DE60028754T2 - Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Gebiete der pharmazeutischen und organischen Chemie, und stellt neue feste pharmazeutische Dispersionformulierungen bereit, welche eine Hemmung der Kristallisation zeigen.
- Hintergrund der Erfindung
- Ein Maß der potentiellen Nützlichkeit einer oralen Dosierform eines pharmazeutischen Mittels ist die Bioverfügbarkeit, die nach oraler Verabreichung der Dosierform beobachtet wird. Verschiedene Faktoren können die Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffs beeinflussen, wenn er oral verabreicht wird. Diese Faktoren schließen die Wasserlöslichkeit, die Arzneistoffabsorption durch den Gastrointestinaltrakt, die Dosierstärke, und den First-pass-Effekt ein. Die Wasserlöslichkeit ist einer der wichtigsten von diesen Faktoren. Wenn ein Arzneistoff eine geringe Wasserlöslichkeit hat, werden oft Versuche unternommen, um Salze oder andere Derivate des Arzneistoffs zu identifizieren, welche eine verbesserte Wasserlöslichkeit haben. Wenn ein Salz oder ein anderes Derivat des Arzneistoffs identifiziert wird, welches eine gute Wasserlöslichkeit hat, wird im allgemeinen anerkannt, daß eine wässerige Lösungs-Formulierung dieses Salzes oder Derivats die optimale orale Bioverfügbarkeit bereitstellen wird. Die Bioverfügbarkeit der wässerigen oralen Lösungs-Formulierung eines Arzneistoffs wird dann im allgemeinen als der Standard oder die ideale Bioverfügbarkeit verwendet, gegen welche andere orale Dosierformen gemessen werden.
- Aus einer Vielzahl von Gründen, einschließlich der Patienten-Compliance und Geschmacksmaskierung, wird eine feste Dosierform, wie zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette, üblicherweise bevorzugt gegenüber einer flüssigen Dosierform. Jedoch stellen orale feste Dosierformen eines Arzneistoffs im allgemeinen eine geringere Bioverfügbarkeit bereit als orale Lösungen des Arzneistoffs. Ein Ziel der Entwicklung einer geeigneten festen Dosierform ist eine Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs zu erhalten, die so nah wie möglich an der idealen Bioverfügbarkeit ist, welche durch die orale wässerige Lösungs-Formulierung des Arzneistoffs gezeigt wird.
- Eine alternative Dosierform ist eine feste Dispersion. Der Ausdruck feste Dispersion bezieht sich auf die Dispersion von einem oder mehreren aktiven Inhaltsstoffen in einem inerten Träger oder einer Matrix in festem Zustand, hergestellt durch das Schmelz- (oder Fusions-), Lösungs-, oder Schmelz-Lösungsverfahren. (Chiou und Riegelman, Journal of Pharmacuetical Sciences, 60, 1281 (1971)). Die Dispersion eines Arzneistoffs oder von Arzneistoffen in einem festen Verdünnungsmittel durch mechanisches Mischen ist in dieser Kategorie nicht eingeschlossen. Feste Dispersionen können auch Festkörperdispersionen genannt werden.
- Retrovirale Protease-hemmende Verbindungen sind nützlich zur Hemmung von HIV-Proteasen in vitro und in vivo, und sind nützlich zur Hemmung von HIV (menschliches Immunschwächevirus)-Infektionen und zur Behandlung von AIDS (erworbenes Immunschwächesyndrom). HIV-Protease-hemmende Verbindungen sind typischerweise dadurch gekennzeichnet, daß sie eine geringe orale Bioverfügbarkeit haben. Beispiele für HIV-Protease-hemmende Verbindungen schließen folgende ein:
2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolylmethyl)amino)carbonyl)L-valinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxy-carbonyl)-amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Ritonavir);
(2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]-amino-1,6- diphenylhexan (ABT-378);
N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-Indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2-(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid (Indinavir);
N-tert-Butyl-decahydro-2-[2-(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid (Saquinavir);
5(S)-Boc-Amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-phenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morpholin-4-ylamid;
1-Naphthoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S, 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl 1,3-Thiazolidin-4-t-butylamind;
5-Isochinolinoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3-thiazolidin-4-t-butylamid;
[1S-[1R-(R-),2S*])-N1[3-[[[1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]-butandiamid;
VX-478; DMP-323; DMP-450; AG1343 (Nelfinavir);
BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; und U-140690, oder Kombinationen davon. - Während von einigen Arzneistoffen erwartet werden würde, daß sie eine gute Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln haben, würde daraus nicht notwendigerweise folgen, daß die orale Verabreichung einer solchen Lösung eine gute Bioverfügbarkeit für den Arzneistoff ergeben würde.
