JP2007297348A - エバスチンを含有する錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】エバスチンの粗結晶を微粉砕化する煩雑さを回避し、生体内投与した場合に、そのバイオアベイラビリティーが良好なものであり、また、口腔内速崩壊錠等として要求される特性を兼ね備えた口腔内速崩壊錠、錠剤、細粒剤等の製剤を提供すること。
【解決手段】エバスチンを有機溶剤に溶解し、乳糖又はマンニトールの粉体粒子に噴霧吸着させて得られたエバスチン吸着粉体粒子を用いてなる、エバスチンを有効成分として含有する細粒剤、顆粒剤、カプセル剤或いは錠剤、特に口腔内速崩壊錠であり、乳糖又はマンニトールの粉体粒子に対するエバスチンの噴霧吸着を、流動層造粒乾燥機により行うことからなる。
【選択図】なし

Description

本発明は、持続性選択Ｈ_１受容体拮抗作用を有するエバスチンを有効成分として含有する錠剤、口腔内速崩壊錠及びその他の製剤に関する。

化学名４’−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］ブチロフェノンを有するエバスチン（Ebastine：INN）は、持続性選択Ｈ_１受容体拮抗作用を有し、抗アレルギー作用、ヒスタミン遊離抑制作用を有することから、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症、アレルギー性鼻炎の治療に対して臨床的使用されている薬物である。

このものは、水に対する溶解性が低く、通常１回５〜１０ｍｇを１日１回経口投与されているが、通常の製剤原体（粗結晶）を用いて錠剤として製剤化した場合、そのバイオアベイラビリティーが低く、そのため高いバイオアベイラビリティーを確保するべく、エバスチンを微細粉粒化して製剤化する技術が提案されている（特許文献１）。

しかしながら、この方法にあっては、エバスチンの粗結晶自体を微細粉粒化するものであって、好ましくは２０μｍ以下に微粉砕化されたエバスチンが９０％であるとされており、微粉砕化をするにあたってはエバスチン自体のロスを生じ好ましいものではなく、また、その粒径コントロールが煩雑なものであった。

また最近、経口投与製剤として、水が無くても服用することができる服用のし易さ等の理由より、口腔内速崩壊錠が提案されている。この口腔内速崩壊錠として錠剤に求められている条件としては、通常の錠剤と比較して、経口投与後の有効成分の血中濃度推移に両者間で差異がないこと、日本薬局方の崩壊試験法により３０秒以内に崩壊する崩壊性を有すること、また、口腔内で速やかに崩壊すると、更には、摩損度試験で目立った破損が認められない硬度が必要であること等が挙げられる。
特許第３５１８６０１号掲載公報

本発明者も、このエバスチンについて、通常の経口投与製剤としてその生体内吸収性が良好なものであり、また口腔内速崩壊錠として上記の各要件を充足する錠剤の開発を検討してきている。その結果、エバスチンの原末の粗結晶を微粉末化して一定の粒子径を有する粒子へコントロールする煩雑さを回避し、その上で生体内吸収性が良好なものであって、更には口腔内速崩壊錠としての特性を兼ね備えたエバスチンの口腔内速崩壊錠を開発することに成功し、本発明を完成させるに至った。

すなわち本発明は、エバスチンの粗結晶を微粉砕化する煩雑さを回避し、生体内投与した場合に、そのバイオアベイラビリティーが良好なものであり、また、口腔内速崩壊錠等として要求される特性を兼ね備えた口腔内速崩壊錠、錠剤、細粒剤等の製剤を提供することを課題とする。

かかる課題を解決するべく鋭意検討した結果、エバスチンを有機溶媒に溶解し、一定の微細な粒子径を有する担体表面に、噴霧吸着させることにより担持したエバスチン吸着粉体粒子を使用し、製剤化した場合に、上記課題を解決した製剤が得られることを新規に見出し、本発明を完成させた。

而して、本発明の基本的態様である請求項１に記載の発明は、エバスチンを有機溶剤に溶解し、乳糖又はマンニトールの粉体粒子に噴霧吸着させて得られたエバスチン吸着粉体粒子を用いてなる、エバスチンを有効成分として含有する細粒剤、顆粒剤、カプセル剤或いは錠剤である。

より具体的な請求項２に記載の本発明は、上記の請求項１に記載の発明において、乳糖又はマンニトール粉体粒子に対するエバスチンの噴霧吸着を、流動層造粒乾燥機により行うことを特徴とするエバスチンを有効成分として含有する細粒剤、顆粒剤、カプセル剤或いは錠剤である。

