KR100822133B1 - 비타민 ｄ 또는 이의 유도체의 고체분산체 및비스포스포네이트를 포함하는, 골다공증 예방 또는 치료용복합제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비타민 D 또는 이의 유도체 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고체분산체; 상기 고체분산체 및 비스포스포네이트를 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 복합제제; 및 상기 복합제제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 비타민 D 또는 이의 유도체의 고체분산체 및 비스포스포네이트를 포함하는 복합제제는, 비타민 D 또는 이의 유도체의 안정성이 향상되어 치료적 농도를 지속적으로 유지할 수 있으며, 비스포스포네이트로 인한 복용상의 난점 및 부작용들을 최소화함으로써 환자의 복용 순응도 향상을 기대할 수 있으므로 골다공증을 예방하고 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

비타민 Ｄ 또는 이의 유도체의 고체분산체 및 비스포스포네이트를 포함하는, 골다공증 예방 또는 치료용 복합제제 {COMPLEX FORMULATION FOR PREVENTING OR TREATING OSTEOPOROSIS WHICH COMPRISES SOLID DISPERSION OF VITAMIN D OR ITS DERIVATIVE AND BISPHOSPHONATE}
본 발명은 비타민 D 또는 이의 유도체 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고체분산체, 상기 고체분산체 및 비스포스포네이트를 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 복합제제, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
골다공증(osteoporosis)은 골의 대사성 질환으로 단위 체적 당 골의 중량이 감소하고, 골의 미세구조에 변화가 일어나 인체에 대한 지지체의 역할을 하는 골이 쉽게 부러지는 심각한 질환이다. 골다공증은 선천성, 폐경기 후, 갑상선 기능항진, 부갑상선 기능항진, 만성신부전, 부신피질 호르몬 투여 등 다양한 원인에 의해 발생하며, 가장 흔한 유형은 폐경기 이후 여성에게서 발생하는 것으로, 에스트로겐(estrogen) 결핍에 의해 조골세포에 의한 골의 생성보다 파골세포에 의한 골의 재흡수(resorption)가 크게 증가하고 칼슘의 장내 흡수가 감소하여, 골소주(bone trabecular) 부분에서 골의 중량, 즉 골 무기질 밀도(골밀도, bone mineral density, BMD)가 크게 감소하여 발병한다.
골다공증을 치료하기 위하여 골흡수를 억제하는 비스포스포네이트(Bisphosphonate) 계열의 약물이 임상에서 사용되어 왔으며, 현재 시판되고 있는 대표적인 비스포스포네이트계 약물로는 상품명이 포사맥스 (Fosamax; Merck Sharp & Dohme de Mexico S.A. de C.V., Mexico)인 알렌드로네이트(Alendronate)(미국특허 제4,621,077호)가 있고, 이외에도 에티드로네이트(Etidronate), 클로드로네이트(Clodronate), 파미드로네이트(Pamidronate), 틸루드로네이트(Tiludronate), 리세드로네이트(Risedronate), 인카드로네이트(Incadronate) 등이 있다.
그러나 비스포스포네이트 계열의 약물은 이차성 부갑상선 기능 항진증을 유발시키고, 칼슘 및 비타민 D의 감소를 초래하여 결과적으로 저칼슘증을 유발시키며, 복용법이 매우 불편하고 복잡할 뿐만 아니라, 상부 위장관 점막에 국소자극을 일으켜 식도염, 식도미란 및 식도궤양과 같은 부작용을 야기할 수 있다.
한편, 최근 골의 생성 기전이 밝혀짐에 따라 골 중량의 균형을 얻을 수 있는 비타민 D 또는 이의 유도체들이 주목을 받고 있다. 비타민 D 또는 이의 유도체는 소장에서는 칼슘의 흡수를 촉진시키고, 뼈에서는 뼈 흡수, 뼈 형성을 조절하는 등의 작용을 하므로 골다공증을 비롯한 다양한 칼슘 대사 이상에 근거하는 질환의 치료약으로서 사용될 수 있지만, 이들만을 유효성분으로 하는 치료제는 환자의 혈중 칼슘 농도를 상승시키는 부작용이 있다.
