクロデキストリン、(2−カルボキシメトキシ)プロピル−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、及び2−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の非晶質タクロリムス固体分散体。
- 前記シクロデキストリン誘導体が、2−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、2,6−ジメチル−β−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル−7−β−シクロデキストリンからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項4に記載の非晶質タクロリムス固体分散体。
- 前記界面活性剤が、モノラウリン酸またはトリラウリン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸またはオレイン酸エステル;ソルビタンモノラウリル酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル、またはソルビタンモノステアリン酸エステル;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体;天然または水素化植物油とエチレングリコールとの反応生成物;ポリオキシエチレンステアリン酸エステル;ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;グリセロールのモノエステル、ジエステル及びトリエステルの混合物;ポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステル;及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項3に記載の非晶質タクロリムス固体分散体。
- 前記水溶性高分子が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース及びそのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、でんぷん、ペクチン、キトサン、多糖類、ポリアクリル酸及びその塩、ポリメタクリル酸及びその塩、メタクリレート共重合体、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリビニルアセタール、ジエチルアミノアセテート、糖質系界面活性剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、ポリアルキレンオキシド、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項3に記載の非晶質タクロリムス固体分散体。
- 請求項1記載の非晶質タクロリムス固体分散体、界面活性剤、水溶性高分子及び薬剤学
的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。 - (1)シクロデキストリン誘導体及びクエン酸またはエリソルビン酸を有機溶媒に溶解または分散させる段階;
(2)タクロリムスを有機溶媒に溶解させる段階;及び
(3)前記段階で得られた分散液及び溶液を混合した後、これを噴霧乾燥して溶媒を除去する段階を含む、請求項1記載の非晶質タクロリムス固体分散体の製造方法。 - 前記段階(2)の有機溶媒がエタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム及びこれらの混合溶媒からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項9記載の非晶質タクロリムス固体分散体の製造方法。
- 前記段階(1)の溶液に界面活性剤、水溶性高分子または薬剤学的に許容される添加剤をさらに添加することを特徴とする、請求項9記載の非晶質タクロリムス固体分散体の製造方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007504103A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ライフサイクル ファーマ アクティーゼルスカブ | タクロリムスを含む固体分散体 |
JP2007504102A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ライフサイクル ファーマ アクティーゼルスカブ | タクロリムスを含む改質放出組成物 |
JP2007527383A (ja) * | 2003-07-09 | 2007-09-27 | チョン クン ダン ファーマスーティカル コーポレイション | タクロリムス固体分散物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB8608080D0 (en) * | 1986-04-02 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Solid dispersion composition |
FR2736550B1 (fr) * | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
ZA9710927B (en) * | 1996-12-06 | 1998-06-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition. |
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