HU228474B1 - Peroral active agent suspension - Google Patents
Peroral active agent suspension Download PDFInfo
- Publication number
- HU228474B1 HU228474B1 HU0102036A HUP0102036A HU228474B1 HU 228474 B1 HU228474 B1 HU 228474B1 HU 0102036 A HU0102036 A HU 0102036A HU P0102036 A HUP0102036 A HU P0102036A HU 228474 B1 HU228474 B1 HU 228474B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ahol ahol
- dispersion medium
- active ingredient
- suspension
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims description 49
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 45
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 31
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 17
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 enol carboxamide Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 7
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- DJINZKSHLUSBEQ-UHFFFAOYSA-N boric acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OB(O)O.OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O DJINZKSHLUSBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- MDDIUTVUBYEEEM-UHFFFAOYSA-N azane;pyrrolidine-1-carbodithioic acid Chemical compound N.SC(=S)N1CCCC1 MDDIUTVUBYEEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- LQJARUQXWJSDFL-UHFFFAOYSA-N phenamine Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(=O)CN)C=C1 LQJARUQXWJSDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950010879 phenamine Drugs 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- JGVJSLQAIWABCQ-UHFFFAOYSA-M sodium dichlorophosphinate Chemical compound [Na+].[O-]P(Cl)(Cl)=O JGVJSLQAIWABCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 6
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 5
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 4
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 3
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 2
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogen phthalate Chemical compound [K+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical class C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát az NSAID-tipusó (nem~szfcaroid gyulladásgátlók) gyógyszerhatóanyagok, főleg azonban a Meloxicam reuma elleni gyógyszerhatóanyag orálisan alkalmazható sxuszpenzlói, valamint eljárás az előállításukra képezi.
A. gyógyszerhatóanyagok orális alkalmazásánál különböző formájú gyógyszerkészítményeket használhatunk, így a szilárd, egyszeri dózisé formák, mint például a tabletták, a kemény- és a lágyzselatinkapszulák mellett olyan folyékony gyógyszerkészítményeket, igy például oldatokat és levőket is használhatunk, amelyeknél az adni kíivánt dózis nagyságát az alkalmazási térfogattal állíthatjuk be.
Az oldatoknak és a 1eveknek az az előnyük van, hogy az olyan páciensek, akiknek a szilárd, egyszeri dözisü gyógyszerformák bevétele nehézséget okoz (például gyerekek és idősebb betegek) ezeket könnyen és biztosai·! be tudják venni. Az állatgyógyászat területén a folyékony gyógyszertormák előnyösen egyszerű adagolási lehetőségeket kínálnak.
Ügyelni kell azonban arra is,· hogy ugyanolyan dózisnál és azonos alkalmazási módnál egy és ugyanazon gyógyszerhatóanyag hatása különböző lehet. Ez a különbözőség azt eredményezi, hogy egy gyógyszerhatóanyagnak egy bizonyos készítményben a klinikailag kimutatott. terápiás hatását nem érjük el ugyanennek a gyógyszerhatóanyagnak egy másik készítményével, tehát a terápia során az egyik készítmény egy másikra egyszerűen nem cserélhető ki, Az Ilyen, terápiásán nem egyenértékű készítményeket „nem broekvivalens-eknek nevezzük. Az orális alkalmazású gyógyszerkészítményekre nézve igaz az, hogy a gyógyszerhatóanyag a folyékony készítményekből, főleg az oldatokból többnyire gyorsabban reszorbeáiodík, mint a tablettákból vagy a kapszulákból, és ennek megfelelően ezek a gyógyszerformák nem mindig bioekvívaiensek (lásd Bauer X, H.; Frömming K.~ H.; Führer Cl, ,, Pharmazeutische Technológia, 5. kiadás, 213. oldal, Gustav Físchs.r Verlag, Stuttgart, 1997).
A Meloxicam. egy, az NSAlD-ok osztályába sorolható reuma elleni gyógyszer. Az bSATD-ok a cikloexígenáz gátiőanyagai, ahol a Meloxícam-nál a COX-2 izoenzim szelektív gátlását és ezáltal a nem kívánt gasztrointesztinális mellékhatások csökkent rizikóját lehetett kimutatni. A Meloxicam és más hatóanyagok, például más HSAID-ok biztonságos alkalmazására egy folyékony, orálisan alkalmazható készítmény a szilárd gyógyszertorrnak (kapszulák, tabletták) alternatívájaként, főleg a gyermek- és az állatgyógyászatban kívánatos.
A találmány komplex feladata elsődlegesen a Meloxicam egy orálisan alkalmazható, folyékony készitményének az előállítása volt. A készítménynek az első alkalmazásnál akut esetben egy gyors hatásfellépést kell mutatnia. A. hatóanyagot azonban előnyösen a tartós terápiában alkalmazzuk. Az Ilyen tartós terápiánál a folyékony orális készítményeknek állandósult állapotukban más orális készítményekkel (tablettákkal vagy kapszulákkal) bioekvivalenseknek kell lenniük ahhoz, hogy a terápiát választásunktól függően egy folyékony vagy szilárd orális készítménnyel valósithassuk meg. A folyékony készítménynek ugyanakkor jöízunek is keli lennie, hogy a gyerekek elfogadják, és ilyen módon a ké10.ss//ss * »» *** · *·♦ ♦ « > » * · ♦ « * .* * * ♦ « » »X»« « « » K « * * * szitmény bevételének a készségét és a terápia biztonságát garantálhassuk. A folyékony készítmény továbbá etanolt előnyösen egyáltalán nem tartalmazhat, mivel az etanol káros hatását, főleg a. gyerekeknél még a fiziológiailag jelentéktelen, nem toxikus koncentrációkban sem lehet, teljesen kizárni. Továbbá az etanol használatánál fennáll az alkoholfüggő páciensek visszaélésének illetve az egykorú alkoholfüggő páciensek visszaesésének a. veszélye. Figyelembe keli venni továbbá a készítménynek a cukorbajós betegek számára való alkalmazhatóságát is. Ahhoz, hogy a deloxícam egy folyékony, orális készítményének a pontos adagolását biztosíthassuk, a készítménynek a primer csomagolásból való kivételénél egy eléggé hosszú időtartamon át biztosítanunk keli még a készítmény homogenitását is.
A készítménynek ezenkívül az állatgyógyászatban is használhatónak kell lennie. Az állatgyógyászati készítményeknek a reuma elleni szerekkel kezelhető állatfajok, főleg az emlősáiiatfajok számára szintén megfelelő szagának és Ízűnek kell lenniük, hogy a jő elfogadás alapján a készítmény bevételének a készségét és a terápia biztonságát garantálhassuk.
Egy gyógyszerhatóanyag folyékony, orális alkalmazású készítményének az előáliitására. nyilvánvaló lehetőség a gyógyszerhatóanyagnak fiziológiailag közömbös oldószerekben ........ elsősorban gyógyszerészeti minőségű vízben ........ való feloldása. Sz a kiindulási alap azonban sok esetben nem megfelelő. Ahhoz, hogy például a Meioxl.cam folyékony, orális alkalmazású kész!tményének célzottan kellemes izét valósítsuk meg, nem használhatjuk a Meloxicam oldatait, mivel oldott állapotban a hatóanyagnak kellemetlen sam.sae/ss ját íze. van·.. Ez a saját is minden orális alkalmazású oldathoz használható oldószernél fellép, és ezt isjavítóknak, így aromáknak és édesítőszereknek a hozzáadásával csak nem kielégítő mértékben fedhetjük el.
