CH648484A5 - Pharmazeutische zubereitung eines festen medikamentmaterials. - Google Patents

Pharmazeutische zubereitung eines festen medikamentmaterials. Download PDF

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CH648484A5
CH648484A5 CH5045/80A CH504580A CH648484A5 CH 648484 A5 CH648484 A5 CH 648484A5 CH 5045/80 A CH5045/80 A CH 5045/80A CH 504580 A CH504580 A CH 504580A CH 648484 A5 CH648484 A5 CH 648484A5
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pharmaceutical preparation
component
methyl
medicinal material
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CH5045/80A
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Hiroitsu Kawata
Masayoshi Aruga
Tadayoshi Ohmura
Takashi Sonobe
Satoru Yoneya
Chiharu Sone
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Yamanouchi Pharma Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung eines festen Medikamentmaterials mit hoher Löslichkeit und 45 überlegener anhaltend freigebender Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass sie als ein festes Medikamentmaterial eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(N-benzyl-N-methylamino)]-äthylester-50 5-methylester der Formel I oder sein Salz
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l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester der Formel II
IizC
h
3
I
h^c-o-oc'
vcc-0-ch,
(II) ;
1 -[Inden-4-(oder 7)-yloxy]-3-(isopropylamino)-2-propa-nol der Formel III
20
(in)
6-CH2-C!I-CH2-HH-CH(CH3 ) 2 OH
l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäu-re der Formel IV
ch^o.
ch2cooh n-Butylbiguanid-Hydrochlorid der Formel V
nh nh
CH5 CH2 CH2 C E 2 KH(Ü NH'C NH2. HCl
II.
(v)
in amorpher Form enthält.
Eine pharmazeutische Zubereitung eines festen Medikamentmaterials mit hoher Löslichkeit und überlegener anhaltend freigebender Aktivität besitzt viele Vorteile vom medizinischen Standpunkt aus betrachtet wie Herabsetzung der Verabreichungszeiten, Verkleinerung von Nebenwirkungen, Aufrechterhaltung der effektiven Konzentration von Arzneimittelmaterial im Blut. Daher sind bisher schon verschiedene anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitungen entwickelt worden, beispielsweise eine pharmazeutische Zubereitung, die eine grosse Menge Bindemittel enthält, die schwierig im Magen oder in den Eingeweiden zerfallt Ferner ist eine pharmazeutische Zubereitung in Form von Körnchen oder Tabletten, überzogen mit wasserabstossendem
Mittel bekannt. Ausserdem gibt es pharmazeutische Zubereitungen, überzogen mit einer semipermeablen Membran. Schliesslich gibt es eine pharmazeutische Zubereitung, in der ein Polymeres mit geringer Löslichkeit oder hydrophylen Ei-5 genschaften vermischt, adsorbiert in oder in Kombination mit einem Arzneimittelmaterial angewandt wird, um ein graduell freigebendes Arzneimaterial zu erhalten. Als Polymer für diesen Zweck sind Säuretyp, Carboxyvinylpolymere, Po-lyvinylalkohol, Polyacrylsäure und dgl. verwendbar. Jedoch io gewöhnlich kann eine enhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung nicht das Absenken der Bioverfügbarkeit, begleitet mit dem anhaltend freigebenden Effekt vermeiden. Besonders in dem Fall, in dem ein Arzneimittelmaterial selbst geringe Löslichkeit aufweist, kann häufig die konstant i5 wirksame Konzentration eines Arzneimittelmaterials im Blut nicht erhalten werden. Demgemäss besteht ein Bedarf für solche pharmazeutischen Zubereitungen, die hohe Löslichkeit aufweisen und ausgezeichnete anhaltend freigebende Aktivität des Medikamentmaterials besitzen.
Eine Ausführungsform der vorstehenden pharmazeutischen Zubereitung enthält
(a) amorphes festes Medikamentmaterial der Formel I bis V,
(b) Polyäthylenoxid und
(c) mindestens eine Basissubstanz als erste Komponente, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Carboxyvinylpolymer, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copoly-mer, Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat, Dimethylamino-äthylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, 2-Methyl-5-vinylpyridinmethylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Citronensäure, Harnstoff, Bernsteinsäure und Aminosäure. Diese pharmazeutische Zubereitung kann weiter mindestens eine Basissubstanz als zweite Komponente, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oberflächenaktivem Mittel, Poly-äthylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, Glycerinfettsäure-ester und vegetabilem Öl, enthalten.
