KR20070104890A - 수난용성 활성 물질의 속방출형 경구 제형 - Google Patents

수난용성 활성 물질의 속방출형 경구 제형

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KR20070104890A
KR20070104890A KR1020077016935A KR20077016935A KR20070104890A KR 20070104890 A KR20070104890 A KR 20070104890A KR 1020077016935 A KR1020077016935 A KR 1020077016935A KR 20077016935 A KR20077016935 A KR 20077016935A KR 20070104890 A KR20070104890 A KR 20070104890A
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수크제트 싱
라제쉬 자인
로히트 쿠마르
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솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
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Abstract

본 발명은 제형의 총 중량을 기준으로 하여, a) 활성 물질 65% 이하; b) 알칼리성 화합물 또는 알칼리성 화합물의 혼합물 10%w/w 이상; c) 하나 이상의 계면활성제 0.1 내지 10%w/w를 포함하고, d) 보조 물질 1% 내지 45%를 임의로 포함하는, 벤즈아제핀-1-아세트산 유도체의 속방출형 경구 제형에 관한 것이다.
속방출형 경구 제형, 벤즈아제핀-1-아세트산 유도체

Description

수난용성 활성 물질의 속방출형 경구 제형{Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance}
본 발명은 화학식 I의 활성 화합물의 속방출형 경구 제형에 관한 것이다.
Figure 112007053211429-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1은 (C1-C6)알콕시에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐옥시-(C1-C6)-알킬(여기서, 페닐 그룹은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다), 및 나프틸-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
R4는 생체불안정성(biolabile) 에스테르 형성 그룹이고,
M은 수소 또는 금속 이온, 바람직하게는 이가 금속 이온이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
상기한 화학식 I의 화합물을 포함하는 다양한 활성 물질은 물에 난용성이다. 이들 활성 물질이 신체에 투여되는 경우, 이들은 종종 소화액에 불용성이므로 열악한 생체이용률을 갖는다. 이러한 문제를 해결하기 위한 방법으로, 예를 들면, 미세화, 사이클로덱스트린 중 봉입(inclusion), 불활성 수용성 담체의 사용, 고체 분산액의 사용(WO 00/00179) 또는 고체 용액 또는 나노결정성 또는 비결정성 형태의 활성 물질의 사용이 발달되었다.
WO 03/068266은 통상적으로 제형화된 형태의 당해 활성 물질과 비교하여 생체이용률이 증진된 화학식 I의 화합물의 경구 고체 용액 제형을 기재하고 있다. 이 제형의 우수한 생체이용률 특성에도 불구하고, 몇가지 제한을 야기하는 용융 혼합물을 통해 형성되는 단점을 갖고, 또한 용융-압출 기술을 통해 캡슐제 또는 정제로 제형화되어야 한다. 추가로, 제형의 크기는 보다 높은 투여용량에서 매우 커질 수 있다.
본 발명의 목적은, 상업적 용도로 충분히 안정하고 높은 함량의 활성 물질을 포함하는 합리적인 크기의 제형을 제조하는데 사용할 수 있는, 통상적인 제형화 형태의 활성 물질과 비교하여 생체이용률이 유의적으로 증가된 상기한 화학식 I의 화합물의 대안적인 경구 제형을 제공하는 것이다. 추가로 본 발명의 목적은 일반적인 제형화 방법 및 장치를 사용하여 제조할 수 있어서 대규모 투자가 불필요한 제형을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 본 발명에 따라서, 제형의 총 중량을 기준으로 하여, a) 활성 물질 65% 이하; b) 알칼리성 화합물 또는 알칼리성 화합물의 혼합물 10%w/w 이상; c) 하나 이상의 계면활성제 0.1 내지 10%w/w를 포함하고, d) 보조 물질 1% 내지 45%를 임의로 포함하는, 화학식 I의 활성 화합물의 속방출형 경구 제형에 의해 성취된다.
