JPH04502004A - オキシプリノールおよび／またはそのアルカリおよびアルカリ土類塩の調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 オキシブリノールおよび／またはそのアルカリおよびアルカリ土類塩の調合物 オキシブリ、ノール（４，６−シヒドロキシどラゾロ［３，１−ｄコビリミジン ）は、痛風治療で知られているアロプリノールの有効な主代謝生成物に相当する 。オキシブリノールは水や消化液に難溶性であり、従ってそれと関連している吸 収力が不−を分であるために、治療において実用−Ｌ問題とされなかワた。

トーイツ国公開末審査特許出願ＤＥ−Ｏ５３７０７９９９号から、細胞損傷を軽 減するためにオキシブリノールを使用すること、すなわち投ケのために注射剤の 形態で用いることか知られている。先行技術に係る該製剤の経口通用については 言及されていす、またこれらの形態では、主としてｐＨ値が１２まで達するため に、経口投与では熱傷が予測されるから実行できるものではない。

オキシブリノールのアルカリおよびアルカリ上類の塩は、酸に比べて溶解度が優 れている。たとえば、ナトリウムオキシブリノール−水和物の水溶液はｐＨ値９ ．５であり、２５℃で約１．５％の濃度が可能である。しかしながら、そのよう なｐＨ値は非生理的である。

生理的条件下、すなわち人体の消化管において支配的であるようにｐＨ値約ＬＯ 〜７．５では、溶解度はまだネト分である。特に、オキシブリノールおよびその 塩の溶解速度が低い。このように、空服時の酸度にほぼ相当する０、１規定塩酸 におけるナトリウムオキシブリノール−水和物の溶解度は、５分後で４３ｍｇ／ ｆｌ　（約０．００４％）、６０分後で１４２ｍｇ／ｌ（約０．０１４％）と決 定された。

本発明では、溶解速度は、ある一定時間内に溶解する物質の質量であると理解さ れる。一方、溶解度ば溶媒の質量または一定容量中に明らかに溶解した物質の質 量であると理解される。

薬剤物質の溶解度および溶解速度は、体循環におけるその流わを律速するもので あり、故に生体内利用率を律速している。

従って、本発明の目的はオキシブリノールの溶解度および溶解速度を改善するこ とである。

この問題は、非結晶形のオキシブリノールおよび／またはそのアルカリもしくは アルカリ土類の塩の調合物において、該調合物か、有効物質を固体分散体の形で 、薬理的に無害の助剤ど共に１：０．２〜１：１０の比率で、好ましくは１：１ 〜１：４の比率で含有していることを特徴とする調合物により、驚くほど簡単に 解決することがてきる。

調合物に含有されているオキシブリノールが、ｐＨＨＩ３０〜７．５の間で、５ 分当り１００ｍｇ／λより高い溶解速度を有することを特徴とする調合物が得ら れる。

特に好ましいのは、含有されているオキシブリノールの最終溶解度が飽和濃度よ り上にあり、かつ１時間より長い時間持続することを特徴とする調合物である。

これらの調合物は、所望により他の有効物質を含有していてもよいし、あるいは それらと混合されていてもよい。

本発明に係る調合物の調製は、オキシブリノールおよび／またはそのアルカリも しくはアルカリ上類の塩を、上記助剤と一緒に任意に溶媒を添加して溶解するか 、あるいは融解した助斉沖に溶解し、そして得られた融解物または溶液を冷却お よび／または乾燥することにより実施される。

好ましくは、溶媒として水が用いられる。

基本的には全ての助剤か、融解または溶媒に溶解しうる薬理的に無害の助剤とし て可能であり、好ましいのは、オキシブリノールおよび／またはそのアルカリも しくはアルカリ上類塩が、該助剤の融解物または溶液に同様に相当な量で溶解し つるような助剤である。そのような融解物または溶液を急激に冷却したり、およ び／または乾燥したりすると、固体分散体またはいわゆるｒ固溶体１が形成され 、そこにはオキシブリノールおよび／またはそのアルカリもしくはアルカリ土類 塩が非結晶形で存在する。

本発明に係る調合物の調製はたとえば、有効物質と助剤とを一緒に融解し、そし て平皿に流し込むか、冷やした支持体上に滴下してビーズとするか、引き抜し） たブリスターカップに注入するか、あるいは噴霧凝固するかして冷却することに より行なわれる。これらの融解物はまた、任意に直接カプセルに盛ることもでき る。

溶媒を添加することにより、調製はとりわけ簡便かつ穏やかに行なわれる。基本 的に、アルコールやアルコール／水混合物など、容易に除去しつる有機溶媒およ び溶媒混合物は全て可能である。溶媒として生態学的および経済的に特に好まし いのは水である。