Ezzel szemben a Meioxícam-nak nincs észrevehető saját ize, ha egy folyékony, orális alkalmazású készítmény előállításához a hatóanyagot egy fiziológiailag közömbös diszperziós közegben szuszpendáijnk, és az alkalmazott diszperziós közegben a Meioxíoam oldhatósága nagyon csekély. így egy alkalmas kiindulási alap adódik a feladat megoldására. Ezt a kiindulási alapot analóg módon átvihetjük az NSAlD-osztály más hatóanyagaira is. hívei az oldott Meloxicam-nak .500 pg/ml koncentráció felett már jelentősen érezhető kellemetlen szaga van, igy a használható diszperziós közegben a hatóanyag oldhatóságának ez alatt a határérték alatt kell lennie.
A hatőanyagsznszpenz16 alkalmazásánál azonban az a probléma, van, hogy a primer osomagolószerbŐI (például 100 mi-es üvegcséből) való kivétele közben a szuszpenzíő homogenitását elegendően hosszú időn át meg kell tudnunk tartani ahhoz, hogy a pontos adagolást biztosíthassak. A diszpergált szilárd anyagoknak a folyékony közegben való kiülepedését azonban nem gátolhatjuk meg, hanem csak egy többé vagy kevésbé hosszú időtartamon át késleltethetjük. Egy hagyományos kiindulási alap a kiülepedés késleltetésére például abban áll, hogy a diszperziós közeg viszkozitását alkalmas adalékanyagok, például szerves hidrofcoiloidképzök, például cellulóz-éterek vagy sziilcium-díox.rd, mint snrítoszer hozzáadásával megnöveljük, A diszpergáiőszer viszkozitásának a megnövelése azonban azzal a döntő hátránnyal jár, hogy a képző7 0.3 SÜSS ♦ *:* dött üledék újradiszpergálhatóságát jelentősen rontja, úgy hogy a szuszpenziő túl nagy viszkozitásánál a szuszpenziő ujrakíalakitása lehetetlenné válik. Továbbá a szuszpenziő tárolása során a nehézségi erőtérben a részecskék kontaktusa révén megfigyelhető aggiomerátumképződeet (cakingj kerülni kelt. Szakirodalomból ismert módszer az agglomerátujaképződés elkerülésére például az ilyen rendszerek célzott fiokknláoiója a potenoiálmeghatározö ionok adszorpciójával (lásd Sucker H,, Fuohs P. , Speiser P„ ,· „eharmazeutische Technologie, 5. kiadás, 423. oldal, Georg
Thieme Veriag, Stuttgart. 1991). A stabil szuszpenzióknak célzott £lokkuiáciöval való ipari előállítása azonban behatárolt, mivel a szuszpendált szilárd anyagok változékonysága alapján az ilyen szuszpenziős rendszerek optimális tulajdonságai nehezen reprodukálhatok és a szuszpenzió stabilitását a telhasznált segédanyagok lényegesen befolyásolják.
Az US 4,835,187. sz, szabadalmi leírásban permetezve-száritott portoméin ibuproren előállítását ismertetik, amely a hatóanyag mellett kolloid sziliciana-dioxioot és egy vizoldható cellulóz-étert tartalmaz, valamint az ebből előállított gyorsan felszabaduló· szilárd készítményekét. Az eljárás egyik köztílépé>3ében egy vizes szuszpenziót kapnak, mely az említett alkotórészeket tartalmazza.
Meglepő módon azt találtuk, hogy egy USAID-típusú gyógyszer·· hatóanyag szuszpenziójáz kismennyíségü hidrofil polimerek jelenlétében klsmennyiségú nagyon diszperz szilícium-dioxld hozzáadása stabilizálja. Mivel a diszperziós közegben a nagyon diszperz szilicíum-díoxid és a hidrofil polimerek kis koncentrációja •6♦ alapján kicsi a viszkozitás. így a viszkozitásnak a diszperziós közeg gélszerű besűrüsödesével járó,· nem-kívánt, a szusspenziö újrakialakítását gátló megnövekedése nem lep lel, amennyiben a diszperziós közeghez kísmennyiségü, a diszperziós közegben oldható hidrofil polimereket adunk és ugyanakkor a szilíciumdioxidot nagy nyírőerő segítségével hevisszük a szuszpenzióba. Kielégítően, nagy nyáréértt érhetünk el egy alkalmas nyiróintenziv homogenizáló keverővei, például a „Becomix modell sorozat keverőivei (cég: A. Beronts GmbH et Co. KG. Henleinstr. .19, D28816 Stn.hr | , amelyek rotor-státor-elvn nagy fordulatszámú homogént sátorokkal rendelkeznek. Ezeknél a mintegy 25- 27 m/seo kerületi sebességű rotor különösen alkalmas a kielégítően nagy nyiróerők előállítására, es a nagyon diszperz szilíciumdioxídnak a diszpergálőszerbe körülbelül 10-15 perc alatt való beviteléhez például a Becomíx RW 15./KW 60/Bh 1000 keveréket használjuk. Ezáltal egy sajátos szüleié-szerkezei épül fel, ami a hidratizálc nagyon diszperz ssiiieium-óioxid iszapszeré., üregekkel áttört, háromdimenziós vázából áll, amihez a hatóanyag adszorbeálödhat.
Az alkalmas nagyon diszperz szilícium-díoxídnak például legalább 50 m'vg, előnyösen 100-400 κό/g és különösen előnyösen mzntegy 200 mvg fajlagos felülete van (példáéi. Aerosii 2 00} .
A találmány tárgya egy gyógyszerkészítmény, orálisan beadható szuszpenzió tormájában, amely tartalmaz egy NSAlD-tipusű hatóanyagot, kiválasztva a propíonsav-származékok, ecetsavszármazékok, fenaminsavszármazékok, bifani1-karbonsavs zármazékok, savas enolkarboxamidok, metil -szulfonil- vagy amino-szulfonil~ ««*« »** iV **«
s-subsatituenseket hordozó diaril-heterociklusok, savas szulfonamidok és ezek győgyszerészetileg elfogadható sói közül, ahol a hatóanyag olyan részecskeméreé-spektrmYsmal rendelkezik, melyben a részecskék legalább 90%-a. kisebb mint 5Q um, egy fiziológiailag inért diszperziós közegben, amelyben a hatóanyag oldhatósága kevesebb mint 500 gg/ml, úgyhogy a szuszpenzrónak nincs észrevehető saját íze, amelyre jellemző, hogy a szuszpeuzió 0,1 - 5 tömegé nagyon diszperz, legalább 50 m':7g fajlagos felületű szilíciumdioxidot tartalmaz stabilizálás céljából egy háromdimenziós sziloid-szerkezet kialakításával·, ahol a háromdimenziós sziloidszérkézét kialakítása a szilícium-díoxidnak a diszperziós közegbe nagy nyíréért hatása alatt történő bevitelével megy végbe, melyre jellemző, hogy a rotor kerületi sebessége 15-35 m/s, és a szuszpanzió 0,05 - 2 tömegű gyógyszerészeti minőségű víz-oldható cellulóz-étert tartalmaz,
A fentiekben -említett háromdimenziós sziloid-szerkezet nedvesített, megduzzadt és koherens szilicium-dioxid szálakból áll, amelyek között nagyobb, diszperziós közeggel feltöltött üregeket lehet felismerni. Ennél a hatóanyag, például a belőnicam szuszpendált szilárdauyagrészecskéi csaknem kizárólag a szilicium-dioxid szálakhoz vannak adszorbeálödva. ilyen módon a szuszpendált részecskék gyorsan és teljesen, átnedvesednek, és a gyógyszerbetóanyagrászeeskék agglomerációja teljesen gátolt lehet. így a hatóanyag olyan szuszpenziöját nyerjük, amelynek kiemelkedően jő homogenitása és adagolási pontossága van. A leirt szíioiá-szerkezet nem okozza a diszperziós közeg gélszerű besürusödését, hanem kisviszkozitású, önthető szuszpenziót ered-tényez. A leírt szíloid♦ Φ szerkezet szemléltetésére az 1-3, ébre. szolgál.