In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung besteht das feste Medikamentmaterial aus amorphem 2,6-Di-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon-säure-3-[2-(N-benzyl-N-methylamino)]-äthylester-5-methyl-ester der Formel I oder seinem Salz. Hierbei ist die Zugabe 45 jeglicher anderer Substanzen, die eine andauernd freigebende Aktivität aufweisen, nicht erforderlich. Dies bedeutet, dass diese spezielle pharmazeutische Zubereitung keinen Gehalt an den vorstehend genannten ersten Komponenten wie auch an zweiten Komponenten aufweist, um die anhaltend so freigebende Aktivität zu besitzen. Jedoch, falls erwünscht, kann die Zubereitung solche Substanzen enthalten.
Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung der Erfindung besteht darin, dass als festes Medikamentmaterial eine Verbindung, ausgewählt aus der 55 Gruppe bestehend aus 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(N-benzyl-N-methyl-amino)]-äthylester-5-methylester der Formel I, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäuredi-methylester der Formel II, l-[Inden-4-(oder 7)-yloxy]-3-60 (isopropylamino)-2-propanol der Formel III, l-(p-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure der Formel IV und n-Butylbiguanid-Hydrochlorid der Formel V in amorpher Form eingearbeitet wird.
Weitere Herstellungsverfahren zur Herstellung einer 65 pharmazeutischen Zubereitung der Erfindung sind in den Unteransprüchen 13 bis 17 angegeben.
Bei der Ausführung dieser Verfahren kann ein festes Medikamentmaterial der erläuterten Art und die vorstehend ge30
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nannten Basissubstanz(en), dies sind die erste(n) Kompo-nente(n) oder die erste(n) Komponente(n) und die zweite(n) Komponente(n), in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Dichlormethan, einzeln oder in ihrer Kombination oder in Wasser aufgelöst werden. Dann kann das Lösungsmittel entfernt werden. Das Entfernen des Lösungsmittels kann unter Trocknen unter vermindertem oder normalem Druck, Sprühtrocknung, Fliessbett-Granuliertrocknung, Gefriertrocknung und dgl. ausgeführt werden. Bei dem vorstehenden Verfahren können feine Pulver oder feine Körnchen erhalten werden, in denen ein festes Arzneimittelmaterial in amorpher Form in der Basissub-stanz(en) gleichförmig aufgelöst oder dispergiert vorliegt. Dann kann Polyäthylenoxid zu dem so erhaltenen feinen Pulver oder feinen Teilchen-Körnchen hinzugegeben, und gut vermischt werden, um so die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung erhalten zu können.
Diese pharmazeutische Zubereitung kann auch durch Zugabe von Polyäthylenoxid und der Basissubstanzen, dies sind die erste(n) Komponente(n) oder gleichzeitig die er-ste(n) Komponente(n) und die zweite(n) Komponente(n), worin Polyäthylenoxid gleichförmig aufgelöst oder dispergiert mit einem festen Arzneimittelmaterial in den Basissubstanzen vorliegt, erhalten werden. Anstelle von Polyäthylenoxid kann auch Carboxyvinylpolymer (Carbopol, Handelsname: B.F. Goodrich Co.) verwendet werden.
Als das feste Medikamentmaterial kann jedes Medikamentmaterial mit niedriger oder hoher Löslichkeit verwendet werden, wenn es erwünscht ist, dieses im Gastrointesti-naltrakt für lange Zeit zu halten wie Nicardipine-Hydrochlo-rid, Nifedipine, Indenelol, Indomethacin, Buformin-Hydrochlorid. Nicardipine-Hydrochlorid ist die internationale freie Bezeichnung für 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(N-benzyl-N-methylamino)]-äthylester-5-methylester-Hydrochlorid der schon genannten Formel I; Nifedipine ist die internationale freie Bezeichnung für l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitro-phenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester der Formel II; Indenelol ist die internationale freie Bezeichnung für 1-[Inden-4-(oder 7)-yloxy]-3-(isopropylamino)-2-propanol der Formel III; Indomethacin ist die internationale freie Bezeichnung für l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure der Formel IV; Buformin-Hydrochlorid ist die internationale freie Bezeichnung für n-Butylbiguanid-Hydrochlorid der Formel V. An einigen folgenden Stellen der Patentbeschreibung und in den Beispielen werden aus praktischen Gründen die internationalen freien Bezeichnungen für das im Patentanspruch 1 genannte feste Medikamentmaterial der Formel I-V verwendet.