- Polyethylenglycol (PEG) feste Dispersionsformulierungen sind im allgemeinen dafür bekannt, daß sie die Auflösung und Bioverfügbarkeit von vielen Verbindungen verbessern. Jedoch haben Aungst et al. kürzlich gezeigt, daß Polyethylenglycol- oder Polyethylenglycol/Polyvinylpyrrolidon (PVP)-Matrizen nicht in der Lage waren, die Bioverfügbarkeit eines HIV-Proteaseinhibitors mit einem zyklischen Harnstoff-Strukturgerüst, genannt DMP 323, zu verbessern (Aungst et al., International Journal of Pharmaceutics, 156, 79 (1997)).
- Zusätzlich neigen einige Arzneistoffe dazu Kristalle zu bilden, wenn sie in Lösung gegeben werden, was während der Formulierung problematisch sein kann.
- Polyvinylpyrrolidon (PVP) ist dafür bekannt, daß es die Kristallisation von Arzneistoffen hemmt (Yohioka, M. et al., J. Pharm. Sci., 84, 983, 1995).
- U.S. 5,368,864 offenbart eine feste Dispersion von Oxipurinol, die PEG und PVP umfaßt, welche frei ist von kristallinen Oxipurinolpartikeln.
- U.S. 4,610,875 lehrt ein Verfahren für die Herstellung einer stabilen pharmazeutischen Dipyridamolzusammensetzung, die PVP enthält.
- U.S. 4,769,236 lehrt ein Verfahren für die Herstellung einer stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer hohen Auflösungsgeschwindigkeit im Gastrointestinaltrakt, welche PVP enthält, worin der pharmazeutische Wirkstoff Hydroflumethiazid, Dipyridamol, Hydrochlorothiazid, Cyclothiazid, Cyclopenthiazid, Polythiazid, Methyldopa, Spironolacton, Chinidin, Cyanidol, Metronidazol, Ibuprofen, Naproxen, Erythromycin, Glaphenin, Furosemid, Suloctidil, Nitrofurantoin, Indomethacin, Flavoxat, Phenobarbitol, Cyclandelat, Ketoprofen, Natridrofuryl oder Triamteren ist.
- Somit wäre es ein signifikanter Beitrag zum Stand der Technik eine stabile feste pharmazeutische Dispersionsformulierung bereitzustellen, welche keine Kristallisation zeigt.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine feste Dispersion einer pharmazeutischen Verbindung, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl)amino)carbonyl)-L-valinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Ritonavir), Fenofibrat, und
Griseofulvin;
einen wasserlöslichen Träger; und
einen Kristallisationsinhibitor, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), umfaßt. - Ebenfalls wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine stabile feste Dispersion umfaßt, wie oben beschrieben, mit zusätzlichen pharmazeutisch verträglichen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Bindemitteln.
- Zusätzlich wird durch die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereitgestellt zur Herstellung einer stabilen festen Dispersion wie oben beschrieben.
- Eine wirksame Menge einer stabilen festen Dispersion wie oben beschrieben kann einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, verabreicht werden.
- Besondere Anspekte der Erfindung sind in den angehängten Ansprüchen 2-14 beansprucht.