最も具体的な本発明は、上記で得た錠剤が、口腔内速崩壊錠である請求項１又は２に記載のエバスチンを有効成分として含有する錠剤であり、さらに、得られた錠剤をフィルムコーティングしてなる請求項１又は２に記載のエバスチンを有効成分として含有する錠剤である。

本発明により、生体内吸収性が良好なエバスチンを有効成分とする細粒剤、顆粒剤、カプセル剤或いは錠剤が提供され、また口腔内速崩壊性錠が提供される。
本発明により提供されるエバスチンを有効成分とする製剤は、投与後速やかにその効果を発現するものであり、エバスチンの原末を微粉砕し粒径をそろえる煩雑さを無くしたものであり、生産性を向上させ得る利点を有している。

本発明の基本は、エバスチンを有機溶剤に溶解し、乳糖又はマンニトールの粉体粒子に噴霧吸着させて得られたエバスチン吸着粉体粒子を用いてなる、エバスチンを有効成分として含有する細粒剤、顆粒剤、カプセル剤或いは錠剤である。
そのなかでも特に、エバスチン吸着粉体粒子と賦形剤及び滑沢剤を混合し、打錠して得たことを特徴とするエバスチンを有効成分として含有する錠剤、特に口腔内速崩壊錠である。
本発明で使用するエバスチン自体の粒子径は特に制限されず、また一定の範囲内に含まれるように微細粉砕して整粒しておく必要もない。医薬用原体として調製されたエバスチンの粗結晶をそのまま使用することができる。

かかるエバスチンの粗結晶を有機溶媒に溶解し、担体としての乳糖又はマンニトールの粉体粒子に噴霧して、その表面にエバスチンを吸着させ、エバスチン担持の乳糖又はマンニトール粉体粒子を調製する。この場合、乳糖又はマンニトールの粉体粒子の粒径は、平均粒子径が３０μｍ程度のものを使用するのが好ましい。
かかる粒径を有する乳糖又はマンニトールの粒子は、流動層造粒乾燥機を用いて行うことができる。

本発明においては、特定の粒子径を有する乳糖又はマンニトールの微細な粉体粒子を用い、その表面にエバスチンを担持させることにより、エバスチンの表面積が大きくなり、その結果、エバスチン担持の乳糖又はマンニトール粉体粒子を使用して調製した錠剤は、優れた生体内吸収性を発揮することとなる。

エバスチンを溶解する有機溶媒としては、種々の有機溶媒を挙げることができ、例えば、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、クロロホルム、塩化エチレン等の溶媒を挙げることができ、これらの溶媒は１種でも２種以上を混合して使用しても良い。
好ましくは、塩化メチレンとエタノールの混合溶媒を使用するのがよい。

この場合の塩化メチレンとエタノールの混合溶媒における両溶媒の混合比率は特に限定されないが、塩化メチレン：エタノールが０．１〜０．５：１程度の比率で混合した混合溶媒が好ましく使用される。
また、エバスチンに対する溶媒の使用量は、エバスチン１重量部に対して塩化メチレンを０．５〜２重量部用い、それに対応するエタノールと混合すればよい。

エバスチンを溶解した有機溶媒を、担体としての乳糖又はマンニトールの粉体粒子に噴霧するに際しては、流動層造粒乾燥機を用いて行うことができる。

かくして調製されたエバスチンを表面に吸着担持した乳糖又はマンニトールの粉体粒子に、賦形剤、滑沢剤、結合剤等の製剤添加物を加え、混合し、その混合粉末を直接打錠することにより、エバスチン含有の素錠を調製する。なお、この素錠の調製は、製剤学的に使用されている一般的な打錠技術を使用することにより、行うことができる。

そのような製剤添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、界面活性剤、溶解補助剤、還元剤、緩衝剤、吸着剤、流動化剤、帯電防止剤、抗酸化剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、遮光剤、着香剤、香料、芳香剤等を挙げることができ、具体的には、例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、マルトデキストリン、エチルセルロース、乳糖、ソルビトール、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸、オレイン酸、流動パラフィン、第二リン酸カルシウム、セバチン酸ジブチル、マクロゴール、プロピレングリコール、コーンスターチ、デンプン、アルファー化デンプン、ゼラチン、ポピドン、クロスポピドン、グリセリン、ポリソルベート８０、クエン酸、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、炭酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を挙げることができる。

以上のようにして調製されたエバスチン含有の素錠は、そのままで口腔内において速崩壊性を有し、したがって、口腔内崩壊錠として提供される。
この口腔内速崩壊錠は、例えば、舌の上にのせ、唾液で湿潤させて唾液のみで服用することが可能であり、また水と共に服用することもできる。

