BR122024001653A2

BR122024001653A2 - Suspensão aquosa e para uso, e, método para preparar uma suspensão

Info

Publication number: BR122024001653A2
Application number: BR122024001653-2A
Authority: BR
Inventors: Giuseppe Colombo; Roberta Artico; Paolo Mascagni; Maria Valmen Monzani; Silvia PUCCIANTI
Original assignee: Italfarmaco S.P.A.
Priority date: 2015-11-03
Filing date: 2016-10-28
Publication date: 2024-03-05
Also published as: CL2018001151A1; AR106559A1; PE20181369A1; EP3370697A1; HK1254811A1; CN108366956B; US10688047B2; PT3370697T; KR20180082468A; LT3370697T; WO2017077436A1; CN108366956A; ITUB20155193A1; DK3370697T3; CN113368044A; SI3370697T1; BR112018008870A2; IL258608B; JP6800970B2; AU2016349169A1

Abstract

suspensão aquosa e para uso, e, método para preparar uma suspensão. as formulações líquidas orais fisicamente e quimicamente estáveis de givinostat (cloreto de dietil-[6-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil)-naftalen-2-il-metil]-amônio) são descritas, juntamente com métodos para a preparação da mesmas. tais formulações orais estão na forma de suspensões aquosas e contêm givinostat e/ou sais e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, pelo menos um agente umectante e/ou pelo menos um agente que confere densidade. tais formulações são adequadas para administração oral para ação terapêutica sistêmica.

Description

[001] A presente invenção refere-se a formulações fisicamente e quimicamente estáveis de Givinostat e/ou sais e/ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis adequados para administração oral.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Histona deacetilases (HDAC) é uma classe de enzimas que removem grupos acetila de um aminoácido e-N-acetil lisina em uma histona. Isto é importante porque o DNA é envolvido em torno das histonas, e a expressão do DNA é regulada por acetilação e desacetilação.

[003] Os inibidores de HDAC (HDACi) têm efeitos sobre proteínas não histonas que estão relacionadas com a acetilação. Os HDACi podem alterar o grau de acetilação dessas moléculas e, portanto, aumentar ou reprimir sua atividade. Os HDACi têm uma longa história de uso em psiquiatria e neurologia como estabilizadores de humor e antiepilépticos, por exemplo, o ácido valpróico. Em tempos mais recentes, eles estão sendo estudados como fármacos antineoplásicos e anti-inflamatórios.

[004] Em moléculas tumorais, os HDACi inibem a proliferação celular e induzem a morte celular e diferenciação [Gaofeng Bi e Guosheng Jiang em Cellular & Molecular Immunology 3, 285-290 (2006)].

[005] Os inibidores da histona desacetilase também são capazes de modular a produção de citocinas e outros fatores pró-inflamatórios por parte de células imunocompetentes e demonstraram, in vivo, propriedades anti- inflamatórias [Frederic Blanchard e Celine Chipoy em Drug Discovery Today, 10, 197. -204 (2005); IM Adcock no British Journal of Pharmacology 150, 829-831 (2007)].

[006] Alguns dos inibidores da histona desacetilase atualmente na fase de estudo clínico são descritos, com outros seus análogos, nas seguintes patentes: WO 2004/092115, WO 2005/019174, WO 2003/076422, WO 2006/010750, WO 2006/003068, WO 2002/030879, WO 2002/022577, WO 1993/007148, WO 2008/033747, WO 2004/069823, EP 0847992 e WO 2004/071400, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

[007] Recentemente, um inibidor da histona desacetilase (Zolinza, Vorinostat) foi aprovado para o tratamento do linfoma cutâneo de células T. Zolinza está na forma de cápsula e é administrado por via oral.

[008] O Givinostat (originalmente dito como ITF2357) é descrito no documento WO 97/43251 (forma anidra) e no documento WO 2004/065355 (forma cristalina mono-hidratada), aqui ambos incorporados por referência. O documento WO 2013/114413 descreve o uso de Givinostat para o tratamento da distrofia muscular. O Givinostat é um inibidor da histona desacetilase oralmente ativo.

[009] Em células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) humanas cultivadas estimuladas por lipopolissacarídeos (LPS), o ITF2357 reduz em 50% a liberação de fator de necrose tumoral a (TNFa) na concentração de 10 a 22 nM, a liberação de interleucina IL-1ß intracelular a 12 nM, a secreção de IL-1ß a 12,5 a 25 nM e a produção de interferon-y (JFNy) a 25 nM. A administração oral de 1,0 a 10 mg/kg de ITF2357 a camundongos reduziu o TNFa sérico e o IFNYinduzidos por LPS em mais de 50% [Flavio Leoni et al. em Molecular Medicine 11, 1-15 (2005)].