- Kurze Beschreibung der Figuren
-
1 veranschaulicht die PXD-Muster, die zeigen, daß amorphes ABT-538 innerhalb PEG alleine isoliert werden kann. -
2 veranschaulicht die PXD-Muster, die zeigen, daß amorphes ABT-538 mit einer PVP/PEG-Matrix isoliert werden kann. -
3 veranschaulicht die DSC-Thermogramme von PEG, ABT-538, einer physikalischen Mischung der zwei, und einer festen Dispersion. Das Fehlen des ABT-538 Schmelzens in der Dispersion bestätigt die obigen PXD-Daten, die zeigen, daß amorphes ABT-538 in der Dispersion vorhanden ist. -
4 veranschaulicht die DSC-Thermogramme von PVP/PEG, ABT-538, einer physikalischen Mischung der zwei und einer festen Dispersion. Das Fehlen des ABT-538 Schmelzens in der Dispersion bestätigt die obigen PXD-Daten, die zeigen, daß amorphes ABT-538 in der Dispersion vorhanden ist. -
5 veranschaulicht PXD-Muster von ABT-538 Dispersionen mit und ohne PVP, gelagert bei 50°C. Die Daten zeigen die verbesserte physikalische Stabilität von amorphem ABT-538 bei der Lagerung. -
6 veranschaulicht PXD-Muster von Fenofibratdispersionen mit und ohne PVP. -
7 veranschaulicht PXD-Muster von Fenofibratdispersionen mit und ohne PVP und PEG. -
8 veranschaulicht PXD-Muster von Fenofibratdispersionen mit und ohne PEG. -
9 veranschaulicht PXD-Muster von Fenofibratdispersionen mit und ohne 10% PVP und PEG. -
10 veranschaulicht PXD-Muster von Griseofulvoindispersionen mit und ohne PEG. -
11 veranschaulicht PXD-Muster von Griseofulvindispersionen mit und ohne PEG und PVP. -
12 veranschaulicht PXD-Muster von Griseofulvindispersionen mit und ohne PEG. -
13 veranschaulicht PXD-Muster von Griseofulvindispersionen mit und ohne PEG und PVP. - Ausführliche Beschreibung der Erfindung
- Diese Erfindung betrifft die Herstellung von festen Dispersionssystemen für Ritonavir, Fenofibrat und Griseofulvin, welche keine Kristallisation zeigen.
- Die Erfindung involviert die Dispersion von irgendeinem der oben genannten pharmazeutischen Stoffe, welche eine geringe Wasserlöslichkeit zeigen, in einer hydrophilen Matrix. Der Zweck einer solchen Formulierung ist, die wässerigen Auflösungseigenschaften zu verbessern und letztlich eine verbesserte Bioverfügbarkeit zu erzielen. Typischerweise ist der Zweck von solchen Systemen eine Dispersion von amorphem (hochenergetischen) Arzneistoff innerhalb der Matrix zu erzeugen. Die Anwesenheit der hochenergetischen Arzneistoff-Form verbessert üblicherweise die Auflösungsgeschwindigkeit. Jedoch sind diese Systeme oft physikalisch nicht stabil. Der Arzneistoff kann über die Zeit kristallisieren, was den Verlust der gewünschten Eigenschaften und eine verminderte Lagerungsfähigkeit bewirkt. Die vorliegende Erfindung verbessert die physikalische Stabilität von solchen Formulierungen, wodurch dieser Typ von Formulierung durchführbarer gemacht wird.
- In der vorliegenden Erfindung kann PEG 8000 als die hydrophile Matrix verwendet werden. Ebenfalls wird in dieser Formulierung Polyvinylpyrrolidon (PVP) verwendet, welches ein Beispiel für ein hydrophiles, amorphes Polymer ist, und es wird verwendet, um die Kristallisation zu hemmen. Ein anderes hydrophiles, amorphes Polymer ist Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC).
- Spezifisch wird PVP PF 17 innerhalb der PEG-Matrix verwendet, um die Kristallisation des Arzneistoffs von Interesse zu hemmen. Ein Bereich von 1%-95% (m/m) von PVP kann verwendet werden, wobei ein Bereich von 1%-15% (m/m) bevorzugt ist.
- Die Vorzüge des Einschließens von PVP in die PEG-Matrix sind zweifach. Erstens kann die Verarbeitung von PVP schwierig sein aufgrund seiner Hygroskopizität. Zweitens bildet sich, wenn sich PVP auflöst, eine viskose Schicht an der Fest-Flüssig-Grenzfläche. Diese viskose Region kann die Auflösung des Arzneistoffs behindern. Ein anderer Nutzen der Hinzufügung von PVP ist ein Anstieg im amorphen Volumen der Polymermatrix, worin sich Arzneistoffe befinden können. Da Polyethylenglycole dazu neigen hochkristallin zu sein, könnte dieser Anstieg im amorphen Volumen wichtig sein für eine schnelle Auflösung. PVP hat den zusätzlichen Vorteil eine hohe Tg zu haben, was eine Stabilisierung der amorphen Regionen durch Vermindern der Beweglichkeit ergibt. Deshalb liefert diese Erfindung die Vorzüge der PEG-Eigenschaften in einer Dispersion zusammen mit denjenigen von PVP.
