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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Ebastin enthaltenden
Granulats, das erhaltene Granulat, eine Ebastin enthaltende feste
pharmazeutische Zusammensetzung, sowie deren Verwendung.
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Ebastin
ist ein seit langem bekannter Wirkstoff (z. B. aus
EP-A 0 134 124 ), der als
Histamin-H1-Rezeptorantagonist wirkt und zur Behandlung von allergischer
Rhinitis und/oder allergischer Bindehautentzündung eingesetzt
wird. Er wird auch als H1-Antihistaminikum der 2. Generation bezeichnet.
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Die
Strukturformel von Ebastin lautet
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Die
chemische Bezeichnung von Ebastin ist 4-Diphenylmethoxy-1-[3-(4-tert.-butylbenzoyl)-propyl]piperidin.
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Aufgrund
seiner schlechten Wasserlöslichkeit zeigt der Wirkstoff
nur eine schlechte Bioverfügbarkeit, wie in
EP-A-0 614 362 beschrieben.
Diese Druckschrift schlägt zur Verbesserung der Löslichkeit
und somit Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Ebastin
vor, diesen Wirkstoff in mikronisierter Form einzusetzen, d. h. die
maximale Partikelgröße soll laut Anspruch 4 dieser
Druckschrift kleiner als 200 μm sein, und die zahlenmittlere
Granulometrie soll zwischen 0,5 und 15 μm liegen, wobei
bevorzugt 90%, bezogen auf die Zahl, der Teilchen eine Granulometrie
von geringer als 25 μm und bevorzugt geringer als 20 μm
besitzen. Diese Parameter werden laut
EP-A-0 614 362 durch Zermahlen von Ebastin
in einer Luftstrahlmühle erzielt.
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Die
Mikronisierung als Methode zur Verbesserung der Löslichkeit
und Bioverfügbarkeit ist ein gängiges Verfahren,
s. z. B. R. Voigt, Pharmazeutische Technologie für
Studium und Beruf, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, 9. Auflage
2000, S. 43 ff..
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Es
ist neben den Mahlverfahren weiterhin bekannt, eine Mikronisierung,
d. h. eine Verkleinerung der Partikelgröße von
Wirkstoffpartikeln, durch Mikrofällung zu erzielen (z.
B. aus
DE 38 33 439 ).
Dieses Verfahren kommt aber nur für Wirkstoffe in Frage,
die in ein Salz überführt werden können,
da dabei ein Suspension des Wirkstoffs in Salzform, z. B. als Natriumsalz,
in Wasser mit einer Säure angesäuert wird und
dabei der Wirkstoff in mikrofein gefällter Form entsteht.
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Zur
Verbesserung der Löslichkeit schwer wasserlöslicher
Substanzen sind darüber hinaus eine Reihe von Verfahren
bekannt, s. z. B. R. Voigt, Pharmazeutische Technologie,
9. Auflage, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 2000, S: 43 ff.
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Es
ist z. B. bekannt, die Arznelstoffe einer Sprühtrocknung
zu unterziehen, wobei sich Hohlkugeln ausbilden, die einen Trockenschaumcharakter
aufweisen und, bedingt durch die damit erzielte Oberflächenvergrößerung,
eine schnelle Löslichkeit erbringen.
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Weiter
kann eine Löslichkeitsverbesserung durch Sprüheinbettung
erreicht werden. Hierbei wird der Arzneistoff gemeinsam mit hydrophilen
Polymeren, z. B. Methylcellulose, Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidon,
versprüht. Der Wirkstoff liegt anschließend zumindest
teilweise röntgen-amorph vor.
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Auch
durch Schmelzeinbettung, d. h. das Zusammenschmelzen eines Arzneistoffs
mit einem Trägerstoff wie z. B. Polyethylenglykol oder
Harnstoff und anschließendes Erstarren der Schmelze, oder
durch Lösen des Arzneistoffs in einem organischen lösungsmittel
und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels
(Coevaporate) erhält man nach dem Mahlen Produkte, in denen
der Arzneistoff in einer leicht löslichen Hilfsstoffmatrix
feinst verteilt als feste Dispersion vorliegt, was eine wesentlich
Verbesserung der Lösungseigenschaften bewirkt.
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Es
ist darüber hinaus bekannt, durch Aufziehen schwerlöslicher
Arzneistoffe wie Digitoxin oder Benzocain auf feste Träger
wie kolloidale Kieselsäure eine Steigerung der Auflösungsgeschwindigkeit
zu erzielen. Dieses Aufziehen kann z. B. durch Sprühtechniken
wie Wirbelschichttechnik oder durch Suspendieren des Trägers
in der Arzneistofflösung bewirkt werden. Anschließend
erfolgt im letzteren Fall die Abtrennung des Trägers durch
Dekantieren, Filtrieren oder Zentrifugieren, wobei sich der gelöste
Arzneistoff an der Oberfläche des Trägers abscheidet.
