JP2003513904A

JP2003513904A - 固体分散剤中の結晶化阻害剤

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Publication number: JP2003513904A
Application number: JP2001536119A
Authority: JP
Inventors: クリル，ステイーブン・ケイ; フオート，ジエイムズ・ジエイ; ロウ，デバリーナ; シユミツト，エリツク・エイ; チウ，イーホン
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1999-11-12
Filing date: 2000-11-10
Publication date: 2003-04-15
Anticipated expiration: 2020-11-10
Also published as: ATE329579T1; JP6122087B2; WO2001034119A9; US20070249692A1; WO2001034119A2; DE60028754T2; US9107830B2; EP1175205B1; JP2013224297A; CA2359945C; DE60028754D1; JP2016065073A; EP1175205A2; JP5767429B2; JP5873043B2; CA2359945A1; WO2001034119A3

Abstract

(57)【要約】ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの水溶性担体中の医薬化合物の固体分散剤ならびにポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結晶化阻害剤とを含む医薬組成物が開示されている。この固体分散剤は、硬ゼラチンカプセルに封入したり、圧縮して錠剤としたりすることができるか、あるいは医薬的に許容される造粒剤を用いて粒剤とすることができる。その固体分散剤の製造方法ならびにその固体分散剤を用いる治療方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、製薬および有機化学の分野に関するものであり、結晶化阻害を示す
新規な固体分散剤医薬製剤を提供する。

【０００２】（背景技術）医薬品の経口製剤の有用性に関しての一つの評価基準は、製剤を経口投与した
後に観察される生物学的利用能である。経口投与した場合には、薬剤の生物学的
利用能には多くの因子が影響を与え得る。それらの因子には、水溶解度、消化管
全体での薬剤吸収、投与強度および初回通過効果などがある。水溶解度は、これ
ら因子の中で最も重要なものである。薬剤の水溶解度が低いと、水溶解度が向上
した薬剤の塩その他の誘導体を特定する試みが必要とされる場合が多い。薬剤の
塩その他の誘導体が良好な水溶解度を有すると確認されると、その塩または誘導
体の水溶液製剤が至適な経口生物学的利用能を与えることが一般に認められてい
る。薬剤の水系経口液剤の生物学的利用能は、他の経口製剤を評価する上での標
準的または理想的な生物学的利用能として用いられる。

【０００３】患者コンプライアンスおよび味マスクなどの各種理由により、カプセルまたは
錠剤などの固体製剤の方が液体製剤より好まれるのが普通である。しかしながら
薬剤の経口固体製剤は一般に、その薬剤の経口液剤より生物学的利用能が低い。
好適な固体製剤開発の一つの目的は、薬剤の経口水溶液製剤によって示される理
想的な生物学的利用能にできるだけ近い薬剤の生物学的利用能を得ることにある
。

【０００４】別の製剤は固体分散剤である。固体分散剤という用語は、溶融（または融解）
法、溶媒法または溶融−溶媒法によって製造される固体状態での不活性な担体ま
たは基剤中における１以上の有効成分の分散体を指す（Chiou and Riegelman, J
ournal of Pharmaceutical Sciences, 60, 1281 (1971)）。物理的混合による固
体希釈剤中での薬剤または複数薬剤の分散剤は、このカテゴリーには含まれない
。固体分散剤は、固体状態分散剤とも称することができる。

【０００５】レトロウィルスプロテアーゼ阻害性化合物は、in vitroおよびin vivoでＨＩ
Ｖプロテアーゼを阻害する上で有用であり、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）感
染の阻害およびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の治療において有用である。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物は代表的には、経口での生物学的利用能が低い
という特徴を有する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の例としては、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソ
プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）Ｌ−バリニル）アミ
ノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−アミ
ノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル（ritonavir）
）；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ
−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル
）−３−メチルブタノイル］−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（ＡＢＴ−
３７８）；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニル
メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２
（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニル））−ペンタン
アミド（インジナビル（indinavir））；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシ
アミド（サクイナビル（saquinavir））；５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン
−４−イルアミド；１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチル
アミド；５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ
−ブチルアミド；［１Ｓ−［１Ｒ−（Ｒ−），２Ｓ^＊］）−Ｎ^１［３−［［［（１，１−ジメチ
ルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロ
キシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル
）アミノ］−ブタンジアミド；ＶＸ−４７８；ＤＭＰ−３２３；ＤＭＰ−４５０；ＡＧ１３４３（ネルフィナ
ビル（nelfinavir））；ＢＭＳ１８６３１８；ＳＣ−５５３８９ａ；ＢＩＬＡ１
０９６ＢＳ；およびＵ−１４０６９０またはこれらの組合せなどがある。