Als Aminosäure der ersten Komponente sind Threonin, Glycin, Alanin, Cystein, Lysin etc. brauchbar. Als oberflächenaktives Mittel der zweiten Substanz sind anionische oberflächenaktive Mittel wie Natriumalkylsulfat, nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyäthylensorbitan-fettsäureester, Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthy-lenrizinusölderivate und dgl. brauchbar. Beispiele für vegetabile Öle sind Sesamöl, Maisöl, Sojabohnenöl, Rapsöl, Olivenöl, Kokosnussöl und dgl.
Das Verarbeitungsverhältnis jeder Komponente in der pharmazeutischen Zubereitung variiert gemäss der Art des festen Arzneimittelmaterials oder seiner Verabreichungsdosis. Gewöhnlich eignen sich 0,5-20 Gewichtsteile, vorzugsweise 1-10 Gewichtsteile der erste(n) Komponente(n), 0,05-10 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,1-5 Gewichtsteile der zweite(n) Komponente(n) pro ein Gewichtsteil eines festen Arzneimittelmaterials. Das Verarbeitungsverhältnis an Polyäthylenoxid beträgt im geeigneten Bereich 0,1-50 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,5-30 Gewichtsteile pro ein Gewichtsteil der Gesamtmenge des festen Arzneimittelmaterials der ersten Komponente(n) und der zweiten Komponente(n).
Bisher ist Polyäthylenoxid als ein Überzugsmittel oder ein Binder bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet worden, jedoch ist nicht berichtet worden, dass eine anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung erhalten werden kann durch Verarbeitung von Polyäthylenoxid mit einem festen Arzneimittelmaterial in amorpher Form, wie dies bei der vorliegenden Erfindung der Fall ist. Ferner kann die anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung nicht nur den anhaltend freigebenden Effekt, sondern auch die gute Adsor-bierbarkeit eines Arzneimittels liefern, so dass sich eine hohe Bioverfügbarkeit ergibt.
Die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann praktisch durch Formulierung zu Pulvern, Körnchen, Tabletten, Pillen und Kapseln nach bekannten Methoden erhalten werden. Bei der Herstellung von solchen Formulierungen kann ein Verdünnungsmittel, Binder, visko-sitätserhöhendes Mittel und dgl. in bekannter Weise verwendet werden. Weiterhin kann gemäss der Art des einen festen Arzneimittelmaterials eine Verbindung zum schnellen Auflösen des Arzneimittelmaterials zu der pharmazeutischen Zubereitung zugegeben werden oder die Behandlung zum Auflösen der Zubereitung in den Eingeweiden kann ausgeführt werden.
Durch die vorliegende Erfindung ist es möglich, eine anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung von Nicardipine zur Verfügung zu stellen, die die coronare und cerebrale vasculare dilatatorische Aktivität besitzt und für die Behandlung cerebraler vascularer Erkrankungen, Hypertonie und Angina pectoris geeignet ist. Bisher ist es schwierig gewesen, eine anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung von Nicardipine wegen seiner geringen Löslichkeit im Intestinaltrakt zur Verfügung zu stellen. Nicardipine oder sein Salz kann leicht in der ersten Flüssigkeit (künstlicher Magensaft) des japanischen Arzneibuches aufgelöst werden, so dass es ausreichende Arzneimittelaktivität liefert durch Verwendung üblicher Formulierungen, jedoch wird es nur geringfügig in der zweiten Flüssigkeit (künstlicher Intestinal-saft) aufgelöst.
Durch die Erfindung kann eine anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung von Nicardipine durch Verwendung von amorphem Nicardipine ohne Zugabe von jeglicher anderer Substanz, die die Löslichkeit in den Eingeweiden verbessert, erhalten werden. Diese Zubereitung kann konstant die wirksame Konzentration von Nicardipine im Blut für einen langen Zeitabschnitt aufrechterhalten, da sie eine überlegene Adsorbierbarkeit in der Intestinaltraktwan-dung aufweist, trotz geringer Löslichkeit des Nicardipines im Intestinalsaft.
Amorphes Nicardipine zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung kann durch Friktionspulvern des Pulvers von Nicardipine, vorzugsweise durch Pulverisieren des Pulvers von Nicardipine zu feinem Pulver unter Verwendung einer Kugelmühle oder einer Vibrationskugelmühle hergestellt werden.