A hároBdimenzi-ős szíloid-sserkezet ugyanakkor ülepedés! stabilizátorként is hat. A leírt szerkezetnek igen. nagy faj térfogata van, és ez az ülepedés révén csak jelentéktelen mértékben és csak nagyon lassan sűrűsödik be. így a ssiloid-szerkezet térfogata még több hónapi tárolás után is csak körülbelül 20%-kal csökken. Ac ülepedés okozta térfogatcsökkenés nem vezet a nem kívánt agglomerátumképzödéshez, az üledék ugyanis extrém gyenge mechanikai erővel (például a Meloxicam orális al.kalmazásü szuszpenziójával töltött, a kereskedel.ru. forgalomban szokásos üvegcsék nagyon enyhe f el rázásával.) gyorsan és könnyen új raoiszper ·· gálhatő. A lelassult ülepedés elegendő időt garantál a felhasználónak arra, hogy a primer csomagolásból egy gyógyszerhatóanyag találmány szerinti orális alkalmazású, szuszpenzió járnak a homogén egyszeri dózisait lehessen kivenni, és ezáltal biztosi zva van az adagolási pontosság.
Például egy találmány szerinti hatöanyagszuszpenzió 0,1-5 tömegé, előnyösen 0,5-2 tömegé, főleg azonban 0,5-1,5 tömegé nagyen diszperz szr1rcium-dionídot (például Aeroszí 200-t; tartalmaz .
Oldható hidrofil polimerekként a gyógyszerészeti minőségű cellulóz-éterek használhatők, például a hidroxi-etil-cellulóz (HEG), a hidroxi-propii-ceilulőz (HPC) és a hidroxi-propil-metll-celluiöz (HFMC). Előnyös a hidroxi-etil-cellulóz. Például a találmány szerinti hatöanyagszuszpsnziö 0,05-2 tömegén előnyösen 0,05-0,5 tömegé, főleg azonban 0,05-0,1 tömegé vízoldható cellulóz-étert tartalmaz.
A találmány szerinti hatóanyagszuszpenzio különösen; előnyösen 0,-5-1,5 tomegj nagyon diszperz sz.ilicium-diox.idot es 0,05-0,1 tömegé hidroxi-etil-oeliulózt tartalmaz.
A találmány szerinti folyékony, orális alkalmazású hatóanyagszuszpenziő· tulajdonságait a szuszpendált hatóanyag részecskemérete eresen befolyásolja- Ahhoz, hogy az egyszeri adásnál a kívánt gyors hatásfellépést elérjük kis részecskeméretre van szükség, ami a gasztrointesztínális traktusban a hatóanyag lehető leggyorsabb feloldódását biztosítja. Egy, a találmány szerinti sznszpenzlőhoz alkalmas hatóanyag részecskcrtéretspektrurriáhan ezért a részecskéknek legalább a 90%-a kisebb mint 50 gm, előnyösen a részecskéknek legalább az 50%-a kisebb mint. 10 μχη és különösen előnyösen a részecskéknek mintegy a. 00%-a kisebb mint 10 gm (például lézeréi ffraktometrióval meghatározva). Megfelelően finomszemcsés gyógyszermínőséget egyszerű módon, a durvaszemcsés minőségű gyötryszer alkalmas őrlésével érjük el. A megfelelő őrlési eljáráshoz alkalmas malmok például a kereskedelmi forgalomban szokásos sugármalmok.
Egy találmány szerinti szuszpenziöban. a hatóanyag leírt kis részecskeméretének ezenfelül még az az előnye is van, hogy a szuszpenöált részecskéknek kicsi az ülepedés! sebessége, ami kedvezően hat a leirt folyékony, orális alkalmazású készítmény hatóanyagának a homogenitáséra, és ennek megfelelően ez nagy adagolási pontosságot biztosít.
Egy alkalmas fiziológiailag elfogadható diszperziós közegben a hatóanyag oldhatóságának 500 ug/ml-nél kisebbnek kell lennie. Az oldhatóság előnyösen maximum 50 ug/ml, különösen előnyösen maximum 5 ug/ml, főleg azonban maximum 0,5 gg/m.l.
A szakember számára minden további nélkül lehetséges egy megadott HSAID-·típusú hatóanyaghoz egy alkalmas, fiziológiailag elfogadható olyan diszperziós közeget találni, amelyben a hatóanyagnak a fentiekben megadott oldhatósági tulajdonságai vannak. A belozícan számára fiziológiailag elfogadható diszperziós közeg egy 2-4 pH-tartományú vizes pufférrendszer,
Egy találmány szerinti orálisan alkalmazható szoszpenziö gyógyszerhatóanyagként egy vagy több bSAID-komponenst tartalmazhat. bSAID-komponensekként említ jak meg a klasszikus hatóanyagot, az acetil-szaiicilsavat valamint a következő osztályokba tartozó hatóanyagokat:
{1) propionsavszarmazékok, (2) ecetsavszármazákok, {3'; f enaminsa vs zár mázékor, (4 j ti f eníIkarbonsavs sármazékok ít? savas enolkarbozamidok, {€) diáról-heterooikinsok, metil-szulfoni i ·· vagy anino-szultoti 1-s subazsír zens okkel és í7; savas szülfonásidők, rropionsavszármazékokként például az alábbi hatóanyagokat nevezzük meg, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a felsorolt hatóanyagok eseteire korlátoznánk:
Ibup.ro fen, Daprozen, Flurbíprofen, .Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofén, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Ozaprozín, Pranoprofen, Airoprofen, Tiozaprofen, Suprofen, Alrönoprofen, Traprofénsav és a Pluprofen vagy gyógyszerészetiieg elfogadható sóik.
Ececsavszármazékokként például az alábbi hatóanyagokat nevezzük meg, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a felsorolt hatóanyagok eseteire korlátoznánk:
Indomethacin, Sulindac, Toimetin, üomepirae, babumetone, Dinlofonata Fenclofenac, Alclofenao, Srom.fena.cy Ibufenac, Aceciofenac, Acemetaoin, Fent lazac, Clioanac, Etodolac és -az Oxnínao vagy gyógyszerészetileg elfogadható- sóik.
Fenaminsavszármazékokként például az alábbi hatóanyagokat, nevezzük meg, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a -felsorolt hatóanyagok eseteire korlátóznánk:
defenaminsav, beclofenaminsav, Flufenaminsav, dlilunlnsav és a
Tol. f enaminsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
SifeniIkarbonsavssártazékokként például az. alábbi hatóanyagokat nevezzük meg, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a felsorolt hatóanyagok eseteire korlátoznánk:
Diflunisal és a Flufenisai vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
Savas enolkarboxamidókként (Oxicame) például az alábbi hatóanyagokat nevezzük meg, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a felsorolt hatóanyagok eseteire korlátoznánk:
Piroxioam, Tenoxicást, bornoxioam és a Meloxicam vagy gyógyszerészet ileg elfogadható sóik.