【０００６】一部の薬剤は有機溶媒中で良好な溶解度を有することが期待されると考えられ
るが、そのような溶液の経口投与がその薬剤の良好な生物学的利用能を与えると
は必ずしも言えないと考えられる。

【０００７】ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）固体分散剤製剤は一般に、多くの化合物の
溶解および生物学的利用能を向上させることが知られている。しかしながらアウ
ングストら（Aungst et al.）は最近、それによっては、ＤＭＰ３２３と称され
る環状尿素構造骨格を有するＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を改善
することができなかったことを示している（Aungst et al., International Jou
rnal of Pharmaceutics, 156, 79 (1997)）。

【０００８】さらに一部の薬剤は、溶液の状態とすると、製剤時に問題となり得る結晶を形
成する傾向がある。

【０００９】ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、薬剤の結晶化を阻害することが知られて
いる（Yohioka, M. et al., J. Pharm. Sci., 84, 983, 1995）。しかしながら
本発明以前では、ポリエチレングリコールなどの第２のポリマー基材中にＰＶＰ
を組み込む技術は確立されていなかった。

【００１０】米国特許４６１０８７５号には、ＰＶＰを含む安定な医薬ジピリダモール組成
物の製造方法が記載されている。

【００１１】米国特許４７６９２３６号には、ＰＶＰを含む消化管中での溶解速度が高い安
定な医薬組成物の製造方法が記載されており、その方法において医薬品はヒドロ
フルメチアジド、ジピリダモール、ヒドロクロロチアジド、シクロチアジド、シ
クロペンチアジド、ポリチアジド、メチルドーパ、スピロノラクトン、キニジン
、シアニドール（cyanidol）、メトロニダゾール、イブプロフェン、ナプロキセ
ン、エリスロマイシン、グラフェニン（glaphenin）、フロセミド、スロクチジ
ル、ニトロフラントイン、インドメタシン、フラボキサート、フェノバルビトー
ル、シクランデラート、ケトプロフェン、ナトリドロフリル（natridrofuryl）
またはトリアムテレンである。

【００１２】そこで、結晶化を起こさない安定な固体分散剤医薬製剤を提供することは、当
業界に対して大きく貢献することになると考えられる。

【００１３】（発明の開示）本発明は、医薬化合物；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの水溶性担体
；ならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（ＨＰＭＣ）などの結晶化阻害剤を含む安定な固体分散剤医薬製剤を提
供する。

【００１４】さらに本発明は、上記の安定な固体分散剤を、さらに別の医薬的に許容される
担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物をも提供する。

【００１５】さらに本発明は、上記の安定な固体分散剤の製造方法をも提供する。

【００１６】本発明はさらに、治療を必要とする哺乳動物に対して、有効量の上記安定な固
体分散剤を投与する段階を有する治療方法をも提供する。

【００１７】（図面の簡単な説明）図１は、非晶質ＡＢＴ−５３８がＰＥＧ単独内で分離し得ることを示すＰＸＤ
パターンを示す図である。図２は、非晶質ＡＢＴ−５３８がＰＶＰ／ＰＥＧで分離し得ることを示すＰＸ
Ｄパターンを示す図である。図３は、ＰＥＧ、ＡＢＴ−５３８、それら２種類の物理的混合物および固体分
散剤のＤＳＣ自記温度記録図を示す図である。分散剤中にＡＢＴ−５３８の溶融
がないことは、分散剤中に存在する非晶質ＡＢＴ−５３８を示す上記のＰＸＤデ
ータを裏付けるものである。図４は、ＰＶＰ／ＰＥＧ、ＡＢＴ−５３８、それら２種類の物理的混合物およ
び固体分散剤のＤＳＣ自記温度記録図を示す図である。分散剤中にＡＢＴ−５３
８の溶融がないことは、分散剤中に存在する非晶質ＡＢＴ−５３８を示す上記の
ＰＸＤデータを裏付けるものである。図５は、非晶質リトナビルの結晶化速度に対するＰＥＧまたはＰＶＰの効果を
示す図である。融解熱を用いて結晶化パーセントを計算した。ＰＶＰ存在下では
、結晶化速度は相対的に遅い。図６は、ＰＶＰを用いた結晶化の阻害を示す図である。図７は、５０℃で保存したＰＶＰを用いた場合およびそれを用いない場合のＡ
ＢＴ−５３８分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。このデータは、保存時の
非晶質ＡＢＴ−５３８の物理的安定性が改善されたことを示している。図８は、ＰＶＰを用いた場合およびそれを用いない場合のフェノフィブレート
分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。図９は、ＰＶＰおよびＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のフェノ
フィブレート分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。図１０は、ＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のフェノフィブレー
ト分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。図１１は、１０％ＰＶＰおよびＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合
のフェノフィブレート分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。図１２は、ＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のグリセオフルビン
分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。図１３は、ＰＥＧおよびＰＶＰを用いた場合およびそれを用いない場合のグリ
セオフルビン分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。図１４は、ＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のグリセオフルビン
分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。図１５は、ＰＥＧおよびＰＶＰを用いた場合およびそれを用いない場合のグリ
セオフルビン分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。

