KR101238042B1 - 표면 부착 방식을 이용한 실리마린 고체 분산체 조성물 - Google Patents

표면 부착 방식을 이용한 실리마린 고체 분산체 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르는 실리마린 고체분산체 조성물은, 기존 분무건조 방식에 비하여 폴리머 및 계면활성제를 적은 양을 사용하여 상대적으로 고체 분산체의 부피가 작아 유동성이 탁월하며 복용하기가 편리하고 따라서 환자 순응도를 향상시킬 뿐만 아니라 난용성인 실리마린의 용해도를 증가시키고 용출을 향상시킴으로써 나아가 실리마린의 생체내이용율을 향상시킬 수 있는 새로운 표면 부착방식에 의한 실리마린 경구용 고체 분산체 조성물을 제공한다.

Description

표면 부착 방식을 이용한 실리마린 고체 분산체 조성물 {Silymarin-loaded solid dispersion system with surface-attached method}
본 발명은 실리마린의 경구용 고체 분산체 조성물에 관한 것이다.
실리마린은 실리붐 마리아눔(Silybum marianum)의 종자에서 얻어지는 플라바노리그난 계열의 약물로서 여러 가지 병인의 간질환 치료제로서 현재 많이 사용되고 있으나 물에 난용성이기 때문에 경구로 투여할 경우 생체내이용률이 20%내지 40%로 낮은 문제점을 가지고 있다. 따라서 난용성인 실리마린의 용해도를 증가시키기 위하여 프로리포좀 (X. Yan-yu et al., Int. J. Pharm., 319, 162-168, 2006), 고체분산계 (N. Sun et al., J. Powtec., 182, 72-80, 2008) 등 여러 경구용 제제로 연구함으로서 이런 문제점을 해결하고자 하는 시도가 있어왔다.
그리고, 현재 경구용 시판제제인 실리마린 캡슐제 (예, 레가론? 140)는 실리빈의 생체이용률을 2배 이상 증가시킬 수 있는 실리빈 복합체로서 부광 약품(독일마다우스(Madaus)사 기술 제공)에 의해 시판되고 있으나, 그 제조공정이 복잡하고 실질적으로 실리빈의 용해성을 개선하는데 한계가 있었다.
따라서, 기존 경구용 실리마린 제제의 복용의 약리학적인 효과의 증가뿐만 아니라 제제부피 최소화로 인한 복욕성까지 극복할 수 있는 실리마린 함유 제형의 개발이 요구되고 있으며 난용성 약물인 실리마린의 생체내이용율을 증가시킨 새로운 경구용 실리마린 고체 분산체의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
1. X. Yan-yu et al., Int. J. Pharm., 319, 162-168, 2006 2. N. Sun et al., J. Powtec., 182, 72-80, 2008
기존 분무건조 방식에 비하여
폴리머 및 계면활성제를 적은 양을 사용하여 상대적으로 고체 분산체의 부피를 줄임으로써 복용의 편리성 및 환자 순응도를 향상시킬 뿐만 아니라
난용성인 실리마린의 용해도 증가에 의한 실리마린의 생체 내 이용율을 향상시킬 수 있는 실리마린 경구용 고체 분산체 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
하기와 같은 본 발명의 구체적인 양태를 통하여 상기의 목적을 달성할 수 있었다:
(1) 조성물 총중량에 대하여, 폴리비닐피롤리돈 20 ~ 45 중량%, 폴리소르베이트 6 ~ 30 중량% 그리고 유효성분으로서 실리마린 45 ~ 60 중량%를 포함하는 실리마린 고체 분산체 조성물; 및
(2) 실리마린 분말입자표면에 폴리비닐피롤리돈 및 폴리소르베이트를 부착시켜 제조하는 것을 특징으로 하는, 상기 (1)의 실리마린 고체분산체 조성물의 제조방법.
본 발명에 따르는 실리마린 고체분산체 조성물은, 기존 분무건조 방식에 비하여
폴리머 및 계면활성제를 적은 양을 사용하여 상대적으로 고체 분산체의 부피가 작아 유동성이 탁월하며 복용하기가 편리하고 따라서 환자 순응도를 향상시킬 뿐만 아니라
난용성인 실리마린의 용해도를 증가시키고 용출을 향상시킴으로써 나아가 실리마린의 생체내이용율을 향상시킬 수 있는
새로운 표면 부착방식에 의한 실리마린 경구용 고체 분산체 조성물을 제공한다.