화학식 I
Figure 112007053211429-PCT00002
상기 화학식 I에서,
R1은 (C1-C6)알콕시에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐옥시-(C1-C6)-알킬(여기서, 페닐 그룹은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다), 및 나프틸-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
R4는 생체불안정성 에스테르 형성 그룹이고,
M은 수소 또는 금속 이온, 바람직하게는 이가 금속 이온이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
M은 Li+, Ca2+, Mg2+ 및 Zn2+로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게 는 Ca2+이다. (C1-C6)-알킬은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 정의된다. (C1-C6)-알콕시는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹으로 정의된다. R1은 바람직하게는 페닐에틸이고, R2 및 R3은 바람직하게는 수소이고, R4는 바람직하게는 에틸이다.
화학식 I의 화합물은 EP0733642 및 WO 03/059939에 기재되어 있다.
바람직한 화합물은 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산의 칼슘 염, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-이다. 가장 바람직하게는, 화합물은 3S,2'R 형태의 당해 화합물이다. 이 화합물은 화합물 S-Ca, 상응하는 산(1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산으로서 언급되고, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]-카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-)는 화합물 S-H로서 언급되고, 상응하는 S-α-메틸벤질아민 염은 화합물 S-Mba로서 언급된다.
화학식 I의 활성 물질은 일반적으로 약 0.1 내지 60중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 45중량%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 45중량%로 사용된다. 활성 물질은 임의로 미분 형태로 사용될 수 있다.
다음 정의는 당해 출원의 구조내에서 사용되는 특정한 용어의 이해를 돕기 위해 제공된다.
속방출(Immediate release)은 90분 내에 투여형으로부터 용해된 형태로 약물 75% 이상의 방출을 의미한다.
상업적 용도로 충분히 안정한 것은 실온에서 1년 이상, 바람직하게는 2년 이상, 보다 더욱 바람직하게는 3년 이상, 가장 바람직하게는 5년 이상의 보관 기간 동안 허용되는 화학적 및 물리적 안정성을 의미한다. 허용되는 화학적 안정성은 보관 기간 동안 활성 물질의 5% 이하, 바람직하게는 3% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하가 분해되는 것을 의미한다. 허용되는 물리적 안정성은 가시적으로 유의적 변화가 없고, 보관 기간의 말기에서 탈기포화(deblistering) 동안 정제 붕해가 없고, 20% 이하의 분해 시간 변화를 의미한다. 물리적 안정성은 또한 전체 보관 기간 동안 60분내에 활성 성분의 70% 이상 용해되면 허용될 수 있다. 용어 "미분화"는 용적 기준으로, 입자의 95% 초과가 75㎛ 미만인 입자 크기를 의미한다.
알칼리성 화합물은 무기 및 유기 알칼리성 화합물, 예를 들면, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 시트레이트, 트리스 완충제, 트리에탄올아민, 알칼리성 하이드록사이드, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화마그네슘, 알칼리성 포스페이트, 예를 들면, 인산수소이칼륨 및 메글루민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이들 알칼리성 화합물의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직한 알칼리성 화합물은 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산칼슘이다. 가장 바람직하게는 알칼리성 화합물은 중탄산나트륨이다.
알칼리성 화합물은 일반적으로 당해 제형의 총 중량의 10% 이상으로 사용된다. 탄산염이 사용되는 경우, 바람직하게는 당해 제형의 총 중량의 50%, 보다 바람직하게는 55%w/w 이상, 가장 바람직하게는 60%w/w 이상으로 사용된다.
계면활성제 성분은 바람직하게는 친수성 계면활성제, 보다 바람직하게는 비-이온성 친수성 계면활성제 및 음이온성 친수성 계면활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 친수성 계면활성제이다. 비-이온성 친수성 계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 크레모포르 및 폴록사머이다. 음이온성 계면활성제의 예는 나트륨 라우릴 사르코시네이트, 도쿠세이트 및 약제학적으로 허용되는 도쿠세이트 염이다. 이들 계면활성제의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 나트륨 라우릴 사르코시네이트, 도쿠세이트 및 약제학적으로 허용되는 도쿠세이트 염이다. 보다 더욱 바람직하게는 도쿠세이트 칼슘, 도쿠세이트 나트륨 및 도쿠세이트 칼륨이다. 가장 바람직하게는 계면활성제 성분은 도쿠세이트 나트륨이다. 도쿠세이트는 시판된다(예를 들면, 제조원: Sigma Aldrich).
