KR20030041577A - 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린을 함유하는고체분산체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환된 시클로덱스트린을 함유하는 약학적인 고체분산체 및 그의 제조방법으로서, 난용성인 약물과 치환된 시클로덱스트린을 물을 포함하지 않은 유기 용매만을 사용하여 제조한 고체분산체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린을 함유하는 고체분산체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Solid dispersions containing substituted cyclodextrin and insoluble drug and their preparations}
본 발명은 물을 포함하지 않은 유기 용매만을 사용하여 난용성인 약물 및 담체인 치환된 시클로덱스트린을 용해하고 감압건조 또는 분무건조방법으로 고체분산체를 제조하는 방법 및 이와 같이 제조한 고체분산체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
수용성 매질에 불용성인 약물과 시클로덱스트린의 포접체 및 그들의 단순 혼합물의 수용액에 대한 용해도 차이는 여러 문헌을 통하여 언급되어 왔다. 무라누시(Muranushi) 등이 발표한 문헌[Nippon Yakurigaku Zasshi, 91(6), 377-83, 1988]에서는 불용성 항궤양제로서 베넥세이트를 단독, β-시클로덱스트린과 물리적인 혼합물(Physical mixture) 또는 포접 화합물에 대한 용해 프로필을 비교하였다. 이들은 베넥세이트와 β-시클로덱스트린과의 물리적 혼합물이 베넥세이트 단독에서보다 높은 용해도를 나타내었던 반면, 베넥세이트/β-시클로덱스트린 포접 화합물은 물리적인 혼합물에 비하여 8 배 정도 더 높은 용해도를 보고하였다.
유사한 결과로서, 토레스-라반데이라(J. J.Torres-Labandeira, 1994) 등은 글리보르누라이드와 β-시클로덱스트린 복합체의 생체이용률은 글리보르누라이드-β-시클로덱스트린 물리적 혼합물의 생체 이용률보다 두 배 내지 세 배 더 높다는 것을 발견하였다고 보고하였다. 또한, 페리(D, Peri, 1994) 등은 약제와 β-시클로덱스트린 복합체가 톨나페이트에 대한 물리적 혼합물 또는 유리 약제에 비해 개선된 용해도를 나타낸다고 보고하였다. 나프록센과 β-시클로덱스트린을 테스트한 경우, 각각의 봉입 봉합체는 물리적 혼합물에 비하여 용해도가 6 배 내지 9 배 증가하는 것으로 밝혀졌다[(오테로-에스피나르(Otero-Espinar), 1991 등].
약제와 β-시클로덱스트린의 포접체가 상응하는 물리적 혼합물보다 유의적으로 용해 프로필을 더 개선시킨다고 하는 또 다른 증거로는 린(Lin, 1989) 등이 보고한 것이 있으며, 이들은 아세트아미노펜, 인도메타신, 피록시캄 및 와파린의 β-시클로덱스트린 복합체 및 물리적 혼합물을 테스트하였다. 또한 에스클루사-디아즈 (Esclusa-Diaz, 1996) 등은 케토코나졸과 β-시클로덱스트린의 복합체가 상응하는 물리적 혼합물보다 상당히 더 나은 용해도를 가졌다고 보고하였다.
유사한 결과로 토팔로글루(Topaloglu)등의 문헌[Farmaco, 54(10), 648-652, 1999]에서도 비스테로이드성 진통제인 케토프로펜을 단독, 물리적 혼합물 또는 포접 화합물을 형성하여 탈지유를 사용하여 용해도를 측정한 결과, 포접 화합물이 케토프로펜 단독 투여 시 보다 4 배 이상 용해도가 증대되었으며, 물리적 혼합체보다도 높은 용해도 양상을 나타냈다.
시클로덱스트린과 약제의 복합체는 목적하는 약학적 제제에 넣기 전에 별도로 제조한다. 특히 기존의 포접체의 제조방법들은 주로 시클로덱스트린과 약물 복합체를 물을 포함하는 수성시스템에서 포접화 하고 있다. 또한 대량의 포접체를 제조하기 위해서는 제조 공정이 복잡한 만큼 많은 공정 모니터링과 제어가 필요한 단계들을 포함한다. 특히 수성시스템에서 작업을 하기 때문에 불용성 활성물질의 유효한 약제학적 조성물의 개발은, 상기 활성물질이 물에서는 매우 불용성이라는 사실에 의해 상당히 방해를 받는다. 상기 화합물의 용해도 및 생물학적 이용능은 상기에서 기술된 바와 같이 시클로덱스트린 또는 그의 유도체와의 포접화에 의해 증가될 수 있으나, 실질적으로 불용성인 활성 성분을 사용하는 경우, 필요한 물 또는 보조 용매의 양은 상기 기술을 공업적 규모로 실행할 수 없도록 한다. 따라서, 이러한 접근 방법의 단점은 명백하다.
1997년 5월 29일에 공개된 W0 97/18839호에서는 용융-압출하여 제조된 시클로덱스트린의 고체혼합물이 기재되어 있다. 이 출원에서는 활용성분으로서 이트라코나졸, 로비라이드를 시클로덱스트린 담체에 함침시키는 용융-압출 단계를 포함함을 특징으로 하는 고체혼합물의 제조방법이 게재되어 있다. 용융-압출의 의한 공정은 어떠한 용매도 필요로 하지 않기 때문에 활성 성분이 물 또는 유기 용매와 같은 용매에 민감한 경우 유리하게 적용될 수 있으며, 건조단계를 필요로 하지 않기 때문에 쉽게 고체분산체를 제조할 수 있다. 상기 발명의 시클로덱스트린에 약물이 균질하게 분산된 경우에서는, 약물의 용출률 및 용해도는 물리적 혼합물에 비해서 월등히 우수하며 포접체의 경우와도 유사한 용출 양상을 나타내고 있다. 상기 출원에서는 용융-압출에 의한 고체분산체가 그에 상응하는 물리적 혼합물에 비해서 3 배 정도 용출률이 증대된 점을 기재하고 있다.
그러나 상기 발명에서는 제조시 약물과 담체의 융점 이상으로 온도를 올려 용융시켜야 하므로 약물의 안정성에 영향을 미칠 수 있고, 용융물의 냉각시 조건에 따라 제제의 성능에 영향을 미치므로 작업에 세심한 주의가 요구된다. 또한 열에 불안정한 약물 또는 녹는점이 담체와 차이가 많이 나는 약물군은 응용되기 어려운 점이 있다.
