JP2002509875A - 経口活性剤懸濁液 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、高剪断力を使用して高度に分散させた少量の二酸化ケイ素を添加し、少量の親水性ポリマーを添加することにより三次元シロイド構造物を形成する、NSAIDタイプの医薬的に活性な物質、特に抗リウマチ薬メロキシカムの経口的に投与される懸濁液及びその製造方法に関する。
Description
【０００１】 １．序論 本発明は、NSAIDタイプ（非ステロイド系抗炎症薬）の医薬的に活性な物質、 特に抗リウマチ薬メロキシカムの経口的に投与される懸濁液及びそれらの製造方
法に関する。 ２．課題の提示 薬剤の経口投与に種々の医薬形態が使用されている。従って、錠剤、硬質及び
軟質ゼラチンカプセル等の固体単一用量形態に加えて、投与される量が所定体積
で調節できる、溶液及びシロップ等の液体形態もまた供給されている。 溶液及びシロップは、容易に服用でき、固体単一用量を服用するには困難を伴
う患者（例えば、子供や年寄りの患者）でも安全に服用することができるという
利点を有する。液体製剤は、獣医学的に使用するのに簡単に計量される。
法に関する。 ２．課題の提示 薬剤の経口投与に種々の医薬形態が使用されている。従って、錠剤、硬質及び
軟質ゼラチンカプセル等の固体単一用量形態に加えて、投与される量が所定体積
で調節できる、溶液及びシロップ等の液体形態もまた供給されている。 溶液及びシロップは、容易に服用でき、固体単一用量を服用するには困難を伴
う患者（例えば、子供や年寄りの患者）でも安全に服用することができるという
利点を有する。液体製剤は、獣医学的に使用するのに簡単に計量される。
【０００２】 しかしながら、同じ投与量及び同じ投与法でも、同じ医薬物質の活性が変化し
得ることを覚えておくべきである。これらの変化は、特定の製剤における薬剤に
ついて臨床的に示される治療効果が、同じ薬剤の異なる製剤について達成できる
ものではなく、さらに、治療過程の中で、ある製剤を容易に他の製剤に変更する
ことができるものではないことを意味している。治療上同等でない製剤は、“非
生物学的同等性”として知られている。医薬製剤の経口投与について、薬剤は通
常、錠剤やカプセルよりも、液体製剤、特に溶液から迅速に吸収され、それ故、
これらの薬剤は結果的に必ずしも生物学的に同等ではない(Bauer K. H.; Frommi
ng K.−H.; Fuhrer C., Pharmazeutische Technologie, 5th Edition 1997, Gus
tav Fischer Verlag, Stuttgart, page 213)。 メロキシカムは、NSAID薬剤に属する抗リウマチ薬である。NSAID薬剤は、シク
ロオキシゲナーゼ阻害剤である一方、メロキシカムは、アイソザイムCOX2に選択
的な阻害効果を示し、それ故、望ましくない胃腸管系の副作用の危険性を減少さ
せる。メロキシカム及び他の活性物質、例えば他のNSAID薬剤を安全に投与する ため、特に小児科の使用及び獣医学的使用において、固体形態（カプセル、錠剤
）に代わるものとして液体経口製剤が望ましい。
得ることを覚えておくべきである。これらの変化は、特定の製剤における薬剤に
ついて臨床的に示される治療効果が、同じ薬剤の異なる製剤について達成できる
ものではなく、さらに、治療過程の中で、ある製剤を容易に他の製剤に変更する
ことができるものではないことを意味している。治療上同等でない製剤は、“非
生物学的同等性”として知られている。医薬製剤の経口投与について、薬剤は通
常、錠剤やカプセルよりも、液体製剤、特に溶液から迅速に吸収され、それ故、
これらの薬剤は結果的に必ずしも生物学的に同等ではない(Bauer K. H.; Frommi
ng K.−H.; Fuhrer C., Pharmazeutische Technologie, 5th Edition 1997, Gus
tav Fischer Verlag, Stuttgart, page 213)。 メロキシカムは、NSAID薬剤に属する抗リウマチ薬である。NSAID薬剤は、シク
ロオキシゲナーゼ阻害剤である一方、メロキシカムは、アイソザイムCOX2に選択
的な阻害効果を示し、それ故、望ましくない胃腸管系の副作用の危険性を減少さ
せる。メロキシカム及び他の活性物質、例えば他のNSAID薬剤を安全に投与する ため、特に小児科の使用及び獣医学的使用において、固体形態（カプセル、錠剤
）に代わるものとして液体経口製剤が望ましい。
【０００３】 本発明の複雑な目的は、第一に、経口的に投与されるメロキシカムの液体製剤
を製造することである。組成物は、急性の場合に最初に使用されたときに迅速に
効果を発揮するべきである。しかしながら、物質は、長期にわたる治療に使用さ
れるのが好ましい。そのような長期にわたる治療において、液体経口組成物は、
所望により液体又は固体経口組成物のどちらによっても治療を可能にするように
、定常状態で他の経口組成物（錠剤、カプセル）と生物学的に同等であるべきで
ある。同時に、液体製剤は、子供に許容され、その結果指定されているように服
用され、治療を確実にするように好ましい味を有するべきである。また、医薬的
に許容でき、非毒性濃度でも有害な影響を有するエタノールの可能性は、特に子
供において完全には除外することができないため、液体製剤は、エタノールを全
く含まないのが好ましい。さらに、エタノールを使用する場合、アルコール依存
患者による誤用の危険性又は以前にアルコール依存患者だった者の再発の危険性
が存在する。糖尿病患者用組成物の適合性もまた考慮にいれなければならない。
メロキシカムの液体経口製剤の正確な投与量を確実にするため、製剤はまた、第
一次（primary）包装から除去される間の十分長い時間等質であるべきである。 また、製剤は動物に使用するのに適しているべきである。獣医学的組成物はま
た、良好な許容に基づいて、治療の過程が完了し、かつ治療が保証されるのを確
実にするために、抗リウマチ薬で治療できる非常に多くのタイプの動物、特に種
々の哺乳類に適している臭い及び味を有しているべきである。
を製造することである。組成物は、急性の場合に最初に使用されたときに迅速に
効果を発揮するべきである。しかしながら、物質は、長期にわたる治療に使用さ
れるのが好ましい。そのような長期にわたる治療において、液体経口組成物は、
所望により液体又は固体経口組成物のどちらによっても治療を可能にするように
、定常状態で他の経口組成物（錠剤、カプセル）と生物学的に同等であるべきで
ある。同時に、液体製剤は、子供に許容され、その結果指定されているように服
用され、治療を確実にするように好ましい味を有するべきである。また、医薬的
に許容でき、非毒性濃度でも有害な影響を有するエタノールの可能性は、特に子
供において完全には除外することができないため、液体製剤は、エタノールを全
く含まないのが好ましい。さらに、エタノールを使用する場合、アルコール依存
患者による誤用の危険性又は以前にアルコール依存患者だった者の再発の危険性
が存在する。糖尿病患者用組成物の適合性もまた考慮にいれなければならない。
メロキシカムの液体経口製剤の正確な投与量を確実にするため、製剤はまた、第
一次（primary）包装から除去される間の十分長い時間等質であるべきである。 また、製剤は動物に使用するのに適しているべきである。獣医学的組成物はま
た、良好な許容に基づいて、治療の過程が完了し、かつ治療が保証されるのを確
実にするために、抗リウマチ薬で治療できる非常に多くのタイプの動物、特に種
々の哺乳類に適している臭い及び味を有しているべきである。
【０００４】 ３．発明の詳細 医薬的に活性な物質の液体経口組成物を製造する明らかな方法の一つは、医薬
的に不活性な溶媒（特に医薬グレードの水）に該物質を溶解させることである。
しかしながら、この方法は多くの場合不適当である。溶解状態でそれ自身不快な
味を有するため、液体経口組成物、例えばメロキシカムの望ましい好ましい味を
確実にするように、溶液を使用することはできない。この味は、経口投与用溶液
に使用できるあらゆる溶媒に明白であり、香味料及び甘味料等の矯味剤を添加し
ても十分にはマスクできない。 しかしながら、メロキシカムは、液体経口製剤用の医薬的に不活性な分散媒に
懸濁したとき、それ自身、目立った風味を有さず、使用する分散媒中でのメロキ
シカムの溶解度は、非常に小さい。これが課題を解決するための適当なアプロー
チを提供した。このアプローチは、NSAIDカテゴリーの他の活性物質にも同様に 適用できる。溶解させたメロキシカムの濃度が５００μｇ／ｍＬを超える場合で
も、明らかに目立った不快な味がするため、使用する分散媒中でのこの活性物質
の溶解度は、この限界未満であるべきである。
的に不活性な溶媒（特に医薬グレードの水）に該物質を溶解させることである。
しかしながら、この方法は多くの場合不適当である。溶解状態でそれ自身不快な
味を有するため、液体経口組成物、例えばメロキシカムの望ましい好ましい味を
確実にするように、溶液を使用することはできない。この味は、経口投与用溶液
に使用できるあらゆる溶媒に明白であり、香味料及び甘味料等の矯味剤を添加し
ても十分にはマスクできない。 しかしながら、メロキシカムは、液体経口製剤用の医薬的に不活性な分散媒に
懸濁したとき、それ自身、目立った風味を有さず、使用する分散媒中でのメロキ
シカムの溶解度は、非常に小さい。これが課題を解決するための適当なアプロー