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Generell
besteht auch die Möglichkeit, durch Verwendung amorpher
statt kristalliner Modifikationen der Arzneistoffe eine Löslichkeitsverbesserung
zu erzielen.
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Neben
diesen physikalischen Verfahren zur Lösungsverbesserung
gibt es auch andere Verfahren wie die Einführung polarer
Gruppen In die Arzneistoffmoleküle, Komplexbildung, Zugabe
hydrotroper Verbindungen, Umkristallisieren aus tensidhaltigen Lösungen
oder Solubilisieren durch Micellenbildung, oder auch Hydrophiliseren
durch Überziehen mit hydrophilen Filmen oder Zugabe hydrophiler
Zerfallsmittel (S. R. Voigt, a. a. O., S. 187 ff.).
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Der
Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, alternative Formen von Ebastinhaltigen
Zusammensetzungen bereitzustellen.
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Diese
Aufgabe wird gelöst durch das Verfahren nach Anspruch 1,
Es ist dadurch charakterisiert, dass Ebastin in einem oder mehreren
cyclischen Ether-Lösungsmittel(n) gelöst auf geeignete
Träger aufgebracht wird. Bevorzugt sind diese Lösungsmittel
ausgewählt aus Tetrahydrofuran, Dioxan und/oder Tetrahydropyran, besonders
bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Es wird dadurch überraschenderweise
möglich. Ebastin in einer Form bereitzustellen, die eine
gleich gute Bioverfügbarkeit aufweist wie das mikronisierte
Produkt, das aus
EP-A
0614 362 bekannt ist.
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Als
Ebastin-Rohstoff kann auf beliebige Weise hergestelltes Ebastin
verwendet werden, z. B. wie in
EP-A 0 134 124 beschrieben. Die Reinigung
erfolgt auf übliche Art und Weise, z. B. durch Chromatographie oder
Umkristallisieren. Das verwendete Ebastin kann in amorpher oder
kristalliner Form vorliegen.
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Der
Rohstoff wir in einem oder mehreren cyclischen Ether-Lösungsmittel(n)
gelöst, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran und/oder Tetrahydropyran.
Andere cyclische Ether sind ebenfalls geeignet. Besonders bevorzugt
ist Tetrahydrofuran, da in diesem cyclischen Ether eine besonders
gute Löslichkeit beobachtet wird, er sich aber andererseits
auch relativ gut wieder entfernen lässt. Die Erfinder haben
eine ganze Reihe von Lösungsmitteln auf Ihre Eignung zur
Herstellung einer Ebastin-haltigen Zusammensetzung mit guter Bioverfügbarkeit
hin untersucht. Die Ergebnisse sind nachstehend in den Beispielen
beschrieben. Dabei hat sich gezeigt, dass überraschenderweise
nur mit cyclischen Ethern, insbesondere mit Tertahydrofuran, ein
gutes Ergebnis erzielt wird. Dies überrascht vor allem,
weil Ebastin als in Wasser schwerlöslich bekannt ist. Daher
war zu erwarten, dass ein besonders geeignetes Lösungsmittel
ein unpolares wäre wie z. B. Heptan. Dies ist aber gerade
nicht der Fall.
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Die
Menge des Lösungsmittels wird so gewählt, dass
beim Lösen von Ebastin eine klare Lösung entsteht.
Dies wird durch Beobachten mit dem bloßen Auge überprüft,
d. h. es sind mit dem bloßen Auge keine festen Bestandteile,
Niederschläge und/oder Trübungen der Lösung
sichtbar. Bei Verwendung von Tetrahydrofuran beträgt dessen
Menge das ca. 1,0- bis 1,5-fache, bevorzugt das ca. 1,1- bis 1,3-fache,
am bevorzugtesten das ca. 1,2-fache des Gewichts des eingesetzten
Ebastin. Das Lösen kann durch leichtes Erwärmen
erfolgen, wird aber bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt.
Es wird mit üblichen Mitteln, z. B. einem Magnetrührer
oder einem mechanischen Rührer gerührt.