Savas szulfonamióként például. a Mimesulide-1 nevezzük meg, anélkül azonban, hogy a. találmány tárgyát a hatóanyag esetére korlátoznánk,
A fentiekben megnevezett NSAJD-ha tó-anyagok kémiai szerkezetéről, farmakológia! aktivitásáról, mellékhatásairól és szokásos adagolási tartományukról az adatokat lásd az alábbi szakirodalmi '5 forrásokban: „Physloian's Desk Eeferenee, 55. kiadás, 1981;
,,The Merck Index:, 1.2, kiadás, Merck and Company, Rahway, Rém
Jersey (1996) ; „Cutzíngts Handbook of Pharmaoology, 6. kiadás,
Cd,1.2,Csacky< M.D.,Appleton-Century-Crofts. Mew York, 1979, 49. fejezet, 533-550, oldal.
Az alábbi HSAID-hatóanyagoknak például a következő dózisegységeik lehetnek;
100-500 mg Dlf iunisal, 25-100 mg Yenen irac-Natríum, 50~400: mg Ibuprofen, .125-500 mg fiaproxen, 25-100 mg Eiurbíprofen, 50-100 mg Fenoprofen, 10-20 mg Piroxicam, 5-20 mg Meioxicam, 125-250 mg Mefenaminsav, 100-4 00 mg Fenbufen és 25-50 xtg Retoprofen.
A találmány szerinél orálisan alkalmazható szusspenziók közül különösen előnyösek azok, amelyek hatóanyagként egy savas enolkarboxamidot, főleg a Meioxicam·· ot tartalmazzák.
A Meioxicam egy enolsav szerkezeti típusú MSAID-hatöanyag, aminek az oldhatósága jelenítsen pH-függÖ. A minimális oldhatósága a 2-4 pH-értékn pufferolt vizes rendszerekben van. Ebben a pH-tartományban az oldhatósága kisebb mint 0,5 üg/ml (Láger P. ,
Daneck K. , Engel W. , Trummlitz G, , Wagner R,, „Stráctűre and.
physicochemieai properti.es of meioxicam, a nem HSAID, Sur, j.
Pharm. Sci. 4. 115-137 (1996)].
A Meioxicam találmány szerinti folyékony, orális alkalmazású szuszpenziőihoz diszperziós közegként eszerint alkalmasak a 2-4 pH-tartományban a fizrolőgiailag elfogadható vizes pufférrendszerek, ezeknek egymás közötti elegyei vagy további fiziológiailag elfogadható olyan folyadékokkal való elegyeik, amelyek alkalmasak még a Meloxroam-szuszpenzió résztulajdonságainak a ja'•ι
vitására, is, így illeg * a diszperziós közeg viszkozitásának a beállítására, hogy ezáltal csökkenthessük a sznszpendáit gyógyszerhatőanyagrészecskék ülepedésí sebességét, * a .folyékony, orális alkalmazású készítmény kellemes ízének, a kialakítására és * a sznszpendáit győgvszerhatdanysgrészeeskék nedves!ehetőségén ok a re g kennyi t és é re.
A találmány értelmében további .fiziológiailag elfogadható folyadékként szerepelhet előnyösen a glicerin és adott esetben a cukoralkoholok, igy a szerbit, mannát és a zú.lit vizes oldatai, valamint eiegyeik. A találmány szerinti szuszpenzlókban ezeknek az anyagoknak az az előnyük, hogy * növelik a diszperziós közeg viszkozitását és ezáltal csökkentik a szuszpendáú.t gyógyszerhatőanyagrészecskék ülepedés! sebességét valamint az adagolási, segédeszközökben (például a kereskedelmi, forgalomban szokásos adagolókanalakban vagy speciális adagolási rendszerekben, igy például az adagolós porlasztókban; megkönnyítik a kezelhetőséget a folyékony készítmények kivételénél és a folyékony készítményeknek cseppadagolással (például a kereskedelmi forgalomban szokásos csepegtetökkel) való kivételénél, * enyhén édes saját izük van, ami a folyékony, orális alkalmazású készétményeknek kellemes ízt biztosit, alkalmazhatók a diabetikus pácienseknél és a reuma elleni gyógyszerekkel kezelhető állatoknál, valamint * megkönnyítik a sznszpendáit gyógyszerhatőanyagrészecskék nedves i ehetőségét..
♦ ·♦ ♦*
A 2-4 pn-tartományban alkalmas, fiziológiailag elfogadható vizes puf térrendszer például a nátríum-dihiárcgén-foszfátdihidrát/citromsav-monohidrát-puffer; glícin/HCl [S.R. Sorensen, Blochenn Z., 21, 131 (1909): Siocheo. f.; 22, 352 (1909)); nátríue-citrát/HCl [S.R. Sprensern Biochem. 2., 21, 131 (1909); Síochemu Z., 22, 352 (1909) j; kálium-hidrogén-ftaxát/HC1 (Clark és Labs, J. Baot, , 2, 1 (1917) ] : citromsav/zoszíat (T.C. Hcllvaáne,
3. Bioi. Chem. , 49, 183 (1921)); citrát-f oszf át-borát/HC.1 (Teorell és Sten-hagen, Biochem. 2. , 299, 416 (1938)) és a. Brittoh-Robinson puffér (Britben és Welford, 3. Chem. Soc., 1, 1848 (1937·].
A Meloxácam-nak a találmány szerinti folyékony, orális alkalmazású szuszpensiőjához a diszperziós közeg előnyösen egy 2-4 pH-tartományú vizes puffárrendszernek egy vagy több fiziológiailag elfogadható folyadékkal, így a glicerinnel és a. eukoraikohoiok, igy a mannit, szóróit és a xálic vizes oldataival való elegy ón alapul.
Például a Meloxicami-nak egy, a találmány szerinti folyékony, orális alkalmazású szuszpenzlójához a diszperziós közeg körülbelül 30-50% 2-4 pH-tartományú, vizes pufférrendszer (ahol előnyös a vizes na trium-dihidrogén-foszfát-dihidrát/citromsavmonohzárát-pufférj, körülbelül 10-20% glicerin, körülbelül 1020% x.ilítol és körülbelül 2.0-30% szerbit- vagy mannát-oldat (a vízben 70% szerbit vagy mannát)· ©legyeiből áll. A diszperziós közeg a glicerint és a megnevezett cukoralkohoiokat magukban vagy akár egymás keverékeiként is tartalmazhatja.
A közvetlen felhasználásra kész szuszpenziö a Meioxicam hatóanyagot különböző mennyiségekben tartalmazhatja, így például a » * közvetlen felhasználásra kész gyógyszert orma össztömegére vonatkoztatva 0,050-1,000 g/HS g, előnyösön 0,050--0,000 g/l.lú g, főleg azonban 0,050-1,5 g/118 g mennyiségben.
Az íz további javítása céljából a találmány szerinti folyékony, orális alkalmazású sznszpenzíöhoz egy vagy több aromát és/vagy egy vagy több édesítőszert adhatunk.
Aromákként szerepelhetnek például a folyékony és a poralakű, vizoldhato természetes vagy természetazonos aromák. Különösen előnyösek a folyékony aromák, főleg a málna-, a szamóca- és a mézaroma.