チを提供した。このアプローチは、NSAIDカテゴリーの他の活性物質にも同様に 適用できる。溶解させたメロキシカムの濃度が５００μｇ／ｍＬを超える場合で
も、明らかに目立った不快な味がするため、使用する分散媒中でのこの活性物質
の溶解度は、この限界未満であるべきである。
【０００５】 活性物質の懸濁液を使用する場合、正確な投与を保証するために、第一次包装
（例えば、ガラス瓶、１００ｍＬ）から除去される間の十分な時間、懸濁液の均
質性が保証されなければならないという問題がある。しかしながら、液体媒質中
に分散させた固体の沈殿は防ぐことができず、少しの時間遅らせるにすぎない。
沈殿を遅らせる慣用手段の一つとしては、例えば、適当な物質、例えば有機親水
コロイド形成剤、例えばセルロースエーテル、又はシックナーとして二酸化ケイ
素を添加することにより、分散媒の粘度を増加させることがあげられる。しかし
ながら、分散媒の粘度を増加させると、懸濁液の粘度が大きい場合に懸濁液を再
構築するのが全く不可能であるという程度まで、形成された沈殿物を再分散する
のがかなり困難になるという重大な不都合を有する。さらに、懸濁液を保存中に
重力の影響により個々の粒子が接触することにより起こるケーキングをさけなけ
ればならない。文献からは、ケーキングを防ぐためには、例えば、電位決定（po
tential-determining）イオンの吸着により系の制御された凝集によることが知 られている（Sucker H., Fuchs P., Speiser P., Pharmazeutische Technologie
, 5th Edition 1991, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, p. 423)。制御された 凝集による安定な懸濁液の工業的製造は、懸濁させる固体の変化性によりこの種
の懸濁系の最適な特性を再生産するのが困難であり、また、懸濁液の安定性は使
用するアジュバントの影響をかなり受けるため、制限を受けることがある。
（例えば、ガラス瓶、１００ｍＬ）から除去される間の十分な時間、懸濁液の均
質性が保証されなければならないという問題がある。しかしながら、液体媒質中
に分散させた固体の沈殿は防ぐことができず、少しの時間遅らせるにすぎない。
沈殿を遅らせる慣用手段の一つとしては、例えば、適当な物質、例えば有機親水
コロイド形成剤、例えばセルロースエーテル、又はシックナーとして二酸化ケイ
素を添加することにより、分散媒の粘度を増加させることがあげられる。しかし
ながら、分散媒の粘度を増加させると、懸濁液の粘度が大きい場合に懸濁液を再
構築するのが全く不可能であるという程度まで、形成された沈殿物を再分散する
のがかなり困難になるという重大な不都合を有する。さらに、懸濁液を保存中に
重力の影響により個々の粒子が接触することにより起こるケーキングをさけなけ
ればならない。文献からは、ケーキングを防ぐためには、例えば、電位決定（po
tential-determining）イオンの吸着により系の制御された凝集によることが知 られている（Sucker H., Fuchs P., Speiser P., Pharmazeutische Technologie
, 5th Edition 1991, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, p. 423)。制御された 凝集による安定な懸濁液の工業的製造は、懸濁させる固体の変化性によりこの種
の懸濁系の最適な特性を再生産するのが困難であり、また、懸濁液の安定性は使
用するアジュバントの影響をかなり受けるため、制限を受けることがある。
【０００６】 驚くべきことに、NSAIDタイプの医薬的に活性な物質の懸濁液は、少量の親水 性ポリマーの存在下で、高度に分散させた少量の二酸化ケイ素を添加することに
より安定化できる。高度に分散させた二酸化ケイ素及び親水性ポリマーの分散媒
中での濃度は低いため、その粘度は低い；分散媒に可溶な少量の親水性ポリマー
を同時に媒質に添加し、高剪断力をかけて二酸化ケイ素を懸濁液に添加すると、
分散媒がゲル状に濃厚になることにより起こる、懸濁液の再構築を妨げる好まし
くない粘度の増加が起こらない。高剪断力は、適当な剪断強力均質化ミキサー、
例えば、ローター−ステーター原理に基づき迅速に回転するホモジナイザーを含
む、Messrs. A. Berents GmbH & Co. KG, Henleinstr. 19, D28816 Stuhr製、“
Becomix”シリーズのミキサーにより得ることができる。約２５〜２７ｍ／ｓの 周囲ロータースピードが、十分な高剪断力を発生させるのに特に適当であり、高
度に分散させた二酸化ケイ素を約１０〜１５分間で、例えば、Becomix RW15/RW6
0/RW1000ミキサーを使用して分散剤中に導入するのに使用される。これにより、
空洞を有する、水和させた（hydratised）高度に分散させた二酸化ケイ素の海綿
状（spongy）の三次元構造物を含む特定のシロイド構造物（siloid structure）
が得られ、該構造体上に活性物質が吸着する。
より安定化できる。高度に分散させた二酸化ケイ素及び親水性ポリマーの分散媒
中での濃度は低いため、その粘度は低い；分散媒に可溶な少量の親水性ポリマー
を同時に媒質に添加し、高剪断力をかけて二酸化ケイ素を懸濁液に添加すると、
分散媒がゲル状に濃厚になることにより起こる、懸濁液の再構築を妨げる好まし
くない粘度の増加が起こらない。高剪断力は、適当な剪断強力均質化ミキサー、
例えば、ローター−ステーター原理に基づき迅速に回転するホモジナイザーを含
む、Messrs. A. Berents GmbH & Co. KG, Henleinstr. 19, D28816 Stuhr製、“
Becomix”シリーズのミキサーにより得ることができる。約２５〜２７ｍ／ｓの 周囲ロータースピードが、十分な高剪断力を発生させるのに特に適当であり、高
度に分散させた二酸化ケイ素を約１０〜１５分間で、例えば、Becomix RW15/RW6
0/RW1000ミキサーを使用して分散剤中に導入するのに使用される。これにより、
空洞を有する、水和させた（hydratised）高度に分散させた二酸化ケイ素の海綿
状（spongy）の三次元構造物を含む特定のシロイド構造物（siloid structure）
が得られ、該構造体上に活性物質が吸着する。
【０００７】 適当な高度に分散させた二酸化ケイ素の比表面積は、少なくとも５０ｍ2／ｇ 、好ましくは１００〜４００ｍ2／ｇが適当であり、例えば、約２００ｍ2／ｇの
比表面積が特に好ましい（例えばAerosil（登録商標）200)。 本発明は、活性物質の溶解度が非常に小さいため、知覚できる懸濁液自身の味
がない、医薬的に不活性な分散媒中で懸濁可能な粒径を有するNSAIDタイプの医 薬的に活性な物質の経口投与用懸濁液であって、該懸濁液が、三次元シロイド構
造物を形成することによる安定化のための高度に分散させた少量の二酸化ケイ素
を含有し（該三次元シロイド構造物は、高剪断力の作用下で二酸化ケイ素を分散
媒に添加することにより製造される）、及び該懸濁液がさらに、分散媒に可溶な
少量の親水性ポリマーを含有することを特徴とする前記懸濁液に関する。
比表面積が特に好ましい（例えばAerosil（登録商標）200)。 本発明は、活性物質の溶解度が非常に小さいため、知覚できる懸濁液自身の味
がない、医薬的に不活性な分散媒中で懸濁可能な粒径を有するNSAIDタイプの医 薬的に活性な物質の経口投与用懸濁液であって、該懸濁液が、三次元シロイド構
造物を形成することによる安定化のための高度に分散させた少量の二酸化ケイ素
を含有し（該三次元シロイド構造物は、高剪断力の作用下で二酸化ケイ素を分散
媒に添加することにより製造される）、及び該懸濁液がさらに、分散媒に可溶な
少量の親水性ポリマーを含有することを特徴とする前記懸濁液に関する。
【０００８】 上述の三次元シロイド構造物は、分散媒で満たされたかなり大きな孔と見受け
られる孔の間で架橋し、膨張し、凝集したＳｉＯ2のストランドを含む。活性物 質、例えばメロキシカムの懸濁させた固体粒子は、ほとんど排他的にＳｉＯ2ス トランド上に吸着する。このようにして、懸濁させた粒子は迅速かつ十分に湿り
、医薬物質の粒子の凝集は完全に防ぐことができる。これにより、投与量の正確
な非常に均質な活性物質の懸濁液となる。上述のシロイド構造物は分散媒のゲル
状の濃厚物とはならないが、低粘度で注ぐことのできる懸濁液となる。図１〜３
により、シロイド構造物を具体的に示す。 同時に、三次元シロイド構造物は、沈殿安定化剤として作用する。該構造物は
非常に嵩高く、沈降により、ごくわずかに、そして非常にゆっくりと圧縮されて
いる。従って、数カ月保存した後でさえ、シロイド構造物の体積はわずかに約２
０％減少するだけである。沈降により体積が減少しても、望ましくないケーキン
グを引き起こすことはない；極めてわずかな機械的な力を使用することにより（
例えば、標準的な市販のガラス容器中に包装されたメロキシカムの経口懸濁液を
非常に穏やかに攪拌することにより）、沈殿物を容易にかつ迅速に再分散させる
ことができる。ゆっくりと沈殿することにより、ユーザーが、その第一次包装か
ら出した、本発明の医薬活性物質の経口懸濁液の均一な単一投与量を服用するの
に十分な時間を有するのを確実にし、正確な投与量を確実にする。
られる孔の間で架橋し、膨張し、凝集したＳｉＯ2のストランドを含む。活性物 質、例えばメロキシカムの懸濁させた固体粒子は、ほとんど排他的にＳｉＯ2ス トランド上に吸着する。このようにして、懸濁させた粒子は迅速かつ十分に湿り