도쿠세이트는 일반적으로 사이드가 약 1cm인 입방체로서 제공된다. 도쿠세이트를 극저온 밀링(즉, 예를 들면, 고체 이산화탄소 또는 액체 질소로 냉각시킨 후, 저온에서 밀링함) 후 건조 성분 혼합물에 첨가하거나, 또는 예를 들면, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 메틸 t-부틸 에테르 중 용액으로서 첨가할 수 있다. 대안적으로, 도쿠세이트는 역용매(anti-solvent), 예를 들면, 헥산을 첨가하여 활성 성분 및 도쿠세이트 둘 다를 포함하는 유기 용액으로부터 활성 성분과 함께 공침전될 수 있다.
계면활성제는 일반적으로 당해 제형의 총 중량을 기준으로 하여 0.1% 내지 10%, 바람직하게는 0.5 내지 2.5%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 1.5%w/w, 가장 바 람직하게는 약 1.0%w/w이다.
계면활성제와 활성 화합물의 중량비는 바람직하게는 1:200 내지 1:5, 보다 바람직하게는 1:30 내지 1:10, 가장 바람직하게는 약 1:15이다. 활성 화합물과 알칼리성 화합물의 중량비는 바람직하게는 1:6 내지 1:0.5, 보다 바람직하게는 1:5 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 약 1:4이다. 계면활성제와 알칼리성 화합물의 중량비는 바람직하게는 1:2000 내지 1:5, 보다 바람직하게는 1:100 내지 1:10, 가장 바람직하게는 약 1:60이다.
제형은 임의로 당해 제형의 총 중량을 기준으로 보조 물질 45% 이상, 바람직하게는 1% 내지 45%를 포함한다. 이들 보조 물질의 예는
a) 결합제, 예를 들면, 아라비아검, 알긴산 및 이의 염, 셀룰로스 유도체, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 검, 폴리삭카라이드 산, 벤토나이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 에틸셀룰로스, 트라가칸트, 덱스트린, 미세결정성 셀룰로스, 수크로스 또는 글루코스 등,
b) 붕해제, 예를 들면, 전분, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 예비젤라틴화된 전분, 셀룰로스, 가교결합된 카복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 칼슘 또는 나트륨 알기네이트 착체, 점토, 알기네이트, 검 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 정제 제조에 사용되는 붕해제,
c) 충전제, 예를 들면, 락토즈, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로즈, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 수크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등,
d) 안정화제, 예를 들면, 항산화제, 완충제 또는 산 등,
e) 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 수산화칼슘, 탈크, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소화 식물성유, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘, 칼슘 및 나트륨 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet), 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, DL-류신, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 올레에이트 또는 나트륨 라우릴 설페이트 등,
f) 습윤제, 예를 들면, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 나트륨 올레에이트 또는 나트륨 라우릴 설페이트 등,
g) 희석제, 예를 들면, 락토즈, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로즈, 미세결정성 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘, 수크로스-계 희석제, 제과용 당, 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 이수화물, 칼슘 락테이트 삼수화물, 덱스트레이트, 이노시톨, 가수분해된 시리얼 고형체, 아밀로스, 분말화 셀룰로스, 탄산칼슘, 글리신, 또는 벤토나이트 등,
h) 항-접착제 또는 윤활제(glidant), 예를 들면, 탈크, 옥수수 전분, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 마그네슘, 칼슘, 또는 나트륨 스테아레이트 등,
i) 약제학적으로 혼화성인 담체, 예를 들면, 아라비아 고무, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 나트륨 카제이네이트, 콩 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라지난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 또는 예비젤라틴화된 전분 등.
최종 제형은 바람직하게는 입제, 압축된 정제, 또는 캡슐제이다.