따라서, 상기 비스포스포네이트계 골 치료제와 비타민 D의 병용투여와 함께, 상기 두 약제를 활성성분으로 한 복합제제의 개발이 이루어지고 있으며, 이로써 정상적인 골 형성 및 무기질화를 용이하게 하면서 비타민 D의 기능부전(예: 저칼슘증 및 골연화증)과 관련된 합병증을 예방하고자 하는 노력이 있어 왔다 (Bruno F. 등, Clin. Drug Invest. Mar: 15(3), 1998, 국내특허출원 제1999-45623호, 및 제2004-35646호).
그러나, 이러한 제제의 개발에 있어 무엇보다 문제시되는 것은 비타민 D의 반응성이 매우 높아 빨리 분해된다는 것이다. 예컨대, 비타민 D3의 경우, 40℃에서 4일 만에 초기의 86.3%로 함량이 떨어지고, 다른 부형제나 용매에 용해시 분해가 더욱 가속화되므로, 제제화에 상당한 어려움이 있다(Jolanta Sawicka, Pharmazie 46, 1991). 따라서, 상기 복합제제의 개발에 있어 비타민 D의 안정성 확보가 절실히 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 안정성이 향상된 비타민 D 또는 이의 유도체의 고체분산체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 고체분산체 및 비스포스포네이트를 포함하는, 부작용이 감소된 골다공증의 예방 또는 치료용 복합제제 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 비타민 D 또는 이의 유도체 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고체분산체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 고체분산체 및 비스포스포네이트를 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 복합제제를 제공한다.
아울러, 본 발명은 1) 사이클로덱스트린 및 비타민 D 또는 이의 유도체를 용제에 용해시킨 후, 용제를 제거하여 고체분산체를 제조하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 얻어진 고체분산체를 압축하여 분말을 제조하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 얻어진 분말에 비스포스포네이트를 혼합하여 제제화하는 단계를 포함하는, 상기 복합제제의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1. 고체분산체
본 발명의 고체분산체는 유효성분인 비타민 D 또는 이의 유도체를 사이클로덱스트린과 함께 고체분산체로 제조함으로써 이의 안정성을 향상시킨 것을 특징으로 한다.
상기 비타민 D 또는 이의 유도체는 소장에서 칼슘의 흡수를 촉진시키고 신장에서 칼슘 재흡수를 증가시키며, 조골 세포를 활성화시키고 파골 세포 성숙을 촉진시키는 등 골 및 칼슘의 대사에 중요한 역할을 하는 지용성 비타민으로, 본 발명에서는 대표적인 예로 콜레칼시페롤(비타민 D3), 에르고칼시페롤(비타민 D2), 칼시트 리올, 에르고칼시트리올 등이 단독으로 또는 혼합되어 사용될 수 있고, 더욱 바람직하게는 하기 화학식 1의 콜레칼시페롤이 사용될 수 있다.
Figure 112006081189872-pat00001
본 명세서에서 사용된 "IU"는 국제 단위(International Unit)를 의미하는데, 이는 비타민 D의 효능 및 용량을 언급함에 있어서 통상적으로 사용되는 단위이다. 1 IU는 결정성 국제 표준 또는 순수 비타민 D 0.025 μg의 특이적 생물학적 활성으로서 정의되며, 다른 방식으로 언급하면 비타민 D 1 μg은 대략 40 IU이다.
한편, 본 발명에서 사용되는 사이클로덱스트린은 용해성이 증가된 완전한 무정형 고체분산체를 이루는데 사용되는 필수적인 성분으로, 하기 화학식 2의 구조식을 갖는 치환된 α-, β-, 또는 γ-사이클로덱스트린을 포함한다.
