DE4406462C2 - Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung fester Dispersionen - Google Patents

Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung fester Dispersionen

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung mo­ lekulardispers in einem festen Träger verteilter pharma­ zeutischer Wirkstoffe sowie eine Vorrichtung zur Durch­ führung dieses Verfahrens.
Zur Herstellung fester Dispersionen, insbesondere auf dem Gebiet der Arzneimittel, werden Schmelzverfahren, Auflö­ sungsverfahren und Schmelz-Auflösungsverfahren beschrie­ ben. (Sucker, H., Sucker, H., Theoretische Grundlagen der verfahrenstechnischen Grundoperationen, S. 1-101 in Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P. (Hrsg.), Pharmazeuti­ sche Technologie, 2. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stutt­ gart 1991).
Unter dem Begriff "feste Dispersion" (solid dispersion) wird die feindisperse (vorzugsweise molekulardisperse) Verteilung eines Feststoffes in einem ebenfalls festen Hilfsstoff (Träger) verstanden.
Die Verfahren, die mit einer Auflösung des Arzneistoffes verbunden sind (Auflösungsverfahren, Schmelz-Auflösungs­ verfahren) haben den Nachteil, daß der Arzneistoff mit Lösungsmitteln in Kontakt kommt. Die Lösungsmittel können den Arzneistoff hydrolytisch angreifen oder sie können in Spuren in der festen Dispersion zurückbleiben. Aus Stabi­ litätsgründen und aus toxikologischen Gründen bestehen gegen diese Verfahren Einwände.
Beim Schmelzverfahren wird der Arzneistoff zusammen mit dem Träger geschmolzen. Um die thermische Belastung des Arzneistoffes gering zu halten und den gewünschten hohen Dispersitätsgrad "einzufrieren", wird die Schmelze rasch abgekühlt. Dies geschieht durch Ausgießen der Schmelze auf gekühlte Platten oder durch spezielle Verfahren wie Gefriertrocknung und Sprüherstarrung. (Rahm, H., Hauer- Mechtersheimer, B., Mosimann, P., Posanski, U., Siegrist, H.R., Skinner, F,. Stahl, P. H., Völlmy, C., Züger, O., S. 245-318 in Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P. (Hrsg.), Pharmazeutische Technologie, 2. Aufl., Georg Thieme Ver­ lag, Stuttgart 1991).
Die zuletzt genannten speziellen Verfahren stellen be­ reits Weiterentwicklungen der ursprünglichen Schmelzme­ thode dar. Bei diesen Verfahren ist zwar der Schmelzpro­ zeß und die thermische Belastung des Arzneistoffes rela­ tiv kurz, jedoch muß hierbei aus verfahrenstechnischen Gründen Wasser (Gefriertrocknung) oder ein Lösungsmittel verwendet werden, so daß die oben genannten Nachteile be­ stehen.
Bei neueren Verfahren zur Herstellung fester Dispersionen ist man daher bestrebt, ohne Wasser oder Lösungsmittel zu arbeiten und gleichzeitig die thermische Belastung des Arzneistoffes möglichst gering zu halten. Unter anderem sind folgende Verfahren beschrieben:
Das Verfahren von FALK et. al. (U.S.-Patent 803,081) zur Herstellung einer gut freisetzenden Arzneiform aus einem Arzneistoff geringer Löslichkeit zeichnet sich dadurch aus, daß der Arzneistoff in einem flüssigen oder halbflüssigen nichtionischen Solubilisator (PEG-Ester, -Ether) dispergiert wird. Dieses Verfahren hat den Nach­ teil, daß Tenside (Solubilisatoren) verwendet werden, deren Einsatz in Arzneimitteln durchaus üblich ist. Es ist jedoch bekannt, daß durch solche Tenside die Eigen­ schaften von Schleimhäuten (z. B. im Magen-Darm-Trakt) verändert werden, so daß häufig unerwünschte Wirkungen von derartigen Arzneimitteln ausgehen können (Bauer, K.H., Hilfsstoffe, Kap 5. in Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P. (Hrsg.), Pharmazeutische Technologie, 2. Aufl., S. 174-216, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1991).