【００１８】（発明を実施するための最良の形態）本発明は、結晶化性を示さない医薬品用の固体分散剤系の製造に関するもので
ある。

【００１９】本発明には、低い水溶解度を示す医薬品の親水性基質中での分散が関与する。
そのような製剤の意図は、水溶解特性を改善し、最終的には生物学的利用能の改
善を達成することにある。代表的にはそのような系の意図は、前記基質内で非晶
質（高エネルギー）薬剤の分散剤を形成することにある。高エネルギーの薬剤形
態が存在することで、溶解速度が改善される。しかしながら、その系は物理的に
安定な場合が少ない。その薬剤は経時的に結晶化して、所望の特性の喪失および
貯蔵寿命の短縮を生じる場合がある。本発明は、そのような製剤の物理的安定性
を促進することで、その種類の製剤をさらに使用可能性の高いものとする。

【００２０】本発明においては、親水性基質としてＰＥＧ８００００を用いている。この製
剤ではポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）も用いているが、これは親水性の非晶質
ポリマーの例であり、結晶化を阻害するのに使用される。他の親水性の非晶質ポ
リマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）その他の医薬的
に許容される親水性の非晶質ポリマーなどがある。具体的にはＰＶＰＰＦ１７
をＰＥＧ基質内で使用して、対象薬剤の結晶化を阻害する。１％〜９５％（重量
基準）の範囲のＰＶＰを用いることができ、好ましくは１％〜１５％（重量基準
）の範囲である。

【００２１】ＰＶＰをＰＥＧ基質中に組み込む利点は２点ある。第１に、ＰＶＰの加工はそ
れが吸湿性であることから困難な場合がある。第２に、ＰＶＰが溶解すると、固
体−液体界面の粘稠層が形成される。この粘稠層が薬剤の溶解を妨害することが
できる。ＰＶＰ添加の別の利点は、薬剤が入ることができるポリマー基質の非晶
質容量が増加するという点である。ポリエチレングリコール類は結晶性が高い傾
向を有することから、この非晶質容量の増加は、迅速な溶解にとっては重要であ
ると考えられる。ＰＶＰにはさらにＴｇが高いという利点もあり、それによって
移動性が低下することで非晶質領域が安定化される。従って本発明は、ＰＶＰの
特定とともに分散剤にＰＥＧ特性の利点を与えるものである。

【００２２】ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含む固体（分子）分散剤は、ＨＩＶプロテア
ーゼ阻害化合物を十分な量の有機溶媒に溶解もしくは分散させ、次に分散液を好
適な水溶性担体中に分散させることで製造することができる。好適な有機溶媒に
は、メタノール、エタノールその他の前記プロテアーゼ阻害薬が可溶である有機
溶媒などの医薬的に許容される溶媒などがある。好適な水溶性担体には、ポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）、プルロニクス（pluronics）、ペンタエリスリト
ール、ペンタエリスリトール・テトラアセテート、ポリオキシエチレン・ステア
レート類、ポリ−ε−カプロラクトンのようなポリマーなどがある。

【００２３】次に、有機溶媒（好ましくはエタノール）を留去して、溶融基質に分散／溶解
した薬剤を残すことができ、それを冷却する。固体基質には、薬剤の溶解が維持
されるような形で化合物が細かく分散されていることから（分子分散）、溶解速
度に制限される吸収を示す薬剤の生物学的利用能が向上する。製造が容易である
点も、この種の製剤の特徴である。有機溶媒を留去して固体団塊が得られると、
その団塊を粉砕し、篩いにかけ、適宜に製剤して適切な投与系とすることができ
る。そうして水溶性の低い薬剤の溶解性を向上させることで、好適な担体中の薬
剤を固体としてゼラチンカプセルに充填することができるか、あるいは基材を圧
縮して錠剤とすることが可能である。