、医薬物質の粒子の凝集は完全に防ぐことができる。これにより、投与量の正確
な非常に均質な活性物質の懸濁液となる。上述のシロイド構造物は分散媒のゲル
状の濃厚物とはならないが、低粘度で注ぐことのできる懸濁液となる。図１〜３
により、シロイド構造物を具体的に示す。 同時に、三次元シロイド構造物は、沈殿安定化剤として作用する。該構造物は
非常に嵩高く、沈降により、ごくわずかに、そして非常にゆっくりと圧縮されて
いる。従って、数カ月保存した後でさえ、シロイド構造物の体積はわずかに約２
０％減少するだけである。沈降により体積が減少しても、望ましくないケーキン
グを引き起こすことはない；極めてわずかな機械的な力を使用することにより（
例えば、標準的な市販のガラス容器中に包装されたメロキシカムの経口懸濁液を
非常に穏やかに攪拌することにより）、沈殿物を容易にかつ迅速に再分散させる
ことができる。ゆっくりと沈殿することにより、ユーザーが、その第一次包装か
ら出した、本発明の医薬活性物質の経口懸濁液の均一な単一投与量を服用するの
に十分な時間を有するのを確実にし、正確な投与量を確実にする。
【０００９】 例えば、本発明の活性物質懸濁液は、高度に分散させた二酸化ケイ素（例えば
Aerosil（登録商標）200）を０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜２重量％、
より好ましくは０．５〜１．５重量％含有する。 適当な可溶性の親水性ポリマーとしては、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥ
Ｃ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）等の医薬グレードのセルロースエーテルがあげられる。
ヒドロキシエチルセルロースが好ましい。例えば、本発明の活性物質の懸濁液は
、水溶性セルロースエーテルを０．０５〜２重量％、好ましくは０．０５〜０．
５重量％、より好ましくは０．０５〜０．１重量％含有する。 最も好ましくは、本発明の活性物質懸濁液は、高度に分散させた二酸化ケイ素
を０．５〜１．５重量％及びヒドロキシエチルセルロースを０．０５〜０．１重
量％含有する。
Aerosil（登録商標）200）を０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜２重量％、
より好ましくは０．５〜１．５重量％含有する。 適当な可溶性の親水性ポリマーとしては、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥ
Ｃ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）等の医薬グレードのセルロースエーテルがあげられる。
ヒドロキシエチルセルロースが好ましい。例えば、本発明の活性物質の懸濁液は
、水溶性セルロースエーテルを０．０５〜２重量％、好ましくは０．０５〜０．
５重量％、より好ましくは０．０５〜０．１重量％含有する。 最も好ましくは、本発明の活性物質懸濁液は、高度に分散させた二酸化ケイ素
を０．５〜１．５重量％及びヒドロキシエチルセルロースを０．０５〜０．１重
量％含有する。
【００１０】 本発明の活性物質の液体経口懸濁液の物性は、懸濁させた活性物質の粒径に非
常に影響を受ける。一旦製剤が服用されたときの望ましい活性の迅速な開始を達
成するために、胃腸管で最も早く活性物質が溶解するのを保証するために、小さ
な粒径が必須である。それ故、本発明の懸濁液に適当な活性物質の粒径スペクト
ルにおいて、粒子の少なくとも９０％が５０μｍよりも小さく、好ましくは粒子
の少なくとも５０％が１０μｍよりも小さく、最も好ましくは粒子の約９０％が
１０μｍよりも小さい（例えばレーザー回折測定器（diffractometry）により測
定される）。相応じて微細に分散させたグレードの医薬は、粗グレードを適当に
粉砕することにより容易に達成することができる。この種の粉砕操作に適当なミ
ルは、例えば、商業的に入手できる標準ジェットミルである。 本発明の懸濁液中の活性物質の小さな粒径はまた、懸濁させた粒子がゆっくり
した速度で沈殿するという利点を有し、それは、活性物質の液体経口組成物の均
質性に好影響を与え、その結果、投与量測定に高度の正確性を保証する。 医薬的に許容できる適当な分散媒中での活性物質の溶解度は、５００μｇ／ｍ
Ｌ未満であるべきである。好ましくは、溶解度は５０μｇ／ｍＬ以下、最も好ま
しくは５μｇ／ｍＬ以下であるが、０．５μｇ／ｍＬであるのがより好ましい。
常に影響を受ける。一旦製剤が服用されたときの望ましい活性の迅速な開始を達
成するために、胃腸管で最も早く活性物質が溶解するのを保証するために、小さ
な粒径が必須である。それ故、本発明の懸濁液に適当な活性物質の粒径スペクト
ルにおいて、粒子の少なくとも９０％が５０μｍよりも小さく、好ましくは粒子
の少なくとも５０％が１０μｍよりも小さく、最も好ましくは粒子の約９０％が
１０μｍよりも小さい（例えばレーザー回折測定器（diffractometry）により測
定される）。相応じて微細に分散させたグレードの医薬は、粗グレードを適当に
粉砕することにより容易に達成することができる。この種の粉砕操作に適当なミ
ルは、例えば、商業的に入手できる標準ジェットミルである。 本発明の懸濁液中の活性物質の小さな粒径はまた、懸濁させた粒子がゆっくり
した速度で沈殿するという利点を有し、それは、活性物質の液体経口組成物の均
質性に好影響を与え、その結果、投与量測定に高度の正確性を保証する。 医薬的に許容できる適当な分散媒中での活性物質の溶解度は、５００μｇ／ｍ
Ｌ未満であるべきである。好ましくは、溶解度は５０μｇ／ｍＬ以下、最も好ま
しくは５μｇ／ｍＬ以下であるが、０．５μｇ／ｍＬであるのがより好ましい。
【００１１】 NSAIDタイプのあらゆる所定の活性物質について、活性物質が上述の溶解度特 性を有する適当な医薬的に許容できる分散媒を当業者が見つけることは容易に可
能である。メロキシカムに関し、医薬的に許容できる分散媒は、ｐＨ２〜４の範
囲の水性緩衝系を含むのが好ましい。 本発明の経口的に投与される懸濁液は、医薬的に活性な物質として一種以上の
NSAIDを含有することができる。古典的な活性物質アセチルサリチル酸及び以下 のカテゴリーの活性物質がNSAIDの例としてあげられる： （１）プロピオン酸誘導体、 （２）酢酸誘導体、 （３）フェナム（fenamic）酸誘導体、 （４）ビフェニルカルボン酸誘導体、 （５）酸エノールカルボキシアミド、 （６）メチルスルホニル又はアミノスルホニル置換基を有するジアリールヘテ
ロ環及び （７）酸スルホアミド。
能である。メロキシカムに関し、医薬的に許容できる分散媒は、ｐＨ２〜４の範
囲の水性緩衝系を含むのが好ましい。 本発明の経口的に投与される懸濁液は、医薬的に活性な物質として一種以上の
NSAIDを含有することができる。古典的な活性物質アセチルサリチル酸及び以下 のカテゴリーの活性物質がNSAIDの例としてあげられる： （１）プロピオン酸誘導体、 （２）酢酸誘導体、 （３）フェナム（fenamic）酸誘導体、 （４）ビフェニルカルボン酸誘導体、 （５）酸エノールカルボキシアミド、 （６）メチルスルホニル又はアミノスルホニル置換基を有するジアリールヘテ
ロ環及び （７）酸スルホアミド。
【００１２】 このカテゴリーに活性物質が限定されるべきではないが、以下の活性物質がプ
ロピオン酸誘導体の例としてあげられる： イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フ
ェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン（indoprofen）、ピルプロフ
ェン（pirprofen）、カルプロフェン（carprofen）、オキサプロジン、プラノプ
ロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、チオキサプロフェン（tioxaprofen ）、スプロフェン、アルミノプロフェン（alminoprofen）、チアプロフェン酸及
びフルプロフェン（fluprofen）又はこれらの医薬的に許容できる塩。
ロピオン酸誘導体の例としてあげられる： イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フ
ェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン（indoprofen）、ピルプロフ
ェン（pirprofen）、カルプロフェン（carprofen）、オキサプロジン、プラノプ
ロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、チオキサプロフェン（tioxaprofen ）、スプロフェン、アルミノプロフェン（alminoprofen）、チアプロフェン酸及
びフルプロフェン（fluprofen）又はこれらの医薬的に許容できる塩。
【００１３】 活性物質のこのカテゴリーに限定するものではないが、以下の活性物質が酢酸
誘導体の例としてあげられる： インドメタシン、スリンダク、トルメチン、（zomepirac）、ナブメトン、ジ クロフェナク、フェンクロフェナク（fenclofenac）、アルクロフェナック、ブ ロンフェナク（bromfenac）、イブフェナク（ibufenac）、アセクロフェナク（a