Nach dem Verfahren von BARNES et. al. (U.S.-Patent 689,235) zur Herstellung hochkonzentrierter Öl-, Aroma­ stoff-, oder Arzneistoff-enthaltender Arzneiformen werden die Inhaltsstoffe durch Extrusion in eine Matrix aus bestimmten Dextrinen (Maltodextrin, Amylodextrin) eingebettet. Auch der Einsatz von Dextrinen ist in der Arzneimitteltechnologie bekannt (z. B. bei der Tablettierung). Allerdings werden für diese Hilfsstoffe Einmauerungs- und Nachhärteeffekte beschrieben, die deren Verwendung in einer festen Dispersion grundsätzlich entgegenstehen.
In der WO 93/11749 beschreiben GHEBRE-SELLASSIE et. al. ein Verfahren zur Herstellung fester Dispersionen ohne die Verwendung organischer Lösungsmittel und ohne Erhitzen auf die Schmelztemperatur der Bestandteile. Dabei handelt es sich um ein Verfahren zur Herstellung von festen Dispersionen, das im wesentlichen aus den Schritten Mischen des Arzneistoffs mit dem Träger, Her­ stellung einer wäßrigen Tensid- oder Weichmacher/Solubi­ lisator-Lösung, Aufsprühen dieser Lösung auf die Mi­ schung, Extrusion der Mischung durch einen Extruder mit nur einer Heizzone und Mahlen des Extrudates besteht.
Auch dieses Verfahren erfordert die Verwendung eines Lö­ sungsmittels. Die Arzneistoff-Träger-Mischung wird mit einer wäßrigen Tensid- oder Weichmacher/Solubilisator- Lösung besprüht, so daß einerseits die Hydrolysegefahr durch Wasser und andererseits der bereits dargestellte Nachteil des dann eingeschlossenen Tensids besteht.
Die bisher bekannten Herstellungsverfahren für feste Dis­ persionen weisen somit erhebliche Nachteile auf. Werden die Stoffe im Verlaufe des Herstellungsverfahrens einer längeren Hitzeeinwirkung ausgesetzt, so unterliegen diese Stoffe der Zersetzung. Die hat zur Folge, daß sich Zer­ setzungsprodukte bilden, die äußerst unerwünscht sind, da von ihnen toxische Wirkungen ausgehen können.
Werden die Stoffe jedoch in Gegenwart von Lösungsmitteln und/oder Tensiden oder anderen, die Löslichkeit ver­ bessernden Stoffen, wie Emulgatoren, Lösungsvermittlern, etc. dispergiert, so verbleiben regelmäßig Rückstände dieser Zusatzstoffe in den Endprodukten. Insbesondere die oberflächenaktiven Tenside führen dabei zu Schäden an Schleimhäuten, wenn sie inkorporiert werden. Diese nach­ teiligen Wirkungen können auch zusammen auftreten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Ver­ fahren zur Verfügung zu stellen, das die vorgenannten Nachteile überwindet. Aufgabe der Erfindung ist somit die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung molekulardis­ pers in einem festen Träger verteilter pharmazeutischer Wirkstoffe sowie einer entsprechenden Vorrichtung. Das neue Verfahren soll beliebige Arzneistoffe, insbesondere schwer lösliche Arzneistoffe, wie Steroide, in einfacher Weise zu festen Dispersionen verarbeiten, ohne daß dabei Wasser, andere Lösungsmittel und/oder Tenside verwendet werden oder daß die Arzneistoffe einer schädigenden thermischen Belastung ausgesetzt sind.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man den zu dispergierenden Stoff mit Hilfsstoffen mischt, die Mischung in einen Behälter gibt und darin unter Ausschluß von Wasser oder anderen Lösemitteln und/oder Tensiden zu mindestens teilweisem Schmelzen er­ wärmt und das erhaltene Produkt unter schneller Abkühlung in ein Gas hinein dispergiert.
Erfindungsgemäß in dem Verfahren verwendete feste Träger sind pharmazeutisch unbedenkliche Hilfs- und Zusatz­ stoffe, z. B. inerte Verdünnungsmittel, wie Dextrose, Zucker, Saccharose, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykole, etc.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere für pharmazeutische Wirkstoffe, welche temperaturemp­ findlich sind und/oder schlecht oder nur mäßig in Wasser löslich sind.