【００２４】本発明の投与系によって溶解度および生物学的利用能が高くなり、ＨＩＶプロ
テアーゼ阻害性化合物の溶解速度が向上する。

【００２５】他の医薬的に許容される賦形剤を製剤に加えてから、所望の最終製剤を形成す
ることができる。好適な賦形剤には、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ムその他の医薬的に許容される充填剤、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤など、カプセル
または錠剤を製造する上で必要になると考えられるものなどがある。

【００２６】そうしてえられる医薬化合物を含む組成物は、直接経口投与用に調薬したり、
経口投与用に適切な媒体中に希釈したり、カプセル充填したり、または経口投与
用の錠剤としたり、あるいは当業者には明らかな何らかの他の手段によって投与
することができる。その組成物を用いて、前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物
の経口での生物学的利用能および溶解度を高めることができる。

【００２７】前記医薬化合物の総１日用量は、例えば０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日
から、しかしより普通には０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の量で単回投与または分
割投与にてヒトに投与することができる。単位製剤組成物には、それの約数分と
して１日用量を構成するような量を含有させることができる。しかしながら、特
定の患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康、性別、食
事、投与の時刻、排泄速度、併用薬剤および治療対象となる特定の疾患の重度な
どの各種要素によって決まる。

【００２８】本発明の実施において用いることができるある種の医薬化合物はＨＩＶプロテ
アーゼ阻害薬である。ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の例としては、ＡＢＴ−５３８
（リトナビル）であり、それの化学構造は式Ｉの化合物として以下に示してある
。

【００２９】

【化１】

【００３０】式Ｉの化合物は、一般名リトナビルである商品名ノルビル（Norvir；登録商標
）にてアボット社（Abbott Laboratories）が市販しているＨＩＶプロテアーゼ
阻害薬である［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）−メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ
−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）
−アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン］。この化合物およ
び他の化合物ならびにそれらの製造方法は、米国特許５６４８４９７号および５
５４１２０６号に開示されており、それらの開示内容は引用によって本明細書に
含まれるものとする。

【００３１】本発明の固体分散剤に製剤することができる別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬に
は、下記式ＩＩの化合物などがある。

【００３２】

【化２】

【００３３】式ＩＩの化合物はＡＢＴ−３７８として知られる（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２
−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（
２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オンイル）−３−メチル−ブタノイル
）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン）。この化合物および他の化合物ならび
にそれらの製造方法は、米国特許５９１４３３２号に開示されており、その開示
内容は引用によって本明細書に含まれるものとする。

【００３４】本発明の実施において用いることができる他の種類の医薬化合物には、抗菌剤
、グリセオフルビンなどの抗真菌剤、化学療法剤、フェノイフィブレート（feno
ifibrate）などの高脂血症治療用の薬剤などがあるが、これらに限定されるもの
ではない。

【００３５】以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供されるものである。

【００３６】実施例装置：ＤＳＣＤＳＣ測定はメトラー（Mettler）ＤＳＣ３０ユニットを用いて行った。サン
プル（４〜７ｍｇ）を、蓋に穴が１個開けてある標準的な４０μＬアルミニウム
製ルツボに封入した。同じ型の空のルツボを基準品として用いた。

【００３７】Ｘ線粉末回折分析２ｋＷ標準評点Ｘ線管および液体窒素冷却ゲルマニウム固体状態検出器を搭載
したシンタグ（Scintag；登録商標）ＸＤＳ２０００θ／θ回折システムを用い
て、Ｘ線粉末回折（ＸＰＤ）パターンを得た。

【００３８】等温熱量分析（ＴＡＭ）３０％ＡＢＴ−５３８のＰＥＧまたはＰＥＧ：ＰＶＰ（９５：５）中での固体
分散剤における再結晶反応を、４０℃での等温熱量分析（サーモメトリック（Th
ermometric）２２７７熱量計）を用いてモニタリングした。結晶化は発熱プロセ
スであることから、電力出力が正であるということは結晶化を示す。いずれかの
時点での電力出力の大きさは、結晶化速度に比例する。ＸＰＤを用いて結晶化の
確認を行った。