[0010] O Givinostat encontra-se em numerosos ensaios clínicos de fase II (incluindo leucemias e mielomas recidivantes) e foi atribuído a designação de medicamento órfão na União Europeia para o tratamento da artrite idiopática juvenil sistêmica e policitemia vera e mais recentemente para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne. Está sendo usado isoladamente ou em combinação com outros fármacos.

[0011] As formulações de dosagem sólida são as formas mais comuns destinadas à administração oral de um fármaco. Apesar das inúmeras vantagens que oferecem, muitos pacientes se queixam de que é difícil para eles tomar algumas formas de dosagem utilizadas atualmente, tais como comprimidos, cápsulas ou pós, devido a dificuldades de deglutição. Isto é particularmente verdadeiro para pacientes idosos e pediátricos. Além disso, pacientes em tratamento quimioterápico podem apresentar náusea e vômitos, o que complica a administração de comprimidos e cápsulas convencionais.

[0012] Os documentos WO 2004/092115, WO 2005/019174 e WO 2003/076422 descrevem inibidores da histona desacetilase que podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes vias: oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou retal) ou administração parentérica, preferencialmente administrado por via oral ou parenteral. No entanto, em nenhum caso, aspectos específicos de formulação de formulações de suspensão oral são abordados, nem qualquer descrição de fabricação de tais formulações é dada.

[0013] Em particular, na técnica anterior, não são apresentados aspectos específicos da formulação de formulações de suspensão oral de Givinostat, nem é apresentada qualquer descrição de fabricação de tais formulações.

DEFINIÇÕES

[0014] A menos que definido de outro modo, todos os termos da técnica, notações e outras terminologias científicas aqui utilizadas pretendem ter os significados normalmente entendidos pelos especialistas na técnica à qual esta divulgação se refere. Em alguns casos, termos com significados comumente entendidos são definidos aqui para clareza e/ou para referência imediata; assim, a inclusão de tais definições aqui não deve ser interpretada como representando uma diferença substancial em relação ao que é geralmente entendido na técnica.

[0015] No âmbito da presente descrição e nas reivindicações subsequentes, salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades, valores, percentagens e assim por diante, devem ser entendidos como sendo precedidos em todas as instâncias pelo termo "cerca de". Além disso, todas as faixas de entidades numéricas incluem todas as combinações possíveis dos valores numéricos máximo e mínimo e todas as faixas intermediárias possíveis nos mesmos, além das especificamente indicadas a seguir.

[0016] O termo "excipiente fisiologicamente aceitável"refere-se aqui a uma substância desprovida de qualquer efeito farmacológico próprio e que não produza reações adversas quando administrada a um mamífero, de preferência um humano. Os excipientes fisiologicamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edição (2009), aqui incorporada por referência.

[0017] O termo "sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis"aqui se refere aos sais ou derivados que possuem a eficácia biológica e propriedades do composto salificado ou derivado e que não produzem reações adversas quando administrados a um mamífero, de preferência um humano. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sais inorgânicos ou orgânicos; exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a: carbonato, cloridrato, bromidrato, sulfato, sulfato de hidrogênio, citrato, maleato, fumarato, trifluoroacetato, 2-naftalenossulfonato e para-toluenossulfonato. Mais informação sobre sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser encontrada em Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008, aqui incorporado por referência. Os derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem os ésteres, os éteres e os N-óxidos.

[0018] Os termos “compreendendo”, “tendo”, “incluindo” e “contendo” devem ser interpretados como termos abertos (ou seja, “incluindo, mas não limitado a”) e devem ser considerados como proporcionando suporte também para termos como “consistem essencialmente em", "consistindo essencialmente em", "consistem em" ou "consistindo em".

[0019] Os termos "consistem essencialmente em", "consistindo essencialmente em" devem ser interpretados como termos semifechados, o que significa que não são incluídos outros ingredientes que afetam materialmente as características básicas e inovadoras da invenção (podem assim incluir-se excipientes opcionais).

[0020] Os termos “consiste em”, “consistindo em” devem ser interpretados como termos fechados.

[0021] Para os fins da presente invenção, a expressão "p/v" pretende indicar o peso do composto mencionado (em g) em relação ao volume da suspensão total (por 100 ml).