이러한 문제점은 치환된 시클로덱스트린의 유기 용매에 대한 용해도를 이용하여 개선될 수 있다. 즉 치환된 시클로덱스트린은 비치환체와 달리 알콜류에 쉽게 용해되며, 알콜 또는 지용성 용매(예를 들어, 디클로로메탄)와의 혼합 용매에도 투명하게 녹기 때문에, 유기 용매만으로 수불용성 물질과 담체인 치환된 시클로덱스트린을 투명하게 녹인 후, 감압 및 분무건조 등의 단순 작업으로서 고체분산체를 대량으로 얻을 수 있는 장점을 제공한다.
본 발명은 고온으로 작업하거나, 물을 함유하는 수성시스템에서 작업하지 않기 때문에 온도나 물에 민감한 약물의 경우 더욱 유리하게 적용할 수 있다.
따라서, 본 발명에서는 난용성 활성 성분과 치환된 시클로덱스트린을 물을 포함하지 않는 유기 용매만으로 녹인 후 용매를 제거하여 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린의 고체분산체를 제조하는 방법을 제공한다. 이와 같이 수득된 고체분산체는 수용성 매질에 접촉 시 시클로덱스트린 담체의 양에 비례하여 용출률 및 용출 속도가 급속히 증대되는 양상을 나타내었다.
또한, 본 발명은 상기와 같은 방법으로 제조한 고체분산체와 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 난용성 약물의 가용화를 촉진하여 위장관 부작용의 극소화 및 체내 흡수를 촉진시켜 생체이용률을 향상시키거나 점막 부위 자극성 완화 및 흡수율 향상 등을 도모할 수 있다.
본 발명은 난용성 약물 및 담체로서 치환된 시클로덱스트린을 함유하는 고체분산체 제조방법으로서, 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린을 물을 포함하지 않는 유기 용매만을 사용하여 고체분산체를 제조하는 제조방법 및 이와 같이 제조한 고체분산체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 수성시스템에서 작업 시 불리한 활성약물을 제형화함에 있어서, 약제학적으로 안정하고 수용성 매질에 단시간에 용출되는 특성을 지니는 치환된 시클로덱스트린을 담체로 사용, 용출 속도 및 용출률을 가속화하여 개선된 약물방출 및 흡수를 제공하는 고체분산체를 제조하는 방법 및 이와 같이 제조한 고체분산체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 이부프로펜/시클로덱스트린 고체분산체의 조성비율에 따른 산성 조건 하에서의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 2는 케토코나졸/시클로덱스트린 고체분산체의 조성비율에 따는 염기성 조건 하에서의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 3은 돔페리돈/시클로덱스트린 고체분산체의 조성비율에 따른 염기성 조건 하에서의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 4는 케토프로펜/시클로덱스트린 고체분산체의 조성비율에 따른 산성 조건 하에서의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 5는 제제예 1과 비교예 1에서 제조된 케토코나졸 정제의 염기성 조건 하에서의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 6은 제제예 2와 비교예 2에서 제조된 돔페리돈 정제의 염기성 조건 하에서의 용출률을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 난용성 활성약물과 시클로덱스트린의 물리적 혼합물의 약제학적 조성물에 있어서 용출률이 불충분한 점을 극복하고자 제안되었다. 본 발명은 활성약물과 시클로덱스트린의 물리적 혼합물에 비해서 더욱 미세하게 분산된 고체분산형으로 난용성 약물의 전달 체계를 개선할 목적으로 개발되었다. 이러한 난용성 약물과 시클로덱스트린의 고체분산체를 함유하는 약제학적 제제는 각각의 포접체에 근사한 용해도, 용해프로필 및 또는 생체이용률을 가진다.
본 발명은 물을 함유하는 수성시스템에서 하에서 작업하거나, 고온 용융 방식이 아닌 유기 용매만을 사용하여 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린의 고체분산체를 제조하는 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 수용성 담체로서 무정형의 치환된 시클로덱스트린을 사용하는 것을 특징으로 하며, 활성약물의 생체이용률을 개선할 목적으로 본 약제학적 조성물을 제공한다. 여기서 언급되는 약제학적인 조성물은 활성약물을 효과적으로 용해하기 힘들고, 낮은 온도에서 휘발하기 어려운 용매인, 물을 포함하는 수성시스템 하에서 포접화합물을 얻는 것이 아니라, 치환된 시클로덱스트린 및 난용성 활성약물을 유기 용매만으로 쉽게 가용화 하여 감압건조 및 분무건조 등의 단순 작업으로서 대량의 고체분산체를 손쉽게 얻을 수 있는 장점을 제공한다.
상기 및 이후에서 기술하는 조성물의 그룹 중에서 관심 있는 조성물은 고체분산체의 담체로서 치환된 시클로덱스트린 에테르 유도체를 함유하는 조성물이다. 이러한 시클로덱스트린 유도체의 예로서, α-, β- 및 γ-시클로덱스트린 에테르 또는 혼합된 에테르 유도체를 언급할 수 있다. 특히 이러한 시클로덱스트린 유도체는 문헌[참조: 미합중국 특허 제3,459,731호, EP-A-O, 149,197 및 EP-A-O, 197,571]에 기술되어 있다.
전형적으로, 이러한 에테르 또는 혼합된 에테르 유도체는 하나 또는 그 이상의 시클로덱스트린의 히드록실 그룹이 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 카르복시 C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬기로 치환된 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린을 포함한다. 바람직하게는 이러한 치환된 시클로덱스트린은 하나 이상의 시클로덱스트린의 히드록시기의 수소가 C1-3알킬, 히드록시 C2-4알킬 또는 카르복시 C1-2알킬로 치환된 에테르류이거나, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸로 치환된 에테르류이다.
상술한 시클로덱스트린 유도체에서, DS(치환도, 즉 글루코오스 단위 당 치환된 히드록시 작용 그룹의 평균수)의 범위는 0.125 내지 3 이고, 바람직하게는 0.3내지 2 이며, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1 이다. 또한 MS(몰 치환도, 즉 글루코오스 단위 당 치환제의 몰 평균수)의 범위는 0.125 내지 10 이고, 바람직하게는 0.3 내지 3 이며, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1.5 이다.