ト記溶液の調製はたとえば、まず有効物質を溶媒に予め溶解した後、助剤の溶液 を混合することにより行なってもよい。また、あとから有効物質を助剤溶液に混 合することもできる。次いで、溶媒の除去を揮発、真空蒸発、噴霧乾燥または凍 結乾燥により行なう。

上記固体分散体の調製のための好ましい助剤は、平均分子量が２００〜約３５． ０００のポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（例えば、コリトン（ にｏｉｌ　ｉｄα−）１７．２５．３０．９０）、ポリビニルアセテートボリビ ニルビロリドン／ポリビニルアセテートのへゾロ重合体（例、コリトン（Ｋｏｌ ｌｉｄｏｎ’）　Ｖへ６４）、非常に多様な鹸化価のポリビニルアルコール、ナ トリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリアクナル酸（例えば 、カルボボール（（：ａｒｂｏｐｏｌＲ）　）などのアクリル酸誘導体であり、 助剤は単独でまたは混合物として用し）られる。

特に好ましい助剤は、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンであ る。界面活性剤または湿潤剤は任意に添加される。オキシブリノールもしくはそ の塩の一部と使用される助剤との比率は、１：０．２〜１：１０であり、に０． ８を越える比率は、とりわけ残留結晶分のない固体分散体を得ることができるの で特に好ましい。従フて、質量または大きさに関して投与がより可能な剤層に調 製するのに、特に好ましいのは１：１〜１：４の比率である。とし１うのは、大 きな剤層はとりわけ患者に望みに応じることを保証しないからである。乾燥また は凝固した固体分散体は、例えばカプセルの形態で、経口適用に適切な用量に直 接分配してもよいし、あるいは充填剤、分解増進剤、湿潤剤および潤滑剤などの 更に他の助剤と一緒に、タブレットにプレス加工してもよし１゜そのようなタブ レットには、任意に、例えばアクリル酸またはセルロース誘導体のコーチングを 付す。コーチングには顔料や染料を混合してもよい。例えばタブレットとして、 投与を妨げるような用量が多くて大きな剤層に調製した場合には、これらの剤層 に一つ以上の刻み目を入れて、剤層の断片または一部の用量を投与することがで きる。

もちろん、オキシブリノールおよび／またはそのアルカリもしくはアルカリ土類 塩の固体分散体を、例えばベンズプロマロンなどの、混合製剤を与えるような他 の有効物質と一緒に処理してもよい。さらに、好ましくは固体分散体と結晶性有 効物質との混合物の形で、オキシブリノールを含有する剤層に調製してもよい。

オキシブリノールもしくはその塩の固体分散体を調製するための別の可能性とし ては、乾燥または凝固に先立フて、前述した溶液または融解物に、例えば該固体 分散体のタブレット特性を向上させたり、あるいは薬剤形の分解速度を増大させ るような更に他の助剤を加えることができる。そのような助剤は、固体分散体の 形成に全熱またはほんの少ししか寄与しないものであり、例えば微結晶セルロー 人架橋ポリビニルピロリドン、ラクトース、澱粉などである。溶媒の除去または 凝固後、分散体と該助剤の混合物が得られ、混合物は公知の方法で処理されて上 述の剤層となる。

前述した種類の固体分散体またはそれから調製された剤層は、約１．０〜７．５ のｐＨ範囲、すなわち人体の消化管で支配的なｐＨ範囲値において、自然または 人工の消化液と接触して有効物質を２漣に遊離する。特に、強酸域、すなわち約 １．０〜２．０のｐＨ（ａでは、これは空腹時に遭遇する条件であるが、オキシ ブリールもしくはその塩の一つの溶解速度は、試験媒中で５分の滞留時間の後に 溶解状態で存在する溶解した有効物質の量が溶解速度の尺度と思われるが、純粋 な有効物質と比較して数倍も増大している。

標準状態では固体物質の溶解度は物質定数である。ナトリウムオキシブリノール −水和物については、たとえば２４時間後の最大溶解度は約２８０　ｍ　ｇ　／ 　ｎ溶媒であり、もう２４時間後には徐々に減少してくることが見い出された。

従って、物質定数としてのナトリウムオキシブリノール−水和物の溶解度は、約 ｚｓｏｍｇ／ｆｉであると決定することができる。本発明に係る調合物の溶解速 度の増加のほかに、過飽和溶液を起こす溶解度の増大も見られる。従って、本発 明に係る調合物において増大したｒ最終溶解度Ｊは、少なくとも改曜叫存続する のであるか、結局は減少して、単に物質定数としての溶解度に相当する溶液の飽 和度になる。