[0022] Para os fins da presente invenção, o termo "agente umectante" pretende indicar uma substância que promove o umedecimento adequado de um material hidrofóbico, por exemplo, reduzindo a tensão interfacial e o ângulo de contato entre as partículas sólidas e o veículo líquido, como por exemplo, descrito em “Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems”, Volume 1, editado por HA Lieberman, MM Rieger e GS Banker, 1988 por Marcel Dekker, Nova Iorque e Basileia.

[0023] Para os propósitos da presente invenção, o termo “agente de suspensão” pretende indicar uma substância que confere viscosidade e/ou atua como um coloide de proteção, resultando assim em uma dispersão estável, na medida em que retardam a sedimentação e a aglomeração das partículas, como por exemplo descrito em Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, editado por HA Lieberman, MM Rieger e GS Banker, 1988 por Marcel Dekker, Nova Iorque e Basileia.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0024] Os inventores descobriram agora surpreendentemente que utilizando certos excipientes específicos, obtêm-se suspensões líquidas administráveis por via oral de ITF2357, que são fisicamente estáveis, quimicamente estáveis e palatáveis na boca, resultando assim em melhor aceitação do paciente.

[0025] As suspensões são sistemas bifásicos dispersos, nos quais uma fase (fase “interna”), as partículas sólidas, é dispersa na segunda fase (fase “contínua” ou “externa”), tal como um veículo líquido. Como tal, são por definição termodinamicamente instáveis e tendem a reverter para um estado energeticamente mais estável, por exemplo, passando por agregação, sedimentação, crescimento de cristais e aglomeração. Uma suspensão contém partículas sólidas dispersas em um meio líquido ou semissólido. Como as suspensões são termodinamicamente instáveis, as partículas dispersas tendem a agregar e/ou a sedimentar para reduzir a área superficial.

[0026] O tamanho de partícula das partículas suspensas influencia a taxa de sedimentação, particularmente, uma redução no tamanho das partículas leva a uma diminuição na taxa de sedimentação das partículas suspensas, como explicado pela lei de Stokes: onde V é a velocidade de sedimentação (cm/s), d é o diâmetro da partícula (cm), pi e p2 são as densidades das partículas suspensas e meio ou veículo, g é a aceleração da gravidade, e n é o viscosidade do meio ou veículo. Processos tais como moagem e peneiramento podem permitir a redução do tamanho das partículas.

[0027] Para minimizar a decantação das partículas dispersas e para evitar a aglomeração de partículas sedimentadas, a chamada abordagem de “floculação controlada” é mais comumente usada. Em uma suspensão floculada, as partículas são fracamente conectadas umas às outras para formar flóculos (ou flocos), que são mantidos juntos em uma estrutura semelhante a uma rede. As partículas floculadas são, portanto, fracamente ligadas. Como tal, elas não formam um bolo e são facilmente ressuspensas. “Agentes de floculação”, tais como eletrólitos, tensoativos e polímeros, podem provocar a floculação.

[0028] Fatores-chave adicionais a serem considerados quando da formulação de uma suspensão farmacêutica são os seguintes: • as partículas devem ter uma baixa tensão interfacial e devem ser facilmente umectadas pela fase externa. Isso geralmente é conseguido usando tensoativos.

[0029] • quanto maior é a viscosidade do meio, mais lenta é a sedimentação (conforme a lei de Stokes).

[0030] Não obstante, quais excipientes serão bem sucedidos na estabilização de uma suspensão não é previsível e a sua escolha é crítica para a estabilidade física e química de uma suspensão.

[0031] Os inventores verificaram surpreendentemente que, utilizando certos excipientes específicos são obtidas suspensões aquosas oralmente administráveis de Givinostat, que são fisicamente e quimicamente estáveis. Este é um requisito essencial para a preparação industrial e distribuição das formulações farmacêuticas.

[0032] Mais particularmente, de acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a suspensões aquosas compreendendo Givinostat e/ou sais e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, pelo menos um agente umectante e/ou pelo menos um agente que confere densidade.

[0033] Vantajosamente, as composições da presente invenção são quimicamente estáveis e palatáveis. Com relação aos comprimidos ou cápsulas, eles aumentam a aceitação do paciente quando surgem dificuldades na deglutição.

[0034] Um segundo aspecto da invenção refere-se às referidas suspensões de Givinostat e/ou sais e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para utilização no tratamento de qualquer doença que responda aos inibidores da histona desacetilase.