또한 시클로덱스트린의 하나 이상의 히드록시 그룹이 당에 의해 치환될 수도 있는데, 예를 들면, 말토실, 글루코실, 말토트리오실 등이 예시될 수 있으며, 하나 이상의 술포알킬 C1-4에테르 치환체가 시클로덱스트린에 도입될 수 있는데, 이 경우에는 주로 술포프로필에테르-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 등이 적합하다.
일반적으로, 치환되지 않은 시클로덱스트린은 낮은 수/유용성으로 기술적인 면에서 유기 용매를 이용한 고체분산체를 형성하는데 제약이 되고 있다. 본 발명에 있어서 적합한 시클로덱스트린 치환체로는 2, 6-디메틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, (2-카르복시메톡시)프로필-β-시클로덱스티린 및 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 등을 예시할 수 있다.
사용되는 시클로덱스트린은 바람직하게는 무정형의 치환된 시클로덱스트린이며, 특히 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 가장 바람직한 시클로덱스트린 유도체는 0.30∼1.0 범위의 MS의 범위를 갖는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다.
히드록시프로필-β-시클로덱스트린은 수용성이며, 백색의 결정이다. 히드록시프로필-β-시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린보다 유기 용매에 더 용해되기 쉽기 때문에(예를 들면, 95% 에탄올에서 2g/㎖ 이상 용해), 본 발명의 조성물에 있어서 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린의 고체분산체는 간단히 이러한 성분들을 유기 용매만을 이용하여 쉽게 용해시킨 후 용매를 제거함으로써 수득될 수 있다.
또한, 수득된 고체분산체는 수용성 매질에 접촉 시 시클로덱스트린 담체의 양에 비례하여 용출률 및 용출 속도가 급속히 증가되며, 용출 최적 비율은 몰비로서 대략 1 : 1 또는 그 이상이다.
이러한 신규한 입자는
1) 난용성 약물 중의 하나 또는 그 이상의 혼합물
2) 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 치환된 시클로덱스트린을 함유하는 고체분산체로 구성된다.
용어 '고체분산체'는 하나의 성분이 다른 성분 또는 성분들에 다소 균일하게 분산되어 있는 적어도 두 개의 성분들을 함유하는 고체상태의 시스템을 의미하며, 액체 또는 기체상태와는 대립된다. 이와 같은 성분들의 분산물은 시스템이 화학적으로 및 물리적으로 균일하거나 균질한 상태로 유지되도록 하거나, 열역학에서 정의된 바와 같은 하나의 상으로 구성되며, 이러한 고체분산체는 유리질상의 고체용액과 같은 초균질된 상태 뿐 아니라 그 보다 덜 균질한 분산물을 포함한다.
고체분산체가 물 또는 위장관액에 노출되면 미세한 고체상태의 수용성 담체(치환된 시클로덱스트린)가 체내 수용액에 방출되면서, 동시에 고체분산체의 성분들이 미세한 입자크기로 녹아 약물의 표면적이 증가하게 된다.
또한, 이때 약물의 결정이 작아지게 되며, 담체가 매우 짧은 시간에 완전히 녹기 때문에 용출 초기에 약물입자를 둘러싸고 있는 미세환경, 즉 확산층 (diffusion layer)에서 담체에 의한 약물의 가용화가 이루어진다. 따라서 상기와 같은 인자들이 복합적으로 작용하여 약물의 용해도와 초기 용출 속도를 증대시켜주는 것으로 파악되고 있다.
또한 본 조성물의 약물과 담체의 몰 비에 대한 약물 용출 추이는 약물의 특성에 따라서 고체분산체 제조과정에서 일부가 포접되거나 또는 단순 분산제제가 물 또는 수성 체액에 노출시 조성물의 포접화 가능성을 제시한다. 특히, 미세하게 분산된 난용성 약물을 소수성(Hydrophobic) 공간(cavity)에 포접을 시키면서 약물의 과포화 용액을 발생시킬 수도 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용될 수 있는 용매는 물은 제외되며, 바람직하게는 생리적으로 허용 가능한 물질이고, 일반적으로 용매 또는 용매 시스템의 비등점이 100℃ 이하의 것이 가장 적당하다. 이러한 용매는 본 발명의 조성물의 제조에 효과적으로 사용될 수 있으며 잔존 용매의 수준도 극미하게 된다. 사용될 수 있는 용매는 C1-6알칸올(예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올), 아세톤, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, DMF(디메틸포름아미드), 디클로로메탄, 클로로포름, 직쇄상 또는 환상 에테르(예를 들며, 디에틸에테르, 디메틸에테르, 또는 테트라히드로푸란(THF), 시클로헥산, 디메틸설폭사이드) 등의 용매 중에서 선택되는 1 종 이상의 것이 사용된다. 바람직하게는 에탄올을 단독으로 사용하거나, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄을 함유하는 에탄올 혼합용매가 시클로덱스트린 및 불용성 화합물을 가용화 하기에 가장 적절한 용매이다.
본 발명의 제조방법에서 용매에 대한 가용화 조건으로서, 가용화 온도는 일반적으로 0∼100℃, 바람직하게는 10∼80℃, 더욱 바람직하게는 20∼60℃ 조건에서 작업하는 것이 유리하다.
본 발명의 조성물에 있어서 활성 약물/치환된 시클로덱스트린의 고체분산체는 간단히 이러한 성분들을 유기 용매에 쉽게 용해시킨 후 용매를 제거함으로써 수득될 수 있다. 이러한 성분들의 용액은 자연건조, 가열건조, 감압건조 및 분무건조의 과정으로서 성분들의 고체분산체를 수득할 수 있는데, 특히 분무건조법은 분무건조기(spray dryer)를 이용하여 잔류 용매가 고체분산체로부터 효과적으로 제거될 수 있고, 대량적으로 고체분산체를 수득할 수 있는 장점을 지닌다. 분무건조를 위한 유기 용매의 양은 시클로덱스트린의 농도가 3∼30 w/w %, 보다 바람직하기로는 5∼15 w/w %가 되도록 시클로덱스트린 농도에 따라 다양하게 변화시켜 최적화할 수 있으며, 고체분산체의 수득률은 95%를 상회한다.