Figure 112006081189872-pat00002
상기 식에서, n은 6, 7 또는 8이고, R은 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, 카르복시 C1-6 알킬 또는 설포알킬 C1-4 에테르기이다.
상기 사이클로덱스트린의 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-다이메틸-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-7-β-사이클로덱스트린, (2-카복시메톡시)프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린 등이 있으며, 그 중에서 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-다이메틸-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-7-β-사이클로덱스트린이 바람직하다. 상기 사이클로덱스트린은 단독 또는 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 고체분산체는 약리학적 활성성분인 비타민 D 또는 이의 유도체 및 사이클로덱스트린 유도체를 1: 1 내지 1: 2,000의 중량비로 포함하며, 바람직하게는 1: 100 내지 1: 1,600의 중량비로 포함한다.
아울러, 본 발명의 고체분산체는 필요에 따라 안정화제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
2. 복합제제
또한, 본 발명은 상기 비타민 D 또는 이의 유도체의 고체분산체 및 비스포 스포네이트를 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 복합제제를 제공한다.
본 발명의 복합제제에서 유효성분으로 사용되는 비스포스포네이트는 골의 재흡수를 억제하여 총체적으로 골 중량을 증가시키는 역할을 하며, 하기 화학식 3의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
Figure 112006081189872-pat00003
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 4-클로로페닐티오, 2-(N-메틸-N-n-펜틸)아미노에틸, 3-피리딜메틸, 시클로헵틸아미노, (1-이미다졸릴)메틸 또는 1-피롤리디닐에틸기이고, R2는 수소, 클로로 또는 하이드록시기이고, M은 수소 또는 나트륨이며, z는 임의의 수이다.
상기 비스포스포네이트의 약제학적으로 허용가능한 염은 비스포스포네이트의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄염 등을 포함한다.
본 발명에서 비스포스포네이트는 바람직하게는, 알렌드로네이트(Alendronate)((4-amino-1-hydroxy-butylidene) bisphosphonic acid monosodium salt trihydrate; 미국특허 제4,621,077호), 에티드로네이트(Etidronate), 클로드 로네이트(Clodronate), 파미드로네이트(Pamidronate), 틸루드로네이트(Tiludronate), 리세드로네이트(Risedronate), 인카드로네이트(Incadronate), 졸레드로네이트(zoledronate), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 부분 수화물 중에서 1종 이상 선택하여 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 알렌드로네이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 알렌드로네이트 일나트륨, 알렌드로네이트 나트륨 일수화물 및 알렌드로네이트 나트륨 삼수화물을 사용할 수 있다.
본 발명의 복합제제에서 비스포스포네이트는 복합제제의 총중량을 기준으로 0.5 내지 90 중량%, 바람직하게는 1 내지 30 중량%로 함유될 수 있다.
본 발명의 복합제제에서 고체분산체는 복합제제의 총중량을 기준으로 0.1 내지 80 중량%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%로 함유될 수 있다.
아울러, 비타민 D 또는 이의 유도체는 복합제제의 총중량을 기준으로 0.0005 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%로 함유될 수 있다.
또한, 본 발명의 복합제제에서 비타민 D 또는 이의 유도체와 비스포스포네이트는 1: 100 내지 1: 50,000의 중량비, 바람직하게는 1: 200 내지 1: 20,000 중량비로 함유된다.
또한, 본 발명의 복합제제는 안정화제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 고체분산체 또는 복합제제에서 상기 안정화제는 약리 활성 물질로 사용된 비타민 D의 산화를 방지하기 위해 주로 첨가하는데, 제약분야에서 사용되는 통상적인 안정화제라면 어느 것이나 사용 가능하다. 대표적인 예로, 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 에리소르브산(Erythorbic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 토코페롤(tocopherol) 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 사용되는 안정화제의 양은 복합제제의 총중량을 기준으로 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1 중량%일 수 있다.