オキシブリノールもしくはその塩の溶解速度の増加およびｒ最終溶解度Ｊの増大 のために、有効物質は迅速にかつ多量に吸収されることができる。同様に、有効 物質は優れた生体内利用率を有する。このようにして、本発明に係る調合物は、 尿酸過剰面症や痛風の治療のための薬に使用するのに極めて適している。

以下の実施例において、本発明に係る調合物、その調製および使用について更に 詳細に論じる。

実施例１ ナトリウムオキシブリノール−水和物　６，０ｇポリエチレングリコール （平均分子＠６，０００）　１８．０ｇポリビニルピロリドン （コリトン（にｏｌｌｉｄｏｎＲ）　２５）　６．　０ｇ蒸留水　９６．０ｇ ポリエチレングリコールとコリトンを水に予め溶解する。オキシブリール塩を温 めながら溶解する。殆ど透明な溶液を真空下で蒸発乾固する。

顕微鏡評価によれば、結晶を含んでいないガラス状の生成物が得られる。

実施例ス ナトリウムオキシブリノールー永和物　２．０ｇポリビニルアルコール （モビオール（ＭｏｗｉｏｌＲ）　８．８８型）　２．０ｇポリエチレングリコ ール （平均分子量６，０００）　１．０ｇ 蒸留水　４０．０ｇ ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびオキシブリール塩を順次 、温めなから水［溶解する。水を真空蒸発させた後、実質的に結晶のないガラス 状の′１−戒物か形成される。

二に）ｔ←ｌイに↓ Ｊ斗１ル勺ムト＼−シブリノ−ルー−−ネ′相％３２．０ｇ汐留水　３０．Ｏｇ ポリＩ釜−刀べ一パロリｌン、／ボリビ、−）１２．・９、・（！で−　Ｉ・へ −ｉ用重舊体（コリト〕・ＶＡＩｉ４）ｌ　、　Ｏｇン％　＋＋：ｒ、ｆ−ｐ・ ングリ：１−ル（゛Ｐ均分（’　！Ｊ　６　、　（ｌ　Ｌ）　０　）　１．　、 　ＯＪＫ：（キシブリノー　ルを温めながら水に溶解する７コ１月・ンどボリエ ｆ−１，ングリＥ１−ル？加λ、ｌ−挿　ｌ壓１ｉ、こＣ溶液を蒸発−＾［づろ 、人ｍ−１で＠ご１１ ±１リウー＼オキシブリノールー木末助５．０ｇ蒸留水　２５０．０ｇ ポリビニ−“、ルビ“Ｖｌす１−ン／ボリヒ′ニルアセブー１ヘデロ小合体（コ リ［・ンＶへ６４）　２．　５ｇポリＬチしノブリコール （”Ｆ均分イＦｄｉＯ，０００）　２．５ｇ３ギシブリノールを温めなから水じ 溶解づる。コリトンとポリｊ、チレノクリニ１−ルを加にた？＆５透明な溶液を 噴霧乾燥器内において１５０℃の熱気治中でつπ管４る。

人格けｐ オキシプリノ・・−ル（遊離酸）　５０ｇ蒸留ｌＫ　ｉｏｏ、Ｏｇ ボワビニルビロリドン／ポリじ一ルア セラー）・＼テ［２ｊ’ｌ’ｘ、合体（コリ［・ン■へ６４）　１．０８ポリ、 〕よ−千１ノングリｊ−ル （Ｅ′均う１ｆｌｉｔ６．０００）　１．　Ｏｇオ戊シブリノ・−ルを９５℃の 水に：溶解する。コリトンとポリエチｌノングリコールを加えたイ釈真空下で蒸 発東呪ｌを行なう。

天開琲 すｌ・リウムオキシプリノールー水和物　０５ｇ蒸留水　５００ｇ じトロギシブロビル材ル【７−ス　２．　Ｏｆ。

ｒギンプリノール仝・８０℃の水に溶解才る。ピ、・１．ｚ　Ｕ　−、、’Ｓン 溶液（懸（＼１ニー５−賀１′ｔ゛Ｉ、・〕７から冷却する１、透明な溶液を・ 真空ドで蒸発乾固する９゜大島俸け− トトリウム：Ａ邑ンブリノー−−−ノト　七和物ｔ、（１，０１ｚ蒸留水　５０ ．０２く ポリ１て二、ルビ）−１１月・ン／′ボリビ、−ルアセデー（・ｌ＼テロ磨台体 （コリトンＶ＾ｆｉ４）　５．　Ｏン二ポリエナレノグリコール く−平均舅一了！１ｔｔｏ、ｏｏｏ）　５．　０ｇ微結晶セルロース （アビ（・ル（Ａｖ　ｉ、ｃｅｌ　Ｒ）四１０２）　２０、（Ｊ）′ｌｌオキシ ボリノール７０℃の水に溶解”ターる。Ｉｔす）・二凄・、ｊＳリエナレング１ −１　：Ｊ・ルを加オーた後、微結晶セルロースを透明な溶液（ζ−かき混」ｆ る。懸濁液をへ空トで蒸発乾固する。