고체분산체는 미분형태, 즉 분말 또는 과립으로 사용하여 용해속도를 증대시키는 것이 바람직하다. 미분말 분산체는 분산체의 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상이 100 메쉬(150 미크론) 스크린을 통과할 수 있는 것이 보다 바람직하다. 입자 크기는 충분한 경도를 지니는 정제가 대규모로 제조될 수 있는 속도를 결정하는 중요한 요인이 될 뿐만 아니라 용출 속도 및 용출률을 결정하는 주요 인자로서 작용을 한다.
따라서 본 발명의 조성물의 장점은 약물이 난용성인 경우 가장 뚜렷하지만, 약물과 치환된 시클로덱스트린의 고체분산체에 있어서 달성할 수 있는 약물 용출 추이가 현저하기 때문에 물에 잘 용해될 수 있는 약물의 경우조차도 더욱 개선된 약물 용출 및 흡수와 붕해시 발생되는 자극성을 대폭 개선할 수 있다.
본 발명에서는 고체분산체로서 물에 난용성인 약물 및 치환된 시클로덱스트린을 포함하고, 치환된 시클로덱스트린 양은 상기 약물 1 중량부에 대하여 0.01∼100 중량부, 바람직하게는 0.5∼25 중량부, 더욱 바람직하게는 0.1∼10 중량부를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
발명에 유용한 난용성 화합물은 생리적 pH(6.5∼7.4)에서 물에 대한 용해도가 10㎎/㎖ 이하의 약물로서 진통 및 소염제, 항고혈압약, 이뇨제, 강심제, 항진균제, 항간질제, 항정신제, 항당뇨제, 항암제, 위장관제, 항히스타민제, 지질조절제, 혈관확장제, 면역억제제, 항건선제, 간장약, 비타민 및 비타민유도체, 성호르몬제 및 부신피질호르몬제 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 난용성 화합물에 있어서 본 기술을 설명하기에 가장 적절한 약물은, 물에는 실질적으로 불용성(practically insoluble)이고, 물과 혼화되는 극성용매의 물/극성용매 혼합용매에 대해서도 극히 난용성인 약물로서 수성시스템에서 작업하기 어려운 약물군, 예를 들면 피록시캄, 트레티노인, 다나졸, 이소트레티노인, 글리벤클라미드 등을 예시할 수 있다. 이러한 약물군은 수성시스템에서 작업 시 물과 극성용매의 조합에 대하여 극히 낮은 용해도를 지니기 때문에 포접화가 매우 느리게 진행되며, 약물과 시클로덱스트린의 포접비율도 커지게 된다. 또한 특정 pH 에서만 가용화 되는 약물로서, 예를 들면 케토코나졸이나 돔페리돈과 같은 약물군은 pH 의존적 용해성을 지니며, 물 또는 생리식염수 등에 실질적으로 불용성(practically insoluble) 이기 때문에 수성시스템에서 대량적으로 포접화합물을 얻기란 상업적으로 불리하다.
이러한 문제점은 상기와 같은 난용성 약물을 수성시스템에서 시클로덱스트린에 포접시키지 않고, 난용성 화합물을 잘 녹일 수 있는 유기 용매를 선택하여 치환된 시클로덱스트린이 함유되어 있는 알콜 용액에 첨가하여 두 성분을 투명하게 용해시킨 후, 건조하여 치환된 시클로덱스트린 및 난용성 활성 성분을 함유하는 고체분산체를 형성시키는 본 발명에 의해 해결된다. 또한 난용성 약물을 잘 용해시키는 지용성 용매를 사용하기 때문에 적은 용매로서 대량으로 고체분산체를 수득할 수 있는 상업적 가치를 지닌다.
그 외에도 본 발명의 가용화 방법에 상용되는 난용성 약물로서는 용해도가 낮아서 용출이 흡수의 율속단계가 되어 생체이용률을 지배하는 대표적인 것으로 글리세오풀빈, 디곡신, 디피리다몰, 암포테리신비, 6-머캅토퓨린, 덱사메타손 등이 있으며, 본 발명에 있어서 더욱 적합한 활성 성분은 점막을 투과한 후 또는 경구투여의 경우 타액과 함께 위장관으로 수송된 후, 전신작용을 나타내는 것들 뿐만 아니라 국소적인 생리학적 효과를 나타내는 것도 포함된다. 본 발명에 따른 조성물로부터 제조되는 제형은 난용성이기 때문에 증류수, 완충액 또는 생리식염수 등에 직접 가용화 하기 어려운 경안, 경비 또는 주사제 제형에 있어서 낮은 담체 비율로서속용해성을 제공하고, 위장관액에 충분히 용해되지 않거나 약물 용해시 위장관 장애가 심한 약물의 환자순응도를 개선한다.
본 발명에 적합한 약물의 예는 다음과 같다.