이 외에도 본 발명의 고체분산체 또는 복합제제는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있는데, 이러한 추가적인 첨가제로는 담체, 결합제, 윤활제, 붕해제, 희석제, 부형제, 충전제, 압착 보조제, 완충제, 피복제, 현탁제, 유화제, 계면활성제 및 착색제 등이 포함된다.
상기 담체 또는 부형제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 만니톨, 저치환 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 덱스트로오스, 락토오스, 전분, 수크로오스, 글루코오스, 메틸 셀룰로오스, 인산칼슘, 규산칼슘, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 젤라틴, 탈크, 솔비톨 및 크로스카멜로오스 나트륨으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
상기 결합제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 전분, 젤라틴, 천연당(예: 글루코즈, 무수 락토오스, 유리 유동 락토오스, 베타-락토오스 및 옥수수 감미료), 천연 및 합성 고무(예: 아카시아, 구아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트), 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
상기 윤활제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 및 염화나트륨으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
상기 붕해제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 크로스카멜로오스 나트륨을 포함하여, 몇몇 개질된 전분 및 개질된 셀룰로오스 중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
압착 보조제로서 사용될 수 있는 희석제는 이에 한정되는 것은 아니지만, 락토오스, 인산이칼슘, 셀룰로오스, 및 미세결정 셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
분말 혼합물의 유동 특성을 개선하는 활주제가 또한 본 발명에 사용될 수 있으며, 그 대표적인 예로는 콜로이드성 이산화규소 및 활석 등이 포함된다.
이러한 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 본 발명의 복합제제에서 0.001 내지 50 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.
3. 복합제제의 제조방법
또한, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 상기 복합제제의 제조방법을 제공한다:
1) 사이클로덱스트린 및 비타민 D 또는 이의 유도체를 용제에 용해시킨 후, 용제를 제거하여 고체분산체를 제조하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 얻어진 고체분산체를 압축하여 분말을 제조하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 얻어진 분말에 비스포스포네이트를 혼합하여 제제화하는 단계.
먼저, 상기 단계 1)에서는 사이클로덱스트린을 용제에 용해 또는 분산시키고, 여기에 비타민 D 또는 이의 유도체를 용해시킨 후 용제를 제거함으로써 손쉽게 수득될 수 있다. 이때, 용제로는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 상기 유기용매로는 담체를 용해시킬 수 있는 성질을 갖는 유기용매, 예를 들어, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 다이클로로메탄 또는 클로로폼 중 1종 이상을 적절히 선택하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 용제를 제거하는 방법으로는 통상적으로 사용되는 분무건조법, 로울러건조법, 용매침전법 및 동결건조법 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 분무건조법을 사용할 수 있다.
단계 2)에서는, 단계 1)에서 제조한 비타민 D 또는 이의 유도체의 고체 분산체와 함께 추가적으로 약제학적 첨가제를 혼합하여 압축할 수 있고, 이로써 제제화하기 좋은 물성의 혼합물을 수득할 수 있다.
단계 3)에서는, 상기 분말에 비스포스포네이트를 혼합하여 통상적인 방법으로 제제화함으로써 본 발명의 복합제제를 제조할 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 복합제제는 정제, 저작정, 코팅정, 환제, 산제, 캡슐제, 포, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 현탁액 등의 다양한 경구 투여 형태일 수 있다.
상기 단계 1) 및 단계 3)에서는 안정화제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 각각 함유될 수 있으며, 이들의 구체적인 예는 상기 복합제제 관련 부분에 기재되어 있는 바와 같다.
또한, 이와 같이 제조된 복합제제는, 활성성분 중 하나인 비스포스포네이트로 인한 복용 방법의 난점, 식도 부작용 등의 문제점을 극복하기 위하여 추가적으로 장용성 코팅제로 코팅하는 것이 바람직한데, 이러한 코팅층의 부가로 인해 약물 순응도를 향상시킬 수 있다.