- Eine feste (molekulare) Dispersion, die eine HIV-Protease hemmende Verbindung umfaßt, kann hergestellt werden durch Auflösen oder Dispergieren der HIV-Protease-hemmenden Verbindung in einer ausreichenden Menge eines organischen Lösungsmittels, gefolgt von Dispersion in einem geeigneten wasserlöslichen Träger. Geeignete organische Lösungsmittel schließen pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel ein, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, oder andere organische Lösungsmittel, in welchen der Proteaseinhibitor löslich ist. Geeignete wasserlösliche Träger schließen Polymere wie zum Beispiel Polyethylenglycol (PEG), Pluronics, Pentaerythritol, Pentaerythritoltetraacetat, Polyoxyethylenstearate, poly-ε-Caprolacton und dergleichen ein.
- Das organische Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) kann dann abgedampft werden, was den Arzneistoff dispergiert/aufgelöst in der geschmolzenen Matrix hinterläst, welche dann gekühlt wird. Die feste Matrix hat die Verbindung fein dispergiert (molekulare Dispersion) in einer solchen Art und Weise, daß die Auflösung des Arzneistoffs maximiert ist, wodurch die Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffs, der eine durch die Auflösungsgeschwindigkeit begrenzte Absorption zeigt, verbessert wird. Die Leichtigkeit der Herstellung ist auch eine Eigenschaft dieses Typs von Formulierung. Wenn das organische Lösungsmittel einmal verdampft ist, um eine feste Masse zu ergeben, kann die Masse gemahlen, klassiert und wahlweise in ein geeignetes Zuführungssystem formuliert werden. Somit kann, durch Verbessern der Auflösung eines gering wasserlöslichen Arzneistoffs, der Arzneistoff in einem geeigneten Träger in eine Gelatinekapsel als ein Feststoff gefüllt werden, oder die Matrix kann möglicherweise in eine Tablette gepresst werden. Das Zuführungssystem der vorliegenden Erfindung führt zu einer erhöhten Löslichkeit und Bioverfügbarkeit, und einer verbesserten Auflösungsgeschwindigkeit der HIV-Protease-hemmenden Verbindung. Andere pharmazeutisch verträgliche Bindemittel können zu der Formulierung hinzugefügt werden, um das gewünschte Endprodukt zu bilden. Geeignete Bindemittel schließen Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, oder andere pharmazeutisch verträgliche Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Zerfallsmittel und dergleichen ein, die benötigt werden könnten um eine Kapsel oder Tablette herzustellen.
- Die resultierende Zusammensetzung, die die pharmazeutische Verbindung umfaßt, kann direkt für die orale Verabreichung dosiert werden, in einem geeigneten Vehikel für die orale Verabreichung verdünnt werden, in Kapseln gefüllt werden, oder in Tabletten für die orale Verabreichung gegeben werden, oder durch irgendein anderes Mittel zugeführt werden, das denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, offensichtlich ist. Die Zusammensetzung kann verwendet werden, um die orale Bioverfügbarkeit und Löslichkeit der HIV-Protease-hemmenden Verbindung zu verbessern.
- Die gesamte tägliche Dosierung der pharmazeutischen Verbindung kann einem Menschen in einzelnen oder geteilten Dosen verabreicht werden, in Mengen zum Beispiel von 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht täglich, aber üblicherweise 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht täglich. Dosiereinheitszusammensetzungen können solche Mengen von Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosis auszumachen. Es wird jedoch verstanden werden, daß der spezifische Dosisspiegel für irgendeinen speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, von Arzneistoffen, die in Kombination verabreicht werden, und der Schwere der speziellen Krankheit, die therapiert wird.
-
- Eine Verbindung der Formel I ist ein HIV-Proteaseinhibitor, der von Abbott Laboratories unter dem Markennamen Norvir®, vermarktet wird, mit dem allgemeinen Namen Ritonavir [(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)-methyl)amino)carbonyl)-L-valinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxy-carbonyl)-amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan]. Diese Verbindung, ebenso wie Verfahren zu ihrer Herstellung, sind in U.S. Patent Nrn. 5,648,497 und 5,541,206 offenbart.
- Andere Typen von pharmazeutischen Verbindungen, welche in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Griseofulvin und Fenofibrat.
- Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen.