ceclofenac）、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク（clidanac）、エト
ドラク（etodolac）及びオキシピナク（oxpinac）又はこれらの医薬的に許容で きる塩。
誘導体の例としてあげられる： インドメタシン、スリンダク、トルメチン、（zomepirac）、ナブメトン、ジ クロフェナク、フェンクロフェナク（fenclofenac）、アルクロフェナック、ブ ロンフェナク（bromfenac）、イブフェナク（ibufenac）、アセクロフェナク（a
ceclofenac）、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク（clidanac）、エト
ドラク（etodolac）及びオキシピナク（oxpinac）又はこれらの医薬的に許容で きる塩。
【００１４】 このカテゴリーに活性物質を限定するものではないが、以下の活性物質が、フ
ェナム酸誘導体の例として挙げられる： メフェナム酸、メクロフェナム（meclofenamic）酸、フルフェナム酸酸、ニフ
ルミク（niflumic）酸、及びトルフェナム酸又はこれらの医薬的に許容できる塩
。 活性物質のこのカテゴリーに限定するものではないが、ビフェニルカルボン酸
誘導体の例としては以下の物質があげられる： ジフルニサル及びフルフェニサル（flufenisal）又はこれらの医薬的に許容で
きる塩。
ェナム酸誘導体の例として挙げられる： メフェナム酸、メクロフェナム（meclofenamic）酸、フルフェナム酸酸、ニフ
ルミク（niflumic）酸、及びトルフェナム酸又はこれらの医薬的に許容できる塩
。 活性物質のこのカテゴリーに限定するものではないが、ビフェニルカルボン酸
誘導体の例としては以下の物質があげられる： ジフルニサル及びフルフェニサル（flufenisal）又はこれらの医薬的に許容で
きる塩。
【００１５】 活性物質のこのカテゴリーに限定するものではないが、以下は酸エノールカル
ボキシアミド（オキシカム）の例である：ピロキシカム、テノキシカム（tenoxi
cam）、ロルノキシカム（lornoxicam）及びメロキシカム（meloxicam）又はこれ
らの医薬的に許容できる塩。 ニームスルフィド（Nimesulide）は、酸スルホアミドの例としてあげられるが
、活性物質のこのカテゴリーに限定するものではない。 上述のNSAIDの化学構造、医薬活性、副作用及び通常の投与量範囲に関する情 報は、例えば、Physician's Desk Reference, 35th Edition, 1981; The Merck
Index, 12th Edition, Merck and Company, Rahway, New Jersey (1996); Cutti
ng's Handbook of Pharmacology, 6th Edition, Ed. T.Z. Czacky, M.D., Apple
ton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapter 49:538-550に記載されている。
ボキシアミド（オキシカム）の例である：ピロキシカム、テノキシカム（tenoxi
cam）、ロルノキシカム（lornoxicam）及びメロキシカム（meloxicam）又はこれ
らの医薬的に許容できる塩。 ニームスルフィド（Nimesulide）は、酸スルホアミドの例としてあげられるが
、活性物質のこのカテゴリーに限定するものではない。 上述のNSAIDの化学構造、医薬活性、副作用及び通常の投与量範囲に関する情 報は、例えば、Physician's Desk Reference, 35th Edition, 1981; The Merck
Index, 12th Edition, Merck and Company, Rahway, New Jersey (1996); Cutti
ng's Handbook of Pharmacology, 6th Edition, Ed. T.Z. Czacky, M.D., Apple
ton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapter 49:538-550に記載されている。
【００１６】 以下のNSAIDの投与量は、例えば： 100-500 mgジフルニサル、25-100 mgゾメピラクナトリウム、50-400 mgイブプ
ロフェン、125-500 mgナプロキセン、25-100 mgフルルビプロフェン、50-100 mg
フェノプロフェン、10-20 mgピロキシカム、520 mgメロキシカム、125- 250 mg メフェナム酸、100-400 mgフェンブフェン及び25-50 mgケトプロフェンであり得
る。 本発明の特に好ましい経口投与される懸濁液は、活性物質として酸エノールカ
ルボキシアミド、特にメロキシカムを含有するものである。 メロキシカムは、エノール酸型のNSAIDであり、明瞭なｐＨ依存性溶解度を示 す。緩衝化水系での最小溶解度はｐＨ２〜４において認められる。このｐＨ範囲
での溶解度は、０．５μｇ／ｍＬ未満である (Luger P., Daneck K., Engel W.,
Trummlitz G., Wagner K., Structure and physicochemical properties of me
loxicam, a new NSAID, Eur. J. Pharm. Sci. 4 (1996), 175-187)。
ロフェン、125-500 mgナプロキセン、25-100 mgフルルビプロフェン、50-100 mg
フェノプロフェン、10-20 mgピロキシカム、520 mgメロキシカム、125- 250 mg メフェナム酸、100-400 mgフェンブフェン及び25-50 mgケトプロフェンであり得
る。 本発明の特に好ましい経口投与される懸濁液は、活性物質として酸エノールカ
ルボキシアミド、特にメロキシカムを含有するものである。 メロキシカムは、エノール酸型のNSAIDであり、明瞭なｐＨ依存性溶解度を示 す。緩衝化水系での最小溶解度はｐＨ２〜４において認められる。このｐＨ範囲
での溶解度は、０．５μｇ／ｍＬ未満である (Luger P., Daneck K., Engel W.,
Trummlitz G., Wagner K., Structure and physicochemical properties of me
loxicam, a new NSAID, Eur. J. Pharm. Sci. 4 (1996), 175-187)。
【００１７】 それ故、本発明のメロキシカムの液体経口懸濁液に適当な分散媒は、ｐＨ範囲
２〜４の医薬的に許容できる水性緩衝系、それらの混合物又はそれらと他の医薬
的に許容できる液体、メロキシカム懸濁液の特定の特性を向上させるのに、特に
、 ・医薬の懸濁させた粒子の沈殿速度を遅くするように分散媒の粘度を調節するの
に、 ・液体経口製剤が好ましい味を確実に有するように、及び ・懸濁させた医薬粒子の湿潤特性を向上させるのに 適している液体との混合物である。
２〜４の医薬的に許容できる水性緩衝系、それらの混合物又はそれらと他の医薬
的に許容できる液体、メロキシカム懸濁液の特定の特性を向上させるのに、特に
、 ・医薬の懸濁させた粒子の沈殿速度を遅くするように分散媒の粘度を調節するの
に、 ・液体経口製剤が好ましい味を確実に有するように、及び ・懸濁させた医薬粒子の湿潤特性を向上させるのに 適している液体との混合物である。
【００１８】 本発明の意味において他の医薬的に許容できる液体としては、グリセロール及
び及び任意にソルビトール、マンニトール及びキシリトール等の糖アルコールの
水溶液及びそれらの混合物であるのが好ましい。本発明の懸濁液において、これ
らの物質は以下の利点を有する： ・分散媒の粘度を増加させ、それ故、分散させた医薬粒子の沈殿速度を遅くし、
かつ、液体組成物を計量器具（例えば、標準的な計量スプーン又は計量シリンジ
等の特別な計量系）に移すとき、及び、液体組成物を一滴（例えば、標準的なス
ポイトインサート）秤量するときの取り扱いを容易にし； ・僅かに甘い固有の風味により液体経口組成物を良い味にすること、 ・抗リウマチ薬で治療できる糖尿病患者及び動物の適合性及び ・懸濁した医薬粒子の湿潤特性を改良すること。
び及び任意にソルビトール、マンニトール及びキシリトール等の糖アルコールの
水溶液及びそれらの混合物であるのが好ましい。本発明の懸濁液において、これ
らの物質は以下の利点を有する： ・分散媒の粘度を増加させ、それ故、分散させた医薬粒子の沈殿速度を遅くし、
かつ、液体組成物を計量器具（例えば、標準的な計量スプーン又は計量シリンジ
等の特別な計量系）に移すとき、及び、液体組成物を一滴（例えば、標準的なス
ポイトインサート）秤量するときの取り扱いを容易にし； ・僅かに甘い固有の風味により液体経口組成物を良い味にすること、 ・抗リウマチ薬で治療できる糖尿病患者及び動物の適合性及び ・懸濁した医薬粒子の湿潤特性を改良すること。
【００１９】 ｐＨ範囲２〜４の医薬的に許容できる適当な水性緩衝系としては、例えば、リ
ン酸二水素ナトリウム二水和物／クエン酸一水和物緩衝液、グリシン／ＨＣｌ(S
.P.Sorensen, Biochem. Z., 21, 131 (1909); Biochem. Z., 22, 352 (1909)),
Na-citrate／ＨＣｌ(S. P. Sorensen, Biochem. Z., 21, 131 (1909); Biochem.