상기 복합제제를 장용성 코팅제로 코팅하기 위해서는, 장용성 코팅제를 1종 이상 복합하여 용매에 용해시켜 코팅액을 제조한 뒤, 이 코팅액을 팬코팅기나 유동층 조립기로 분무/분사하여 피복하는 방법, 정전기를 이용한 분말코팅기술, 건조, 핫-멜트 코팅 방법 등을 한 가지 이상 복합 사용할 수 있다.
상기 장용성 코팅제로는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 폴리머 및 셀룰로오스아세테이트프랄레이트 등이 사용가능하며, 장용성 코팅제는 복합제제 총 중량의 0.5 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 15 중량%로 함유될 수 있다.
상기 코팅액에 사용되는 용매로는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 상기 유기용매로는 경구로 복용이 가능하고, 휘발성이 뛰어난 성질을 갖는 유기용매, 예를 들어, 아세톤, 에탄올, 또는 메틸렌 클로라이드 중 1종 이상을 적절히 선택하여 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 코팅층에는 가소제가 추가로 포함될 수 있으며, 그 밖에 색소, 항산화제, 활석, 이산화티탄, 향미제 등이 더 포함될 수 있다. 상기 가소제로는 아세틸-치환된 모노글리세라이드, 트리에틸사이트레이트, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜 등을 사용할 수 있다.
상기와 같이 제조된 복합 제제의 투여량은 비스포스포네이트의 종류에 따라 공지된 투여량 범위 내에서, 예를 들어, 알렌드로네이트의 경우, 하루에 10 ㎎ 또는 일주일에 70 ㎎ 용량으로 복용되며, 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 빈도 및 처방 의사의 판단에 따라 적절히 조절할 수 있다. 일부의 경우에 있어서, 공지된 범위보다 적은 투여량이 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명에 따른 비타민 D 또는 이의 유도체 및 비스포스포네이트를 포함하는 복합제제는 비타민 D 또는 이의 유도체의 안정성이 향상되어 치료적 농도를 지속적으로 유지할 수 있으며, 비스포스포네이트로 인한 복용상의 난이성 및 부작용들을 최소화함으로써 환자의 복용 순응도 향상을 기대할 수 있으므로, 골다공증을 예방하고 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것 은 아니다.
실시예 1
하기 표 1에 기재된 양으로, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 알드리치)을 에탄올/물 혼합액에 넣어 용액이 투명해질 때까지 교반한 후, 콜레칼시페롤(Fluka, Chemie GmbH, Buchs)을 넣어 녹였다. 이를 분무건조기(Buchi, Mini Spray Dryer, B-191, Switzerland)를 사용하여 분무 건조시켜 고체분산체를 제조하였다. 이 때 분무 건조조건은 입구 온도 50℃로 펌프 속도는 30 rpm으로 실시하였고, 분무 후 2시간 동안 50℃에서 건조시켰다.
실시예 2
d,l-α-토코페롤(BASF) 0.02 mg을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 비타민 D 또는 이의 유도체의 고체분산체를 제조하였다.
실시예 3
아스코르브산(BASF) 0.05 mg을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 비타민 D 또는 이의 유도체의 고체분산체를 제조하였다.
실시예 4
d,l-α-토코페롤(BASF) 0.02 mg과 아스코르브산(BASF) 0.05 mg을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 비타민 D 또는 이의 유도체의 고체분산체를 제조하였다.
실시예 5
용제로 순수한 에탄올 200 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 비타민 D 또는 이의 유도체의 고체분산체를 제조하였다.
Figure 112007085723006-pat00017
실시예 6 내지 9
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 양을 변화시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 비타민 D 또는 이의 유도체의 고체분산체를 제조하였다.
Figure 112007085723006-pat00018
비교예 1
2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 56.00 mg과 콜레칼시페롤 0.07 mg을 균질하게 혼합하였다.
비교예 2
콜레칼시페롤 0.07 mg만을 취하였다.