- BEISPIELE
- Ausrüstung:
- DSC
- DSC-Messungen wurden gemacht unter Verwendung einer Mettler DSC 30 Einheit. Proben (4-7mg) wurden in Standard 40 μl Aluminiumtieglen verschlossen, mit einem einzelnen in die Deckel gestochenen Loch. Ein leerer Tiegel desselben Typs wurde als eine Referenz verwendet.
- Röntgenpulver-Diffraktionsanalyse
- Ein Röntgenpulver-Diffraktions-(XPD)-Muster wurde erhalten mit einem Scintag® XDS 2000 θ/θ Diffraktionssystem, ausgestattet mit einem 2 kW normal Focus Röntgenrohr und einem mit flüssigem Stickstoff gekühlten Germanium Festphasendetektor.
- Isotherme Kalorimetrie (TAM)
- Die Rekristallisationsreaktionen von 30% ABT-538 in PEG oder PEG:PVP (95:5) festen Dispersionen wurden über isotherme Kalorimetrie (Thermometric 2277 Kalorimeter) bei 40°C überwacht. Da die Kristallisation ein exothermes Verfahren ist, zeigt eine positive Energieabgabe eine Kristallisation an. Das Ausmaß der Energieabgabe zu jedem Zeitpunkt ist proportional zu der Geschwindigkeit der Kristallisation. XPD wurde verwendet, um die Kristallisation zu bestätigen.
- HPLC
- Die Potenzwerte von allen Dispersionen, ebenso wie die Auflösungs-Probenkonzentrationen wurden über HPLC bestimmt.
- Der Effekt von PVP auf die Kristallisationsgeschwindigkeit des Arzneistoffs in jedem Dispersionssystem (Arzneistoff mit Polymer) wurde mit der geeigneten experimentellen Technik untersucht. Die Eregbnisse dieser Studien sind in
1 –15 bereitgestellt. -
- Beispiel 1
- Dispersionszubereitung
- A. Ritonavir (ABT-538) Dispersions-Herstellung
- Die Proben wurden hergestellt durch Auflösen von ABT-538 in einem kleinen Volumen von 200 normalstarkem Ethanol in einem 250 ml Rundkolben. Der Kolben wurde gevortext und dann in ein Wasserbad gegeben, das bei 75°C gehalten wurde. Das PEG 8000 wurde zu der heißen alkoholischen Lösung unter kontinuierlichem Verquirlen hinzugefügt, bis das PEG schmolz. Der Kolben wurde dann auf einen Rotationsverdampfer gegeben, in das Wasserbad (75°C) unter Vakuum für 15 Minuten eingetaucht, um das Ethanol zu entfernen. Nachdem der Großteil von Ethanol verdampft war, wurde der Kolben für 15 Minuten in ein Eisbad eingetaucht. Die Inhalte des Kolbens wurden dann bei Raumtemperatur über Nacht vakuumgetrocknet, um restlichen Alkohol zu entfernen. Die Dispersion wurde aus dem Kolben entfernt, vorsichtig vermahlen, und durch 40 bis 100 Maschengröße klassiert. Die Arzneistoffladungen, die für diese Dispersionen verwendet wurden, waren 10, 20 und 30% m/m.
- B. ABT-378 Dispersions-Herstellung:
- Die feste Dispersion von 30% ABT-538 in 95:5 PEG8000:PVP wurde hergestellt durch Auflösen des ABT-538 und PVP 17 PF in einem kleinen Volumen von 200 normal starkem Ethanol in einem 250 ml Rundkolben. Der Rest des Verfahrens war wie oben beschrieben. Eine 30% ABT-538 Dispersion in 85:15 PEG8000:PVP wurde auch ähnlich hergestellt, ebenso wie die Dispersionen von 10 oder 20% PVP 17PF in PEG 8000 ohne Arzneistoff.
- C. Fenofibrat-Dispersions-Herstellung:
- 15% Fenofibrat in PEG 8000:
- Sowohl Fenofibrat als auch PEG 8000 wurden durch 40-100 Maschen klassiert vor dem Mischen mit einem Spatel auf Wiegepapier. Die Mischung wurde dann zu einem 25 ml Becherglas hinzugefügt und in einem Wasserbad auf 85°C erhitzt, bis das ganze Material geschmolzen war. Die geschmolzene Lösung wurde dann auf einen gekühlten Röntgenprobenhalter gegossen, um die Lösung schnell zu verfestigen. Die feste Probe wurde sofort verwendet, um die Kristallisationsgeschwindigkeit über Röntgenpulverdiffraktion zu überwachen.