Édesítőszerként szerepelhet például a Saccharin-Natrlum, Saccharin, Cyciamat, Acesulfam-Kaiium és a Taumatin.
Továbbá a találmány szerinti folyékony, orális alkalmazású szuszpenzióhoz szokásos segédanyagokat és/vagy az adott pH-tartományban hatásos konzerválószert, a Heioxicam hatóanyag esetében előnyösen nátríum-benzoátot adhatunk.
A háromdimenziós szlloid-szerkezetnek és a szuszpendált szilárdanyagrészecskék adhéziöjának kialakulásával a nedvesíthetőség javítására a tenzidek hozzáadásától teljes mértékben eltekinthetünk. A tenzidek a szvszpensiókban negatív értelemben hathatnak, mivel ezek a diszperziós közegben a szilárdanyag oldhatóságát részben megnövelhetik, ami egy nem kívánt részecskeméret-növekedéshez vezethet. Ezenkívül a. tenzidek, főleg az ionos tenzidek gyakran a11ergén és/vagy a nyálkahártyákat izgató hatásúak.
A találmány tárgya továbbá eljárás a.z HSAID-típusú gyógy szarhatóanyagok folyékony, orálisan alkalmazható készítményeinek stabilizált szuszpenzíő formájában, való előállítására, azzal ♦ « ♦ * χ κ «· « ♦ »« » e « « « « χ
Φ φ * · « * +♦ χ* ♦
ΦΧ Φ ΦΦ ΦΦ
X * » * * ♦:· ♦ * jellemezve, hogy (ί) a szilárd hatóanyagot megörüljük, úgy hegy olyan részecskeméretspektrumot nyerjünk, amelyben a részecskéknek legalább a 90%-a kisebb mint 50 μη, előnyösen a részecskéknek legalább az 50%-a kisebb mint le p.m, meg előnyösebben a .részecskéknek mintegy a 90%-a kisebb mint 10 μη, (11) a megörült hatóanyagot egy fiziológiailag inért diszperziós közegben szuszpendáljuk, melyben a hatóanyag oldhatósága kevesebb mint 500 pg/ml, (idi) a beadásra kész szuszpensió tömegére vonatkoztatva 0,1-0,5 tömeg% nagyon diszperz szilicium-dioxidot adunk a diszperziós közeghez nagy nyíröerő alkalmazásával, melyre 1ellenző, hogy a rotor kerületi sebessége 15-35 m/s, (Ív) a beadásra kész szuszpenzió tömegére vonatkoztatva 0,05-2 tömegé vizoldható cellulóz-étert adunk a diszperziós közeghez és (v) adott esetben egymástól. függetlenül egy vagy több Ízesítőszert, egy vagy több édesítőszert, szokásos segédanyagokat vagy egy vagy több konzerváiőszert adunk a diszperziós közeghez, melynek során az aromák hozzáadása, habzásgátlő tulajdonságuk alapján előnyösen az előállítás utolsó lépésében történik.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli alakját az jellemzi, hogy a hatóanyag Meioxioam és (i) olyan részecskeméretspektrumot állítunk elő, amelyben a részecskéknek mintegy a 90%-a kisebb mint 10 μη, (il.) az őrölt hatóanyagot égy fiziológiailag elfogadható, 2-4
1.7 ff ♦ «*« ff* ffff X « ff ff * ff * ff ff ff ff * *
X ff ff ff * ff ff * ffff ff« «ff ff » * '«·*. * *X
X ff ♦ ffff ««ffff ffff pH-tartományú vizes pufférrendszerben szuszoendáljuk, mint amilyenek például a következők: nátrium-dihídrogén-foszfátdihíárás/ci trOmsav-monohídrát-puffer, gl. i cin/KCl , kai iumhídrogén-ftalát/Hül, eitromsav/fosztat, extrát-foszfátborát/HCI vagy a Britton-Eobínsőn puffén, egymással képzett elegyeik vagy további fiziológiailag elfogadható folyadékokkal, igy a glicerinnel vagy a cukoraikohoioknak, igy a szórhatnak, a mannáknak és a xilítnek adott esetben vizes oldataival képzett elegyeik, (íii) nagy nyiroeröt alkalmazva, egy keverő segítségével — «mit az jellemez, hogy a rotor kerületi sebessége 15-35 is/s, előnyösen 20-30 m/s ........ a diszperziós közegbe, a közvetlen felhasználásra kész szuszpenzíő össztömegére vonatkoztatva 0,1-5,0 tömegé nagyon diszperz szilicium-díoridot viszünk be, (iv; a diszperziós közeghez vizoldható cellulóz-éterként, a közvetlen felhasználásra kész szuszpenzíő össztömegére vonatkoztatva 0,05-2 tömegé-os mennyiségben gyógyszerészeti minőségű hidroxi-éti I-cellulózt adunk és (v) a diszperziós közeghez adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több aromát, egy vagy több édesítőszert, a szokásos segédanyagokat vagy egy vagy több tartósítószert adhatunk ,
A találmány szerinti eljárás egyik különösen előnyős kiviteli alakját az jellemzi, hogy (i) olyan részecskeméretspektrumot állítunk elő, amelyben a részecskéknek mintegy a 90%~a kisebb mint 10 um, (ii> az őrölt hatóanyagot egy olyan diszperziós közegben szuszpendáijnk, amely 30-50% 2-4 pH-tartományú vizes púttérrend* *
IS *
.* φ. '* * * ♦ ♦»* ♦ ♦·· jr » * ν* *»»♦ »Φ szer (ahol előnyös a vizes nátríum-dihidrogén-foszfátdihidrát/citromsav-mönöhidrát-puffer] , lö~2Q% glicerin, lö-20% xilít és 20-30% szerbit- vagy msnnítoldat ís vízben 70% szóróit vagy mann.it) el egyel hol -áll, és a diszperziós közeg a glicerint és a megnevezett cukoral'koholokat magukban vagy -egymás elegy-eiként tartalmazhat ja, (iii) nagy nyíróerőt alkalmazva, egy keverő segítségével ........ amit például az jellemez, hogy a rotor kerületi sebessége 20-30, előnyösen 25-27 m/s-ec — -a diszperziós közegbe, a közvetlen felhasználásra kész szuszpenziő őssztömegére vonatkoztatva 0,5-2,0 tömegé nagyon diszperz ssilicíurt-dioxidot viszünk be,.
(iv) a diszperziós közeghez hidrofil polimerekként, a közvetlen felhasználásra kész szuszpenziő őssztömegére vonatkoztatva 0,05-0,5 tömeg%-os mennyiségben gyógyszerészeti minőségű, vfzoidhatő cellulóz-étereket, előnyösen hidroxi-etil-cellulózt adunk és (v; a diszperziós közeghez adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több aromát., egy vagy több édesítőszert, a szokásos segédanyagokat vagy egy vagy több tartósítószert adhatunk.
Az eljárás minden egyes kiviteli módjánál a (II)-(v) lépéseket előnyösen vákuum alatt kivitelezzük, mivel a levegőbevitéllel a telpetfedési hatás vagy a. sziloid-szerkezethez történő levegő-adszorpció következtében az előállítani kívánt szuszpenzió sűrűsége megváltozhat, és benne inhomogenitások keletkezhetnek.
A találmány szerinti eljárás egy egészen különösen előnyös kiviteli alakját az jellemzi, hogy a hatóanyag egy savas enolkarfeoxamid, főleg a Meloxica®.