Für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Gase zur schnellen Abkühlung und Dispergierung sind Luft, Stick­ stoff, Edelgase, Kohlendioxid oder Mischungen aus diesen Gasen.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert aus einer Arznei­ stoff-Träger-Mischung in fester Phase ohne Zusatz von Wasser, anderen Lösungsmitteln oder Tensiden und extrem kurzer und/oder geringer thermischer Belastung des Arz­ neistoffs eine feste Dispersion, in der die Wirkstoffe stabil und thermodynamisch aktiv bereitgestellt werden, so daß sie nach Applikation von Arzneimitteln mit einer festen Dispersion sehr schnell und in hohem Ausmaß resor­ biert werden können.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten festen Dispersionen setzen die enthaltenen Arzneistoffe rasch und vollständig frei, so daß deren Übertritt in das Gewebe gefördert wird und dabei keine unerwünschten Wechselwirkungen mit dem biologischen Gewebe eintreten, wie sie beispielsweise für bestimmte Lösungsmittel und Tenside bekannt sind.
Als Arzneistoffe kommen alle diejenigen in Frage, die normalerweise nicht ausreichend löslich sind und für die daher aus therapeutischen Gründen eine hohe oder zumin­ dest verbesserte Löslichkeit sinnvoll ist. Dabei werden bezüglich der Wirkungsqualität keine Festlegungen getrof­ fen, so daß beispielsweise Antirheumatika, Kontrazeptiva, Herz-Kreislaufmittel und weitere Arzneistoffe nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu festen Dispersionen verar­ beitet werden können. Dennoch eignet sich das erfindungs­ gemäße Verfahren insbesondere für Steroidhormone, wie Estradiolvalerat, Dienogest usw., die in der Regel nur gering wasserlöslich sind. Auch bezüglich des ange­ strebten Effektes der Löslichkeitsverbesserung werden ausdrücklich keine Festlegungen getroffen. Vorzugsweise soll die feste Dispersion ein 1,2 bis 2,1-fach bessere Arzneistofflöslichkeit gewährleisten (vgl. Beispiele), jedoch sind auch andere Effekte bis hin zu schlechteren Arzneistofflöslichkeiten aus den erzeugten festen Disper­ sionen denkbar, wenn diese aus therapeutischer Sicht be­ gründet sind.
Erfindungsgemäß wird das Verfahren unter Einsatz eines Hochgeschwindigkeitsmischers durchgeführt, in welchem die Arzneistoffe in einem bestimmten Verhältnis mit Hilfs­ stoffen (Trägern) gemischt, extrem kurz erwärmt und im gleichen Prozeß rasch in Luft oder einem inerten Gas dis­ pergiert werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Ver­ fahrens.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur molekulardispersen Verteilung eines Feststoffes in einem festen Hilfsstoff als Träger besteht aus einem Vorratsbehälter 1 zur Auf­ nahme einer Mischung aus dem Fest- und dem Hilfsstoff und eines unterhalb des Vorratsbehälters 1 angeordneten ro­ tierenden beheizbaren Bechers 3, welcher an seinem Umfang Auslaßöffnungen 5 aufweist und wobei der Becher 3 von einem Gehäuse 8 umgeben ist, welches gegebenenfalls eine Kühlvorrichtung enthält.
Der Vorratsbehälter 1 ist vorteilhafterweise mit einer Rühr- oder Mischeinrichtung versehen, wie Schneckenför­ derern, Mischrechen, Schaufelförderern, etc.
Der Becher 3 ist bevorzugt mit einem stufenlos regelbaren Antrieb 7 versehen und verfügt über eine Heizung 6, welche ebenfalls stufenlos regelbar ist.