도 1은 실리마린의 용해도에 미치는 여러가지 폴리머들의 영향을 나타낸 것이며,
도 2는 실리마린의 용해도에 미치는 여러가지 계면활성제들의 영향을 나타낸 것이며,
도 3은 비교예 3 및 4, 그리고 실시예 1 내지 4의 실리마린 고체 분산체 조성물의 물에 대한 용해도를 나타낸 것며,
도 4는, 실리마린 분말 (●), 기존제제 레가론 (○), 실시예 1 (▼), 실시예 2 (△), 실시예 3 (■), 실시예 4 (◇), 비교예 3 (□) 및 비교예 4 (◆)의 조성물로부터의 실리마린 용출곡선을 나타낸 것이며,
도 5는 실시예 4의 실리마린 고체 분산체 조성물 SEM (Scanning electron micrographs: S-4200) 사진이며,
도 6은, 실리마린 분말 (A), 폴리비닐피롤리돈 K30 (B), 이들의 물리적 혼합물 (C) 및 실시예 4의 실리마린 고체 분산체 조성물 (D)의 파우더 X-ray 분석 (Powder- X ray diffraction) 사진이며,
도 7은, 실리마린 분말 (A), 폴리비닐피롤리돈 K30 (B), 이들의 물리적 혼합물 (C) 및 실시예 4의 실리마린 고체 분산체 조성물 (D)의 시차주사열량계 (Differential scanning calorimeter: DSC　Q200) 사진이다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
먼저 본 발명에 따르는 실리마린 고체 분산체 조성물에 함유되는 각 조성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따르는 실리마린 고체 분산체 조성물 중에 폴리비닐피롤리돈 (PVP K30)은 폴리머로써 난용성 약물의 용해보조제로 알려져 있다. 본 발명에서는 상업적으로 사용할 수 있는 폴리비닐피롤리돈 중에서 선택하고, 바람직하게는 PVP K30을 사용한다. 본 발명의 실리마린 고체 분산체 조성물 중에 상기한 폴리비닐피롤리돈 (PVP K30)은 조성물 총중량에 대하여 20~45 중량% 포함되는 것이 바람직하다. 만일 폴리비닐피롤리돈의 양이 중량 45% 이상일 경우에는 아무리 하기의 폴리소르베이트를 첨가하여도 실리마린의 고체 분산체 상에서의 분말 형태를 나타내지 않고 점액질의 형태를 나타낸다. 또한, 폴리비닐피롤리돈의 양이 45 중량% 이상일 경우에는 얻어진 고체 분산체의 부피가 커짐으로 인해 복용에 불편함이 있다.
본 발명에 따르는 실리마린 고체 분산체 조성물 중에서 폴리소르베이트 (Tween 80)는 조성물 총중량에 대하여 6~30 중량% 포함되는 것이 바람직하다. 본 발명에서는 폴리소르베이트는 바람직하게는 Tween 80 이다. 만일 폴리소르베이트 (Tween 80)의 양이 6 중량% 이하일 경우에는 아무리 상기의 폴리비닐피롤리돈 (PVP K30)을 첨가하여도 실리마린의 수용액상에서의 최대 용해도를 나타내지 않으며 폴리소르베이트 (Tween 80)의 양이 30 중량% 이상일 경우에는 용액이 투명하더라도 실리마린의 고체 분산체 상에서의 분말 형태를 나타내지 않고 점액질의 형태를 나타낸다.
본 발명의 실리마린 고체 분산체 조성물 중에 활성성분인 실리마린은 조성물 총중량에 대하여 45 ~ 60 중량% 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 실리마린 고체 분산체 조성물의 제조방법은, 폴리소르베이트 및 폴리비닐피롤리돈을 용해시킨 수용액에 실리마린 분말을 현탁시킨 후 건조하는 것이며, 이때 건조방법으로서 분무건조, 유동층 건조 등을 예로들수 있으며 바람하게는 분무건조방법이다. 또한 폴리소르베이트 및 폴리비닐피롤리돈은 물에 완전히 녹인 후 실리마린 분말을 현탁시키는 것이 바람직하며 실리마린 분말은 30호체를 통과시킨 후 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 표면 부착방식의 고체분산체는 종래의 고체분산체 제조 방법과 다른 것이며 본 발명에 따르는 새로운 표면 부착방식에 의한 실리마린 고체 분산체 조성물은 약물 자체에 폴리머와 계면 활성제가 부착하기 때문에 기존의 고체 분산체에 비하여 상대적으로 적은 양의 폴리머와 계면 활성제를 사용하여도 충분히 약물의 용해도를 증가시키고 용출을 향상시킬 수 있었으며 이로 인하여 실리마린의 생체내 이용율이 향상될 것으로 예상되는 장점을 가지고 있다. 뿐만 아니라 조성물 내에 실리마린을 상대적으로 다량 함유하고 있으므로 기존 제제보다 부피가 작아 유동성이 탁월하여 제조가 더욱 용이하게 되었으며 한편 복용의 편리성 및 환자순응도 또한 향상시킬 수 있었다.