In der Pulverisierungsstufe ist es wünschenswert, einige Substanzen hinzuzufügen, um das Anhaftvermögen und das Zusammenballen von Nicardipine herabzusetzen, so dass Nicardipine vollständig zu feinem Pulver pulverisiert werden kann. Beispiele solcher Substanzen sind Calciumlactat, TC-5 (Handelsname, Shinetsu Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: Hydroxypropylmethylcellulose), Avicel (Handelsname, Asa-hikasei Kogyo Co., Bestandteil: Kristalline Cellulose) etc. Der Wechsel von Nicardipine oder seines Salzes in die amorphe Form in der Pulverisierungsstufe kann durch Röntgen-strahlenbeugungsuntersuchungen bestätigt werden.
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Das Verarbeitungsverhältnis des Pulvers von Nicardipine kann in geeigneter Weise gesteuert werden und es beträgt gewöhnlich 5-90%, vorzugsweise 10-70%^ bevorzugter 20-40% des Totalgewichtes der Zubereitung. Das Pulver von Nicardipine befindet sich gewöhnlich in kristalliner Form, beispielsweise Nicardipine-Hydrochlorid ist kristallin mit einem Schmelzpunkt bei 168-170 °C. Jedoch kann es möglich sein, amorphes Nicardipine in der Synthese-Stufe oder in der Reinigungs-Stufe von Nicardipine herzustellen, und in diesen Fällen kann das gebildete amorphe Nicardipine so wie es angefallen ist zur Herstellung der Zubereitung der vorliegenden Erfindung Verwendung finden.
Das feine Pulver von amorphem Nicardipine kann den anhaltend freigebenden Effekt bei der vorliegenden Erfindung nur durch Anwendung eines Überzuges liefern, um den Zerfall und die Auflösung im Magen zu vermeiden. Weiterhin kann ein solcher Effekt durch Zugabe eines pH-abhängigen Mittels, eines Viskositätserhöhenden Mittels oder eines wasserunlöslichen Mittels vor oder nach der Pulverisierungsstufe bewirkt werden.
Als pH-abhängiges Mittel sind die Basissubstanzen, die in den Eingeweiden löslich sind, wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulose, Eudragit L, S, RK und RS (Handelsnamen, Rohm und Haas Co., Bestandteile: Acryl-säure-Methacrylsäureester-Copolymer oder Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymer) und dgl. brauchbar. Als Viskositätserhöhendes Mittel sind Polyäthylenoxid, Carbo-pol (Handelsname B.F. Goodrich Co., Bestandteil: Carboxyvinylpolymer), Natriumpolyacrylat, Natriumarginat, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosena-trium, Polyäthylenglycol (Molekulargewicht: 6000-20 000) und dgl. brauchbar. Und als wasserunlösliches Mittel sind kristalline Cellulose (beispielsweise Avicel (Handelsname)), Calciumphosphat etc. verwendbar.
Das Verarbeitungsverhältnis der vorstehenden Mittel kann leicht gemäss den praktisch verwendeten Formulierungen eingestellt werden. Die Adsorptionsmenge des Nicardi-pines kann durch den Pulverisierungsgrad des Nicardipines oder der Zugabemenge der vorstehenden Mittel eingestellt werden, so dass es möglich ist, das Auftreten des Arzneimitteleffektes und der wirksamen Zeit von Nicardipine einzustellen.
Die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann in üblicher Weise zu Körnchen, Tabletten, Pillen, Kapseln und dgl. formuliert werden. Bei der Herstellung dieser Formulierungen können Verdünnungsmittel, Binder, Zutaten und dgl. in üblicher Weise Verwendung finden.
Durch die folgenden Untersuchungen und Beispiele wird die vorliegende Erfindung näher erläutert.
Untersuchungen:
Vergleich:
Nach dem Pulverisieren des kristallinen Pulvers aus Nicardipine-Hydrochlorid in einer Probemühle (unter Verwendung eines 1 mm Siebes) wurden Minitabletten mit je 35 mg Gewicht in herkömmlicher Weise gemäss der nachfolgenden Rezeptur hergestellt. Die Tabletten wurden mit Celluloseacetatphthalat überzogen, dessen Film in den Eingeweiden löslich ist, um die Tabletten in den Eingeweiden löslich zu machen.