Die Auslaßöffnungen 5 des Bechers 3 sind vorzugsweise als engmaschige Siebe oder als feine Schlitze ausgebildet. Die Größe der Siebe bzw. Schlitze ist den jeweiligen Mischungen aus Wirk- und Hilfsstoff derart anzupassen, daß bei vorgewählter Bechertemperatur eine der zugegebe­ nen Mischungsmenge entsprechende Menge an dispergiertem Stoffaus diesen Auslaßöffnungen in den Kühlbereich 8 entweicht. Die Art und Größe der Auslaßöffnungen werden durch Versuche bestimmt. Diese Art Versuche sind dem Fachmann geläufig.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird eine Mischung aus Arzneistoff und einem geeigneten Träger mit Hilfe eines Schneckenförderers 2 aus dem Vorratsbehäl­ ter 1 dem Becher 3 zugeführt, der durch einen entspre­ chenden Antrieb 7 in Rotation versetzt wird. Die Zufuhr­ geschwindigkeit der Mischung ist bei gegebener Dimension der seitlichen Auslaßöffnungen 5 des Bechers 3 maßgebend für die Verweilzeit und damit die Wärmebelastung der Mischung. Der Becher 3 ist am Boden mit einer Heizung 6 ausgestattet, die zur kurzzeitigen Erwärmung der Mischung vorgesehen ist. In der Regel wird zumindest der Träger im Becher 3 ganz oder teilweise geschmolzen. Meist wird je­ doch auch der Arzneistoff ganz oder teilweise schmelzen. Die Schmelze wird aus den Auslaßöffnungen 5 des Bechers 3 abgeschleudert und in der kühleren Luft eines die Vor­ richtung umgebenden Kühlturmes 8 abgeschreckt. Dabei wer­ den mehr oder weniger große Anteile des Arzneistoffs im Träger molekulardispers fixiert.
Es hat sich als vorteilhaft herausgestellt, wenn die Tem­ peratur im Becher 3 und ebenso die Rotationsgeschwindig­ keit stufenlos regelbar sind und in einem konstanten Ver­ hältnis zur Temperatur und Strömungsgeschwindigkeit des den Becher 3 umgebenden Gases stehen. Dieses Gas kann Luft oder ein Inertgas sein, beispielsweise Stickstoff oder Kohlendioxid. Um die Verweilzeit der Mischung im Becher 3 kurz zu halten, kann die Mischung aus Wirkstoff und Träger entweder entsprechend dosiert zugeführt werden oder eine vorgelegte Einmalfüllung des Bechers wird rasch abgeschleudert.
Die Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten festen Dispersionen wurden durch Differentialscanningca­ lorimetrie (DSC) und Löslichkeitsuntersuchungen unter­ sucht. Dabei wurden jeweils die festen Dispersionen (FD) mit analogen physikalischen Mischungen (M) bzw. dem kri­ stallinen Wirkstoff (WS) verglichen, also mit Substanzen, die nicht nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herge­ stellt wurden. Die DSC-Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäß hergestellten festen Dispersionen eine niedrigere Kristallinität aufweisen (vgl. Fig. 2 und Fig. 3).
Diese Veränderung in der Kristallinität der festen Dis­ persion zeigt sich in der Löslichkeit der erfindungsgemäß hergestellten Dispersionen.
Zur Bewertung der Löslichkeit der festen Dispersionen wurde deren Löslichkeit mit der Löslichkeit des unbehan­ delten Wirkstoffes unter gleichen Bedingungen verglichen. Dazu wurde die feste Dispersion bzw. der unbehandelte Wirkstoff jeweils in einer Menge, die eine mindestens fünffache Überschreitung der Sättigungskonzentration er­ laubt, in einer geeigneten Apparatur mit Wasser über einen definierten Zeitraum (Auflösezeit) in Kontakt ge­ bracht. Aus den zur Auflösezeit gemessenen Konzentratio­ nen wurde eine relative Löslichkeit (RL) wie folgt er­ mittelt:
cFD - Konzentration des im Medium gelösten Wirkstoffs der festen Dispersion
cWS - Konzentration des im Medium gelösten unbehandelten Wirkstoffs.