- 15% Fenofibrat in 90:10 PEG 8000:PVP:
- Fenofibrat (40-100 Maschen) wurde zu der 90:10 PEG 8000:PVP Kontrolldispersion (siehe oben) hinzugefügt, welche ebenfalls auf 40-100 Maschen klassiert war, und mit einem Spatel auf einem Stück Wiegepapier gemischt. Die Mischung wurde dann wie oben für die 15% Fenofibratdispersion in PEG 8000 beschrieben verarbeitet.
- D. Griseofulvin-Dispersions-Herstellung:
- 15% Griseofulvin in PEG 8000:
- Sowohl Griseofulvin als auch PEG 8000 wurden auf 40-100 Maschen klassiert vor dem Mischen auf einem Wiegepapier mit einem Spatel. Die Probe wurde dann zu einem 4 ml rostfreien Stahlgefäß hinzugefügt, welches unter einer N2 Atmosphäre verschlossen wurde. Das Gefäß wurde dann in ein Ölbad eingetaucht, das bei 180°C gehalten wurde. Die Probe wurde gelegentlich geschüttelt, um die geschmolzenen Inhalte zu mischen. Nach 5 Minuten wurde das Gefäß für 30 Minuten in ein flüssiges N2 Bad eingetaucht. Die Inhalte des Gefäßes wurden entfernt, vorsichtig verrieben und auf 40-100 Maschen klassiert.
- 15% Griseofulvin in 80:20 PEG 8000:PVP:
- Diese Dispersion wurde in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt wie oben für die 15% Griseofulvin in PEG 8000 Dispersion beschrieben, unter Verwendung der 80:20 PEG8000:PVP Kontrolldispersion.
- E. Ergebnisse:
- ABT-538:
-
1 zeigt das Röntgenpulverdiffraktions-(XPD)Muster von ABT-538, verarbeitetem PEG 8000, einer physikalischen Mischung der zwei Komponenten und der 30%igen festen Dispersion. Ein ähnlicher Plot ist in2 gezeigt mit PVP eingeschlossen in die Matrix. Es ist aus diesen Figuren ersichtlich, daß ABT-538 innerhalb keiner Matrix kristallin ist.3 zeigt die DSC-Thermogramme von ABT-538, PEG8000, der 30% physikalischen Mischung und der Dispersion. Ein ähnlicher Plot wird in4 für die PEG: PVP Dispersion gezeigt. Das Endotherm, das mit der Arzneistoffschmelze assoziiert ist, kann klar von den anderen Komponenten unterschieden werden. Somit ist es möglich, die Kinetiken der Abt-538-Kristallisation über DSC-Messungen zu verfolgen. Die Kristallisationskinetiken wurden bestimmt durch Erhitzen der Proben auf 85°C, isotherm-Halten derselben für vorbestimmte Zeiträume, gefolgt von Erhitzen durch die Schmelzübergangstemperatur von ABT-538 hindurch. Die Wärmemengen der Fusion wurden bestimmt und gegenüber der Wärme der Fusion der Arzneistoffschmelze in der physikalischen Mischung ins Verhältnis gesetzt, was die kristallisierte Fraktion ergibt. Der Prozentanteil, der kristallisierte, als eine Funktion der isothermen (85°C) Haltezeit, wurde bestimmt. Es ist aus diesem Experiment klar, daß die Anwesenheit von PVP innerhalb der Matrix die Kristallisationsgeschwindigkeit von ABT-538 unterdrückt. - Die Kristallisationsgeschwindigkeit wurde auch über die Wärme, die mit der Kristallisation von ABT-538 assoziiert ist, unter Verwendung einer isothermen Kalorimetrie verfolgt. Die Formen und Größen der Kristallisationspeaks zeigen an, daß ABT-538 schneller in der PEG-Matrix kristallisiert, verglichen mit der PEG:PVP Matrix. Dieser stabilisierende Effekt von PVP spiegelt sich auch in den Zeiten wieder, die für die vollständige Kristallisation erforderlich sind (Zeit bis zum Erreichen der Basislinie), welche < 10 Stunden waren für PEG und > 30 Stunden für PEG:PVP (95:5). Diese Daten stützen die vorhergehenden DSC-Ergebnisse.