본 발명에 따르는 실리마린 고체 분산체 조성물의 제제화 방법은 통상의 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의하며, 백당, 방부제 및 향 등 통상의 부형제 및 희석제 등을 포함하는 약제학적 형태로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
예비실험예 1. 폴리머 수용액에서의 실리마린의 용해도 평가 (I)
실리마린의 용해도를 높일 수 있는 폴리머를 선정하기 위하여 9개의 폴리머를 정하여 각각 1% 수용액 (g/ml)을 제조하여 실리마린의 용해도를 평가하였다. 실리마린 과량 (약 300 mg)을 각각 제조한 수용액 1ml에 첨가하고 실온에서 7일간 교반한 다음 밀리포아여과기로 여과하고 실리마린의 용해도를 285 nm에서 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 측정하였다. 도 1에 각각의 폴리머 수용액에 대한 실리마린의 용해도를 나타내었으며, 그중 실리마린의 최대 용해도를 나타낸 폴리비닐피롤리돈 (PVP K30)을 폴리머로서 선정하였다. HPLC 조건은 아래와 같다.
HPLC 시스템: Hitachi L-2130
HPLC 칼럼: Inertsil ODS-2 reverse-phase C18 column
(GL science, 250 mm x 4.6 mm, 5 μm, I.D.)
이동상:
이동상 A: MeOH : acetic acid : pH 3.0 Phosphate buffer = 34 : 5.5 : 60.5
이동상 B: 아세토니트릴(Acetonitrile)
HPLC 조건- 이동상 농도 구배:
A B
0.0 min 98 % 2 %
1.0 min 80 % 20 %
13.0 min 98 % 2 %
35 min 98 % 2 %
검출기 : Hitachi L-2400
주입량(Injection volume) : 20 μl
유 속 : 1.0 ml/min
파 장 : 285 nm
예비실험예 2 : 수용액에서의 실리마린의 용해도 평가 ( II )
실리마린의 용해도를 높일수 있는 계면 활성제를 선정하기 위하여 12개의 계면 활성제를 정하여 각각 1% 수용액 (g/ml)을 제조하여 실리마린의 용해도를 평가하였다. 실리마린 과량 (약 300 mg)을 각각 제조한 수용액 1ml에 첨가하고 실온에서 7일간 교반한 다음 밀리포아여과기로 여과하고 실리마린의 용해도를 285 nm에서 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 측정하였다. HPLC 조건은 상기 예비실험예 1과 동일하였다.
도 2에 각각의 계면 활성제 수용액에 대한 실리마린의 용해도를 나타내었으며, 그중 트윈 80이 실리마린의 최대 용해도를 나타내었으며 트윈 20, 크레모포 EL, 라브라필 M 1944 및 라브라필 M 2125도 실리마린의 용해도를 상당히 높여 주는 것으로 확인되었다.
실시예 1~4 및 비교예 1~4
상기 예비실험에서 실리마린에 대하여 각각 최고의 용해도를 나타낸 폴리소르베이트 (Tween 80) 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP K30)을 선택하여 표 2에 나타낸 바와 같은 조성으로 실리마린 고체 분산체 조성물을 제조하였다. 먼저 실온에서 폴리소르베이트 (Tween 80) 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP K30)을 물에 완전히 녹인 후 30호체를 통과시킨 실리마린 분말을 첨가하고 충분히 교반하여 현탁액을 제조한 다음 분무건조하여 실리마린 고체 분산체 조성물을 제조하였다.
분무 건조 조건은 다음과 같았다.
분무건조기: Buchi mini spray dryer B-191
주입구온도 (Inlet temperature) : 110 ℃
배출구온도 (Outlet temperature) : 70 ℃
유속 (Flow rate) : 3 ml/min
분무공기압 (Pressure of spray air) : 4 kg/cm2
감압 (Aspirator filter vessel) : 20 mbar
구 분 실시예 비교예
1 2 3 4 1 2 3 4
실리마린 (g) 5 5 5 5 5 5 5 5
폴리비닐피롤리돈 (PVP K30) (g) 2.5 3.75 4.375 3 0.625 1.25 0.625 1.25
폴리소르베이트 (Tween 80) (g) 2.5 1.25 0.625 3 4.375 3.75 0.625 1.25
정제수 (ml) 500 500 500 500 500 500 500 500
상기 실시예 1~4 및 비교예 1~4에 대하여 분무 건조를 하였으며, 그 중 비교예 1~2는 예상했던 고체 분산체 형태가 아닌 점액질의 형태를 띄었다. 따라서 비교예 1~2는 차후 실험에서 제외되었다. 상기의 방법은 종래의 방법과 달리 약물이 용해되지 않고 현탁되어 있는 상태에서 실시하였으며, 이로써 실리마린의 표면에 폴리머와 계면 활성제가 부착하여 약물의 용해도를 높이게 되는 것이다.