상기 제형은 통상적인 제형화 방법 및 장치를 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는
a) 화학식 I의 활성 물질을 알칼리성 화합물 또는 알칼리성 화합물의 혼합물 및 임의의 하나 이상의 보조 물질과 혼합하고;
b) 계면활성제를 임의로 하나 이상의 보조 물질과 함께 용매 중에 용해시키고;
c) 당해 용매 중 계면활성제를 포함하는 용액을 활성 물질 및 알칼리성 화합물을 포함하는 혼합물에 첨가하고, 임의로 하나 이상의 보조 물질을 첨가하고;
d) 수득한 과립을 건조시키고, 체질하고, 임의로 하나 이상의 보조 물질과 혼합하고;
e) 임의로 혼합물을 정제로 압축한 다음, 임의로 혼합물을 캡슐제로 피복하거나 충전시키는 단계를 포함하는 상기한 제형의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 양태에서, 당해 제형은
a) 화학식 I의 활성 물질을 용매에 용해시켜 제1 용액을 수득하고;
b) 용매에 계면활성제를 용해시켜 제2 용액을 수득하고;
c) 제1 용액 및 제2 용액을 혼합하고;
d) 역용매를 첨가하여 활성 물질 및 계면활성제를 혼합된 용액으로부터 공침전시키고;
e) 활성 물질 및 계면활성제를 함유하는 혼합물의 공침전물을 알칼리성 화합물 및 임의의 하나 이상의 보조 물질과 혼합하고;
f) 수득한 과립을 건조시키고, 체질하고, 임의로 하나 이상의 보조 물질과 혼합하고;
g) 임의로 혼합물을 정제로 압축한 다음, 임의로 혼합물을 캡슐제로 피복하거나 충전시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 당해 제형은
a) 화학식 I의 활성 물질을 알칼리성 화합물 또는 알칼리성 화합물의 혼합물 및 하나 이상의 계면활성제와 임의로 하나 이상의 보조 물질과 혼합하고;
b) 혼합물을 압축물로 압축하고;
c) 압출물을 분쇄하여 과립을 형성하고;
d) 과립을 하나 이상의 보조 물질과 함께 혼합하고;
e) 임의로 혼합물을 정제로 압축한 다음, 임의로 혼합물을 캡슐제로 피복하거나 충전시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다.
상기 단락에 기재된 당해 건조 제형화 방법은 도쿠세이트를 계면활성제로서 사용하고, 도쿠세이트는 분쇄되어야 한다. 이 분쇄는 상기한 단락에 기재된 극저온 밀링 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
다양한 단계가 또한 당해 공정의 일부이고, 예를 들면, 건조, 분쇄, 체질, 혼합 및 패킹이 있지만, 이들 단계는 본 발명에 따른 제형을 수득하는 데 필수적인 특징이 있는 것은 아니다.
물이 용매로서 사용되고, 활성 물질의 함량이 당해 제형의 총 중량을 기준으로 15% 초과인 경우, 압축 단계를 포함하는 당해 방법이 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 계면활성제를 용해시키는데 유용한 용매는, 예를 들면, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르 및 물이다. 바람직한 용매는 물이고, 바람직하게는 온도는 50 내지 95℃이다. 물이 용매로서 사용되는 경우 가장 바람직한 온도는 50 내지 65℃이다.
다음 실시예는 본 발명을 추가로 상세하게 설명하기 위한 것이고, 이에 따라 이들 실시예는 어떤 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1. 물질 및 방법
물질
S-Ca를 WO03/059939의 실시예 2 및 3에 기재된 바에 따라 EP 0733642의 실시예 2에 따라 제조된 산으로 출발하여 제조할 수 있다. 중탄산나트륨은 Sigma Aldrich 또는 Canton Labs, India에서 시판된다. 도쿠세이트 나트륨은 Sigma Aldrich에서 시판된다. 모든 다른 보조 물질은 용이하게 구입할 수 있다.
방법
시험관내 용해 시험
용해 시스템.
정제의 용해는 USP 시험-장치 2(패들)를 50rpm에서 사용하여 900ml의 0.05mol/l 포스페이트 완충액 pH 6.8을 용해 매질로서 사용하여 측정하였다. 용해된 S-H의 양을 용해 분취량을 여과하고, 희석 후 240nm에서 UV 흡광도를 분석하여 측정하였다. 외부 표준화를 위해, 17.0mg의 화합물 S-Ca를 50ml 메탄올에 용해시키고, 2ml 용해 매질을 사용한 2.0ml의 당해 용액을 메탄올 25ml로 희석하였다. 라벨 클레임(label claim)에 대해 %로 나타낸 용해된 화합물 S-H의 양은 수학식 1에 제공된다.