Rezeptur:
Nicardipine-Hydrochlorid 5,0 mg
Lactose 20,3 mg
Maisstärke 7,0 mg
Hydroxypropylcellulose 1,4 mg
Carboxymethylcellulosecalcium 1,1 mg
Magnesiumstearat 0,2 mg
35,0 mg
Pharmazeutische Zubereitung gemäss vorliegender Erfindung:
20 g kristallines Pulver aus Nicardipine-Hydrochlorid, 4 g TC-5 (Handelsname, Shinetsu Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: Hydroxypropylmethylcellulose) und 38 g Avicel (Handelsname, Asahikasei Kogyo Co., Bestandteil: Kristalline Cellulose) wurden 16 Stunden in einer Vibrationskugelmühle pulverisiert, wodurch die Kristalle des Nicardipine-Hydrochlorids in die amorphe Form wechselten. Unter Verwendung des so erhaltenen Pulvers wurden Tabletten mit einem Gewicht von je 312 mg gemäss der folgenden Rezeptur hergestellt, und sie wurden mit Celluloseacetatphthalat überzogen, um in den Eingeweiden aufgelöst zu werden.
Rezeptur:
Nicardipine-Hydrochlorid 40 mg
TC-5 (Hydroxypropylmethylcellulose) 8 mg
Avicel (kristalline Cellulose) 76 mg
Teilchen 209 zur direkten Tablettierung (Fiji Kagaku Kogyo Co.,) 120 mg
Carboxymethylcellulosecalcium 64 mg
Magnesiumstearat 4 mg
312 mg
Beispiel 1
1000 g eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (1 : 1 im Gewichtsverhältnis) wurde zu einem Gemisch aus 50 g Nicardipine-Hydrochlorid und 100 g Hydroxypropylmethylcellulose zur Herstellung einer Lösung zugefügt. Das organische Lösungsmittel der Lösung wurde durch Sprühtrocknung abdestilliert, um ein feines Teilchen-Pulver zu erhalten. Zu 50 g dieses so erhaltenen feinen Teilchen-Pulvers wurden 30 g des feinen Teilchen-Pulvers aus Polyäthylenoxid und 3,3 g Talkum hinzugegeben und das Gemisch gleichförmig vermischt. Arzneimittelkapseln wurden durch Einfüllen von je 250 mg des Gemisches in Nr. 1 Kapseln hergestellt.
Beispiel 2
1000 g Dichlormethan wurden zu einem Gemisch aus 50 g Nifedipine, 50 g Polyäthylenglycol 400 und 250 g Polyvinylpyrrolidon hinzugegeben, um eine Lösung herzustellen. 25 g Magnesiummetasilikataluminat wurden gleichförmig in der Lösung dispergiert. Unter Verwendung eines Fliessbett-Granulators wurden 350 g wasserfreies Calciumhydrogen-phosphat fluidisiert und mit der vorstehenden Lösung besprüht, um feine Körnchen zu erhalten. Zu 250 g der so erhaltenen feinen Körnchen wurden 89,5 g des feinen Teilchen-Pulvers aus Polyäthylenoxid, 7 g Talkum und 3,5 g Magnesiumstearat hinzugegeben, und das Gemisch wurde gleichförmig durchgemischt. Es wurden Tabletten hergestellt mit einem Gewicht von je 350 mg unter Verwendung eines länglichen Stempels mit der Hauptachse von 14 mm und der Nebenachse von 7 mm.
Beispiel 3
3000 g eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (1 : 1 im Gewichtsverhältnis) wurden zu einem Gemisch aus 100 g Indomethacin, 200 g Hydroxypropylcellulose und 20 g Polyäthylenoxid hinzugefügt, um eine Lösung herzustellen. Das organische Lösungsmittel der Lösung wurde durch Sprühtrocknen abdestilliert, um ein feines Teilchen-Pulver zu erhalten. Zu 160 g des so erhaltenen feinen Teil-chen-Pulvers wurden 80 g Polyäthylenoxid und 10 g Talkum hinzugefügt, und das Gemisch wurde gleichförmig vermischt. Arzneimittelkapseln wurden durch Einfüllen von je 250 mg des Gesches in Nr. 1 Kapseln hergestellt.