Die für die Beispiele 1 bis 3 ermittelten relativen Lös­ lichkeiten (RL) sind in Fig. 4 dargestellt. Es zeigt sich deutlich, daß die Löslichkeit der Wirkstoffe in weiten Bereichen beeinflußbar ist. Je nach therapeutischer Not­ wendigkeit lassen sich somit beschleunigte und auch ver­ zögerte Löslichkeitskurven erhalten. Es hat sich gezeigt, daß aufgrund der wenigen einzuhaltenden Parameter des er­ findungsgemäßen Verfahrens eine hohe Reproduzierbarkeit in Bezug auf das Lösungsvermögen erreicht wird. Dadurch ist sichergestellt, daß die pharmazeutischen Wirkstoffe in gleichbleibender Qualität herstellbar sind.
Dem Fachmann ist es daher möglich, mit Hilfe des erfin­ dungsgemäßen Verfahrens feste Dispersionen von Wirkstof­ fen herzustellen, welche ein zuvor gefordertes Löslich­ keitsverhalten zeigen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Feste Dispersion mit Riboflavin
Riboflavin|10 g
Glucose-monohydrat 90 g
Riboflavin und Glucose-monohydrat werden gemischt. Die Mischung wird gesiebt (Maschenweite 1,2 mm) und dann dem rotierenden Becher der in Fig. 1 dargestellten Vorrich­ tung so zugeführt, daß etwa 50 g/min abgeschleudert wer­ den. Dabei werden folgende Randbedingungen eingehalten:
Bechertemperatur: 150°C
Umdrehungsgeschwindigkeit: 3450 U/min
DSC-Untersuchung:
Gerät: Mettler TA3000
Parameter:
Starttemperatur: 25°C
Heizrate: 10 K/min
Endtemperatur: 300°C
Bereich FS: 20 mW
Offset: 80%
Einwaage: 1,365 mg(FD)/1,820 mg(M)
Interpretation: Die Mischung wandelt sich bei 79°C endo­ therm um; diese Umwandlung (Übergang des Monohydrates) ist bei der festen Dispersion nicht mehr erkennbar. Der Schmelzpunkt der wasserfreien Glucose ist in der Mischung mit einem scharfen Peak bei 160°C gekennzeichnet. Der Schmelzpunkt der wasserfreien Glucose in der festen Dis­ persion ist unschärfer (niedrige Kristallinität) und auf 150°C verschoben. Der Umwandlungspeak des Riboflavins ist in der physikalischen Mischung und in der festen Dispersion in Lage und Form (M: 203°C; FD: 209°C) weitgehend identisch nachweisbar (vgl. Fig. 2).
Löslichkeitsbestimmung:
Gerät: Blattrührer-Apparatur, entsprechend DAB 10, V.5.4 (Wirkstofffreisetzung aus festen peroralen Arzneiformen)
Parameter:
Medium: 1000 ml Wasser
Temperatur: 37,0°C
Rührerdrehzahl: 100 min-1
Einwaage: 5g (FD)/0,5g (WS)
Auflösungszeit: 60 min
Probennahme: 5 ml durch Filter 0,2 µm
Messung: spektrofotometrisch bei 445 nm im Maximum
Beispiel 2
Feste Dispersion mit Dienogest
Dienogest|5 g
Lactose, sprühgetrocknet 135 g
Dienogest und Lactose werden gemischt. Die Mischung wird gesiebt (Maschenweite 1,2 mm) und dann dem rotierenden Becher der in Fig. 1 dargestellten Vorrichtung so zuge­ führt, daß etwa 50 g/min abgeschleudert werden. Dabei werden folgende Randbedingungen eingehalten:
Bechertemperatur: 200°C
Umdrehungsgeschwindigkeit: 3450 U/min
DSC-Untersuchung:
Gerät: Perkin-Elmer DSC
Parameter:
Starttemperatur: 120°C
Heizrate: 10 K/min
Endtemperatur: 250°C
Time 1: 2,0 min
Einwaage: 2,128 mg (FD)/3,585 mg (M)
Interpretation: In der Mischung sind die Schmelzpeaks von Lactose (197°C) und Dienogest (221°C) deutlich nach­ weisbar. Diese Peaks treten bei der festen Dispersion nicht mehr so scharf hervor, was für eine niedrigere Kri­ stallinität der Substanzen spricht (vgl. Fig. 3).