* * <· ·*· ♦
Az alábbi recept 100 mi találmány szerinti, folyékony, orálisan alkalmazható keioxrtam-szuszpenziö előállítására vonatkozik. A készítmény lehetővé teszi 7,5 mg Aelsxitam 5 ml térfogaté egyszeri dózisának a többszöri kivételét, a megfelelten dimenzionált üvegcséből a kereskedelmi forgalomban szokásos műanyag aoagolokaná/ba való kiöntéssel, A hatás kifejtése és a sziloid-szerkezet kialakulása szempontjából lényeges összetevőket menynyiségileg adtuk meg, a többi összetevőt pedig a készítmény a fentiekben megadottaknak megfelelően tartalmazhatja,
A mikrobáé fertözöttség elleni vedelem céljából az alkalmazás során (zübbdöziso primer csomagolás esetén} a készítményt egy, a diszperziós közeg pH-tartományának megfelelő tartósitőezerrel (itt nátr :.um-benzoatfal j konzerválnánk kell..
| összetevő | A készítmény g/löö mi (- g/ilS g) | B készítmény | |
| g/100 | mi ( g/118 g: | ||
| (1) NeIonIcám, sugármalomban őrölt | 0,150 | 1,500 | |
| (2) Sziiicium-dioxid, nagyon diszperz | i ,000 | 1,500 | |
| (3) Hidroxi-etil- -cellulóz | 0, 100 | 0, 050 |
További összetevők:
70%-os szórni toldat (nem kristályos), 85%-os glicerin, nátrium-éihidrogéxr-foszfát—-vtz (1/2), oitromsav.......viz (1/1)., kristályos
Saocharin Nátrium, nátrium-neuzoát és D 9593 jelű sraméea-aroma (az A készítményben) vagy 203108 jelű mézaroza (a B készítményben). Szt tisztított vízzel 100 ml végtéreogatúra töltjük fel, ami 118,000 g tömegnek felei meg.
«·*
1< A készítmény fisíkai-kémiai tulajdonságai
A készítmény.................... 3 Készítmény pH: 3,5-4,5 3,5-4,5
Sűrűség: Ι,ίδ-1,20 g/ml (20 ét) 1,16-1,20 g/rtlizO eO
Viszkozitás: 40-150 ra?a»s $0-200 mPa*s
2. A készítmény farmakokimetíkai tulajdonságai
A Meloxicam folyékony, orális alkalmazású készítményénél az volt a fejlesztés fő célja, kegy a készítmény első alkalmazásánál gyors hatásfellépést érjünk el. Ennek az a feltétele, hegy a kenőanyag a lehető leggyersabban a központi vérkeringésbe kerüljön.
A fenti példa szerinti készítménnyel elértük ezt a célt, A találmány szerinti szuszpenziót a vele azonos dózisa kapszulával közvetlenül összehasonlítva azt kaptuk, hogy a Meloxicam egyszeri adása után a maximális plazmakoncentráció eléréséhez .szükséges időtartam a szuszpensíönái tMax ·- 2 óra (1,5-5 óra) és ezzel szemben a kapszulánál pedig tS3v - 5 óra (2-6 óra).
Az állandósult állapotban (áá; , a találmány szerinti szuszpenzió és egy szilárd, orális alkalmazású készítmény kívánt terápiás egyenértékűsége alapján a bio-ekvivalenciának kimutathatónak kellett lennie. Ezt is kimutathattuk egy, a találmány szerinti szuszpenztónak egy vele azonos dózisé kapszulával való közvetlen összehasonlításával, Állandósult állapotban a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges időtartam a szuszpenziónál tí!iaK 5,0 óra (5-9 őrs; illetve a kapszulánál uá; - 5,0 óra (3-7 óra) volt. A tanulmány eredményeinek a grafikus megjeleni lesét lásd a 1. ábrán..
, χ ' · ,* '«»»* ΐ ’«» ·»»♦
Előállítási eljárás
A találmány szerinti szuszpenzlókat egy többfokozatú keverő és homogenizáló eljárással állíthatjuk elő. A leírt szirozd- szerkezetű homogén szuszpenz!ő kialakulásában donto szerepe van. a ny!rőintenziv homogenizálő-keverők használásának, amelyek a hatóanyag és a. nagyon diszperz szilic.ium.-d.ioziö szuszpendálni kívánt szilárdanyagrészecskéinek a diszperziós közegben való eloszlatását nagyon rövid időn belül elérik, Ebben az értelemben különösen alkalmasnak bizonyultak a „Becomix módéi 1sorozat (cég: A. Beronts GmbH et Co. KG, késleltetr. 19, D-233I6 Stuhr? különbözően dimenzionált keverőkészülékei, amelyekkel 2,5-1000 kg .nagyságú találrsány szerinti szuszpenziőkat lehet előállítani. Ezek a keverék rotor-státor-eivO nagyfordulatszámú homogén!zátor.·okkal rendelkeznek, amelyek az optimális átkeverést és a leírt háromdimenziós sziloid-szerkezet kialakulását biztositták. Kielégítően nagy nyíróerőt érünk el például 20-30, előnyösen mintegy 25-27 m/sec rotor-kerületi sebességnél. A nagyon diszperz szilíoium-dioxidnak a diszperziós közegbe való beviteléhez a Becomix Ed 60/Bb 1000 keveréket alkalmazva a mintegy 26 m/sec rotor-kerületi sebességnél körülbelül 10-15 percre volt szükség,
Első lépés (Blőkaverók)
A hatóanyagot és a nagyon diszperz szilicium-dioxídot egy alkalmas tartályban (például VA-tartályban; homogénre elökeverjük. Ez az eiökeverés ahhoz szükséges, hogy a gyógyszerhatóanyag jobb nedves! ehetőségét és a szuszpenzlóban az agglomerátumoktól mentes eloszlást érhessük el.
Ma s odi k 1 épé s (Po 1 isse rο1dat)
Egy alkalmas tartályba (például a. Becomix-keverobe) a viz főtömegét foekészitjük, majd keverés, homogeni zái.as közben a hídroxi-etil-celiulőzt vákuummal bestívat j uk, és végül a ssrzsot vákuumban még körülbelül 10 percig keverjük, A hidroxi-etil-cellulózt a vízben szobahőmérsékleten körülbelül 30 percig hagyjuk duzzadni, mielőtt a sarasét vákuumban körülbelül 30 '11-ig melegítjük. Ezután a sarasét körülbelül egv órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk majd újból ssobabőmérsékletöre hütjük.
Harmadik lépés {Nátrxw&~feenzöáfc~old&t}
Egy alkalmas tartályba (például VA-tartályba) a viz egy kis részét békéseitjük, és ebben keverés közben feloldjuk a nátrium-benzoácot,
Negyedik lépés (Végtermék)
A polimeroidathoz adjuk a fenti nátríun-benzoát-oioatot és a recept szerinti maradék, összetevőket, az aroma kivételével (az összetevőket vákuummal szívatjuk be? , végül a sarzsot homogenizáljuk, Ezután a sarasba vákuum alatt, heveras és homogenizalás közben beadjuk a hatdanyag/szilíoium-dioxid-elökeveréket, és a sarzset vákuumban még további 10 percig homogenizáljuk. A leirt nagy nyirőeröket például az jellemzi, hogy egy 1000 kg-os sarzs esetében egy Secomíx Ed 1000 típusú keverőben. körülbelül 3500 perc ' fordulatssámnál (ami körülbelül 23 m/sec kerületi sebességnek felel meg) a hatdanyag/szílícium-dloxid-elökeveréket a körforgásba beszivarjuk és 10 percig homogenizáljuk. Végül vákuum alatt, keverés és homogenizálás közben a sarashoz adjuk az aromát, Sz a. módszer kihasználja az aroma habzasgátio tulajdon**<ο| χ V 4 ic * * Λ * < φ φ
* *
ssgáf, ami megrövidíti a szuszpenzzőnak ezt követő vákuumban történő levegőtlen!tését. Ezután a sxnsxpenziöt nyomás alatt, a primer csomagolásába tölthetjük.