진통 및 소염제(예를 들면, 이부프로펜, 에스-이부프로펜, 케토프로펜, 로페콕시브, 셀레콕시브, 인도메타신, 피록시캄, 니메슬리드, 디아세레인, 아세클로페낙), 항고혈압약(예를 들면, 니페디핀, 니모디핀, 펠로디핀, 니트렌디핀, 이스라디핀, 니솔디핀, 닐바디핀, 레세르핀), 이뇨제(예를 들면, 아세타졸아미드, 인타파미드, 푸로세미드, 스피로노락톤, 클로르탈리돈), 강심제(예를 들면, 암리논, 밀리논, 디기톡신, 디곡신), 항진균제(예를 들면, 암포테리신 B, 클로트리마졸, 그리세오홀빈, 케토코나졸, 미코나졸), 항간질제(예를 들면, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 프리미돈, 펠바메이트(felbamate), 라모트린진(lamotrigine), 페노바비탈, 페니토인), 항정신제(예를 들면, 알프라졸람, 에스타졸람, 트리아졸람, 리스페리돈, 할로페리돌, 술피리드, 조테핀, 티오틱신, 클로르프로틱센, 클로자핀, 올란자핀, 피모지드, 디아제팜, 테마제팜, 옥사제팜, 로라제팜, 클로티아제팜), 항당뇨제(예를 들면, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 염산피오글리타존), 항암제(예를 들면, 9-아미노캄토테신, 캄토테신, 메토트렉세이트, 티오구아닌(thioguanine), 우라실머스타드, 타목시펜시트레이트, 카머스틴, 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀, 다나졸, 클로람부실, 로머스틴, 에토포시드, 테니포시드, 부술판(busulfan), 엑세메스탄(exemestane), 6-머캅토퓨린, 멜팔란(melphalan), 플루타미드, 비칼루타미드(bicalutamide), 메제스트롤아세테이트(megestrol acetate), 프로제스테론, 메드록시프로제스테론아세테이트, 알트레타민(altretamine)), 위장관제(예를 들면, 돔페리돈, 레보술피리드, 말레인산돔페리돈, 시사프리드, 에스-오메프라졸(S-omeprazole), 오메프라졸, 란소프라졸, 비사코딜, 술파살라진), 항바이러스제(예를 들면, 아시크롤버, 겐시클로버, 인디나버, 넬비나버, 리토나버, 사퀴나버, 암프레나버, 델라비딘(delavirdine)), 항히스타민제(예를 들면, 아스테미졸, 로라타딘, 테르페나딘), 지질조절제(예를 들면, 로바스타틴, 심바스타틴, 겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 프로부콜), 혈관확장제(예를 들면, 디피리다몰, 글리세릴트리니트레이트, 아밀니트라이트, 이소소르비드디니트레이트, 알프로스타딜), 면역억제제(예를 들면, 시클로스포린, 타클로리무스), 항건선제(예를 들면, 8-메톡시프소라렌(8-methoxypsoralen)), 간장약(예를 들면, 우루소데옥시콜린산, 실리마린, 비페닐디메틸디카르복실레이트(DDB), 알파리포산, 비타민 및 비타민유도체(예를 들면, 칼시트리올, 트레티노인, 이소트레티노인, 엽산, dl-α-토코페롤, dl-α-토코페롤아세테이트), 국소마취제(예를 들면, 리도케인, 벤조케인), 성호르몬제(예를 들면, 테스토스테론, 메틸테스토스테론), 부신피질호르몬제(예를 들면, 베클로메타손디프로피오네이트, 플루니솔리드, 파라메타손, 파라메타손아세테이트, 프레드니손, 메틸프로드니솔론, 메틸프레드니솔론아세포네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손아세테이트, 덱사메타손팔미테이트, 코르티손, 코르티손아세테이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 부데소니드, 플루티카손프로피오네이트, 베타메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손아세테이트, 플루오로코르티손, 플루오로코르티손아세테이트, 데플루아자코르트), 기타로서 프로포폴(propofol), 릴루졸, 브로모크립틴메실레이트, 디술피람, 감마리놀렌산 및 골다공증 치료제 알렌드론산나트륨을 예시할 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제형화 될 수 있다. 예를 들어 본 조성물은 경구적(예를 들면, 속효성, 장용성, 지속성 제제)으로, 또는 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 경안, 경비, 질 및 직장내 등의 비경구적으로 또는 흡입에 의해서 투여할 수 있다.
경구 투여를 위한 제형으로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 시럽제, 캡슐제 등이 있다.
정제와 캡슐과 같은 경구용 조성물은 결합제(예를 들면, 사전 젤라틴화 된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스): 충전제(예를 들면, 분무 건조된 또는 무수 락토오스, 미세결정셀룰로오스 또는 인산칼슘수소): 윤활제(예를 들면, 마그네슘스테아레이트, 탈크 또는 실리카): 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트): 또는 수화제(예를 들면, 나트륨라우릴술페이트)와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제로 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 정제는 당해 기술 분야에 잘 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다.
환제, 산제 또는 과립제도 상기와 동일한 첨가제를 사용하여 일반적인 방법에 의해 제제화된다.
경구 투여용 액제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액(예를 들면, 위액 저항성 코팅으로 코팅된 조성물 및 물 또는 시럽 등의 현탁액에 입자로서 분산된 조성물)의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용하기 전에 물 또는 그 밖의 적합한 부형제와 같이 혼화하는 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 그러한 액제는 현탁제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아): 비수성 용매(예를 들면, 아몬드유, 오일성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별된 식물유) 및 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필-파라-히드록시벤조산염, 벤질알콜, 또는 소르빈산)와 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 제제는 적합하게는 완충액, 향미제, 착색제 및 감미제를 또한 함유할 수 있다. 또한 pH 조절제로서, 더욱 세부적으로는 유기산류로서 타르타르산, 시트르산, 푸말산, 말레인산, 말산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 말론산, 만델산, 아스코르빈산 등이 사용되며, 무기산으로는 인산, 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨 등이 예시될 수 있다.
캡슐제는 산제, 과립제, 액제 제제 등을 젤라틴 등의 캡슐에 충전함으로써 성형된다.
경구 투여용 제제는 적합하게 제형화되어 하나 이상의 활성 성분의 조절 방출을 제공한다. 활성 성분과 시클로덱스트린의 고체분산체를 함유하는 약학적제제, 즉 삼투펌프 정제, 층상 정제, 코팅된 정제, 코팅된 펠렛, 재구성용 분말, 캡슐, 코팅된 과립 등이 본 발명에서 고려된다.
정제 코팅은 통상의 방법으로 적용될 수 있으며, 구강 또는 위에서 용출되는 것으로서, 당 또는 당/밀납 코팅, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 수용성 고분자 물질과 약물의 흡수가 장관에서 일어나기를 원하거나 지속성일 경우 Rohm GmbH 사가 제조한 위액 저항성 유드라짓(Eudragit) 및 서방성 유드라짓의 위액 저항성 또는 서방성 중합체 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 코팅된 정제, 과립, 및 펠렛은 필름 코팅과 고체상의 핵정을 포함할 수 있으며, 필름 코팅은 필름 형성제, 예를 들면, 셀룰로오스아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 왁스, 유드라짓(Eudragit) E100, 유드라짓 RL, 유드리짓 RS, 유드라짓 RS, 유드라짓 S, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 등과 공극 형성제, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜 3350, 소르비톨, 수크로스, 유기산 등을 포함할 수 있다. 필름 코팅은 다수의 필름 형성제 및 또는 공극형성제를 포함할 수 있으며, 필름 형성제의 조합을 특정 필름 코팅에 사용할 수 있다. 용어 '공극 형성제'는 본 발명의 필름 코팅 내 공극의 형성을 촉진하거나 필름의 투수성을 개선하는 제제로 기술한다.