- Eine zusätzliche Studie wurde durchgeführt mit einer Dispersion, die 15% PVP enthielt. Die Proben wurden bei 50°C gehalten (oberhalb der Tg von ABT-538) und Röntgendiffraktionsmuster wurden über die Zeit gemessen, um das Erscheinen von kristallinem ABT-538 zu überwachen.
5 zeigt, daß in der Anwesenheit von PVP nach 272 Stunden kein kristallines ABT-538 vorhanden ist, wohingegen in PEG8000 alleine bei 233 Stunden kristalliner Arzneistoff detektiert wird (und vorher, Daten nicht gezeigt). - Fenofibrat:
-
6 zeigt die XPD-Muster von PEG 8000, Fenofibrat, einer 15% physikalischen Mischung und der 15% Fenofibrat festen Dispersion. Die Figur veranschaulicht, daß das Fenofibrat innerhalb der Matrix Röntgen-amorph ist. Ein ähnlicher Plot mit den XPD-Mustern für die 15% Fenofibratdispersion in einer 90:10 PEG 8000:PVP-Matrix wird in7 gezeigt. Wiederum ist das Fenofibrat amorph. Nach Lagerung bei 25°C beginnt das Fenofibrat in der PEG 8000 Matrix innerhalb 1 Stunde zu kristallisieren (8 ). Eine zusätzliche Kristallisation folgt bis zur 12. Stunde, wenn das Experiment beendet wurde. In der Anwesenheit von PVP (9 ) kristallisiert das Fenofibrat in dem Zeitrahmen des Experiments nicht. Dies zeigt klar die hemmenden Effekte von PVP auf die Kristallisation innerhalb der PEG 8000 Matrix. - Griseofulvin:
- Ähnliche XPD Muster für die Griseofulvindispersion in PEG 8000 und 80:20 PEG 8000:PVP-Matrizen sind in
10 bzw.11 gezeigt. In beiden Fällen wird amorphes Griseofulvin innerhalb der entsprechenden Matrizen isoliert. Die XPD-Geschwindigkeit der Kristallisationsexperimente zeigt, daß nach einer Stunde bei 25°C Griseofulvin zu kristallisieren beginnt (12 ). Jedoch wird in der Anwesenheit von PVP (13 ), keine Kristallisation beobachtet, sogar nach 15 Stunden unter denselben Bedingungen. Dies zeigt wiederum die hemmenden Effekte von PVP amorpher Arzneistoffkristallisation innerhalb einer PEG-Matrix. - E. Schlußfolgerungen:
- Die gezeigten Daten demonstrieren, daß PVP, eingeschlossen innerhalb einer hydrophilen Matrix, wie zum Beispiel PEG 8000, die Kristallisation von Arzneistoffmolekülen mit variierenden physikochemischen Eigenschaften hemmt. Somit hat die vorliegende Erfindung eine breite Anwendung von brauchbaren festen Dispersionsformulierungen, wo die hochenergetische amorphe (nicht kristalline) Form eines Arzneistoffs erwünscht ist.
- Beispiel 2
- Stabilität der Dispersion in geschmolzenem PEG 8000
- Die Stabilität der Dispersion von ABT-538 in PEG 8000 im geschmolzenen Stadium bei 70°C wurde untersucht. Einzelne ungefähr 5 mg Mengen der Dispersion (6 Wochen bei Raumtemperatur gealtert) wurden in 4 ml Glasfläschchen gegeben. Diese Fläschchen, mit der Ausnahme des Anfangszeitpunkts, wurden in einen 70°C Ofen gegeben, dem zu vorbestimmten Intervallen Proben entnommen wurden, wurden in Eiswasser gekühlt und bis zur HPLC-Analyse in den Gefrierschrank gelegt. Nachdem alle Proben gesammelt waren, wurden sie auf den ABT-538 Gehalt durch HPLC analysiert. Das HPLC-System bestand aus einem Hitachi AS 4000 Autosampler, einer SP 8800 Dreifachpumpe, einem Applied Biosystems 783 Detektor und einem PE-Nelson-Daten-Aufnahmesystem. Andere chromatographische Details schlossen eine Regis Little Champ 5 cm C-18 Säule, eine mobile Phase bestehend aus einer Lösung von 0,1% Trifluoressigsäure in 10 mM wässerigem Tetramethylammoniumperchlorat (TMAP/Acetonitril/Methanol (55/40/5) ein. Die Fließgeschwindigkeit war 1 ml/Minute, die Detektionswellenlänge war 205 nm und das Injektionsvolumen war 100 ml. Standardkurven der Peakfläche von Abt-538 gegenüber der Konzentration in dem Bereich von Interesse wurden mit experimentell erhaltenen Flächenzählungen verglichen.