人旅例旦 ナトリウムオキシブリノール−水和物　５．０ｇｋ留水　２５０．０ｇ ポリビニルピロリドン／ポリビニルア セ、：一一トヘテロ重合体（コリト・ンＶへ６４）　２．　５Ｇポリｊ−チレン グリコール （平均分子頃１０．０００）　２．５ｇ固体分散体のＡ製を実施例３と同様に行 なう。

訃淋分散体　３．．００１ｇ 架橋ポリビニルピロリドン（ポリプ ラストン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｒ＋ｃ’）　ＸＬ）　１　、　５０　ｇステア リン酸　０．０６ｇ 高分ｎ幻１酸 （アエロジル（Ａｃｒｏｓｉｌ’ン２００）　−０」旦Ｌ４．６５ｇ １ギシブリノールを含有する固体分散体を、表示した助剤と混合し２ブ１ノス加 −［し、て、有効物質の含イ１量か１５０ｍｇ’ｌ：あるタブレットをＩＨＩた 。ナトリウムオキシブリノール−水和物３００ｒｒ＋ｇに相当するタブレット二 個について、イ１−効物質の遊離試験を行な）だ。

本発明に係る形態のものを、者五で微細に粉砕した結、１１５−ナトリウムオキ シブリノール−水和物と比較ながら、溶解度↓５よび溶解速７度についてそれぞ ね試験した。

一メー隅ｔへｉ！ツーｙ１ノｌご 溶解試験機二米国桑ノ（６方（１，ＩｓＰ　ＸＸＩ）試験症：　０．ＩＮ塩酸 試験容積：　１，０００ｍμ 試験温度−３７℃ 回転速度：　９Ｑｒｐｍ 測定は、分光光度法により２４５ｎｒｎ’で行なった。測定結果を以−トの第１ 表にボす。

溶解速度は、約４３ｍｇ７５分から約４３０ｍｇ１５分まで典型的に増加するこ とができるので、本発明に係る調合物は従って、比較のものと比べて、５分の測 定時間後には、既に調合物に含有されている有効物質をずフと速く遊離する。

最終溶解度も同様に高いから、有効物質はすぐには再結晶せず、胃や、Ｆ部消化 管においてその滞留時間中、溶解状態で十分に長時間の吸収に利用できるもので ある。

さらに、第２表の結果は、本発明に係る調合物の溶解度が、約１．０〜７．５の 要求されたｐＨ値範囲においても同様に結晶形のそれよりもまさっていることを 証明している。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．非結晶形のオキシブリノールおよび／またはそのアルカリもしくはアルカリ 土類の塩の調合物において、該調合物が有効物質を固体分散体の形で、薬理的に 無害の助剤と共に１：０．２〜１：１０の比率で、好ましくは１：１〜１：４の 比率で含有していることを特徴とする調合物。
2. ２．調合物に含有されているオキシプリノールが、１．０と７．５の間のｐＨ値 で、５分当り１００ｍｇ／ｌを越える溶解速度を有することを特徴とする請求項 第１項記載の調合物。
3. ３．調合物に含有されているオキシプリノールの最終溶解度が、飽和溶解度より も大きく、かつ１時閥より長く持続することを特徴とする請求項第１項もしくは 第２項記載の調合物。
4. ４．調合物が、他の有効物質を含有しているか、あるいは他の有効物質との混合 物として存在することを特徴とする請求項第１項乃至第３項のいずれかの項記載 の調合物
5. ５．非結晶形のオキシブリノールおよび／またはそのアルカリもしくはアルカリ 土類の塩の調合物の調製方法において、有効物質を、薬理的に無害の助剤と一緒 に１：０．２〜１：１０の比率で、好哀しくは１：１〜１：４の比率で、任意に 溶媒を加えて溶解するか、あるいは融解した助剤中に溶解し、そして得られた融 解物もしくは溶液を、結晶化の再発を避けながら冷却および／または乾燥するこ とを特徴とする方法。
6. ６．溶媒として水を使用することを特徴とする請求項第５項記載の方法。
7. ７．腸内的に適用しうる薬の製造のための、請求項第１項乃至第４項のいずれか の項記載の調合物の使用。
8. ８．尿酸過剰血症や痛風の治療薬の製造のための請求項第７項記載の使用。