Z., 22, 352 (1909))、フタル酸水素Ｋ／ＨＣｌ(Clark and Lubs, J. Bact., 2
, 1 (1917))、クエン酸／ホスフェート(T. C. McIlvaine, J. Biol. Chem., 49,
183 (1921))、シトレート−ホスフェート−ボレート／ＨＣｌ(Teorell and Ste
nhagen, Biochem. Z., 299, 416 (1938))及びブリトン−ロビンソン緩衝液(Brit
ton and Welford, J. Chem. Soc., 1, 1848 (1937))があげられる。 本発明のメロキシカムの液体経口懸濁液の分散媒は、一種以上の医薬的に許容
できる液体グリセロール及び糖アルコールマンニトール、ソルビトール及びキシ
リトールの水溶液と混合した、ｐＨ範囲２〜４の水性緩衝系をベースとするのが
好ましい。
ン酸二水素ナトリウム二水和物／クエン酸一水和物緩衝液、グリシン／ＨＣｌ(S
.P.Sorensen, Biochem. Z., 21, 131 (1909); Biochem. Z., 22, 352 (1909)),
Na-citrate／ＨＣｌ(S. P. Sorensen, Biochem. Z., 21, 131 (1909); Biochem.
Z., 22, 352 (1909))、フタル酸水素Ｋ／ＨＣｌ(Clark and Lubs, J. Bact., 2
, 1 (1917))、クエン酸／ホスフェート(T. C. McIlvaine, J. Biol. Chem., 49,
183 (1921))、シトレート−ホスフェート−ボレート／ＨＣｌ(Teorell and Ste
nhagen, Biochem. Z., 299, 416 (1938))及びブリトン−ロビンソン緩衝液(Brit
ton and Welford, J. Chem. Soc., 1, 1848 (1937))があげられる。 本発明のメロキシカムの液体経口懸濁液の分散媒は、一種以上の医薬的に許容
できる液体グリセロール及び糖アルコールマンニトール、ソルビトール及びキシ
リトールの水溶液と混合した、ｐＨ範囲２〜４の水性緩衝系をベースとするのが
好ましい。
【００２０】 例えば、本発明のメロキシカムの液体経口懸濁液の分散媒は、pH 24、約3050 ％の水性緩衝系の混合物、好ましくは水性リン酸二水素ナトリウム二水和物／ク
エン酸一水和物緩衝液、約1020％グリセロール、約1020％キシリトール及び約20
30％ソルビトール又はマンニトール溶液(70％ソルビトール又はマンニトール水 溶液)を含む。グリセロール及び上述の糖アルコールは、分散媒中で個々に存在 してもよく、又は互いに混合して存在してもよい。 使用の準備の整った懸濁液は、種々の量、例えば、使用の準備の整った製剤の
質量を基準にして、0.050〜3.000g/118g、好ましくは0.050〜2.000g/118g、特に
好ましくは0.050〜1.5g/118gの量の活性物質メロキシカムを含有することができ
る。
エン酸一水和物緩衝液、約1020％グリセロール、約1020％キシリトール及び約20
30％ソルビトール又はマンニトール溶液(70％ソルビトール又はマンニトール水 溶液)を含む。グリセロール及び上述の糖アルコールは、分散媒中で個々に存在 してもよく、又は互いに混合して存在してもよい。 使用の準備の整った懸濁液は、種々の量、例えば、使用の準備の整った製剤の
質量を基準にして、0.050〜3.000g/118g、好ましくは0.050〜2.000g/118g、特に
好ましくは0.050〜1.5g/118gの量の活性物質メロキシカムを含有することができ
る。
【００２１】 さらに風味を改良するために、一種以上の香味料及び／又は一種以上の甘味料
を本発明の液体経口懸濁液に添加することができる。 適当な香味料としては、例えば、液体及び粉末の水溶性天然香味料及び天然物
と同一の香味料があげられる。特に好ましいものとしては、液体香味料、特にラ
ズベリー、ストロベリー及びハチミツである。 適当な甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリン、シクラ
メート、アセスルファム（acesulfam）カリウム及びタウマチン（taumatin）が あげられる。 さらに、ｐＨ範囲で有効な慣用の賦形剤及び／又は防腐剤、すなわち活性物質
がメロキシカムの場合好ましくはベンゾアートナトリウムを、本発明の液体経口
懸濁液に添加することができる。 三次元シロイド構造物及び懸濁した固体粒子が付着するため、湿潤性を向上さ
せるのに界面活性剤を添加する必要がない。分散媒中の固体の溶解度はある場合
には増加して、好ましくない粒径の成長となるため、界面活性剤は、懸濁液中で
負の効果を有する場合がある。さらに、界面活性剤、特にイオン性界面活性剤は
、しばしば粘膜にアレルギー誘発をしたり及び／又は刺激を与えたりする。
を本発明の液体経口懸濁液に添加することができる。 適当な香味料としては、例えば、液体及び粉末の水溶性天然香味料及び天然物
と同一の香味料があげられる。特に好ましいものとしては、液体香味料、特にラ
ズベリー、ストロベリー及びハチミツである。 適当な甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリン、シクラ
メート、アセスルファム（acesulfam）カリウム及びタウマチン（taumatin）が あげられる。 さらに、ｐＨ範囲で有効な慣用の賦形剤及び／又は防腐剤、すなわち活性物質
がメロキシカムの場合好ましくはベンゾアートナトリウムを、本発明の液体経口
懸濁液に添加することができる。 三次元シロイド構造物及び懸濁した固体粒子が付着するため、湿潤性を向上さ
せるのに界面活性剤を添加する必要がない。分散媒中の固体の溶解度はある場合
には増加して、好ましくない粒径の成長となるため、界面活性剤は、懸濁液中で
負の効果を有する場合がある。さらに、界面活性剤、特にイオン性界面活性剤は
、しばしば粘膜にアレルギー誘発をしたり及び／又は刺激を与えたりする。
【００２２】 本発明はさらに、安定化した懸濁液の形態のNSAIDタイプの医薬的に活性な物 質の経口的に投与される液体製剤の製造方法であって、以下の（i）〜（v）を特
徴とする方法に関する。 （i）固体活性物質を、粒子の少なくとも９０％が５０μｍよりも小さく、好ま しくは粒子の少なくとも５０％が１０μｍより小さく、特に粒子の約９０％が１
０μｍよりも小さい粒径スペクトルを得るように粉砕し、 （ii）粉砕した活性物質を、活性物質の溶解度が非常に小さい医薬的に不活性な
分散媒に懸濁し、 （iii）高度に分散させた少量の二酸化ケイ素を、高剪断力を付与して分散媒に 添加し、 （iv）分散媒に可溶な少量の親水性ポリマーを分散媒に添加し、及び （ｖ）任意に、一種以上の香味料、一種以上の甘味料、慣用の賦形剤又は一種以
上の防腐剤を、互いに独立に分散媒に添加することができる。香味料は、泡沫を
破壊する性質があるため、製造の最終段階で添加するのが好ましい。
徴とする方法に関する。 （i）固体活性物質を、粒子の少なくとも９０％が５０μｍよりも小さく、好ま しくは粒子の少なくとも５０％が１０μｍより小さく、特に粒子の約９０％が１
０μｍよりも小さい粒径スペクトルを得るように粉砕し、 （ii）粉砕した活性物質を、活性物質の溶解度が非常に小さい医薬的に不活性な
分散媒に懸濁し、 （iii）高度に分散させた少量の二酸化ケイ素を、高剪断力を付与して分散媒に 添加し、 （iv）分散媒に可溶な少量の親水性ポリマーを分散媒に添加し、及び （ｖ）任意に、一種以上の香味料、一種以上の甘味料、慣用の賦形剤又は一種以
上の防腐剤を、互いに独立に分散媒に添加することができる。香味料は、泡沫を
破壊する性質があるため、製造の最終段階で添加するのが好ましい。
【００２３】 本発明の方法の好ましい態様は、以下の（i）〜（v）を特徴とする。 （i）粒子の約９０％が１０μｍよりも小さい粒径スペクトルを得、 （ii）粉砕した活性物質をｐＨ範囲２〜４の医薬的に許容できる水性緩衝系（例
えば、リン酸二水素ナトリウム二水和物／クエン酸一水和物緩衝液、グリシン／
ＨＣｌ、フタル酸水素Ｋ／ＨＣｌ、クエン酸／ホスフェート、シトレート−ホス
フェート−ボレート／ＨＣｌ又はブリトン−ロビンソン緩衝液、これらの互いの
混合物又はこれらと、グリセロール又は任意にソルビトール、マンニトール及び
キシリトール等の糖アルコールの水性溶液等の他の医薬的に許容できる液体との
混合物）に懸濁し、 （iii）例えば、周囲ローター速度１５〜３５ｍ／ｓ、好ましくは２０〜３０ｍ ／ｓを特徴とするミキサーにより高剪断力を付与して、使用の準備の整った懸濁
液の重量を基準にして０．１〜５．０重量％の高度に分散した二酸化ケイ素を分
散媒に添加し、 （iv）親水性ポリマーとして医薬グレードの水溶性セルロースエーテルを、使用
の準備の整った懸濁液の重量を基準として、０．０５〜２重量％の量で分散媒に
添加し、 （ｖ）一種以上の香味量、一種以上の甘味料、慣用の賦形剤又は一種以上の防腐
剤を互いに独立して分散媒に添加することができる。