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. Gyógyszerkészítmény, orálisan beadható szuszpenziö formájában, amely tartalmaza) egy HSAXD-típusú hatóanyagot.. kiválasztva a propionsavszármazékok, ecet savszármazékok, fenamin.sa.vs zárma z ékok, bí ren.ilkarbonsavszármazékok, savas enolkarboxamidok, metál-szulfonílvagy amíno-szuiíonii••szufcszti.tuenseket. hordozó dlari1-beterociklusok, savas szulfonamidok és ezek gyógyszerészetíieg elfogadható sói közéi, ahol a. hatóanyag olyan részecskeméretspektrummal rendelkezik, melyben a. részecskék legalább 90%-a kisebb mint 50 μη,h) egy fiziológiailag inért diszperziós közeget, a.meiyben a hatóanyag oldhatósága kevesebb mint 5Q0 pg/ri,c) Col - 5 tömegé nagyon diszperz, legalább 50 rm7g fajlagos felületé s z.h. 1 crum-ós.oxidot, amelynek hozzáadása a diszperziós közeghez nagy nyrröerö hatása alatt történik, melyre jellemző, hogy a rotor kerületi sebessége 15-35 m/s, és d; 0,05 - 2 tömegé gyógyszerészeti rrh.nöségü vízoldható cellulóz-étert.
- 2. Az X, igénypont szerinti gyogyszerkószrtmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy savas enolkarboxamid, kiválasztvaa. piroxicam, tesozícass, lornoxicam, meloxioam. és esek győgyszerészetileg elfogadható sói közül.0. Az 1. igénypont szerinti gyögyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a vízoldhatő oelluiöz-éter hidroxi-etil-cellulóz **% »«»ι ♦* $ t“, #X* ΛX » , * ,φ 9 <*♦ **« xt-í (HEG;, hidroxi-propil-cellulóz OHPCú vagy (hídroxi-propí1)~ -metil-oeilulöz (aPdC; .i. Az 1. vagy 3, igénypont szermtá gyógyszerkészétmény, azzal jellemezve, hogy a vzzolöható cellulóz-éter a szaszpenzlóban ű;05-ö,5 tömegé mennyiségben van jelen.
- 5. As 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény; azzal jellemezve, hogy a hatóanyag meloxicam. és a f zzfologia/.iag elfogadható diszperziós közeg 2-4 pH-tartományú vizes puffét-rendszer,ö. Az 5. igénypont szerinti gyogyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a fiziológiailag; elfogaóhatő diszperziós közeg egy fiziológiailag elfogadható,. 2-4 pH-tartományú vizes pufferrendszernek glicerinnel és/vagy cukoraikohoiokkai, igy szerbit, mamit, xílit vagy keverékeik vizes oldataival képzett elegye.
- 7. Az 5. vagy 6, Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható diszperzióé közeg az alábbi puffer-rendszerek egyike:• a; ná t r i um - d i h i dr egén - f o s z £ á t - d í h i dr á t / c i t roma a v - mo n oh i d f a t,Ibi glícin/HCl.lei ka-cifrát/kél, id) P-hidrogén-ftálát/HGl, (e i ci tromsav/ f oszfát., (f; citrát-foszfát-borát/HCl. és •g; Sri tton-Robinson-féle puffer,
- 8. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, asza.1 jellemezve; hogy a diszperziós közeg 30-50% vizes nátrium-dihíórogén-f os zfá t-d intdrá t/c í t remsa v-monok i drá t puffer, 10-20% glicerin.
- 10-20% xílit és 20-30% szóróit- vagv masnit-oldat elegyét tar««»£ |?.·„* »»»| ν»·, ·*· . η . ΛΡΡ «*»* » ’* ♦·»« talmazza, ahol a szerbit- vagy mannít-oldat egy 70%-os vizes oldat..S. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, ó.ogy a szuszpenziö hatóanyagként 0,050-3,000 g meloxicamot tartalmaz a felhasználásra kész készítmény 118 g össztömegére vonatkoztatva, és adott esetben egy vagy több ízesítőszert és/vagy egy vagy több édesítőszert és/vagy szokásos segédanyagokat és/vagy az adott pH-tartományban hatásos konzerválószereket,10, kijárás egy xSAlD-típusú gyógyszerééfőanyag folyékony, orálisán beadható készítményének stabilizált szuszpenziö formájában való előállítására, azzal jellemezve, hogy ii) a szilárd hatóanyagot megöröljuk úgy, hogy olyan részecskeméret-spektrumot kapjunk, melyben a részecskék legalább00%-a. kisebb mint 50 um, (ii; a magerőit hatóanyagot egy fiziológiailag inért diszperziós közegben szuszpendáljak, melyben a hatóanyag oldhatósága kevesebb mint 500 ug/ml, (Ilid a beadásra kész szuszpenzió tömegére vonatköztatva0,1-0,5 tömegé nagyon diszperz szíiioíum-dioxidot adunk a diszperziós közeghez nagy nyírőerö alkalmazásával, melyre jellemző, hogy a rotor kerületi sebessége 15-35 m/s, (ívj a beadásra kész szusspenzió tömegére vonatkoztatva 0,05-1 tömegé vizoldhatő cellulóz-étert adunk a diszperziós közeghez és ívj adott esetben egy vagy több Ízesítőszert, egy vagy több édesítőszert, szokásos segédanyagokat vagy egy vagy több »«»g , konzerváló.szor t adunk egymástól függetlenül a diszperziós közeghez.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag meloxícam és (i) olyan részecskeméret-- spektrumot álltunk ele, melyben a részecskék mintegy 905 a kisebb mint 10 um, (ii) a megőrölf hatóanyagot egy fiziológiásán elfogadható 2-4 pH-jű vizes puffer-rendszerben szaszpendáljuk, (iií) egy keverő segítségévei nagy nyirőerö alkalmazásával, melyre jellemző, hogy a rotor kerületi sebessége 15-3 5 m/s, a .beadásra kész szuszpenzíó tömegére vonatkoztatva 0,1-0,5 tömegé nagyon diszperz sziiicium-dionidot adunk a diszperziós közeghez, (iv) vízoldható cellulóz-éterként a beadásra kész szuszpenziő tömegére vonatkoztatva 0,05-2 tömegé gyógyszerészeti minőségű hidroxi-etil-cellulózt adunk a diszperziós közeghez, és ív} adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több izééitőszert, egy vagy több édesítőszert, szokásos segédanyagokat vagy egy vagy több konzerválőszért adunk a diszperziós közeghez,Zjübh
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98105568A EP0945131A1 (de) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Perorale Wirkstoff-Suspension |
| PCT/EP1999/001948 WO1999049845A1 (de) | 1998-03-27 | 1999-03-23 | Perorale wirkstoff-suspension |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0102036A2 HUP0102036A2 (hu) | 2002-03-28 |
| HUP0102036A3 HUP0102036A3 (en) | 2002-12-28 |
| HU228474B1 true HU228474B1 (en) | 2013-03-28 |
Family
ID=8231651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0102036A HU228474B1 (en) | 1998-03-27 | 1999-03-23 | Peroral active agent suspension |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0945131A1 (hu) |
| JP (1) | JP3323189B2 (hu) |
| KR (1) | KR100587208B1 (hu) |
| CN (1) | CN1150888C (hu) |
| AR (1) | AR016196A1 (hu) |
| AT (1) | ATE225648T1 (hu) |
| AU (1) | AU762464B2 (hu) |
| BR (1) | BR9909189A (hu) |
| CA (1) | CA2326048C (hu) |
| CO (1) | CO5070601A1 (hu) |
| DE (1) | DE59903023D1 (hu) |
| DK (1) | DK1066029T3 (hu) |
| ES (1) | ES2184428T3 (hu) |
| HK (1) | HK1034184A1 (hu) |
| HU (1) | HU228474B1 (hu) |
| IL (1) | IL137479A (hu) |
| MY (1) | MY124599A (hu) |
