JP2004067533A - 易溶出性製剤 - Google Patents

Abstract

【解決手段】２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有することを特徴とする易溶出性製剤。
【効果】本発明の易溶出性製剤は、水への溶出性が優れ、溶出した２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが析出せず、安定に維持され血中への吸収性も改善される。
【選択図】　　　なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、溶出性及び溶出安定性の優れた２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（以下、化合物１という）含有製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化合物１は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患の予防治療薬、特に関節リウマチの治療薬として有用であることが知られている（特開２０００−１９８７７６）。
本発明者は、当該化合物１を経口投与用医薬製剤として利用すべく検討してきた。しかし、この化合物１は、極めて水に溶け難く、製剤からの溶出性が悪く、さらに溶出してもすぐに結晶として析出してしまい、充分な薬効が得られないことが判明した。
難水溶性薬物含有製剤から当該薬物の水への溶出性を改善する手段としては、一般に当該薬物を微細化する方法、誘導体に変換する方法が知られている。しかし、化合物１の場合、微細化しても溶出性が改善されず、誘導体に変換すると薬効が変化し好ましくないことが判明した。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、製剤からの溶出性及び溶出安定性の優れた化合物１含有製剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、化合物１と種々の成分とを組み合せて製剤を調製し、その製剤からの化合物１の溶出性を検討したところ、化合物１にヒドロキシプロピルメチルセルロースと特定の非イオン性界面活性剤を組み合せて固体分散体とすれば、化合物１の溶出性が顕著に向上し、さらに溶出後に結晶析出がなく溶出安定性も優れ、経口投与用製剤として有用な製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、化合物１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有することを特徴とする易溶出性製剤を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有することを特徴とする固体分散体を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明において使用する化合物１、すなわち２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、例えば、特開２０００−１９８７７６に記載の方法で製造される。
本発明の易溶出性製剤中に化合物１は、製剤全量に対して０．１〜２５重量％、さらに０．１〜２０重量％、特に０．５〜１５重量％含有するのが薬効の点で好ましい。
【０００７】
本発明において使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトキシ基含有率が１９〜３０重量％、好ましくは２８〜３０重量％であり、ヒドロキシプロポキシ基含有率が４〜１２重量％、好ましくは７〜１２重量％であり、かつ粘度が２．５〜７ｍｍ^２／ｓ（２０℃）のものが最も好ましい。ここで、粘度は、試料２ｇを水９８ｍＬに溶解した水溶液を、日本薬局方の粘度測定法第一法（毛細管粘度計法）により、２０℃で測定した値をいう。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、具体的には、メトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５（信越化学工業製）、メトセルＫ、メトセルＦ、メトセルＥ（ダウ・ケミカル製）、マーポローズ（松本油脂製薬製）が市販されている。
【０００８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、化合物１、１重量部に対して、２〜１５重量部、特に３〜１０重量部含有するのが好ましい。
【０００９】
本発明で使用するソルビタン脂肪酸エステルとしては、炭素数１２〜２２、さらに１２〜１８の飽和又は不飽和の脂肪酸のソルビタンエステルが挙げられる。モノエステルが好ましく、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ソルビタンモノミリスチン酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ソルビタンモノステアリン酸エステル、ソルビタンモノオレイン酸エステル等が挙げられ、特にソルビタンモノラウリン酸エステルが好ましい。例えば、ニッコールＳＬ−１０、ニッコールＳＰ−１０、ニッコールＳＳ−１０、ニッコールＳＯ−１０（日光ケミカルズ製）、レオドールＳＰ−Ｌ１０、レオドールＳＰ−Ｐ１０、レオドールＳＰ−Ｓ１０、レオドールＳＰ−Ｏ１０、エマゾールＬ−１０（Ｆ）、エマゾールＰ−１０（Ｆ）、エマゾールＳ−１０（Ｆ）、エマゾールＯ−１０（Ｆ）（花王製）、ノニオンＬＰ−２０Ｒ、ノニオンＰＰ−４０Ｒペレット、ノニオンＳＰ−６０Ｒペレット、ＮＯＦＡＢＬＥ　ＳＯ−９９１、ＮＯＦＡＢＬＥ　ＳＯ−９０１（日本油脂製）、ソルゲン５０（第一工業製薬製）、ソルマンＳ−３００（武田薬品工業製）等が市販されている。
【００１０】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、エチレンオキサイド平均付加モル数が３〜１５０、さらには５〜１００のものが挙げられる。
ポリオキシエチレン（５：平均付加モル数、以下同様）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油等が挙げられる。例えば、ニッコールＨＣＯ−５、ニッコールＨＣＯ−１０、ニッコールＨＣＯ−２０、ニッコールＨＣＯ−４０、ニッコールＨＣＯ−５０、ニッコールＨＣＯ−６０、ニッコールＨＣＯ−１００（日光ケミカルズ製）、ユニオックス、ユニオックスＨＣ−１００、ユニオックスＨＣ−２０、ユニオックスＨＣ−４０、ユニオックスＨＣ−５ユニオックスＨＣ−５０、ユニオックスＨＣ−６０（日本油脂製）等が市販されている。
【００１１】
ソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、化合物１、１重量部に対して０．０１〜３重量部、特に０．１〜１重量部含有するのが好ましい。両者を併用する場合は、合計量がこの範囲にあればよい。
【００１２】
本発明の易溶出性製剤は、化合物１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を予め製剤化し、固体分散体とし、次いで適宜使用される成分と混合して易溶出性製剤とするのが、溶出性の点で好ましい。
【００１３】
これら３又は４成分の固体分散体を製造するには、例えば、これら３又は４成分を溶剤中に溶解した後、常法により溶剤を除去する方法が好ましい。
溶剤としては、これら３又は４成分の溶解能力の点でメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、ジクロロメタンなどの有機溶媒、水又はそれらの混合物又はそれと水の混合物などが挙げられる。
溶剤の除去は、該溶剤を除去できれば方法に制限はなく、例えば、減圧留去、スプレードライヤー又は流動層造粒機若しくは転動造粒機などの機械で核粒子に噴霧するなどの方法が挙げられる。
固体分散体の製造に際し、易溶出性製剤の製造に使用される成分を溶解しておいてもよい。
【００１４】
固体分散体は、溶出性の点で、平均粒径が１〜１０００μｍ、さらに２〜８００μｍ、特に１０〜６００μｍであるのが好ましい。この平均粒径は、レーザー光散乱回折法で測定した値をいう。
【００１５】
本発明の易溶出性製剤は、このようにして製造された固体分散体を、そのまま易溶出性製剤として用いてもよいが、さらに適宜使用される成分を添加して製剤化してもよい。
適宜使用される成分としては、乳糖、結晶セルロース、白糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、プルランなどの結合剤；クロスカルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤；タール色素、三二酸化鉄などの着色剤；ステビア、アスパルテーム、香料などの矯味剤などが挙げられる。
【００１６】
本発明の易溶出性製剤は、固形の形態であれば限定されるものではない。例えば、服用しやすい形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤などが挙げられる。
【００１７】
【実施例】
本発明を、実施例及び比較例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１８】
実施例１
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシ基２９重量％、ヒドロキシプロポキシ基１０重量％）（信越化学工業製：ＴＣ−５Ｒ）４５ｇ、ソルビタンモノラウリン酸エステル（日光ケミカルズ製：ニッコールＳＬ−１０）３ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤー（ヤマト科学製ＧＳ−３１）にて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
平均粒径２５μｍ（レーザー光散乱回折式粒度分布測定装置：ベックマン・コールター（株）、ＬＳ２３０、以下同様。）
【００１９】
実施例２
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ製：ニッコールＨＣＯ−６０）３ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
平均粒径２２μｍ
【００２０】
比較例１
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
平均粒径２１μｍ
【００２１】
比較例２
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇ、モノステアリン酸グリセリン（日光ケミカルズ製：ニッコールＭＧＳ−Ｂ）１．５ｇ、及びステアリン酸ポリオキシル４０（日光ケミカルズ製：ニッコールＭＹＳ−４０）３ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
平均粒径１８μｍ
【００２２】
比較例３
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ製：ニッコールＴＯ−１０Ｍ）７．５ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
平均粒径２６μｍ
【００２３】
試験例１．　　溶出試験
製造した実施例１、比較例１〜３の固体分散体の溶出性及び溶出安定性を次法に従って行った。
溶出試験（日局一般試験法　溶出試験法第２法（パドル法））
化合物１、１０ｍｇ含有する固体分散体を水９００ｍＬ中に投入し、温度３７±１℃、パドル回転数５０ｒ／ｍｉｎの条件で溶出量を測定した。
化合物１の溶出量は、逆相系カラム（ジーエルサイエンス製：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ−２）を用いた高性能液体クロマトグラフ法により測定した。
溶出安定性は、１２０分撹拌した試験液を顕微鏡で肉眼観察し、結晶の析出の有無を判定した。
【００２４】
【表１】