Figure 112007085723006-pat00019
제제예 1
하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 비타민 D 또는 이의 유도체의 고체분산체를 저치환된 하이드록시 프로필 셀룰로오스 및 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT)과 균질하게 혼합하여 컴팩팅한 후 30 메쉬의 체를 이용하여 정립하였다. 여기에 알렌드로네이트(Medichem, Spain), 만니톨, 저치환된 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨 및 이산화규소를 넣어 균질하게 혼합한 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 타정하여 정제를 얻었다.
제제예 2
실시예 1에 따라 제조된 비타민 D 또는 이의 유도체의 고체분산체를 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT)과 균질하게 혼합하여 컴팩팅한 것을 제외하고는 상기 제제예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006081189872-pat00007
비교 제제예 1
하기 표 5에 나타낸 바와 같은 양으로, 80 메쉬에 체과한 콜레칼시페롤 과립 (건조 비타민 D3 100 CWS; Roche), 및 만니톨을 균질하게 배산하여 혼합하고, 저치환된 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 및 BHT를 균질하게 배산하여 혼합하여 여기에 알렌드로네이트, 크로스카멜로오스 나트륨 및 이산화규소를 넣어 균질하게 혼합한 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 타정하여 정제를 얻었다.
비교 제제예 2
콜레칼시페롤 과립으로 건조 비타민 D3 100 BHT(BASF)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 비교 제제예 1과 같은 방법으로 정제를 얻었다.
Figure 112006081189872-pat00008
제제예 3
제제예 1에서 제조한 복합제제 325 mg, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HP-55), 아세틸 모노그리세라이드(Myvacet 9-40), 산화티탄, 및 탈크를 아세톤과 에탄올에 녹여 준비한 장용 코팅액을 이용하여 코팅하였다. 1 정당 코팅제제의 양은 하기 표 6에 나타내었다.
Figure 112006081189872-pat00009
제제예 4
제제예 2에서 제조한 복합제제를 제제예 3과 같은 방법으로 장용 코팅하였다.
비교 제제예 3
비교 제제예 1에서 제조한 복합제제를 제제예 3과 같은 방법으로 장용 코팅하였다.
비교 제제예 4
비교 제제예 2에서 제조한 복합제제를 제제예 3과 같은 방법으로 장용 코팅하였다.
시험예 1: 비타민 D 또는 이의 유도체를 포함하는 고체분산체의 안정성 시험
시험물질로서 비교예 2 (콜레칼시페롤 0.07 mg), 실시예 1, 2, 3 및 4에서 제조한 고체분산체를 60℃의 건조오븐에 보관하면서, 시간의 경과에 따른 콜레칼시페롤의 함량을 조사하였다.
콜레칼시페롤 분석을 위한 시료는 하기에 기술한 방법으로 전처리하여 준비하였다.
각 시험물질을 콜레칼시페롤로서 약 28 mg 해당량으로 취하여 50 mL 용량의 플라스크에 넣고 0.01 M 염산 5 ml을 가한 후, 3분간 초음파 처리한 다음 에탄올로 채웠다. 이 액 15 ml에 정제수 5 ml 및 n-헥산 20 ml을 가하고, 5분간 혼합한 후, 5분간 원심 분리하였다(2000 rpm). 상등액 10 ml을 취한 후, 감압 증발 건고한 후, 2 ml의 n-헥산을 가하여 녹였다. 각 시료 중 콜레칼시페롤의 함량을 하기 조건의 HPLC로 분석하여 하기 표 7에 나타내었다.
- 칼럼: 실리카 컬럼 (5 μm, 4.6 mm × 250 mm)
- 이동상: (클로로폼 : n-헥산 : 테트라하이드로퓨란=650 : 350 : 10 )(v/v)
- 주입량: 100 μl
- 유속: 1.0 ml/분
- 검출기: 자외부흡광광도계 (파장 254 ㎚; L-7400, HITACHI, JAPAN)
Figure 112006081189872-pat00010
상기 표 7에서 나타낸 바와 같이, 가혹한 조건에서 순수한 콜레칼시페롤 (비교예 2)과 본 발명에서 연구된 비타민 D 또는 이의 유도체를 포함하는 고체분산체의 안정성은 4주간 보관해 볼 결과, 비교예 2의 순수한 콜레칼시페롤은 1주 만에 함량이 현저히 떨어진 것에 비해, 비타민 D 또는 이의 유도체를 포함하는 고체분산체(실시예 1 내지 4)는 4주간 거의 변화가 없는 것으로 나타났다.