Figure 112007053211429-PCT00003
상기 수학식 1에서,
AbT = 시험 제형의 흡광도.
AbS = 표준 제형의 흡광도.
Ws = 수집한 화합물 S-Ca 표준 중량(mg).
Ds = 표준 제형의 희석
P = 화합물 S-Ca 표준의 효과(%).
C = 각 정제(즉, 150mg 또는 300mg)에서 화합물 S-H의 요구 값
0.9638 = 화합물 S-Ca에서 화합물 S-H로의 변환 인자.
실시예 2. 유기 용매 과립화를 사용하는 본 발명에 따른 제형의 제조
제형의 제조
S-Ca 및 중탄산나트륨의 양을 체질하고, 혼합하였다. 나트륨 도쿠세이트를 디클로로메탄에 용해시키고, 블렌드로 과립화하여 잘 혼련된 반죽으로 수득하였다. 과립을 트레이 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 체로 통과시키고, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드성 무수 실리카와 혼합하고, 정제로 압축하였다. 정제를 유기 용매에 현탁시킨 Opadry로 피복하였다.
표 1
비-수성 방법을 사용하여 제조된 300mg S-H를 함유하는 정제의 조성물
물질 정제당 양(mg)
활성 물질(S-Ca)*) 311.25
중탄산나트륨 600.00
도쿠세이트 Na 10.00
디클로로메탄 0.750ml1
미세결정성 셀룰로스 46.25
마그네슘 스테아레이트 7.50
정제된 탈크 7.50
콜로이드성 무수 실리카 7.50
막 피복 조성
Opadry White OY-IN-58091 30
2-프로판올 0.165ml1
디클로로메탄 0.330ml1
*) 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산의 칼슘 염, 3-[[[1-[(2R)-2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]-사이클로펜틸]카보닐]-아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-, (3S)-. (화합물 S-Ca)
1 용매를 제형 제조 동안 제거하였다.
당해 실시예에 따라 제조된 정제의 용해 곡선을 도 1에 나타내었다(기호
Figure 112007053211429-PCT00004
).
실시예 3. 수성 과립화 및 압축을 사용하는 본 발명에 따른 제형의 제조
제형의 제조
약 33%의 필수량의 S-Ca 및 필수량의 탄산수소나트륨을 혼합하였다. 혼합물을 필수량의 도쿠세이트 나트륨의 뜨거운 수용액으로 습윤시켰다. 혼합물을 과립화시키고, 과립 물질을 건조시키고, 분쇄하고, 잔량의 S-Ca 및 약 50%의 필수량의 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 건조된 과립과 혼합하고, 압축시키고, 분쇄하였다.
잔량의 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 필수량의 미세결정성 셀룰로스, 탈크 및 콜로이드성 무수 실리카를 과립과 혼합하였다. 최종 과립 물질을 정제로 압축하였다. 정제를 정제 위에 물중 Opadry II 현탁액을 분무하여 피복시켰다.
표 2
수성 과립화 및 압축을 사용하여 제조된 300mg 정제의 조성물
물질 정제당 양(mg)
S-Ca 311.25
중탄산나트륨 600.00
도쿠세이트 나트륨 10.00
미세결정성 셀룰로스 Avicel PH 101 36.25
나트륨 전분 글리콜레이트 타입 A 20.0
정제수 361
마그네슘 스테아레이트 7.5
정제된 탈크 7.5
콜로이드성 이산화규소 7.5
Opadry II Yellow 85F22185 30
1 프로세싱 동안 제거된 용매
당해 실시예에 따라 제조된 정제의 실시예 1에 기재된 방법에 따라 측정된 용해 곡선을 도 1에 나타내었다(기호
Figure 112007053211429-PCT00005
).
실시예 4. 수성 과립화를 사용한 본 발명에 따른 제형의 제조
제형의 제조
필수량의 S-Ca, 탄산수소나트륨, 약 50% 양의 나트륨 전분 글리콜레이트 및 약 54% 양의 미세결정성 셀룰로스를 혼합하였다. 혼합물을 필수량의 도쿠세이트 나트륨 및 포비돈 K30의 뜨거운 수용액으로 습윤시켰다. 혼합물을 과립화하고, 과립 물질을 건조시키고, 분쇄시켰다.