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Als
Trägermaterial kommt erfindungsgemäß jedes
geeignete übliche Trägermaterial in Frage, das
sich nicht bzw. kaum im Lösungsmittel löst, so
z. B. hochdisperses Siliziumdioxid, Cellulosederivate, PVP (Polyvinylpyrrolidon)
oder Zuckeralkohole. Es können auch Gemische von zwei oder
mehr Trägermaterialien eingesetzt werden. Besonders bevorzugt
ist ein Gemisch von hochdispersem Siliziumdioxid (z. B. Aerosil®) und mikrokristalliner Cellulose,
z. B. Avicel® PH 102, da hierdurch
ein ideales Verhältnis aus hoher Adsorptionsoberfläche
bei der Cellulose und den Trenn- und Fließregulierungseigenschaften
das hochdispersen Silziumdioxids erreicht wird. Hochdisperses Siliziumdioxid
und mikrokristalline Cellulose werden bevorzugt im Gewichtsverhältnis
150:1 bis 50:1, bevorzugt 120:1 bis 80:1, besonders bevorzugt 100:1
eingesetzt Diese Trägermaterialien werden bevorzugt zunächst
gesiebt, z. B. bevorzugt mit einem Sieb einer Maschenwelte von 1,0
mm, um zu grobe Partikel abzutrennen. Die Trägermaterialien
liegen dann als Pulver vor, d. h. die mittlere Partikelgröße beträgt
bevorzugt. ca. 100 μm. Dann wird ggf. mit einem üblichen
Mischer, z. B. einem Freifallmischer wie einem Rhönradmischer,
gemischt.
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Anschließend
wird die Mischung in einen Eintopf-Kraftmischer (z. B. einem Roto® P10 mit Flügelrührer) überführt
und die zuvor hergestellte Lösung von Ebastin zugegeben,
z. B. unter Vakuum mit einer geeigneten Einspritzdüse mit
Pressluft eingesprüht und auf dem/den Trägermaterialien
verteilt. Des Gewichtsverhältnis Trägermaterial(ien)/Ebastin
beträgt dabei ca. 8:1 bis 3:1, bevorzugt ca. 6:1 bis 4:1,
besonders bevorzugt ca. 5:1, weil hierdurch eine ideale Oberfläche
für die gleichmäßige Verteilung und Ausfällung
des Ebastins erreicht wird.
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Das
so erhaltene Feuchtgranulat wird anschließend auf übliche
Weise getrocknet. Dabei wird bevorzugt bei Raumtemperatur gearbeitet,
d. h. Vakuum angelegt, um die Zersetzung des Wirkstoffs durch zu
hohe Temperaturen zu vermeiden. Das Trocknen erfolgt, bis durch
Riechen kein Lösungsmittelgeruch mehr nachweisbar ist.
Das Trocknen erfolgt bevorzugt in einer Schutzgasatmosphäre,
z. B. im Stickstoffstrom oder unter Argon.
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Das
so hergestellte Granulat hat einen mittlere Partikelgröße
von weniger als 2000 μm, bevorzugt weniger als 1000 μm.
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Das
derart hergestellte Trockengranulat wird mit geeigneten üblichen
Hilfsstoffen gemischt und auf übliche Weise zu Tabletten
verpresst. Als Hilfsstoffe kommen z. B. in Frage: Zerfallsmittel
wie z. B. mikrokristalline Cellulose (Avicel®),
Holocellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Natrium-Stärkeglykolat
(Natrium-Carboxymethylstärke), Polyacrylsäure
(Carbopol®), Alginate wie Natriumalginat
oder Calciumalginat, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Polyplasdone® XL, Kollidon® CL,
Crospovidone®), vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (AC-Di-Sol®), Natriumcarboxymethylstärke
(Primojel®, Explotab®),
niedrigsubstituierte Natriumcarboxymethylcellulose (Nymcel®), besonders bevorzugt Natriumstärkeglykolat
(Natrium-Carboxymethylstärke); Füllmittel wie
verschiedene Stärkesorten oder Lactose, Sorbitol, Mannitol
oder Lävulose, bevorzugt mikrokristalline Cellulose (Avicel®); Bindemittel wie Polyethylenglykole;
Gleitmittel wie Calciumbehenat, Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat,
Stearinsäure, hydrierte Pflanzenfette; Flließmittel
wie z. B. Aerosil®; Schmiermittel
und/oder Formtrennmittel. Besonders bevorzugt werden Natrium-Stärkeglykolat
(Zerfallsmittel), wasserfreies kollloidales Siliziumdioxid (Fließmittel),
mikrokristalline Cellulose (Füllmittel) und Magnesiumstearat
(Gleitmittel) als Hilfsstoffe eingesetzt.
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Alternativ
zum Tablettenpressen kann das erhaltene Granulat auch, ggf. im Gemisch
mit üblichen Hilfsstoffen, in Kapseln oder Sachets gefüllt
werden.