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Fläche unter der Kurve der Konzentration im Blutplasma [(ng/kg) • hr]
Tabelle I
Konzentration im Blut bei oraler Verabreichung an Hunde:
Probe Anzahl Dosis Konzentration im Blutplasma (ng/kg)
der
Hunde
Ihr 2hr 3hr 4hr 6hr 8hr lOhr 12hr
Vergleich 6 5 mg/kg 7,7 6,9 3,4 1,3 0,1 9,2
Zubereitung gemäss
Erfindung 6 10 mg/kg 103,0 156,1 127,7 89,0 141,7 55,9 56,0 35,
Beispiel 4
400 g Methanol wurden zu einem Gemisch aus 20 g Nicardipine-Hydrochlorid, 40 g Hydroxypropylmethylcellulo-sephthalat und 10 g Polysorbat 80 hinzugefügt, um eine Lösung zu erhalten. Das organische Lösungsmittel der Lösung wurde durch Trocknen unter vermindertem Druck abdestilliert, um ein festes Material zu erhalten. Das feste Material wurde zu feinem Teilchen-Pulver pulverisiert. Zu 35 g des so erhaltenen feinen Teilchen-Pulvers wurden 105 g feine kristalline Cellulose, 80 g Polyäthylenoxid und 10 g Talkum hinzugegeben, und das Gemisch wurde gleichförmig vermischt. Arzneimittelkapseln wurden durch Einfüllen von je 230 mg des Gemisches in Nr. 1 Kapseln hergestellt.
Beispiel 5
15 g des kristallinen Pulvers aus Nicardipine-Hydrochlo-rid, 3 g TC-5 (Handelsname, Shinetsu Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: Hydroxypropylmethylcellulose), 20,6 g Avicel (Handelsname, Asahikasei Kogyo Co., Bestandteil: Kristalline Cellulose) und 18,2 g HP-55 (Handelsname Shinetsu Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: Hydroxypropylmethylcel-lulosephthalat) wurden 16 Stunden mit einer Vibrationskugelmühle pulverisiert, wodurch die Kristalle des Nicardipine-Hydrochlorids in die amorphe Form wechselten. Unter Verwendung des so erhaltenen Pulvers wurden Tabletten mit einem Gewicht von je 500 mg gemäss der folgenden Rezeptur hergestellt.
Rezeptur:
Nicardipine-Hydrochlorid 75 mg
TC-5 (Hydroxypropylmethylcellulose) 15 mg
Avicel (Kristalline Cellulose) 103 mg HP-55 (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) 91 mg
Teilchen 209 zur direkten Tablettierung 125 mg
Carboxymethylcellulosecalcium 20 mg
L-HPC (L-H-31)* 66 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
* L-HPC(L-H-31): Handelsname Shinetsu Kagaku Kogyo Co. Bestandteil: Niedere substituierte Hydroxypropylcellulose.
Beispiel 6
20 g des kristallinen Pulvers aus Nicardipine-Hydrochlo-rid, 20 g Polyvinylpyrrolidon K-30 (Handelsname, BASF Co.), HP-55 (Handelsname, Shinetsu Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) und 4 g Carbopol-940 (Handelsname, B.P. Goodrich Co., Bestandteil: Carboxyvinylpolymer) wurden 16 Stunden in einer Vibrationskugelmühle pulverisiert, wodurch die Kristalle des Nicardipine-Hydrochlorids in die amorphe Form wechselten. Unter Verwendung des so erhaltenen Pulvers wurden Tabletten mit einem Gewicht von je 360 mg gemäss der folgenden Rezeptur hergestellt.
29,35 1062,90 Rezeptur:
Nicardipin-Hydrochlorid
60
mg
Polyvinylpyrrolidone K-30
30
mg
HP-55 (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat)
180
mg
Carbopol-940 (Carboxyvinylpolymer)
12
mg
Polyäthylenglycol 6000
48
mg
360
mg
Beispiel 7
40 g des kristallinen Pulvers aus Nicardipine-Hydrochlo-rid, 200 g Calciumlactat und 20 g Polyäthylenoxid-18 wurden 10 Stunden in einer Vibrationskugelmühle pulverisiert, wodurch die Kristalle des Nicardipine-Hydrochlorids in die 30 amorphe Form wechselten. Unter Verwendung eines Fliess-bettgranulators («Uniglat» Handelsname, Okawara Seisa-kusho Co.) wurden 195 g des so erhaltenen Pulvers und 150 g Kalica GS (Handelsname, Kyowa Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: Wasserfreies Calciumhydrogenphosphat) 35 fluidisiert, mit einer Lösung von 20 g Polyäthylenoxid —18 in 3000 ml Methylenchlorid besprüht und in bekannter Weise weiterbehandelt, um feine Körnchen zu erhalten. Arzneimittelkapseln wurden durch Einfüllen von je 365 mg der so erhaltenen feinen Körnchen in Nr. 1 Kapseln in üblicher 40 Weise hergestellt.