정맥내, 피하, 근육내 투여 제형으로서는 무균의 수성 또는 비수성 용제 등의 형태인 주사제가 있다. 수성 용제는 예를 들면, 생리식염수 등이 사용된다. 비수성 용제는 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유 같은 식물유, 올레인산에틸, 요오드화 양귀비유 지방산에스테르 같은 주사 가능한 유기 에스테르류 등이 사용된다. 이들의 제제에는 필요에 따라서 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제 등이 첨가되고, 또한 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합, 또는 방사선 조사 등의 처리를 적절하게 행함으로써 무균화 할 수 있다. 무균의 고체분산체는 미리 멸균증류수 또는 멸균의 주사용 용매에 수용화하거나, 바람직하게는, 사용 직전에 녹여 사용할 수 있도록 적합한 부형제,예를 들어 살균한 발열성 물질 부재물로 구성된 분말 형태로 제형화할 수 있다.
경피 투여용 약제의 제형으로서는, 연고, 크림, 로션, 액제 등을 들 수 있으나 투명한 겔 타입의 형태가 바람직하다. 또한, 이들의 제형 이외에, 파스타제, 파프제, 에어졸제 등의 제형을 들 수 있다. 이러한 제제는 통상의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
경안용 투여 제제의 조성으로는 현탁제 보다는 투명한 액상 제제가 더욱 바람직하며, 제제 과정에서 고체분산체를 미리 수용화 하거나, 바람직하게는 분말상 또는 정제로서 사용 전에 적합한 수용액에 녹여 사용하는 형태 등의 방법을 모두 포함한다. 본 발명을 위한 적당한 완충제의 예로는 인산염, 붕산, 붕산나트륨과 아세트산, 구연산과 같은 유기산 및 그의 염이 포함된다. 적당한 등장화제의 예로는 붕산, 염화나트륨 및 염화칼륨 같은 염과 글리세롤이 포함된다. 적당한 증점제의 예로는 히드록시에틸셀룰로오스 및 그의 염 등이 포함된다. 적당한 현탁화제의 예로는 폴리소르베이트 80 같은 계면활성제와 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올 같은 수용성 중합체가 포함된다. 적당한 가용화제의 예로는 폴리옥시에틸렌수소화피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레산염, 폴리옥시에틸렌스테아르산염, 트리글리세리드, 폴리에틸렌글리콜과 같은 비이온성 계면활성제가 포함된다. 적당한 pH 조정제의 예로는 수산화나트륨, 붕산 및 이수소인산나트륨 같은 알칼리화합물 또는 염산, 붕산, 인산, 아세트산 등과 같은 산이 포함된다. 적당한 킬레이트제의 예로는 에데트산이나트륨, 구연산나트륨, 축합인산나트륨 등이 포함된다.
경비용 투여 제제는 액상 또는 분말상의 조성물로서 주어진다. 액상제의 경우에는 현탁제 보다는 투명한 액상 제제가 바람직하며, 제제 과정에서 고체분산체를 미리 수용화 하거나 분말상 또는 정제로서 사용 전에 적합한 수용액에 녹여 사용하는 형태 등의 방법을 모두 포함한다. 용제로서는 물, 식염수, 인산 완충액, 초산 완충액 등이 사용되고, 또한 계면활성제, 산화방지제, 안정제, 보존제 및 점성 부여제를 포함시킬 수 있다. 분말상 제제의 기제로서는 흡수성이 있는 것이 바람직한데, 예를 들면, 수 이용성의 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산칼륨, 폴리아크리산암모늄 등의 폴리아크릴산염류, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 저급 알킬에테르류와 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 아밀로오스, 풀루란 등이, 또한 수 난용성인 결정 셀룰로오스, α-셀룰로오스, 가교된 카복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스류, 히드록시프로핀 전분, 카복시메틸전분, 가교된 전분, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 펙틴 등의 전분류, 젤라틴, 카제인, 카제인나트륨 등의 단백질류, 아라비아 검, 트라가간트 검, 글루코만난 등의 검류, 폴리비닐폴리피롤리돈, 가교 폴리아크릴산 및 그의 염, 가교된 폴리비닐알콜 등을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 분말상 제제에는, 산화방지제, 착색제, 보존제 및 방부제 등을 첨가할 수 있다. 이러한 액상제, 분말상 제제는, 예를 들면, 스프레이 기구를 사용하여 투여할 수 있다.
질 또는 직장 투여용으로, 조성물은 예를 들면, 코코아 버터 또는 그 밖의 글리세리드와 같은 통상의 좌약 염기를 함유하는 좌약 또는 보유관장제로서 제형화될 수 있다.
경구 또는 경비로 흡입시키기 위한 스프레이, 네불라이저, 아토마이저 등의 투여 장치를 사용하여, 고체분산체 단독 또는 적당한 생체 적합성의 부형제와 배합하여 분말상 또는 액상 조성물로서 질환 부위에 투여할 수 있다. 또는 프레온 등의 에어졸용 분사제에 현탁시킴으로서 질환 부위에 투여할 수도 있다.
본 발명은 이하의 실시 예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1∼3
이부프로펜과 시클로덱스트린의 고체분산체의 제조
다음 표 1에서 표시된 바와 같이, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)의 해당량을 1,000㎖의 둥근 플라스크에 200㎖의 에탄올을 넣고 용해시켰다. 생성된 용액에 디클로로메탄 100㎖를 가하고 이부프로펜 2g을 가하여 투명해질 때까지 충분히 교반한 다음 감압하에서 건조하여 잔류 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 120호 체로 체과한 후 이부프로펜 100㎎에 해당하는 양을 정확히 달아 1 회 투여량으로 하였다.