Löslichkeitsbestimmung:
Gerät: Schütteltisch THYS 2,VEB MLW Labortechnik Ilmenau
Parameter:
Medium: 100 ml Wasser
Temperatur: 23°C
Frequenz: 160-170 min-1
Einwaage: 200 mg (FD)/20 mg (WS)
Auflösungszeit: 28 h
Probennahme: 2 ml durch Filter 0,2 µm
Messung: spektrofotometrisch bei 315 nm im Maximum
Beispiel 3
Feste Dispersion mit Progesteron
Progesteron|10 g
Polyethylenglykol 4000 5 g
Lactose 35 g
Progesteron, Polyethylenglykol und Lactose werden ge­ mischt. Die Mischung wird gesiebt (Maschenweite 1,2 mm) und dann dem rotierenden Becher der in Fig. 1 dargestell­ ten Vorrichtung so zugeführt, daß etwa 50 g/min abge­ schleudert werden. Dabei werden folgende Randbedingungen eingehalten:
Bechertemperatur: 180°C
Umdrehungsgeschwindigkeit: 3450 U/min
Löslichkeitsbestimmung:
Gerät: Schütteltisch THYS 2, VEB MLW Labortechnik Ilmenau
Parameter.
Medium: 100 ml Wasser
Temperatur: 23-24°C
Frequenz: 160-170 min-1
Einwaage: 50 mg (FD)/10 mg (WS)
Auflösungszeit: 24 h
Probennahme: 5 ml durch Filter 0,2 µm
Messung: spektrofotometrisch bei 248 nm im Maximum
Bezugszeichenliste
1 Vorratsbehälter
2 Schneckenförderer
3 rotierender Becher
4 Produkt
5 Auslaßöffnungen
6 Heizung
7 Antrieb
8 Gehäuse

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung molekulardispers in einem festen Träger verteilter pharmazeutischer Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) den zu dispergierenden Wirkstoff mit festen Hilfs­ stoffen mischt,
  • b) die Feststoff-Mischung in einen Behälter gibt und darin unter Ausschluß von Wasser, anderen Lösemitteln und/oder Tensiden kurzzeitig zu mindestens teilweisem Schmelzen erwärmt.
  • c) unmittelbar im Anschluß an die Erwärmung das erhaltene Produkt aus demselben Behälter unter schneller Abkühlung in ein Gas hinein dispergiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfsstoffe pharmazeutisch unbedenkliche Träger und/oder stabilisierende makromolekulare Hilfsstoffe sind.
3. Verfahren nach mindestens einem der voranstehenden An­ sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Gas Luft, Stickstoff, ein Edelgas, Kohlendioxid oder eine Mischung daraus ist.
4. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach den voranstehenden Ansprüchen für eine molekulardisperse Verteilung eines Feststoffes in einem festen Hilfs­ stoff als Träger, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) ein Vorratsbehälter (1) zur Aufnahme einer Mischung aus dem Fest- und dem Hilfsstoff vorgesehen ist, wobei der Vorratsbehälter eine Transportvorrichtung vorzugs­ weise einen Schneckenförderer (2) aufweist,
  • b) unterhalb des Vorratsbehälters (1) ein rotierender beheizbarer Becher (3) angeordnet ist, der an seinem Umfang Auslaßöffnungen (5) aufweist, und
  • c) der Becher (3) von einem Gehäuse (8) umgeben ist.
5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der Mittelachse des Bechers (3) ein Antrieb (7) angeordnet ist, der den Becher in eine Rotation ver­ setzt.
6. Vorrichtung nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß unterhalb des Bechers (3) eine Hei­ zung (6) vorgesehen ist, die zur kurzzeitigen Erwär­ mung der Mischung dient.
7. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Auslaßöffnungen (5) als engmaschige Siebe oder als feine Schlitze ausgebildet sind.
8. Vorrichtung nach den Ansprüchen 4 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß für die Heizung (6) und den Antrieb (7) jeweils eine Regeleinrichtung vorgesehen ist, um die Temperatur in dem Becher (3) und/oder die Rotati­ onsgeschwindigkeit des Bechers stufenlos zu regeln.
9. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gehäuse (8) eine Kühlvorrichtung enthält.
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