시험예 2: 상용화된 콜레칼시페롤 과립과의 안정성 비교 시험
실시예 1의 고체분산체, 상용화된 콜레칼시페롤 과립인 건조 비타민 D3 CWS 100(Roche) 및 건조 비타민 D3 100 BHT(BASF)를 이용하여 안정성 비교 시험을 실시하였다.
콜레칼시페롤 과립 건조 비타민 D3 100 CWS(Roche)는 콜레칼시페롤이 녹아 있는 식용유지에 ① 젤라틴과 설탕으로 코팅된 전분 및 ② 항산화제 d,l-α-토코페롤을 넣어 분산시켜 만든 것으로, 정량시 1 g당 콜레칼시페롤 90,000 내지 110,000 IU를 함유하고 있다.
콜레칼시페롤 과립 건조 비타민 D3 100 BHT(BASF)는 콜레칼시페롤을 유지에 녹여 전분과 설탕으로 이루어진 메트릭스에 분산시켜 만든 것으로 안정화제로는 BHT를 사용한 건조 비타민 D3 과립으로, 소디움 알루미늄 실리케이트를 포함하고 있다. 정량시 1 g당 콜레칼시페롤 90,000 내지 110,000 IU를 함유하고 있다.
시험 물질을 60℃ 건조오븐에 보관한 후 시간의 경과에 따른 콜레칼시페롤의 함량을 상기 시험예 1의 HPLC 분석법으로 분석하여 그 결과를 표 8에 나타내었다.
Figure 112006081189872-pat00011
4주간, 본 발명의 실시예 1의 고체분산체와 시판중인 건조 비타민 D3 과립들의 안정성을 가혹 조건에서 관찰한 결과, 시판 중인 두 종류의 건조 비타민 D3 과립에 비하여 본 발명의 실시예 1이 안정함을 나타내었다.
아울러, 상기 시험물질들의 시간에 따른 색상의 변화를 육안으로 관찰한 결과 (하기 표 9), 건조 비타민 D3 CWS 100의 경우는 시간이 지남에 따라 색깔도 갈색으로 점점 변하는 현상도 관찰할 수 있었다.
Figure 112006081189872-pat00012
시험예 3: 복합제제의 안정성 시험
시험물질로서 상기 제제예 1, 2 및 비교 제제예 1, 2에서 제조한 복합제제를 60℃ 건조오븐에 보관한 후 시간의 경과에 따른 콜레칼시페롤의 함량을 상기 시험예 1의 방법으로 분석하여 하기 표 10에 나타내었다.
Figure 112006081189872-pat00013
시험 결과 본 발명의 고체분산체를 포함하는 제제예 1 및 2는 시판 중인 비타민 D 건조 과립을 이용한 비교 제제예 1 및 2에 비하여 안정성이 향상됨을 알 수 있었다.
시험예 4: 장용코팅된 복합제제의 안정성 시험
시험물질로서 상기 제제예 3, 4 및 비교 제제예 3, 4에서 제조한 복합제제를 60℃ 건조오븐에 보관한 후 시간의 경과에 따른 콜레칼시페롤의 함량을 상기 시험예 1의 방법으로 분석하여 하기 표 11에 나타내었다.
Figure 112006081189872-pat00014
본 발명에서 비타민 D 또는 이의 유도체의 고체분산체 및 비스포스포네이트를 포함하는 복합제제는 장용 코팅되어도 시판 중인 비타민 D 건조 과립을 이용한 장용 코팅 제제예 3 및 4에 비하여 안정성이 향상되었다.