실시예 1∼3에서 제조된 경구용 이부프로펜 고체분산체의 조성비율
검체명 이부프로펜/HP-β-CD 조성(w/w %)
실시예 1 2g : 6g (1 : 3)
실시예 2 2g : 10g (1 : 5)
실시예 3 2g : 14g (1 : 7)
실시예 4∼6
케타코나졸과 시클로덱스트린의 고체분산체의 제조
다음 표 2에서 표시된 바와 같이, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)의 해당량을 1,000㎖의 둥근 플라스크에 200㎖의 에탄올을 넣고 용해 시켰다. 생성된 용액에 디클로로메탄 100㎖를 가하고 케토코나졸 2g을 가하여 투명해질 때까지 충분히 교반한 다음 감압하에서 건조하여 잔류 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 120호 체로 체과한 후 케토코나졸 100㎎에 해당하는 양을 정확히 달아 1 회 투여량으로 하였다.
실시예 4∼6에서 제조된 경구용 케토코나졸 고체분산체의 조성비율
검체명 케토코나졸/HP-β-CD 조성(w/w %)
실시예 4 2g : 2g (1 : 1)
실시예 5 2g : 4g (1 : 2)
실시예 6 2g : 6g (1 : 3)
실시예 7∼9
다음 표 3에서 표시된 바와 같이, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)의 해당량 및 돔페리돈 2g을 1,000㎖의 둥근 플라스크에 200㎖의 에탄올을 넣고 50℃에서 용액이 투명해질 때까지 충분히 교반하여 용해시켰다. 생성된 용액을 분무 건조하여 백색 고체를 수득하였으며 120호 체로 체과한 후 돔페리돈 10㎎에 해당하는 양을 정확히 달아 1 회 투여량으로 하였다.
실시예 7∼9에서 제조된 경구용 돔페리돈 고체분산체의 조성비율
검체명 돔페리돈/HP-β-CD 조성(w/w %)
실시예 7 2g : 4g (1 : 2)
실시예 8 2g : 6g (1 : 3)
실시예 9 2g : 8g (1 : 4)
실시예 10∼12
케토프로펜과 시클로덱스트린의 고체분산체의 제조
다음 표 4에서 표시된 바와 같이, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)의 해당량을 1,000㎖의 둥근 플라스크에 200㎖의 에탄올을 넣고 용해 시켰다. 생성된 용액에 디클로로메탄 100㎖를 가하고 케토프로펜 2g을 가하여 투명해질 때까지 충분히 교반한 다음 감압하에서 건조하여 잔류 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 120호 체로 체과한 후 케토프로펜 100㎎에 해당하는 양을 정확히 달아 1 회 투여량으로 하였다.
실시예 10∼12에서 제조된 경구용 케토프로펜 고체분산체의 조성비율
검체명 케토프로펜/HP-β-CD 조성(w/w %)
실시예 10 2g : 2g (1 : 1)
실시예 11 2g : 4g (1 : 2)
실시예 12 2g : 6g (1 : 3)
정제의 제조
제제예 1
케토코나졸/히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (1:3) 고체분산체 400㎎
미세결정성 셀룰로오스 144㎎
카르복시메틸나트륨 전분 16㎎
유당 236㎎
스테아린산마그네슘 4㎎
제제예 2
돔페리돈/히드록시프로필-β-시클로덱스트린(1 : 4) 고체분산체 50㎎
미세결정성 셀룰로오스 80㎎
카르복시메틸나트륨 전분 10㎎
유당 108㎎
스테아린산마그네슘 2㎎
비교 제제예 1∼2
활성약물과 시클로덱스트린 물리적 혼합물(고체분산체가 아님) 제조 및 정제의 제조
히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 및 상기 활성 성분을 동일한 비율로 하여 균질하게 분쇄한 후 미세한 분말을 충분히 압착, 분쇄하여 과립을 제조한 후 제제예 1 및 제제예 2과 동일한 방법으로 제형화하였다.
실험예 1
실시예 1∼12와 제제예 1∼2, 비교예 1∼2에서 제제된 고체분산체 제제를 용출시험법(대한약전 제 7 개정) 제 2 법(패들법)을 응용하여 실험하였다. 용출시험액으로서 pH 1.2 로는 붕해 시험법의 제 1 액을, pH 6.8 로는 붕해시험법의 제 2 액을 사용하였으며, 37℃ 및 100rpm 조건 하에서 정해진 시간에 검액 5㎖를 채취하여 0.45㎛ 필터로 여과한 후 여액을 액체 크로마토그라피법을 이용하여 분석하였다.
그 결과는 도 1, 2, 3, 4, 5 및 6에 나타난 바와 같다.
도 1에 따르면, 산성 조건에서 이부프로펜 원말의 용출은 서서히 발생되었고용출률도 낮았으나, 이부프로펜과 시클로덱스트린의 고체분산체는 담체로 사용된 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 용출이 용이하게 증가되었으며, 활성 약물에 대하여 담체 중량비가 약 1 : 7의 조건에서 용출률이 90% 이상 신속하게 발생하였음을 알 수 있었다.
도 2에 따르면, 케토코나졸 원말의 용출 속도 및 용출률이 매우 낮았던 반면에 고체분산체는 담체의 양에 비례하여 용출 속도 및 용출률이 현저히 증대되었으며, 활성 약물에 대하여 담체의 중량비 1 : 3의 조건에서 용출 속도 및 용출률이 극대화되었음을 알 수 있었다.
도 3에 따르면 돔페리돈은 산성조건 하에서만 이온화되는 약알칼리성 약물로서, 염기성조건에서는 돔페리돈 원말의 용출은 거의 발생되지 않았으나, 고체분산체의 경우 담체의 양에 비례하여 용출률이 현저히 증대되었음을 알 수 있었다.
도 4에 따르면, 산성조건 하에서 케토프로펜의 원말의 용출은 30 분 이내에 완만하게 50% 이상이 용출되었으나, 고체분산체의 경우 담체의 양에 비례하여 용출이 더욱 가속화되어 용출이 비교적 용이한 약물의 경우에서도 더욱 개선된 약물 용출을 나타낼 수 있음을 알 수 있었다.
도 5에 따르면, 염기성조건 하에서 케토코나졸과 시클로덱스트린의 고체분산체와 그에 상응하는 물리적 혼합물의 용출률을 나타내고 있으며, 고체분산체는 물리적 혼합물에 비해서 빠르고 높은 용출률을 나타냈다.