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Die
erhaltenen Tabletten können anschließend auf übliche
Weise mit einem Überzug befilmt werden, z. B. den käuflichen,
bereits homogen eingefärbten Opadry®-Tablettenüberzügen,
die als wässrige Suspension in einem Coater auf die Tabletten
aufgetragen werden. Bevorzugt wird Opadry® Y-1-7000
eingesetzt.
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Beispiele
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Löslichkeit von Ebastin in verschiedenen
organischen Lösungsmitteln
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5,0
ml des Lösungsmittels (in Ph, Eur.-Qualität) wurden
abgemessen und in eine Rollrandgefäß gegeben und
anschließend mit Rührfisch und Schnappdeckel gewogen.
Unter ständigem Rühren mit einem Magnetrührer
wurde portionsweise Ebastin zugegeben, bis auch nach einer Wartezeit
von 30 Minuten keine klare Lösung mehr entstand, was mit
dem bloßen Auge kontrolliert wurde. Das Gefäß wurde
erneut verschlossen gewogen. Die Differenz aus beiden Wägungen
entspricht der gelösten Ebastin-Menge. Die Ergebnisse waren wie
folgt: Tabelle 1
| Lösungsmittel | Grenzkonzentration
(g/5 ml) | Löslichkeit |
| Aceton | 1,27 | ++ |
| Methanol | 0,18 | + |
| Ethylacetat | 1,58 | ++ |
| Ethanol | < < Methanol | o |
| Ethyl-Methyl-Keton | 2,32 | +++ |
| Heptan | 0,1 | o |
| Isopropanol | 0,12 | o |
| Tetrahydrofuran | 5,08 | +++++ |
| Dioxan | 4,2 | ++++ |
| Tetrabutylmethylether | 1,0 | + |
| Tetrahydropyran | 4,5 | ++++ |
| Diisopropylether | 0,2 | o |
| Diethylether | 1,0 | + |
- Grenzkonzentration: Die Menge Ebastin,
die sich gerade eben nicht mehr löst.
o: sehr schlecht
+:
schlecht
++: etwas
+++: mittelmäßig
++++:
gut
+++++: hervorragend
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Überraschenderweise
ist die Löslichkeit von Ebastin in Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran
und Dioxan deutlich höher als in allen anderen untersuchten
Lösungsmitteln.
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Lösungsverhalten
bei Zugabe von Wasser
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Es
wird eine Lösung von 1,1 g Ebastin in Aceton (Ph. Eur.-Qualität)
hergestellt. Nach Zugabe einiger Tropfen Wasser (0,6 g) tritt eine
kurzfristige Trübung auf, die wieder vollständig
verschwindet. Nach weiterer Zugabe von 1 g Wasser fällt
Ebastin als weißer Niederschlag aus. Nach Zugabe von 5
ml Aceton und anschließender Ultraschallbehandlung geht
der Niederschlag wieder in Lösung, was zeigt, dass sich
der Wirkstoff-Niederschlag im Überschuss des Lösungsmittels
wieder löst.
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Lösungsverhalten
von Ebastin in THF
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100
ml THF (Ph. Eur. Qualität) werden in einer Glasflasche
vorgelegt und 200 g Ebastin unter ständigem Rühren
vollständig zugegeben. Durch Spülen mit 100 ml
werden alle Wirkstoffeste gelöst und mit dem Lösungsmittel
in die Glasflasche überführt. Da der gesamte in
der Glasflasche befindliche Wirkstoff sich nicht vollständig
gelöst hatte, wurden weitere 50 ml THF zugegeben. Es entstand
eine klare, gelbliche Lösung.
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Herstellung von Ebastin-Granulat
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- a) 1,173 kg hochdisperses Siliziumdioxid (Cab-O-Sil®) und 117,3 kg Avicel® PH
102 wurden abgewogen und über ein Sieb mit Maschenweite
1,0 mm gegeben. Danach wurden beide Hilfsstoffe mittels Vakuum in
einen Roto® E300 überführt
und bei 150 U/mln während 5 Minuten gemischt. Die Manteltemperatur
betrug 18–25°C, die Produkttemperatur 18–30°C.
- b) 8,152 kg Tetrahydrofuran wurden mit 23,46 kg Ebastin versetzt
und unter Rühren gelöst, bis eine klare Lösung
entstanden war.
- c) Die erhaltene Lösung wurde mit Hilfe von Pressluft
unter Rühren bei 20 Upm zu der Hilfsstoffmischung eingesprüht,
wobei die Temperaturen im Vergleich zu a) unverändert blieben.