잔량의 나트륨 전분 글리콜레이트 및 미세결정성 셀룰로스, 및 필수량의 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드성 무수 실리카를 건조된 과립과 혼합하였다. 최종 과립 물질을 정제로 압축하였다. 정제를 정제 위에 물중 Opadry II 현탁액을 분무하여 피복시켰다.
표 3
수성 과립화를 사용하여 제조된 150mg 정제의 조성물
물질 정제당 양(mg)
S-Ca 155.63
중탄산나트륨 600
도쿠세이트 나트륨 10.0
미세결정성 셀룰로스 Avicel PH 101 161.87
나트륨 전분 글리콜레이트 타입 A 40.0
Povidone K30 10.0
정제수 721
마그네슘 스테아레이트 7.5
정제된 탈크 7.5
콜로이드성 이산화규소 7.5
Opadry II Yellow 85F22185 30
1 프로세싱 동안 제거된 용매
실시예 3 및 4에 따라 제조된 정제의 비교 용해 곡선을 도 2에 나타내었다(150mg 정제는
Figure 112007053211429-PCT00006
이고, 300mg 정제는
Figure 112007053211429-PCT00007
이다).
실시예 5. 표준 400mg 제형의 제조
제형의 제조
필수량의 S-Ca를 롤러 압축기에서 건조압축시키고, 분쇄하고, 체질하였다. 필수량의 미세결정성 셀룰로스, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 압출된 분말과 혼합하였다. 최종 과립 물질을 정제로 압축하였다. 정제를 정제 위에 물중 Opadry II 현탁액을 분무하여 피복시켰다.
표 4
계면활성제 및 알칼리성 물질을 사용하지 않고 제조된 400mg 정제의 조성물
물질 정제당 양(mg)
S-Ca 414.25
미세결정성 셀룰로스 Avicel PH 301 249.0
Kolidon CL 14.0
나트륨 스테아릴 푸마레이트 1.75
Opadry II Yellow 85F22185 21.0
실시예 6. 생체이용률 연구
건강한 지원자에서 공개 무작위 교차 단일 복용량 연구에서, 바람직한 제형의 생체이용률을 탄산염 및 계면활성제를 사용하지 않고 제조된 제형과 비교하였다. 경구 용액을 참조로서 사용하였다. 화합물 S-Ca를 약물로서 사용하였다. 피험자에게 다음 제형을 투여하였다:
- 시트레이트 완충액 중 화합물 S-H 200mg에 상응하는 활성 물질의 양을 함유하는 용액
- 표 1에 기재된 바와 같은 조성을 갖는 실시예 1에 따라 제조되는 정제 제형
- 실시예 5에 따라 제조되는 정제 제형.
용량 표준화(dose-normalized)되고 용액 제형에 대한 비로서 계산된 생체이용률은 표 5에 기재되어 있고, 도 3에 나타내었다.
표 5
시트레이트 완충 제형에 대한 AUC의 용량 표준화된 비로 측정된 생체이용률
제형 비 도 3에서 언급됨
참조로서 사용된 시트레이트 완충 제형 1.00 A
정제 300mg, 실시예 1 1.07 D
정제 400mg, 계면활성제 비함유, 실시예 5 0.81 F

Claims (17)

  1. 제형의 총 중량을 기준으로 하여, a) 활성 물질 65% 이하; b) 알칼리성 화합물 또는 알칼리성 화합물의 혼합물 10%w/w 이상; c) 하나 이상의 계면활성제 0.1 내지 10%w/w를 포함하고, d) 보조 물질 1% 내지 45%를 임의로 포함하는, 화학식 I의 활성 화합물의 속방출형 경구 제형.