【００３９】ＨＰＬＣ全ての分散剤の力価および溶解サンプル濃度は、ＨＰＬＣを用いて測定した。

【００４０】各分散系（薬剤とポリマー）における薬剤の結晶化速度に対するＰＶＰの効果
を適切な実験法によって調べた。その試験の結果を図１〜１５に示してある。

【００４１】特性の異なる３種類の医薬品を用いて、本発明の一般的利用可能性を示した。
これらの化合物は以下の表１に示してある。

【００４２】

【表１】

【００４３】実施例１分散製剤Ａ．リトナビル（ＡＢＴ−５３８）分散製剤：２５０ｍＬ丸底フラスコ中、少量の２００プルーフエタノールにＡＢＴ−５３
８を溶かすことでサンプルを調製した。フラスコを渦撹拌し、７５℃に維持した
水浴に入れた。ＰＥＧが溶融するまで連続的に振り混ぜながら、熱アルコール溶
液にＰＥＧ８０００を加えた。フラスコをロータリーエバポレータに取り付け、
減圧下に１５分間水浴（７５℃）に入れておくことでエタノールを除去した。大
半のエタノールを留去した後、フラスコを１５分間にわたって氷浴に入れた。フ
ラスコの内容物を室温で終夜真空乾燥して、残留アルコールを除去した。分散剤
をフラスコから取り出し、軽く粉砕し、篩い分けして４０〜１００メッシュ径と
した。これらの分散剤に用いた薬剤負荷量は１０重量％、２０重量％および３０
重量％であった。

【００４４】Ｂ．ＡＢＴ−３７８分散剤製剤２５０ｍＬ丸底フラスコ中、少量の２００プルーフエタノールにＡＢＴ−５３
８およびＰＶＰ１７ＰＦを溶かすことで、９５：５ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ中の
３０％ＡＢＴ−５３８固体分散剤を調製した。以降の工程は上記と同様に行った
。薬剤を含まないＰＥＧ８０００中の１０％または２０％ＰＶＰ１７ＰＦの分散
剤と同様に、８５：１５ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ中の３０％ＡＢＴ−５３８固体
分散剤も調製した。

【００４５】Ｃ．フェノフィブレート分散剤製剤ＰＥＧ８０００中の１５％フェノフィブレートフェノフィブレートおよびＰＥＧ８０００の両方を篩い分けして４０〜１００
メッシュとしてから、スパーテルを用いて秤量紙上で混和した。次に、混合物を
２５ｍＬビーカーに入れ、材料が全て溶融するまで水浴で８５℃まで加熱した。
溶融溶液を、冷却したＸ線サンプルホルダーに注ぎ込んで、溶液を急速に固化さ
せた。ただちに固体サンプルを用いて、Ｘ線粉末回折を介して結晶化速度のモニ
タリングを行った。

【００４６】９０：１０ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ中の１５％フェノフィブレートフェノフィブレート（４０〜１００メッシュ）を、やはり篩いにかけて４０〜
１００メッシュとした９０：１０ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ対照分散剤（上記参照
）に加え、秤量紙１枚上でスパーテルを用いて混合した。混合物を、ＰＥＧ８０
００中の１５％フェノフィブレート分散剤について前述した方法で処理した。

【００４７】Ｄ．グリセオフルビン分散剤製剤ＰＥＧ８０００中の１５％グリセオフルビングリセオフルビンとＰＥＧ８０００の両方を篩いにかけて４０〜１００メッシ
ュとしてから、スパーテルを用いて秤量紙上で混和した。次に、得られたサンプ
ルを４ｍＬステンレス製容器に入れ、それをＮ_２雰囲気下に封止した。次に容器
を１８０℃に維持した油浴に入れた。サンプルを時々振盪して、溶融内容物を混
和した。５分後、容器を液体Ｎ_２浴に３０分間入れた。容器内容物を取り出し、
軽く粉砕し、篩いにかけて４０〜１００メッシュとした。

【００４８】８０：２０ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ中の１５％グリセオフルビン８０：２０ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ対照分散剤を用いて、ＰＥＧ８０００中の
１５％グリセオフルビンについて前述した方法と同様にして、標題分散剤を調製
した。