Dann wurde die Mischung bei 400 Upm bei unveränderten Temperaturen
während 5 Minuten geknetet.
- d) Das erhaltene Feuchtgranulat wurde unter Rühren
bei 10 bis 30 Upm bei angeschaltetem Zerhacker bei einer Manteltemperatur
von 20–40°C und einer Produkttemperatur von 20–40°C
unter einem Schutzgasstrom und einem Unterdruck von < 100 mbar getrocknet,
bis durch Riechen kein THF mehr nachweisbar war. Es wurden 141,933
kg Trockengranulat erhalten.
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Herstellung von Ebastin-haltigen
Tabletten
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Ebastin-haltige
Tablettenkerne mit folgender Zusammesenttzung wurden wie nachfolgend
beschrieben hergestellt:
| Ebastin | 10,00
mg |
| mikrokristalline
Cellulose | 85,50
mg |
| Natrium-Stärkeglykolat | 3,00
mg |
| wasserfreies
kolloidales SiO2 | 1,00
mg |
| Magnesiumstearat | 0,50
mg |
| Tetrahydrofuran | 12,00
mg |
- a) 1,00 kg Ebastin wurden
unter mechanischem Rühren in 1,20 kg THF gelöst.
Nachdem eine klare Lösung sich gebildet hatte, wurde noch
5 Minuten weitergerührt.
- b) 5,00 kg mikrokristalline Cellulose und 0,05 kg kolloidales
wasserfreies Silziumdioxid wurden in einen Rhönrad-Mischer
gegeben und während 10 Minuten bei 22 Upm gemischt. Dann
wurde die Mischung über ein Sieb der Machenweite 1,00 mm
gegeben.
- c) Die in b) erhaltene Mischung wurde in einen Eintopf-Kraftmischer
Roto® P10 überführt
und die in a) erhaltene Ebastin-Lösung wurde unter Rühren
bei 200 Upm während 1 Minute mit Pressluft durch eine Düse eingesprüht.
Anschließend wurde während 5 Minuten bei 400 Upm
weitergerührt. Das erhaltenen Feuchtgranulat wurde im
- d) Stickstoffstrom bei Raumtemperatur und einem Druck von < 100 mbar getrocknet.
- e) 0,30 kg Natrium-Stärkeglykolat (Typ A) und 0,05
kg kolloidales, wasserfreies Siliziumdioxid wurden in einem Rhönradmischer
bei 22 Upm während 10 Minuten gemischt und dann über
ein Sieb der Machenweite 0,63 mm gegeben. Die in c) erhaltenen Mischung
und 3,55 kg mikrokristalline Cellulose wurden zugegeben und die
resultierende Mischung während 15 Minuten bei 6 Upm gemischt.
- f) 0,050 kg Magnesiumstearat wurden über ein Sieb der
Maschenweite 0,25 mm gegeben. Die endgültige Tablettier-Mischung
wurde durch Zugabe des gesiebten Magnesiumstearat zu der in d) erhaltenen
Mischung und Mischen während 5 Minuten bei 6 Upm erhalten.
- g) Die erhaltenen Mischung wurde mit Hilfe einer Rotations-Tablettenpresse
zu Tablettenkernen gepresst.
- h) 0,75 kg Opadry® Y-1-7000
wurde bei 30°C unter Rühren während 30–45
Minuten in 7,5 kg gereinigtem Wasser suspendiert. Die in f) erhaltenen
Tablettenkerne wurden in einen Coater überführt
und mit der erhaltenen Opadr®-Suspension
befilmt.
- i) Die erhaltenen Filmtabletten wurden in PVC/PVDC/Aluminium-Blister
auf einer Blistermaschine verpackt.
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Die
erhaltenen Tabletten wurden einem Bioäquivalenztest mit
den bekannten Filmtabletten Ebastel® unterzogen,
in dem sich zeigte, dass die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs
in den erfindungsgemäß hergestellten Tabletten
gleich gut ist wie die der Ebastel®-Tabletten.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - EP 0134124
A [0002, 0017]
- - EP 0614362 A [0005, 0005, 0016]
- - DE 3833439 [0007]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - R. Voigt,
Pharmazeutische Technologie für Studium und Beruf, Deutscher
Apotheker Verlag, Stuttgart, 9. Auflage 2000, S. 43 ff. [0006]
- - R. Voigt, Pharmazeutische Technologie, 9. Auflage, Deutscher
Apotheker Verlag Stuttgart, 2000, S: 43 ff. [0008]
- - S. R. Voigt, a. a. O., S. 187 ff. [0014]