    화학식 I
    Figure 112007053211429-PCT00008
    상기 화학식 I에서,
    R1은 (C1-C6)알콕시에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐옥시-(C1-C6)-알킬(여기서, 페닐 그룹은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다), 및 나프틸-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
    R4는 생체불안정성(biolabile) 에스테르 형성 그룹이고,
    M은 수소 또는 금속 이온, 바람직하게는 이가 금속 이온이고,
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 알칼리성 화합물이 무기 및 유기 알칼리성 화합물, 예를 들면, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 시트레이트, 트리스 완충제, 트리에탄올아민, 알칼리성 하이드록사이드, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화마그네슘, 알칼리성 포스페이트, 예를 들면, 인산수소이칼륨, 및 메글루민 및 이들 알칼리성 화합물의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 속방출형 경구 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제가 친수성 계면활성제인 속방출형 경구 제형.
  4. 제3항에 있어서, 친수성 계면활성제가 크레모포르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 도쿠세이트 및 약제학적으로 허용되는 도쿠세이트 염 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 속방출형 경구 제형.
  5. 제4항에 있어서, 계면활성제가 도쿠세이트 나트륨, 도쿠세이트 칼륨 및 도쿠세이트 칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 속방출형 경구 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, M이 2+ 형태의 칼슘인 속방출 형 경구 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제와 활성 물질의 중량비가 1:200 및 1:5인 속방출형 경구 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질와 알칼리성 화합물의 중량비가 1:6 내지 1:0.5인 속방출형 경구 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리성 화합물의 양이 55%w/w 초과, 바람직하게는 60%w/w 초과인 것을 특징으로 하는 속방출형 경구 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리성 화합물이 중탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 속방출형 경구 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제 성분이 도쿠세이트 나트륨인 것을 특징으로 하는 속방출형 경구 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질이 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산의 칼슘 염, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]-사이클로펜틸]카보 닐]-아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-, 바람직하게는 3S,2'R 형태인 것을 특징으로 하는 속방출형 경구 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 입제, 압축된 정제 또는 캡슐제 형태인 속방출형 경구 제형.
  14. a) 화학식 I의 활성 물질을 알칼리성 화합물 또는 알칼리성 화합물의 혼합물 및 임의의 하나 이상의 보조 물질과 혼합하고;
    b) 계면활성제를 임의로 하나 이상의 보조 물질과 함께 용매 중에 용해시키고;
    c) 당해 용매 중 계면활성제를 포함하는 용액을 활성 물질 및 알칼리성 화합물을 포함하는 혼합물에 첨가하고, 임의로 하나 이상의 보조 물질을 첨가하고;
    d) 수득한 과립을 건조시키고, 체질하고, 임의로 하나 이상의 보조 물질과 혼합하고;
    e) 임의로 혼합물을 정제로 압축한 다음, 임의로 혼합물을 캡슐제로 피복하거나 충전시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 제형의 제조방법.
  15. a) 화학식 I의 활성 물질을 용매에 용해시켜 제1 용액을 수득하고;
    b) 용매에 계면활성제를 용해시켜 제2 용액을 수득하고;
    c) 제1 용액 및 제2 용액을 혼합하고;
    d) 역용매(anti-solvent)를 첨가하여 활성 물질 및 계면활성제를 혼합된 용액으로부터 공침전시키고;
    e) 활성 물질 및 계면활성제를 함유하는 혼합물의 공침전물을 알칼리성 화합물 및 임의의 하나 이상의 보조 물질과 혼합하고;
    f) 수득한 과립을 건조시키고, 체질하고, 임의로 하나 이상의 보조 물질과 혼합하고;
    g) 임의로 혼합물을 정제로 압축한 다음, 임의로 혼합물을 캡슐제로 피복하거나 충전시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 제형의 제조방법.
  16. a) 화학식 I의 활성 물질을 알칼리성 화합물 또는 알칼리성 화합물의 혼합물 및 하나 이상의 계면활성제와 임의로 하나 이상의 보조 물질과 혼합하고;
    b) 혼합물을 압축물로 압축하고;
    c) 압출물을 분쇄하여 과립을 형성하고;
    d) 과립을 하나 이상의 보조 물질과 함께 혼합하고;
    e) 임의로 혼합물을 정제로 압축한 다음, 임의로 혼합물을 캡슐제로 피복하거나 충전시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 제형의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 계면활성제가 도쿠세이트이고, 첨가된 도쿠세이트는 혼합 단계 전에 극저온 밀링으로 분쇄되는 방법.
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