실험예 1 : 제조된 고체 분산체에 대한 용해도 및 함량 시험
상기에서 제조한 실시예 1~4 및 비교예 3~4의 조성물을 1 ml 의 정제수에 과량 첨가하여 실온에서 7일간 교반한 다음 밀리포아여과기로 여과하고 실리마린의 용해도를 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 측정하였다. 또한 1 ml 의 정제수에 각각의 조성물을 100 mg 첨가하여 실온에서 7일간 교반한 다음 밀리포아여과기로 여과하고 실리마린의 함량을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 측정하였다. HPLC 조건은 상기 예비실험예 1과 동일하였다.
용해도 시험의 결과는 도 3에 나타내었다. 비교예 3 및 4의 경우 실리마린의 용해도가 저조하였으나 실시예 1 내지 4의 경우 실리마린의 용해도가 탁월하게 향상됨을 확인할 수 있었다. 이들 중 특히 실시예 1의 경우 실리마린의 용해도가 가장 높게 나왔다.
실험예 2 : 용출시험
상기 실시예 1~4 및 비교예 3~4의 조성물, 그리고 현재 시판중인 실리마린 함유 제제인 레가론, 그리고 실리마린 분말 자체에 대하여 용출시험을 실시하였으며 그 결과는 도 4에 나타내었다. 용출 시험에서 약물의 양은 레가론 140과 동일한 양 (140 mg) 을 함유하는 조성물을 정량하여 사용하였으며, 시판제제와 동일하게 캡슐에 충전하여 용출을 시행하였다. 용출조건은 다음과 같으며 용출 결과는 상기 예비실험예 1과 동일한 HPLC 분석법으로 정량하였다.
기존제제 : 레가론? 140
용출시험법 : 미국약전의 제2법 (USP dissolution apparatus Ⅱ method)
패들속도 (Paddle speed) : 100 rpm
매질 (Medium) : 900 ml (water)
온도 (Temperature) : 37 ± 0.5 ℃
실험예 3 : 제조된 고체 분산체의 형태 및 표면 관찰
본 발명에 따르는 실리마린 고체 분산체 조성물 중 약물 표면의 폴리머 및 계면 활성제의 부착 여부를 확인하기 위하여 주사 전자 현미경 및 x선 회절 분석기를 통하여 실시예 4에서 제조된 고체 분산체를 관찰하였다. 그 결과는 각각 도 5 및 도 6에 나타내었으며, 주사 전자 현미경의 결과로 볼때 실리마린의 표면에 폴리소르베이트 (Tween 80) 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP K30)이 부착 되어있는 것을 확인할 수 있었으며, X선 회절 분석 결과로도 약물에 폴리소르베이트 (Tween 80) 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP K30)이 부착되어있는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 4 : 제조된 고체 분산체의 열적 거동 측정
실시예 4에서 제조된 고체 분산체에 대하여 시차 주사 열량법을 통하여 얻어진 고체분산체 ,약물 및 폴리머에 대하여 열적 거동을 측정하였으며 그 결과는 도 7에 나타내었다. 나타난 결과로 볼때, 각 혼합물의 특징적인 피크가 고체분산체의 열적 거동 곡선에 나타난 것으로 보아 약물의 표면에 폴리머와 계면활성제가 부착되었음을 확인할 수 있었다.

Claims (2)

  1. 조성물 총중량에 대하여, 폴리비닐피롤리돈 20 내지 45 중량%, 폴리소르베이트 6 내지 30 중량% 그리고 유효성분으로서 실리마린 45 내지 60 중량%를 포함하며,
    폴리소르베이트 및 폴리비닐피롤리돈을 용해시킨 수용액에 실리마린 분말을 현탁시킨 후 건조함으로써 실리마린 분말입자표면에 폴리소르베이트 및 폴리비닐피롤리돈을 부착시켜 제조되는 것인, 실리마린 고체 분산체 조성물.
  2. 삭제
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