【００２５】
実施例１、２の固体分散体は、化合物１の溶出性に優れ、特に経時的な結晶析出が抑制されたのに対し、比較例１では化合物１が殆んど溶出せず、また比較例２、３は初期溶出性は示すが、経時的に化合物１が結晶として析出した。
【００２６】
試験例２．　　吸収性試験
実施例１及び比較例１の固体分散体を、ＨＲＡ系ビーグル犬（体重約１０ｋｇ）に、化合物１、として１０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、投与後２４時間迄、経時的に採血し、遠心分離した後、試験例１と同様にして高性能液体クロマトグラフ法により血中の本化合物濃度を測定した。最高血中濃度は、実施例１は０．５３０μｇ／ｍＬ、比較例１は０．００８μｇ／ｍＬであった。本発明の固体分散体は優れた血中への吸収性を示した。
【００２７】
実施例３
実施例１で製造した固体分散体粉末４２ｇ、乳糖１９０ｇ、カルメロースカルシウム２６ｇ及び軽質無水ケイ酸２ｇを混合し、打錠機で打錠し、０．２６ｇ／個の直径８．５ｍｍの易溶出性製剤を得た。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の易溶出性製剤は、水への溶出性が優れ、溶出した２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが析出せず、安定に維持され血中への吸収性も改善される。

Claims (2)

1. ２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有することを特徴とする易溶出性製剤。
2. ２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有することを特徴とする固体分散体。