一方、上記で得られた素錠を、遮光剤としての酸化チタン、タルク等を含有するフィルムコーティング液によりコーティングし、フィルム錠として調製する。
コーティング液を構成する成分としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、酸化チタン、タルク等を挙げることができる。
また、コーティング手段としては製剤技術で汎用されるコーティング方法により行うことができる。
かかるフィルムコーティング錠は、通常の経口投与される錠剤として提供される。

以下に本発明を実施例により、より詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何等限定されるものではない。

実施例１：エバスチンを担持したＤ−マンニトールの粉体粒子の調製
Ｄ−マンニトール６７１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ２１）５０ｇ、及びアドソリダー１０１（軽質無水ケイ酸：流動化剤、フロイント産業社製）５ｇを流動層造粒機に入れ、これにエバスチン５０ｇを塩化メチレン５０ｇ及びエタノール３７０ｇに溶解した液を噴霧した（給気温度：５５℃、スプレー圧：０．１ＭＰａ）。
噴霧終了後、引き続き、Ｄ−マンニトール１００ｇを精製水６００ｇに溶解させた溶液を噴霧し、造粒し（給気温度：６０℃、スプレー圧：０．０７５ＭＰａ）エバスチンが吸着されたＤ−マンニトールの粉体粒子を得た。
得られた粉体粒子の平均粒子径は、２８μｍであった。

実施例２：エバスチンを担持した乳糖の粉体粒子の調製
上記実施例１において、Ｄ−マンニトールの代えて乳糖を使用し、同様の処理を行い、目的とするエバスチンが吸着された乳糖の粉体粒子を得た。得られた粉体粒子の平均粒子径は、３０μｍであった。

実施例３：口腔内速崩壊錠の調製
実施例１で得た、エバスチンが吸着されたＤ−マンニトールの粉体粒子８７０ｇに、クロスポピドンＸＬ−１０ ５０ｇ、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース（パーフィラー１０１：フロイント産業社製）５０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１０ｇを加え、混合した後、打錠機を用いて打錠して、口腔内速崩壊性の錠剤（打錠の設定硬度：約５０N）を得た。

実施例４：フィルムコーティング錠の調製
上記の実施例３で得た錠剤（裸錠）を用いて、フィルムコーティング錠を得た。コーティング液として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、酸化チタン及びおよび精製水からなるコーティング液を使用し、フィルムコーティングを行った。
コーティングしたフィルムの処方は、錠剤１錠当たり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．３ｍｇ、マクロゴール０．５ｍｇ、酸化チタン０．１５ｍｇのフィルム層となるよう配合し、コーティング装置を用いて行った。

上記で得られたエバスチンを含有する口腔内速崩壊錠、及び通常のフィルムコーティング錠を用いて、その崩壊試験および溶出試験によりその錠剤の特性を検討した。
試験例１：口腔内崩壊試験
男性５名の被試験者により、実施例３で得た口腔内速崩壊錠について、口腔内の崩壊時間（秒）を測定した。
その結果、口腔内の平均崩壊時間は、１５秒と極めて早いものであった。

試験例２：溶出試験
実施例３で得た口腔内速崩壊錠を用い、ｐＨ４．０の試験液を用いて有効成分であるエバスチンの溶出試験を行った。
対照として、臨床的に使用されている口腔内速崩壊錠［エバステル（登録商標）：アステラス製薬］をおいた。
その結果、以下に示すように、本発明の口腔内速崩壊錠は、極めて良好な溶出性を示すものであった。

本発明により、エバスチンの粗結晶を微粉砕化する煩雑さを回避し、生体内投与した場合に、そのバイオアベイラビリティーが良好なものであり、また、口腔内速崩壊錠等として要求される特性を兼ね備えた製剤を提供することができる。

Claims (4)

1. エバスチンを有機溶剤に溶解し、乳糖又はマンニトールの粉体粒子に噴霧吸着させて得られたバスチン吸着粉体粒子を用いてなる、エバスチンを有効成分として含有する細粒剤、顆粒剤、カプセル剤或いは錠剤。
2. 乳糖又はマンニトールの粉体粒子に対するエバスチンの噴霧吸着を、流動層造粒乾燥機により行うことを特徴とする請求項１に記載のエバスチンを有効成分として含有する細粒剤、顆粒剤、カプセル剤或いは錠剤。
3. 得られた錠剤が、口腔内速崩壊錠である請求項１又は２に記載のエバスチンを有効成分として含有する錠剤。
4. 得られた錠剤をフィルムコーティングしてなる請求項１又は２に記載のエバスチンを有効成分として含有する錠剤。