| NO (1) | NO321401B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ507610A (hu) |
| PL (1) | PL192969B1 (hu) |
| PT (1) | PT1066029E (hu) |
| TR (1) | TR200002772T2 (hu) |
| TW (1) | TWI232759B (hu) |
| UY (1) | UY25443A1 (hu) |
| WO (1) | WO1999049845A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200003951B (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8231899B2 (en) | 1998-09-10 | 2012-07-31 | Nycomed Danmark Aps | Quick release pharmaceutical compositions of drug substances |
| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| US20100297252A1 (en) | 2003-03-03 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| US8512727B2 (en) * | 2003-03-03 | 2013-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| EP1938803A3 (en) * | 2003-03-03 | 2010-10-27 | Elan Pharma International Limited | Formulations comprising nanoparticulate meloxican |
| AU2003100262B4 (en) * | 2003-04-07 | 2003-09-18 | Jurox Pty Ltd | Stable carprofen composition |
| US20050158367A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Liquid compositions comprising one or more medicaments |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| WO2006042381A1 (en) * | 2004-10-21 | 2006-04-27 | Parnell Laboratories (Aust) Pty Limited | Anti-inflammatory preparation |
| DK1824493T3 (da) * | 2004-12-06 | 2008-12-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oral suspension, der omfatter meloxicam |
| GB2438287A (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-21 | Norbrook Lab Ltd | Stable aqueous suspension |
| JP5559339B2 (ja) * | 2009-10-12 | 2014-07-23 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メロキシカムを含む組成物のための容器 |
| CA2791805A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| US20110218191A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats |
| JP6092629B2 (ja) * | 2010-03-10 | 2017-03-08 | ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ | リファキシミン使用準備済懸濁液 |
| CA2993363A1 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Boston Biomedical, Inc. | Naphthofuran compounds and compositions for targeting cancer stem cells |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| GB201117858D0 (en) | 2011-10-17 | 2011-11-30 | Norbrook Lab Ltd | Paste |
| US20150192322A1 (en) * | 2012-12-19 | 2015-07-09 | Mitsubishi Electric Corporation | Air conditioner |
| MX2017013715A (es) | 2015-04-28 | 2018-03-02 | Mars Inc | Proceso de preparacion de un producto de alimento para mascotas humedo esterilizado. |
| KR102145022B1 (ko) * | 2018-08-14 | 2020-08-14 | 동아제약 주식회사 | 이부프로펜의 현탁액 조성물 및 투여 제형 |
| CN112044605B (zh) * | 2019-06-06 | 2022-06-21 | 钟志勇 | 选钛药剂及选钛方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US4835187A (en) * | 1987-06-15 | 1989-05-30 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen |
| JP2860729B2 (ja) * | 1992-03-10 | 1999-02-24 | エスエス製薬株式会社 | プラノプロフェン懸濁シロップ剤 |
| GB2318511A (en) * | 1996-10-23 | 1998-04-29 | Eurand Int | Process for the preparation of a pharmaceutical composition for rapid suspension in water |
-
1998
- 1998-03-27 EP EP98105568A patent/EP0945131A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-03-04 TW TW088103315A patent/TWI232759B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 DE DE59903023T patent/DE59903023D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 NZ NZ507610A patent/NZ507610A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 HU HU0102036A patent/HU228474B1/hu unknown
- 1999-03-23 CN CNB998044695A patent/CN1150888C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 EP EP99913291A patent/EP1066029B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 DK DK99913291T patent/DK1066029T3/da active
- 1999-03-23 PL PL342345A patent/PL192969B1/pl unknown
- 1999-03-23 AT AT99913291T patent/ATE225648T1/de active
- 1999-03-23 AU AU31470/99A patent/AU762464B2/en not_active Expired
- 1999-03-23 KR KR1020007010684A patent/KR100587208B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 IL IL13747999A patent/IL137479A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 JP JP2000540811A patent/JP3323189B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 TR TR2000/02772T patent/TR200002772T2/xx unknown
- 1999-03-23 PT PT99913291T patent/PT1066029E/pt unknown
- 1999-03-23 CA CA002326048A patent/CA2326048C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 ES ES99913291T patent/ES2184428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 BR BR9909189-5A patent/BR9909189A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-23 WO PCT/EP1999/001948 patent/WO1999049845A1/de active IP Right Grant
- 1999-03-24 UY UY25443A patent/UY25443A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 MY MYPI99001139A patent/MY124599A/en unknown
- 1999-03-26 CO CO99018550A patent/CO5070601A1/es unknown
- 1999-03-26 AR ARP990101338A patent/AR016196A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
-
2000
- 2000-08-03 ZA ZA200003951A patent/ZA200003951B/xx unknown
- 2000-09-26 NO NO20004822A patent/NO321401B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-04 HK HK01104589A patent/HK1034184A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228474B1 (en) | Peroral active agent suspension | |
| US6682747B1 (en) | Process for preparing an oral suspension of a pharmaceutical substance | |
| US10238640B2 (en) | Pharmaceutical suspension composition | |
| US5183829A (en) | Oral liquid compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| JP6092629B2 (ja) | リファキシミン使用準備済懸濁液 | |
| AU2007253083B2 (en) | Stable aqueous suspension having palatable taste | |
| JP2016532660A (ja) | アプレピタント経口液体製剤 | |
| JPH11504911A (ja) | アモキシシリンおよびクラブラン酸含有の組成物 | |
| US9399013B2 (en) | Stable aqueous suspension | |
| BR122024001653A2 (pt) | Suspensão aquosa e para uso, e, método para preparar uma suspensão | |
| WO2009112800A1 (en) | Losartan composition | |
| EP3644968A1 (en) | Levocloperastine fendizoate suspension having enhanced dissolution and resuspendability | |
| JPH0482823A (ja) | 懸濁シロップ剤 | |
| AU2017265087B2 (en) | Pharmaceutical composition of sildenafil citrate in the form of a suspension for oral use | |
| EP3735222A1 (en) | Liquid compositions of aprepitant | |
| RU2649834C1 (ru) | Фармацевтическая композиция силденафила цитрата в форме суспензии для перорального применения | |
| MXPA00007809A (en) | Peroral active agent suspension | |
| TW202412807A (zh) | 貝魯舒地爾(belumosudil)之液體調配物 | |
| JP2002187840A (ja) | 分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤 | |
| JPH1036253A (ja) | 水性懸濁点眼剤 |