えば、リン酸二水素ナトリウム二水和物／クエン酸一水和物緩衝液、グリシン／
ＨＣｌ、フタル酸水素Ｋ／ＨＣｌ、クエン酸／ホスフェート、シトレート−ホス
フェート−ボレート／ＨＣｌ又はブリトン−ロビンソン緩衝液、これらの互いの
混合物又はこれらと、グリセロール又は任意にソルビトール、マンニトール及び
キシリトール等の糖アルコールの水性溶液等の他の医薬的に許容できる液体との
混合物）に懸濁し、 （iii）例えば、周囲ローター速度１５〜３５ｍ／ｓ、好ましくは２０〜３０ｍ ／ｓを特徴とするミキサーにより高剪断力を付与して、使用の準備の整った懸濁
液の重量を基準にして０．１〜５．０重量％の高度に分散した二酸化ケイ素を分
散媒に添加し、 （iv）親水性ポリマーとして医薬グレードの水溶性セルロースエーテルを、使用
の準備の整った懸濁液の重量を基準として、０．０５〜２重量％の量で分散媒に
添加し、 （ｖ）一種以上の香味量、一種以上の甘味料、慣用の賦形剤又は一種以上の防腐
剤を互いに独立して分散媒に添加することができる。
【００２４】 本発明の方法の特に好ましい態様は、以下の（i）〜（v）を特徴とする。 （i）粒子の約９０％が１０μｍよりも小さい粒径スペクトルを得、 （ii）粉砕した活性物質を、ｐＨ範囲２〜４の30〜50%の水性緩衝液（水性リン 酸二水素ナトリウム二水和物/クエン酸一水和物緩衝液が好ましい）、1020%グリ
セロール、1020%キシリトール及び2030%ソルビトール又はマンニトール溶液（70
%ソルビトール又はマンニトール水溶液）の混合物を含む分散媒に懸濁し（ここ で、グリセロール及び上述の糖アルコールは、個々に又は互いに混合した状態で
存在することができる）、 （iii）使用の準備の整った懸濁液の重量を基準として、０．５〜２．０重量％ の量の高度に分散させた二酸化シリコーンを、例えば、周囲ローター速度が２０
〜３０ｍ／ｓ、好ましくは約２５〜２７ｍ／ｓを特徴とするミキサーにより高剪
断力を付与することにより分散媒に添加し、 （iv）親水性ポリマーとして、医薬グレードの水溶性セルロースエーテル、好ま
しくはヒドロキシエチルセルロースを、使用の準備が整った懸濁液の重量を基準
として、０．０５〜０．５重量％の量で分散媒に添加し、 （ｖ）一種以上の香味料、一種以上の甘味料、慣用の賦形剤又は一種以上の防腐
剤を、互いに独立に分散媒に任意に添加してもよい。
セロール、1020%キシリトール及び2030%ソルビトール又はマンニトール溶液（70
%ソルビトール又はマンニトール水溶液）の混合物を含む分散媒に懸濁し（ここ で、グリセロール及び上述の糖アルコールは、個々に又は互いに混合した状態で
存在することができる）、 （iii）使用の準備の整った懸濁液の重量を基準として、０．５〜２．０重量％ の量の高度に分散させた二酸化シリコーンを、例えば、周囲ローター速度が２０
〜３０ｍ／ｓ、好ましくは約２５〜２７ｍ／ｓを特徴とするミキサーにより高剪
断力を付与することにより分散媒に添加し、 （iv）親水性ポリマーとして、医薬グレードの水溶性セルロースエーテル、好ま
しくはヒドロキシエチルセルロースを、使用の準備が整った懸濁液の重量を基準
として、０．０５〜０．５重量％の量で分散媒に添加し、 （ｖ）一種以上の香味料、一種以上の甘味料、慣用の賦形剤又は一種以上の防腐
剤を、互いに独立に分散媒に任意に添加してもよい。
【００２５】 上述した本発明の全態様において、浮遊の影響又はシロイド構造物上への空気
の吸着の結果として、空気が入ると得られる懸濁液の密度に影響を与え、不均一
になり得るため、工程(ii)〜(v)は減圧下で行われるのが好ましい。 本発明の方法の特に好ましい態様は、活性物質が酸エノールカルボキシアミド
、特にメロキシカムであることを特徴とする。 本発明の第三の目的は、NSAIDタイプの活性物質、好ましくは酸エノールカル ボキシアミド、特にメロキシカムを、活性物質の溶解度が非常に小さいため、懸
濁液が目立った味を有さない医薬的に不活性な分散媒中で、粒子の少なくとも９
０％が５０μｍよりも小さい粒径スペクトルを有する、安定化懸濁液の形態の活
性物質の経口投与用液体製剤であって、該懸濁液が、三次元シロイド構造物を形
成することにより該懸濁液を安定化するための高度に分散させた少量の二酸化ケ
イ素を含有し（該三次元シロイド構造物は、高剪断力の作用により二酸化ケイ素
を分散媒に添加することにより製造される）、及び該懸濁液がさらに、分散媒に
可溶な少量の親水性ポリマーを含有することを特徴とする前記製剤を製造するの
に使用することである。
の吸着の結果として、空気が入ると得られる懸濁液の密度に影響を与え、不均一
になり得るため、工程(ii)〜(v)は減圧下で行われるのが好ましい。 本発明の方法の特に好ましい態様は、活性物質が酸エノールカルボキシアミド
、特にメロキシカムであることを特徴とする。 本発明の第三の目的は、NSAIDタイプの活性物質、好ましくは酸エノールカル ボキシアミド、特にメロキシカムを、活性物質の溶解度が非常に小さいため、懸
濁液が目立った味を有さない医薬的に不活性な分散媒中で、粒子の少なくとも９
０％が５０μｍよりも小さい粒径スペクトルを有する、安定化懸濁液の形態の活
性物質の経口投与用液体製剤であって、該懸濁液が、三次元シロイド構造物を形
成することにより該懸濁液を安定化するための高度に分散させた少量の二酸化ケ
イ素を含有し（該三次元シロイド構造物は、高剪断力の作用により二酸化ケイ素
を分散媒に添加することにより製造される）、及び該懸濁液がさらに、分散媒に
可溶な少量の親水性ポリマーを含有することを特徴とする前記製剤を製造するの
に使用することである。
【００２６】 ５．実施例 以下の処方は、本発明のメロキシカムの経口的に投与される懸濁液の１００ｍ
Ｌの液体の製造に関する。該組成物により、適当な大きさのガラス容器から標準
的なプラスチック計量スプーンに注ぐことにより、５ｍＬの体積でメロキシカム
の７．５ｍｇの数度分の投与量を取ることを可能にする。本発明のシロイド構造
物の有効性及び処方に関連する成分が定量的に得られ、他の成分は全て上述の情
報に従って組成物に存在することができる。 使用中に微生物により汚染されるのを防ぐよう（複数の投与量容器）、製剤は
、分散媒のｐＨ範囲に適合させた防腐剤（この場合、塩化ベンゾアート）と共に
適当に保存されなければならない。
Ｌの液体の製造に関する。該組成物により、適当な大きさのガラス容器から標準
的なプラスチック計量スプーンに注ぐことにより、５ｍＬの体積でメロキシカム
の７．５ｍｇの数度分の投与量を取ることを可能にする。本発明のシロイド構造
物の有効性及び処方に関連する成分が定量的に得られ、他の成分は全て上述の情
報に従って組成物に存在することができる。 使用中に微生物により汚染されるのを防ぐよう（複数の投与量容器）、製剤は
、分散媒のｐＨ範囲に適合させた防腐剤（この場合、塩化ベンゾアート）と共に
適当に保存されなければならない。
【００２７】
【００２８】 他の成分は以下の通りである： ７０％ソルビトール溶液（非結晶性）、８５％グリセロール、キシリトール、
リン酸ニ水素ナトリウム二水和物、クエン酸一水和物、サッカリンナトリウム結
晶、ベンゾアートナトリウム及びラズベリー香味料D 9599（組成物A）又はハチ ミツ香味料203108（組成物B）。混合物は、最終体積を精製水で１００ｍＬ（118
.000gに対応する）に調製する。
リン酸ニ水素ナトリウム二水和物、クエン酸一水和物、サッカリンナトリウム結
晶、ベンゾアートナトリウム及びラズベリー香味料D 9599（組成物A）又はハチ ミツ香味料203108（組成物B）。混合物は、最終体積を精製水で１００ｍＬ（118
.000gに対応する）に調製する。
【００２９】 ５．１ 製剤の物理的／化学的特性 組成物Ａ 組成物Ｂ ｐＨ 3.5−4.5 3.5−4.5 密度 1.16-1.20 g/ml (20ーC) 1.16-1.20 g/ml (20ーC) 粘度 40-150 mPas 60-200 mPas
【００３０】 ５．２ 製剤の薬物動力学特性 メロキシカムの液体経口製剤を開発する主目的は、最初の使用で活性を迅速に
発生させることであった。このための必要条件は、薬物が中心血液区分（centra
l blood compartment）に最も早く充満することである。 上述の実施例の組成物において、これが達成される。本発明の懸濁液と同じ投
与量を含有するカプセルとを直接比較すると、メロキシカムの単一投与量におけ
る最大血漿濃度の時間は、ｔmax＝５時間（２〜６時間；カプセル）に対して、 ｔmax＝２時間（１．５〜５時間；懸濁液）である。 定常状態において、本発明の懸濁液と固体経口組成物との所望の治療上の同等
性により、生物学的同等性が検出されるべきである。これは、本発明の懸濁液と
同じ投与量を含有するカプセルとを直接対比することにより示された。定常状態
において、最大血漿濃度は、ｔmax＝５．０時間（５〜９；懸濁液）及びｔmax＝
５．０時間（３〜７時間；カプセル）である。この研究の結果をグラフにより表
したのが図４である。
発生させることであった。このための必要条件は、薬物が中心血液区分（centra
l blood compartment）に最も早く充満することである。 上述の実施例の組成物において、これが達成される。本発明の懸濁液と同じ投