Beispiel 8
40 g kristallines Pulver aus Nicardipine-Hydrochlorid, 80 g Eudragit RL (Handelsname, Rohm und Haas Co., Be-45 standteil: Acrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymer), 4 g Natriumarginat und 200 g Avicel (Handelsname, Bestandteil: Kristalline Cellulose) wurden 16 Stunden in einer Vibrationskugelmühle pulverisiert, wodurch die Kristalle von Nicardipine-Hydrochlorid in die amorphe Form wechselten, so Unter Verwendung des so erhaltenen Pulvers wurden Tabletten mit einem Gewicht von je 600 mg gemäss der folgenden Rezeptur hergestellt:
Rezeptur:
Nicardipine-Hydrochlorid
60 mg
Eudragit RL (Rohm und Haas Co.)
120 mg
Natriumarginat
6 mg
Avicel (Kristalline Cellulose)
300 mg
Lactose
78 mg
Maisstärke
30 mg
Magnesiumstearat
6 mg
600 mg
Beispiel 9
65 50 g des kristallinen Pulvers aus Nicardipine-Hydrochlorid und 250 g TC-5 (Handelsname, Shinetsu Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: Hydroxypropylmethylcellulose) wurden 16 Stunden in einer Vibrationskugelmühle pulverisiert, wo25
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durch die Kristalle des Nicardipine-Hydrochlorids in die amorphe Form wechselten. Zu 120 g des so erhaltenen Pulvers wurden 140 g Lactose und 150 g Avicel (Handelsname, Bestandteil: Kristalline Cellulose) zugegeben und gleichförmig vermischt. Das so erhaltene Pulvergemisch wurde unter Drehen in einen Überzugskessel unter Verwendung eines üblichen Zuckerüberzugsmittels gegeben und mit einer Lösung von 10 g Methylcellulose in 1000 ml Wasser besprüht, um Kügelchen mit einem Durchmesser von 0,50-0,86 mm zu erhalten. Die halbe Menge der so erhaltenen Kügelchen wurde abgetrennt. Die verbliebene Hälfte der Kügelchen wurde im gleichen Überzugskessel weiter gedreht und mit einer Lösung von 10 g Eudragit RL (Handelsname) in einem Gemisch aus 70 g Aceton und 130 g Isopropanol besprüht. Dann wurden alle Kügelchen vereinigt und gleichförmig vermischt. Arzneimittelkapseln wurden durch Einfüllen von je 450 mg des Gemisches in Nr. 0 Kapseln hergestellt.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S

Claims (18)

  1. 648484 2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Pharmazeutische Zubereitung eines festen Medika- gewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,6-Dimethyl-4-(3-mentmaterials mit hoher Löslichkeit und überlegener anhal- nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(N-tend freigebender Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass benzyl-N-methylamino)]-äthylester-5-methylester der Forsie als ein festes Medikamentmaterial eine Verbindung, aus- s mei I oder sein Salz
    HjCOOC.
    OOCHgCHgN-
    (I)
    l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester der Formel II
    '3
    n-Butylbiguanid-Hydrochlorid der Formel V
    mi m
    E^C-O-OC
    CH^CHgCI^CHgNH&TH'CN^ .HCl ( V)
  2. Ii.
    25
    CC-0-CH3 30
    (II),
    1 -[Inden-4-(oder 7)-yloxy]-3-(isopropylamino)-2-propa-nol der Formel III
    35
    40
    (III)
    }-CH2-ÇH-CH2-ÏÏH-CH(CH3 )2 50 OH
    l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäu-re der Formel IV
    CH2COOH und.
    in amorpher Form enthält.
  3. 2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie
    (a) amorphes festes Medikamentmaterial,
    (b) Polyäthylenoxid, und
    (c) mindestens eine Basissubstanz als erste Komponente, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Carboxyvinylpolymer, Hydroxypro-pylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Me-thylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Polyvinylace-taldiäthylaminoacetat, Dimethylaminoäthylmethacrylat- .. Methacrylsäure-Copolymer, 2-Methyl-5-vinylpyridin-methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Citronensäure, Harnstoff, Bernsteinsäure und Aminosäure, enthält.