【００４９】Ｅ．結果ＡＢＴ−５３８図１には、ＡＢＴ−５３８、加工ＰＥＧ８０００、これら２成分の混合物およ
び３０％固体分散剤のＸ線粉末回折（ＸＰＤ）パターンを示してある。基質にＰ
ＶＰを組み込んだ場合についての同様のプロットを図２に示してある。これらの
図から、いずれの基質中でもＡＢＴ−５３８が結晶化していないことがわかる。
図３には、ＡＢＴ−５３８、ＰＥＧ８０００、３０％物理的混合物および分散剤
のＤＳＣ自記温度記録図を示してある。ＰＥＧ：ＰＶＰ分散剤についての同様の
プロットが図４にある。薬剤溶融に関連する吸熱は、他の成分から明瞭に識別す
ることができる。従って、ＤＳＣ測定を介してＡＢＴ−５３８結晶化の反応速度
を追跡することが可能である。結晶化の反応速度は、サンプルを８５℃まで加熱
し、所定の時間にわたってサンプルを等温状態に維持してから、ＡＢＴ−５３８
の溶融遷移温度を通過して加熱することで測定した。融解熱を測定し、物理的混
合物での薬剤溶融の融解熱との比を求めることで、結晶化率を得た。等温（８５
℃）保持時間の関数としての結晶化率を図５に示してある。この実験から、基質
中にＰＶＰが存在することで、ＡＢＴ−５３８の結晶化速度が抑制されることが
明らかである。

【００５０】等温熱量分析を用いたＡＢＴ−５３８の結晶化に関連する熱を用いても、結晶
化速度を追跡した。図６における結晶化ピークの形状および大きさは、ＡＢＴ−
５３８がＰＥＧ：ＰＶＰ基質と比較してＰＥＧ基質中での方が容易に結晶化する
ことを示している。このＰＶＰの安定化効果は、完全結晶化に要する時間（基底
線に達するための時間）においても反映されており、ＰＥＧでは＜１０時間であ
ったのに対してＰＥＧ：ＰＶＰ（９５：５）では＞３０時間であった。これらの
データは、前記のＤＳＣ結果を裏付けるものである。

【００５１】１５％ＰＶＰを含む分散剤を用いて、別の試験を行った。サンプルを５０℃（
ＡＢＴ−５３８のＴ_ｇより高い）に保持し、Ｘ線回折パターンを経時的に測定し
て、結晶ＡＢＴ−５３８の出現をモニタリングした。図７からは、ＰＶＰ存在下
では２７２時間後でも結晶ＡＢＴ−５３８が存在しないが、ＰＥＧ８０００単独
では、２３３時間（およびそれ以前。ただしデータは示していない）後に結晶薬
剤が検出されることがわかる。

【００５２】フェノフィブレート図８には、ＰＥＧ８０００、フェノフィブレート、１５％物理混合物および１
５％フェノフィブレート固体分散剤のＸＰＤパターンを示してある。図には、フ
ェノフィブレートが基質内でＸ線非晶質であることを示している。９０：１０Ｐ
ＥＧ８０００：ＰＶＰ基質中の１５％フェノフィブレート分散剤についてのＸＰ
Ｄパターンでの同様のプロットを図９に示してある。やはりフェノフィブレート
は非晶質である。２５℃で保存すると、フェノフィブレートは１時間以内にＰＥ
Ｇ８０００基質で結晶化し始める（図１０）。実験を終了した１２時間までさら
に結晶化があった。ＰＶＰが存在すると（図１１）、実験の時間枠ではフェノフ
ィブレートは結晶化しない。これは明らかに、ＰＥＧ８０００基質中での結晶化
に対するＰＶＰの阻害効果を示している。

【００５３】グリセオフルビンＰＥＧ８０００基質中および８０：２０ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ基質中のグリ
セオフルビン分散剤についての同様のＸＰＤパターンをそれぞれ図１２および１
３に示してある。いずれの場合も、個々の基質中で非晶質グリセロフルビンが分
離している。結晶化実験のＸＰＤ速度は、２５℃で１時間後に、グリセオフルビ
ンが結晶化を始めることを示している（図１４）。しかしながら、ＰＶＰ存在下
（図１５）では、同条件下で１５時間後であっても結晶化は認められない。これ
もやはり、ＰＥＧ基質中での非晶質薬剤結晶化に対するＰＶＰの効果を示すもの
である。

【００５４】Ｅ．結論示されたデータから、ＰＥＧ８０００などの親水性基質中に組み込まれたＰＶ
Ｐが、各種物理化学的性質を有する医薬分子の結晶化を阻害することが明らかで
ある。そこで本発明は、高エネルギー非晶質（非結晶）型の薬剤が望まれる製品
化可能な固体分散剤製剤の開発において広い用途を有するものである。