与量を含有するカプセルとを直接比較すると、メロキシカムの単一投与量におけ
る最大血漿濃度の時間は、ｔmax＝５時間（２〜６時間；カプセル）に対して、 ｔmax＝２時間（１．５〜５時間；懸濁液）である。 定常状態において、本発明の懸濁液と固体経口組成物との所望の治療上の同等
性により、生物学的同等性が検出されるべきである。これは、本発明の懸濁液と
同じ投与量を含有するカプセルとを直接対比することにより示された。定常状態
において、最大血漿濃度は、ｔmax＝５．０時間（５〜９；懸濁液）及びｔmax＝
５．０時間（３〜７時間；カプセル）である。この研究の結果をグラフにより表
したのが図４である。
【００３１】 ６．製造方法 本発明の懸濁液は、多段階混合及び均質化工程により製造することができる。
懸濁される活性物質の固体粒子と高度に分散させた二酸化ケイ素とを、非常に短
い時間で分散媒に分配させるのを可能にする剪断強力均質化ミキサーを使用する
ことは、上述のシロイド構造物を有する均質懸濁液の製造にとって非常に重要で
ある。この目的には、“Becomix”シリーズ（Messrs. A. Berents GmbH & Co. K
G, Henleinstr. 19, D-28816 Stuhr製）の種々の大きさのプロセスミキサーが特
に適しており、２．５〜１０００ｋｇの範囲のバッチサイズで本発明の懸濁液を
製造する。これらのミキサーにより、上述の三次元シロイド構造物の最適混合及
び製造を確実にするローター−ステーター原理に基づき高速回転するホモジナイ
ザーを導入する。例えば、２０〜３０ｍ／ｓ、好ましくは約２５〜２７ｍ／ｓの
周囲ローター速度で、十分に高い剪断力が発生する。Becomix RW 60/RW 1000ミ キサーにより、高度に分散させた二酸化ケイ素を分散剤中に導入するのに、約２
６ｍ／ｓの周囲ローター速度を約１０〜１５分間使用する。
懸濁される活性物質の固体粒子と高度に分散させた二酸化ケイ素とを、非常に短
い時間で分散媒に分配させるのを可能にする剪断強力均質化ミキサーを使用する
ことは、上述のシロイド構造物を有する均質懸濁液の製造にとって非常に重要で
ある。この目的には、“Becomix”シリーズ（Messrs. A. Berents GmbH & Co. K
G, Henleinstr. 19, D-28816 Stuhr製）の種々の大きさのプロセスミキサーが特
に適しており、２．５〜１０００ｋｇの範囲のバッチサイズで本発明の懸濁液を
製造する。これらのミキサーにより、上述の三次元シロイド構造物の最適混合及
び製造を確実にするローター−ステーター原理に基づき高速回転するホモジナイ
ザーを導入する。例えば、２０〜３０ｍ／ｓ、好ましくは約２５〜２７ｍ／ｓの
周囲ローター速度で、十分に高い剪断力が発生する。Becomix RW 60/RW 1000ミ キサーにより、高度に分散させた二酸化ケイ素を分散剤中に導入するのに、約２
６ｍ／ｓの周囲ローター速度を約１０〜１５分間使用する。
【００３２】 第一工程（予備混合） 活性物質及び高度に分散させた二酸化ケイ素を、適当な容器（例えばＶＡコン
テナ）中で均質に予備混合する。この予備混合は、医薬物質の湿潤特性及び懸濁
液中で塊なく分配するのを達成するのに必要である。 第二工程（ポリマー溶液） 大部分の水を適当なバッチ溶液（例えばBecomixミキサー）に入れ、減圧下でH
ECを攪拌及び均質化しながら吸引し、混合物を約３０分間減圧下で攪拌する。Ｈ
ＥＣを、減圧で約８０℃に加熱する前に室温（ＲＴ）で約３０分間放置して膨潤
させ、その温度で約１時間維持し、再度ＲＴまで冷却する。 第三工程（ナトリウムベンゾアート溶液） 少量の水を適当なバッチ溶液（例えばＶＡコンテナ）に入れ、攪拌してナトリ
ウムベンゾアートを溶解させる。
テナ）中で均質に予備混合する。この予備混合は、医薬物質の湿潤特性及び懸濁
液中で塊なく分配するのを達成するのに必要である。 第二工程（ポリマー溶液） 大部分の水を適当なバッチ溶液（例えばBecomixミキサー）に入れ、減圧下でH
ECを攪拌及び均質化しながら吸引し、混合物を約３０分間減圧下で攪拌する。Ｈ
ＥＣを、減圧で約８０℃に加熱する前に室温（ＲＴ）で約３０分間放置して膨潤
させ、その温度で約１時間維持し、再度ＲＴまで冷却する。 第三工程（ナトリウムベンゾアート溶液） 少量の水を適当なバッチ溶液（例えばＶＡコンテナ）に入れ、攪拌してナトリ
ウムベンゾアートを溶解させる。
【００３３】 第四工程（最終混合） ナトリウムベンゾアート溶液（上述の記載を参照のこと）と香味料を除く組成
物の他の成分とをポリマー溶液に添加する（減圧下で吸引）。その後、該混合物
を均質にする。さらに、活性物質及び二酸化ケイ素の混合物を減圧下、攪拌及び
均質化しながら添加し、該混合物をさらに１０分間減圧下で均質にする。上述の
高剪断力により、例えば、活性物質及び二酸化ケイ素の混合物１０００ｋｇ分を
吸引してBecomix RW 1000タイプのミキサー中で、約３５００ｒｐｍのローター 速度（周囲速度約２６ｍ／ｓに対応する）で循環させ、１０分間均質化するとい
う特徴を有する。最後に、香味料を減圧下で攪拌及び均質化しながら添加する。
この方法は、香味料の泡沫破壊特性を利用し、懸濁液を脱気する（減圧）その次
の工程を短くする。懸濁液は、圧力下でミキサーからバルク容器に移すことがで
きる。
物の他の成分とをポリマー溶液に添加する（減圧下で吸引）。その後、該混合物
を均質にする。さらに、活性物質及び二酸化ケイ素の混合物を減圧下、攪拌及び
均質化しながら添加し、該混合物をさらに１０分間減圧下で均質にする。上述の
高剪断力により、例えば、活性物質及び二酸化ケイ素の混合物１０００ｋｇ分を
吸引してBecomix RW 1000タイプのミキサー中で、約３５００ｒｐｍのローター 速度（周囲速度約２６ｍ／ｓに対応する）で循環させ、１０分間均質化するとい
う特徴を有する。最後に、香味料を減圧下で攪拌及び均質化しながら添加する。
この方法は、香味料の泡沫破壊特性を利用し、懸濁液を脱気する（減圧）その次
の工程を短くする。懸濁液は、圧力下でミキサーからバルク容器に移すことがで
きる。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年６月１日（２００１．６．１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１１】 活性物質がメロキシカムであり、及び以下の（i）〜（v）
を特徴とする請求項１０記載の製造方法。 （i）粒子の約90％が10μmより小さい粒径スペクトルを製造し、 （ii）粉砕した活性物質を、pH2〜4の範囲の生理学的に許容できる水性緩衝系に
懸濁し、 （iii）周囲ロータースピード15〜35m/sを特徴とする高剪断力を付与するミキサ
ーにより、使用の準備の整った懸濁液の重量を基準として0.1〜5.0重量％の高度
に分散させた二酸化ケイ素を分散媒に添加し、 （iv）医薬グレードの水溶性セルロースエーテルヒドロキシエチルセルロースを
、使用の準備の整った懸濁液の重量を基準として0.05〜2重量％の量で分散媒に 添加し、及び （v）一種以上の香味料、一種以上の甘味料、慣用の賦形剤又は一種以上の防腐 剤を、互いに独立に分散媒に添加してもよい。
を特徴とする請求項１０記載の製造方法。 （i）粒子の約90％が10μmより小さい粒径スペクトルを製造し、 （ii）粉砕した活性物質を、pH2〜4の範囲の生理学的に許容できる水性緩衝系に
懸濁し、 （iii）周囲ロータースピード15〜35m/sを特徴とする高剪断力を付与するミキサ
ーにより、使用の準備の整った懸濁液の重量を基準として0.1〜5.0重量％の高度
に分散させた二酸化ケイ素を分散媒に添加し、 （iv）医薬グレードの水溶性セルロースエーテルヒドロキシエチルセルロースを
、使用の準備の整った懸濁液の重量を基準として0.05〜2重量％の量で分散媒に 添加し、及び （v）一種以上の香味料、一種以上の甘味料、慣用の賦形剤又は一種以上の防腐 剤を、互いに独立に分散媒に添加してもよい。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１１月５日（２００１．１１．５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4C076 AA22 BB01 CC05 DD26F DD29 DD38 DD42F DD43F DD51F DD67 EE32 FF43 FF68 4C086 BC87 MA05 MA08 MA23 MA52 NA10 ZB11 ZB15
Claims (14)
- 【請求項１】 活性物質の溶解度が非常に小さい、好ましくは５００μｇ／
ｍＬ未満の、医薬的に不活性な分散媒中で懸濁可能な粒径スペクトルを有し、該
懸濁液がそれ自身目立った風味を有さない、NSAIDタイプの医薬的に活性な物質 の経口投与される懸濁液であって、該懸濁液が、三次元シロイド構造物を形成す
ることにより該懸濁液を安定化させるために高度に分散させた少量の二酸化ケイ
素を含有し（該三次元シロイド構造物は、高剪断力の作用により二酸化ケイ素を