  4. 3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie
    (a) amorphes festes Medikamentmaterial,
    (b) Polyäthylenoxid,
    (c) erste Komponente(n) und mindestens eine Basissubstanz als zweite Komponente, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oberflächenaktivem Mittel, Polyäthylengly-col, Propylenglycol, Glycerin, Glycerinfettsäureester und ve-getabilem Öl, enthält.
  5. 4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie
    (a) amorphes festes Medikamentmaterial,
    (b) Carboxyvinylpolymer, und
    (c) mindestens eine Basissubstanz als erste Komponente, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Carboxyvinylpolymer, Hydroxypro-pylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Me-thylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Polyvinylace-taldiäthylaminoacetat, Dimethylaminoäthylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, 2-Methyl-5-vinylpyridin-methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Citronensäure, Harnstoff, Bernsteinsäure und Aminosäure, enthält.
  6. 5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie
    (a) amorphes festes Medikamentmaterial,
    3
    648 484
    (b) Carboxyvinylpolymer und
    (c) erste Komponente(n) und mindestens eine Basissubstanz als zweite Komponente, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oberflächenaktivem Mittel, Polyäthylengly-col, Propylenglycol, Glycerin, Glycerinfettsäureester und ve-getabilem Öl, enthält.
  7. 6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Medikamentmaterial aus amorphem 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(N-benzyl-N-methylamino)]-äthylester-5-methylester der Formel I oder seinem Salz besteht.
  8. 7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass diese mindestens eine Substanz enthält, um das Anhaftvermögen und das Zusammenballen des festen Medikamentmaterials herabzusetzen.
  9. 8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Substanz Calciumlactat, Hydroxypropylmethylcellulose und/oder kristalline Cellulose enthält.
  10. 9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikamentmaterial der Formel I in einer Menge von 5-90 Gewichtsprozent des Totalgewichtes der Zubereitung enthalten ist.
  11. 10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikamentmaterial der Formel I in einer Menge von 10-70 Gewichtsprozent des Totalgewichtes der Zubereitung enthalten ist.
  12. 11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikamentmaterial der Formel I in einer Menge von 20-40 Gewichtsprozent des Totalgewichtes der Zubereitung enthalten ist.
  13. 12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung eines festen Medikamentmaterials mit hoher Löslichkeit und überlegener anhaltend freigebender Aktivität nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als festes Medikamentmaterial eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(N-benzyl-N-methylamino)]-äthyl-ester-5-methylester der Formel I, l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-3,5-pyridin-
    dicarbonsäuredimethylester der Formel II, 1 -[Inden-4-(oder 7)-yloxy]-3-(isopropylamino)-2-propanol der Formel III, l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure der Formel IV und n-Butylbiguanid-Hydrochlorid der Formel V in amorpher Form eingearbeitet wird.
  14. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Medikamentmaterial in die amorphe Form durch Friktionspulverung mittels einer Kugelmühle oder einer Vibrationskugelmühle überführt wird.
  15. 14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeich-s net, dass das feste Medikamentmaterial und die erste(n) Komponente(n) in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel aufgelöst wird, das Lösungsmittel abdestilliert wird und dann Polyäthylenoxid oder Carboxyvinylpolymer zugegeben wird.
    io 15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Medikamentmaterial, die erste(n) Komponente^) und die zweite(n) Komponente(n) in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel aufgelöst wird, das Lösungsmittel abdestilliert wird und dann Polyäthylenoxid i5 oder Carboxyvinylpolymer zugegeben wird.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Medikamentmaterial, die erste(n) Komponente^) und Polyäthylenoxid oder Carboxyvinylpolymer in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel aufgelöst
    20 wird und dann das Lösungsmittel abdestilliert wird.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein festes Medikamentmaterial, die erste(n) Komponente^), zweite(n) Komponente(n) und Polyäthylenoxid oder Carboxyvinylpolymer in Wasser oder einem organi-
    25 sehen Lösungsmittel aufgelöst wird und das Lösungsmittel abdestilliert wird.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das feine Pulver aus amorphem 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(N-
    30 benzyl-N-methylamino)]-äthylester-5-methylester der Formel I oder sein Salz überzogen wird oder ein pH-abhängiges Mittel, ein Viskositätserhöhendes Mittel oder ein wasserunlösliches Mittel vor oder nach der Pulverisierungsstufe zugegeben wird.
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