본 발명에 따른 비타민 D 또는 이의 유도체의 고체분산체 및 비스포스포네이트를 포함하는 복합제제는 비타민 D 또는 이의 유도체의 안정성이 향상되어 치료적 농도를 지속적으로 유지할 수 있으며, 비스포스포네이트로 인한 복용상의 난점 및 부작용들을 최소화함으로써 환자의 복용 순응도 향상을 기대할 수 있으므로, 골다공증을 예방하고 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (21)

  1. (i) 비타민 D 또는 이의 유도체 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고체분산체, 및
    (ii) 비스포스포네이트를 포함하는, 골다공증의 예방 또는 치료용 복합제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    비타민 D 또는 이의 유도체가 콜레칼시페롤(비타민 D3), 에르고칼시페롤(비타민 D2), 칼시트리올, 에르고칼시트리올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    사이클로덱스트린이 하기 화학식 2로 표시되는 것임을 특징으로 하는 복합제제:
    화학식 2
    Figure 112007085723006-pat00015
    상기 식에서, n은 6, 7 또는 8이고, R은 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, 카르복시 C1-6 알킬 또는 설포알킬 C1-4 에테르기이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    사이클로덱스트린이 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-다이메틸-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-7-β-사이클로덱스트린, (2-카복시메톡시)프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  5. 제 3 항에 있어서,
    사이클로덱스트린이 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-다이메틸-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-7-β-사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    비타민 D 또는 이의 유도체 및 사이클로덱스트린이 1: 1 내지 1: 2,000의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    안정화제, 약제학적으로 허용가능한 첨가제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서,
    비스포스포네이트가 하기 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는 복합제제:
    화학식 3
    Figure 112007085723006-pat00016
    상기 식에서,
    R1은 클로로, 메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 4-클로로페닐티오, 2-(N-메틸-N-n-펜틸)아미노에틸, 3-피리딜메틸, 시클로헵틸아미노, (1-이미다졸릴)메틸 또는 1-피롤리디닐에틸이고; R2는 수소, 클로로 또는 하이드록시이고; M은 수소 또는 나트륨이며; z는 임의의 수이다.
  10. 제 1 항에 있어서,
    비스포스포네이트가 알렌드로네이트(Alendronate), 에티드로네이트(Etidronate), 클로드로네이트(Clodronate), 파미드로네이트(Pamidronate), 틸루드로네이트(Tiludronate), 리세드로네이트(Risedronate), 인카드로네이트(Incadronate), 졸레드로네이트(zoledronate), 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 부분 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  11. 제 1 항에 있어서,
    비스포스포네이트가 복합제제의 총중량을 기준으로 0.5 내지 90 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  12. 제 1 항에 있어서,
    고체분산체가 복합제제의 총중량을 기준으로 0.1 내지 80 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  13. 제 1 항에 있어서,
    비타민 D 또는 이의 유도체가 복합제제의 총중량을 기준으로 0.0005 내지 20 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  14. 삭제
  15. 제 7 항에 있어서,
    안정화제가 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 에리소르브산, 아스코르브산, 토코페롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    안정화제가 복합제제의 총중량을 기준으로 0.001 내지 10 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  17. 1) 사이클로덱스트린 및 비타민 D 또는 이의 유도체를 용제에 용해시킨 후, 용제를 제거하여 고체분산체를 제조하는 단계;
    2) 상기 단계 1)에서 얻어진 고체분산체를 압축하여 분말을 제조하는 단계; 및
    3) 상기 단계 2)에서 얻어진 분말에 비스포스포네이트를 혼합하여 제제화하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 복합제제의 제조방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    용제가 물, 담체를 용해시킬 수 있는 유기용매 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 유기용매가 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 다이클로로메탄, 클로로폼 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 17 항에 있어서,
    단계 3에서 얻어진 제제를 장용성 코팅제로 피복하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    장용성 코팅제가 복합제제 총 중량의 0.5 내지 30 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 방법.
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