分散媒に添加することにより製造される）、該懸濁液が、さらに分散媒に可溶な
少量の親水性ポリマーを含有することを特徴とする前記懸濁液。 - 【請求項２】 前記懸濁液が、高度に分散させた二酸化ケイ素を０．１〜５
重量％、好ましくは０．５〜２重量％含有することを特徴とする請求項１記載の
懸濁液。 - 【請求項３】 高度に分散させた二酸化ケイ素の比表面積が、少なくとも５
０ｍ2／ｇ、好ましくは１００〜４００ｍ2／ｇであることを特徴とする請求項１
記載の懸濁液。 - 【請求項４】 前記懸濁液が、可溶性親水性ポリマーとして、医薬グレード
の水溶性セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ
）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）又はヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（ＨＰＭＣ）を、０．０５〜２重量％、好ましくは０．０５〜０．５重
量％の量で含有することを特徴とする請求項１記載の懸濁液。 - 【請求項５】 前記活性物質が、粒子の少なくとも９０％が５０μｍより小
さいが、好ましくは粒子の少なくとも５０％が１０μｍよりも小さい粒径スペク
トルを有することを特徴とする請求項１記載の懸濁液。 - 【請求項６】 前記活性物質が、アセチルサリチル酸であるか、又は以下の
カテゴリーのNSAIDであることを特徴とする請求項１記載の懸濁液。 （１）プロピオン酸誘導体、好ましくはイブプロフェン、ナプロキセン、フルル
ビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプ
ロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェ
ン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン
、チアプロフェン酸及びフルプロフェン又はこれらの医薬的に許容できる塩； （２）酢酸誘導体、好ましくはインドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメ
ピラク、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナッ
ク、ブロンフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェン
チアザク、クリダナック、エトドラク及びオキシピナク又はこれらの医薬的に許
容できる塩； （３）フェナム酸誘導体、好ましくはメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフ
ェナム酸、ニフルミク酸及びトルフェナム酸又はこれらの医薬的に許容できる塩
； （４）ビフェニルカルボン酸誘導体、好ましくはジフルニサル及びフルフェニサ
ル又はこれらの医薬的に許容できる塩； （５）酸エノールカルボキシアミド、好ましくはピロキシカム、テノキシカム、
ロルノキシカム及びメロキシカム又はこれらの医薬的に許容できる塩； （６）メチルスルホニル−又はアミノスルホニル置換基を有するジアリール−ヘ
テロ環又はこれらの医薬的に許容できる塩； （７）酸スルホンアミド、好ましくはニームスルフィド又はこれらの医薬的に許
容できる塩。 - 【請求項７】 前記活性物質メロキシカム及び医薬的に許容できる分散媒が
、ｐＨ２〜４の範囲の水性緩衝系であることを特徴とする請求項１記載の懸濁液
。 - 【請求項８】 医薬的に許容できる分散媒が、ｐＨ２〜４の範囲の医薬的に
許容できる水性緩衝系と他の医薬的に許容できる液体との混合物、好ましくは懸
濁液の特定の性質を向上するのに適しているグリセロール及び／又は任意にソル
ビトール、マンニトール及びキシリトール等の糖の水溶液又はそれらの混合物で
もよいものとの混合物であることを特徴とする請求項７記載の懸濁液。 - 【請求項９】 医薬的に許容できる分散媒が、以下から選択される緩衝系で
あることを特徴とする請求項７又は８記載の懸濁液； （１）リン酸ニ水素ナトリウム二水和物／クエン酸一水和物、 （２）グリシン／ＨＣｌ、 （３）Ｎａ−シトレート／ＨＣｌ、 （４）フタル酸一水素カリウム／ＨＣｌ、 （５）クエン酸／ホスフェート、 （６）クエン酸−ホスフェート−ボレート／ＨＣｌ、及び （７）ブリトン-ロビンソン緩衝液。 - 【請求項１０】 分散媒が、３０〜５０％リン酸二水素ナトリウム二水和物
水溶液／クエン酸一水和物緩衝液、１０〜２０％グリセロール、１０〜２０％キ
シリトール及び２０〜３０％ソルビトール又はマンニトール溶液（ソルビトール
又はマンニトール溶液は７０％水溶液である）の混合物を含有することを特徴と
する請求項８記載の懸濁液。 - 【請求項１１】 前記懸濁液が、活性物質として、使用の準備の整った製剤
の質量を基準として0.050〜3.000g/118gのメロキシカムを含有し、及び任意に一
種以上の香味料及び／又は一種以上の甘味料及び／又は慣用の賦形剤及び／又は
ｐＨ範囲で有効な防腐剤を含有することを特徴とする請求項１記載の懸濁液。 - 【請求項１２】 安定化懸濁液の形態のNSAIDタイプの医薬的に活性な物質 の経口的に投与される液体製剤の製造方法であって、以下の（i）〜（v）を特徴
とする製造方法； （i）粒子の少なくとも９０％が５０μｍよりも小さく、好ましくは粒子の少な くとも５０％が１０μｍよりも小さいが、特に粒子の約９０％が１０μｍよりも
小さい粒径スペクトルを得る為に固体活性物質を粉砕し、 （ii）粉砕した活性物質を、活性物質の溶解度が非常に小さい医薬的に不活性な
分散媒に懸濁し、 （iii）高度に分散させた少量の二酸化ケイ素を高剪断力を付与して分散媒に添 加し、 （iv）分散媒に可溶な少量の親水性ポリマーを分散媒に添加し、及び （v）任意に、一種以上の香味料、一種以上の甘味料、慣用の賦形剤又は一種以 上の防腐剤を、互いに独立に分散媒に添加してもよい（香味料は泡沫を破壊する
特性を有するため、製造の最終段階で添加するのが好ましい）。 - 【請求項１３】 活性物質が酸エノールカルボキシアミド、好ましくはメロ
キシカムであり、及び以下の（i）〜（v）を特徴とする請求項１２記載の製造方
法。 （i）粒子の約９０％が１０μｍより小さい粒径スペクトルを製造し、 （ii）粉砕した活性物質を、ｐＨ２〜４の範囲の医薬的に許容できる水性緩衝系
（例えば、リン酸二水素ナトリウム二水和物／クエン酸一水和物緩衝液、グリシ
ン／ＨＣｌ、フタル酸水素Ｋ／ＨＣｌ、クエン酸／ホスフェート、シトレート−
ホスフェート−ボレート／ＨＣｌ又はブリトン−ロビンソン緩衝液、それらの互
いの混合物又はそれらと他の医薬的に許容できる液体、例えばグリセロール又は
任意にソルビトール、マンニトール及びキシリトール等の糖の水溶液との混合物
）に懸濁し、 （iii）例えば、周囲ローター速度１５〜３５ｍ／ｓ、好ましくは２０〜３０ｍ ／ｓを特徴とする高剪断力を付与するミキサーにより、使用の準備の整った懸濁
液の重量を基準として０．１〜５．０重量％の高度に分散させた二酸化ケイ素を
分散媒に添加し、 （iv）親水性ポリマーとして、水溶性セルロースエーテル、好ましくは医薬グレ
ードのヒドロキシエチルセルロースを、使用の準備の整った懸濁液の重量を基準
として０．０５〜２重量％の量で分散媒に添加し、及び （v）一種以上の香味料、一種以上の甘味料、慣用の賦形剤又は一種以上の防腐 剤を、互いに独立に分散媒に添加してもよい。 - 【請求項１４】 粒子の少なくとも９０％が５０μｍよりも小さい粒径スペ
クトルを有する、目立った風味を有さない安定化懸濁液の形態の活性物質の経口
投与用液体製剤を、活性物質の溶解度が非常に小さい医薬的に不活性な分散媒中
で製造するための、NSAIDタイプの活性物質、好ましくはメロキシカム等の酸エ ノールカルボキシアミドの使用であって、該懸濁液が、三次元シロイド構造物を
形成することにより、該懸濁液を安定化させるための高度に分散させた少量の二
酸化ケイ素を含有し（該三次元シロイド構造物は、二酸化ケイ素を高剪断力の作
用により分散媒に添加することにより製造される）、該懸濁液が、さらに分散媒
に可溶な少量の親水性ポリマーを含有することを特徴とする前記使用。
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| EP98105568A EP0945131A1 (de) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Perorale Wirkstoff-Suspension |
| PCT/EP1999/001948 WO1999049845A1 (de) | 1998-03-27 | 1999-03-23 | Perorale wirkstoff-suspension |
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|---|---|---|---|
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