- Beispiel 3
- Protokoll für orale Bioverfügbarkeitsstudien
- Hunde (Beagle Hunde, gemischte Geschlechter, mit einem Gewicht von 7-14 kg) wurden über Nacht vor der Dosierung fasten gelassen, aber Wasser wurde ad libitum erlaubt. Jeder Hund erhält eine 100 μg/kg subkutane Dosis von Histamin ungefähr 30 Minuten vor der Dosierung. Jeder Hund erhält eine einzelne feste Dosierform entsprechend einer 5 mg/kg Dosis des Arzneistoffs. Der Dosis folgen ungefähr 10 Milliliter Wasser. Blutproben werden von jedem Tier erhalten vor der Dosierung und bei 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden nach der Arzneistoffverabreichung. Das Plasma wird von den roten Blutkörperchen durch Zentrifugation getrennt und bis zur Analyse gefroren (–30°C). Die Konzentrationen des Stammarzneistoffs werden durch reverse Phase HPLC mit Niedrigwellenlängen-Detektion bestimmt nach einer Flüssig-Flüssig-Extraktion der Plasmaproben. Die Fläche unter der Kurve des Stammarzneistoffs wird durch das Trapezverfahren über den Zeitverlauf der Studie berechnet. Die absolute Bioverfügbarkeit jeder Testzusammensetzung wird berechnet durch Vergleichen der Fläche unter der Kurve nach oraler Dosierung mit der, welche von einer einzelnen intravenösen Dosis erhalten wird. Jede Kapsel oder Kapselzusammensetzung wird in einer Gruppe, die mindestens sechs Hunde enthält, bewertet. Die berichteten Werte sind Durchschnittswerte für jede Gruppe von Hunden.
Claims (14)
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine feste Dispersion einer pharmazeutischen Verbindung, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Ritonavir), Fenofibrat, und Griseofulvin; einen wasserlöslichen Träger; und einen Kristallisationshemmer, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC).
- Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin der Wasserlösliche Träger Polyethylenglycol (PEG) ist.
- Die Zusammensetzung von Anspruch 2, worin PVP in der Menge von 1% bis 15% (m/m) der PVP:PEG-Matrix vorhanden ist.
- Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin die feste Dispersion in einer harten Gelatine-Kapsel eingekapselt ist.
- Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin die feste Dispersion in eine Tablette gepresst ist.
- Die Zusammensetzung von Anspruch 1, die weiter einen Zusatz oder eine Mischung aus Zusätzen umfasst, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoffen und Antioxidantien.
- Ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung von Anspruch 1, das folgendes umfasst: a) Auflösen einer pharmazeutischen Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, um eine Lösung zu bilden; b) Hinzufügen eines wasserlöslichen Trägers zu der Lösung, um eine Mischung zu bilden; c) Hinzufügen von PVP zu der Mischung aus Schritt b); d) wahlweise Blitz-Verdampfen des Lösungsmittels; e) wahlweise Trocknen des resultierenden Rückstands, der nach der Verdampfung zurückbleibt; f) wahlweise Zerreiben und Sieben der festen Dispersion, um ein resultierendes Produkt zu erhalten.
- Das Verfahren von Anspruch 7, das zusätzlich das Einkapseln der festen Dispersion in eine harte Gelatine-Kapsel umfasst.
- Das Verfahren von Anspruch 7, das zusätzlich das Pressen der festen Dispersion in eine Tablette umfasst.
- Das Verfahren von Anspruch 7, worin das Lösungsmittel Ethanol ist.
- Das Verfahren von Anspruch 7, worin der wasserlösliche Träger Polyethylenglycol (PEG) ist.
- Verwendung einer festen Dispersion von Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer HIV-Infektion in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, worin die pharmazeutische Verbindung (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Ritonavir) ist.
- Verwendung der festen Dispersion von Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der. Hyperlipidämie in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, worin die pharmazeutische Verbindung Fenofibrat ist.
- Verwendung einer festen Dispersion von Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Pilz- Infektion in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, worin die pharmazeutische Verbindung Griseofulvin ist.
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