도 6에 따르면, 염기성 조건하에서 돔페리돈과 시클로덱스트린의 고체분산체와 그에 상응하는 물리적 혼합물의 용출률을 나타내고 있으며, 고체분산체는 물리적 혼합물에 비하여 빠르고 높은 용출률을 나타냈다.
본 발명은 물에 난용성인 약물을 제제화 함에 있어서, 약제학적으로 안정하고, 생체투여 시 단시간에 용출되는 특성인 지니는 치환된 시클로덱스트린을 담체로 사용하여 개선된 약물 방출 및 흡수를 제공하고 고체분산체를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 치환된 시클로덱스트린을 함유하는 고체분산체 제조방법으로서, 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린을 고온으로 가온하거나 물을 포함하는 수성시스템을 사용하지 않고, 유기 용매만을 사용하여 쉽게 가용화 하고, 감압건조 및 분무건조 등의 단순 작업으로서 고체분산체를 대량 수득할 수 있는 장점을 제공하며, 본 발명에 의한 약제학적 조성물은 물에 난용성인 약물의 용출 속도 및 용출률을 향상시켜 생체이용률을 극대화할 수 있는 효과가 있다.

Claims (10)

  1. 이트라코나졸 및 사퍼코나졸을 제외한 난용성 약물과 치환기를 갖는 시클로덱스트린을 물을 포함하지 않는 유기 용매에 용해시킨 후 감압건조법 또는 분무건조법에 의해 고체분산체를 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 난용성 약물이 이부프로펜, 에스-이부프로펜(S-ibuprofen), 케토프로펜, 로페콕시브, 셀레콕시브, 인도메타신, 피록시캄, 니메술리드, 디아세레인, 아세클로페낙, 니페디핀, 니모디핀, 펠로디핀, 니트렌디핀, 이스라디핀, 니솔디핀, 닐바디핀, 레세르핀, 아세타졸아미드, 인타파미드, 푸로세미드, 스피로노락톤, 클로르탈리돈, 암리논, 밀리논, 디기톡신, 디곡신, 암포테리신 B, 클로트리마졸, 그리세오훌빈, 케토코나졸, 미코나졸, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 프리미돈, 펠바메이트(felbamate), 라모트리진(lamotrigine), 페노바비탈, 페니토인, 알프라졸람, 에스타졸람, 트리아졸람, 리스페리돈, 할로페리돌, 술피리드, 조테핀, 티오틱센, 클로르프로틱센, 클로자핀, 올란자핀, 피모지드, 디아제팜, 테마제팜, 옥사제팜, 로라제팜, 클로티아제팜, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 염산피오글리타존, 9-아미노캄토테신, 캄토테신, 메토트렉세이트, 티오구아닌(thioguanine), 우라실머스타드, 타목시펜시트레이트, 카머스틴, 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀, 다나졸, 클로람부실, 로머스틴, 에토포시드, 테니포시드, 부술판(busulfan), 엑세메스탄(exemestane), 6-머캅토퓨린, 멜팔란(melphalan), 플루타미드, 비칼루타미드(bicalutamide), 메제스트롤아세테이트(megestrol acetate), 프로제스테론, 메드록시프로제스테론아세테이트, 알트레타민(altretamine), 돔페리돈, 레보술피리드, 말레인산돔페리돈, 시사프리드, 에스-오메프라졸(S-omeprazole), 오메프라졸, 란소프라졸, 비사코딜, 술파살라진, 아시클로버, 겐시클로버, 인디나버, 넬비나버, 리토나버, 사퀴나버, 암프레나버, 델라비딘(delavirdine), 아스테미졸, 로라타딘, 테르페나딘, 로바스타틴, 심바스타틴, 겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 프로부콜, 디피리다몰, 글리세릴트리니트레이트, 아밀니트라이트, 이소소르비드디니트레이트, 알프로스타딜, 시클로스포린, 타클로리무스, 8-메톡시프소라렌(8-methoxypsoralen), 우루소데옥시콜린산, 실리마린, 비페닐디메틸디카르복실레이트(DDB), 알파리포산, 칼시트리올, 트레티노인, 이소트레티노인, 엽산, dl-α-토코페롤, dl-α-토코페롤아세테이트, 리도케인, 벤조케인, 테스토스테론, 메틸테스토스테론, 베클로메타손디프로피오네이트, 플루니솔리드, 파라메타손, 파라메타손아세테이트, 프레드니손, 메틸프로드니솔론, 메틸프레드니솔론아세포네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손아세테이트, 덱사메타손팔미테이트, 코르티손, 코르티손아세테이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 부데소니드, 플루티카손프로피오네이트, 베타메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손아세테이트, 플루드로코르티손, 플루드로코르티손아세테이트, 데플루아자코르트, 프로포폴(propofol), 릴리졸, 브로모크립틴메실레이트, 디술피람, 감마리놀렌산 및 알렌드론산나트륨 중에서 선택되는 1 종 이상 임을 특징으로 하는 고체분산체의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 난용성 약물이 이부프로펜, 에스-이부프로펜(S-ibuprofen), 케토프로펜, 피록시캄, 케토코나졸, 돔페리돈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 아시클로버, 알렌드론산나트륨 중에서 선택되는 1 종 이상 임을 특징으로 하는 고체분산체의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 치환된 시클로덱스트린이 2, 6-디메틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, (2-카르복시메톡시)프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 중에서 선택되는 1 종 이상 임을 특징으로 하는 고체분산체의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 치환된 시클로덱스트린이 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 임을 특징으로 하는 고체분산체의 제조방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 디메틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 시클로헥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 중에서 선택되는 1 종 이상 임을 특징으로 하는 고체분산체의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 고체분산체가 난용성 약물 1 중량부에 대하여 치환된 시클로덱스트린을 0.1 내지 10 중량부를 함유하고 있는 것 임을 특징으로 하는 고체분산체의 제조방법.
  8. 이트라코나졸 및 사퍼코나졸을 제외한 난용성 약물과 치환기를 갖는 시클로덱스트린을 물을 포함하지 않는 유기 용매에 용해시킨 후 감압건조법 또는 분무건조법에 의해 제조된 고체분산체와 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 치환된 시클로덱스트린이 2, 6-디메틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, (2-카르복시메톡시)프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 중에서 선택되는 1 종 이상 임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 치환된 시클로덱스트린이 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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