【００５５】実施例２溶融ＰＥＧ８０００中での分散剤の安定性７０℃で溶融状態のＰＥＧ８０００中でのＡＢＴ−５３８の分散剤の安定性を
調べた。それぞれ約５ｍｇ量の分散剤（室温で６週間経過させたもの）を４ｍＬ
ガラス製バイアルに入れた。開始時点を除き、これらのバイアルを７０℃の乾燥
機に入れ、所定の時間間隔でサンプリングを行い、氷水で冷却し、ＨＰＬＣ分析
まで冷凍庫に入れた。サンプルを全て回収した後、それについてＨＰＬＣでＡＢ
Ｔ−５３８含有量を分析した。ＨＰＬＣシステムは、日立ＡＳ４０００オートサ
ンプラー、ＳＰ８８００三元（ternary）ポンプ、アプライド・バイオシステム
ズ（Applied Biosystems）７８３検出器およびＰＥネルソン（PE Nelson）デー
タ取得システムから構成されていた。他のクロマトグラフィーの詳細には、レジ
ス・リトル・チャンプ（Regis Little Champ）５ｃｍＣ−１８カラム、１０ｍ
Ｍ過塩素酸テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＰ）／アセトニトリル／メタノー
ル（５５／４０／５）水溶液中の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液からなる移動
層などがあった。流量は１ｍＬ／分であり、検出波長は２０５ｎｍであり、注入
容量は１００μＬであった。ＡＢＴ−５３８のピーク面積の標準曲線と対象範囲
での濃度との関係を、実験的に得られた面積カウントと比較した。

【００５６】実施例３経口生物学的利用能試験のプロトコールイヌ（ビーグル犬、両性、体重７〜１４ｋｇ）を投与に先だって絶食させる。
ただし、水は自由に摂取させる。投与の約３０分前に、各イヌに対して１００μ
ｇ／ｋｇのヒスタミンの皮下投与を行う。各イヌには、５ｍｇ／ｋｇの薬剤用量
に相当する単一固体製剤を投与する。投与後には、水約１０ｍＬを投与する。投
与前ならびに薬剤投与から０．２５時間、０．５時間、１．０時間、１．５時間
、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間に、各動
物からの採血を行う。遠心によって赤血球から血漿を分離し、分析まで冷凍する
（−３０℃）。血漿サンプルの液−液抽出後の低波長ＵＶ検出を用いた逆相ＨＰ
ＬＣによって、親薬剤の濃度を求める。時間曲線下の親薬剤面積を、試験経過時
間にわたる台形法によって計算する。単一静脈投与から得られるものと経口投与
後の曲線下面積とを比較することで、各試験組成物の絶対的な生物学的利用能を
計算する。各カプセルまたはカプセル組成物を、６匹以上のイヌがいる群で評価
する。報告の値は各イヌ群についての平均である。

【図面の簡単な説明】

【図１】非晶質ＡＢＴ−５３８がＰＥＧ単独内で分離し得ることを示すＰＸＤパターン
を示す図である。

【図２】非晶質ＡＢＴ−５３８がＰＶＰ／ＰＥＧで分離し得ることを示すＰＸＤパター
ンを示す図である。

【図３】ＰＥＧ、ＡＢＴ−５３８、それら２種類の物理的混合物および固体分散剤のＤ
ＳＣ自記温度記録図を示す図である。

【図４】ＰＶＰ／ＰＥＧ、ＡＢＴ−５３８、それら２種類の物理的混合物および固体分
散剤のＤＳＣ自記温度記録図を示す図である。

【図５】非晶質リトナビルの結晶化速度に対するＰＥＧまたはＰＶＰの効果を示す図で
ある。

【図６】ＰＶＰを用いた結晶化の阻害を示す図である。

【図７】５０℃で保存したＰＶＰを用いた場合およびそれを用いない場合のＡＢＴ−５
３８分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。

【図８】ＰＶＰを用いた場合およびそれを用いない場合のフェノフィブレート分散剤の
ＰＸＤパターンを示す図である。

【図９】ＰＶＰおよびＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のフェノフィブレ
ート分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。

【図１０】ＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のフェノフィブレート分散剤の
ＰＸＤパターンを示す図である。

【図１１】１０％ＰＶＰおよびＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のフェノフ
ィブレート分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。

【図１２】ＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のグリセオフルビン分散剤のＰ
ＸＤパターンを示す図である。

【図１３】ＰＥＧおよびＰＶＰを用いた場合およびそれを用いない場合のグリセオフルビ
ン分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。

【図１４】ＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のグリセオフルビン分散剤のＰ
ＸＤパターンを示す図である。

【図１５】ＰＥＧおよびＰＶＰを用いた場合およびそれを用いない場合のグリセオフルビ
ン分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/513 31/513 45/00 45/00 47/34 47/34 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 31/10 31/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者フオート，ジエイムズ・ジエイアメリカ合衆国、バージニア・23113、ミツドロジアン、リーフイールド・テラス・ 2700 (72)発明者ロウ，デバリーナアメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバテイビル、カントリー・クラブ・ドライブ・835・シー (72)発明者シユミツト，エリツク・エイアメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバテイビル、エバーグリーン・コート・310 (72)発明者チウ，イーホンアメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガーニー、ハニーサツクル・レーン・6118 Ｆターム(参考） 4C076 AA16 AA56 BB01 CC21 CC31 DD37F EE16A EE23B EE31A FF02 FF04 FF06 4C084 AA17 NA14 ZB321 ZC201 ZC331 4C086 AA01 BA05 BC82 GA10 MA03 MA04 NA14 ZB32 ZC20 ZC33 4C206 AA01 DB25 DB43 MA03 MA04 NA14 ZB32 ZC20 ZC33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】医薬化合物の固体分散剤；水溶性担体；ならびにポリビニル
ピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
からなる群から選択される結晶化阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項２】前記水溶性担体がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】前記医薬化合物が、有機溶媒に溶解したＨＩＶプロテアーゼ
阻害薬である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】前記有機溶媒がエタノールである請求項３に記載の組成物。
【請求項５】前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬が（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５
−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−アミノ−１，６−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）である請求項３に記載の組成物。
【請求項６】前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬が（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２
−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２
Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチル−ブタノイル
］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（ＡＢＴ−３７８）である請求項３に記
載の組成物。
【請求項７】前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬が、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−
５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル
）メチル）アミノ）カルボニル）Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チ
アゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−アミノ−１，６−ジフェニル−
３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）と（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６
−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−
テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−
１，６−ジフェニルヘキサン（ＡＢＴ−３７８）との組合せである請求項３に記
載の組成物。
【請求項８】前記固体分散剤が硬ゼラチンカプセルに封入されている請求
項２に記載の組成物。
【請求項９】前記固体分散剤が圧縮されて錠剤となっている請求項２に記
載の組成物。
【請求項１０】医薬的に許容される界面活性剤および酸化防止剤からなる
群から独立に選択される添加剤または添加剤混合物をさらに含む請求項１に記載
の組成物。
【請求項１１】前記医薬化合物がフェノフィブレートである請求項１に記
載の組成物。
【請求項１２】前記医薬化合物がグリセオフルビンである請求項１に記載
の組成物。
【請求項１３】ａ）医薬化合物阻害剤を有機溶媒に溶解させて溶液を形成する段階；ｂ）前記溶液に水溶性担体を加えて混合物を形成する段階；ｃ）段階ｂ）の前記混合物にＰＶＰを加える段階；ｄ）適宜に、前記溶媒をフラッシュ留去させる段階；ｅ）適宜に、留去後に残っている残留物を乾燥させる段階；ｆ）適宜に、固体分散剤を粉砕および篩いかけして生成物を得る段階を有する請求項１に記載の組成物の製造方法。
【請求項１４】前記固体分散剤を硬ゼラチンカプセル中に封入する段階を
さらに有する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】前記固体分散剤を圧縮して錠剤とする段階をさらに有する
請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】前記医薬化合物がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である請求項
１３に記載の方法。
【請求項１７】前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）
−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリ
ル）メチル）アミノ）カルボニル）Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−
チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−アミノ−１，６−ジフェニル
−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）と（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１
−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ
−１，６−ジフェニルヘキサン（ＡＢＴ−３７８）からなる群から選択される請
求項１６に記載の方法。
【請求項１８】前記溶媒がエタノールである請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】前記水溶性担体がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であ
る請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】ＨＩＶ感染の治療方法であって、そのような治療を必要と
する哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載の固体分散剤を投与する段階を
有し、前記医薬化合物がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である方法。
【請求項２１】前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）
−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリ
ル）メチル）アミノ）カルボニル）Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−
チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−アミノ−１，６−ジフェニル
−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）と（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１
−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ
−１，６−ジフェニルヘキサン（ＡＢＴ−３７８）からなる群から選択される請
求項２０に記載の方法。
【請求項２２】高脂血症の治療方法であって、そのような治療を必要とす
る哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載の固体分散剤を投与する段階を有
し、前記医薬化合物がフェノフィブレートである方法。
【請求項２３】真菌感染の治療方法であって、そのような治療を必要とす
る哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載の固体分散剤を投与する段階を有
し、前記医薬化合物がグリセオフルビンである方法。