[0035] Um terceiro aspecto da invenção refere-se a método (s) de preparação das referidas suspensões de Givinostat e/ou sais e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[0036] A solubilidade de ITF2357 em água purificada é de cerca de 2,5 mg/ml. Como esperado, o ITF2357 mostra um perfil de solubilidade dependente do pH, com a menor solubilidade em condições alcalinas. Por exemplo, a solubilidade do ITF2357 em tampões de fosfato a pH 2, 4,5, 6 e 8 é de cerca de 1,13 - 2,88 - 0,77 e 0,05 mg/ml, respectivamente. Assim, é tecnicamente possível preparar soluções aquosas de ITF2357, tendo concentrações, por exemplo, entre 0,02 e 0,3% p/v, destinadas a administração oral. No entanto, devido à fraca solubilidade do Givinostat, seria necessário administrar um grande volume de uma formulação de solução oral para permitir a administração de doses de fármaco eficazes e isto levanta problemas de aceitação do paciente. Além disso, apesar da sua muito boa estabilidade no estado sólido, a estabilidade química do ITF2357 diminui significativamente quando está em solução. Por exemplo, soluções de ITF2357 em água e em tampão de fosfato a valores de pH de 2, 4,5, 6 e 8, mostraram degradação de cerca de 6,3%, 0,8%, 0,5% e 2,1% quando armazenadas durante apenas 6 dias a 40 ° C.

[0037] Em uma modalidade preferida, a suspensão de acordo com a invenção compreende ainda pelo menos um agente de tamponamento.

[0038] De um modo preferido, a quantidade de Givinostat e/ou sais e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo está compreendida entre 0,1% p/v e 20% p/v. Em uma modalidade preferida, o Givinostat está presente em quantidades de 0,2% a 10% p/v, mais preferivelmente de 0,3% a 5% p/ v.

[0039] Vantajosamente, as suspensões de acordo com a invenção são possíveis em uma larga faixa de concentrações de Givinostat. Isso proporciona aos médicos diferentes regimes de posologia e de administração, permite personalizar o tratamento e, portanto, melhora a aceitação do paciente.

[0040] De um modo preferido, o tamanho médio de partícula de Givinostat e/ou os sais e/ou derivados do mesmo farmaceuticamente aceitável é inferior a 200 µm (micra). Em uma modalidade mais preferida, o tamanho médio de partícula está compreendido entre 100 µm e 1 µm, mais preferencialmente compreendido entre 50 µm e 5 µm.

[0041] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o agente umectante é pelo menos um agente tensoativo, de preferência selecionado a partir de: tensoativos aniônicos, agentes tensoativos não iônicos e combinações dos mesmos.

[0042] A quantidade de tensoativo é crítica para a qualidade de uma suspensão: muito do tensoativo pode produzir espuma ou sistemas desfloculados, sendo ambos indesejáveis; muito baixo do tensoativo pode não umectar as partículas sólidas adequadamente, resultando em agregação ou aglomerados.

[0043] De um modo preferido, o agente umectante está presente em quantidades de 0,00025% a 2% p/v, de um modo preferido, de 0,0005% a 0,5% p/v, de um modo mais preferido, de 0,001% a 0,2% p/v.

[0044] Tensoativos adequados para a presente invenção podem ser selecionados de carboxilatos, emulsificantes naturais (por exemplo, fosfolipídeos), ésteres de ácido sulfúrico (por exemplo, sulfatos de alquila), sulfonatos, éteres não iônicos (por exemplo, etoxilatos de álcool graxo, álcoois propoxilados, polímeros em bloco etoxilados/propoxilados).

[0045] De preferência, o tensoativo é selecionado do grupo de tensoativos não iônicos, pertencentes aos ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano (por exemplo, polissorbatos), ácidos graxos de polioxietileno (por exemplo, estearatos de polioxietileno), éteres de alquila de polioxietileno (ou álcoois graxos etoxilados), ou poloxâmeros.

[0046] De acordo com uma modalidade, o agente tensoativo não iônico é selecionado do grupo de ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, sendo o dito tensoativo não iônico selecionado de preferência de entre: • Monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, também conhecido como Polissorbato 20, monolaurato de sorbitano PEG (20), ou Tween 20, em quantidades de 0,00025% a 2% p/v, preferivelmente de 0,0005% a 0,5% p/v, mais preferencialmente de 0,001% a 0,2% p/v; • Monooleato de polioxietileno (20) sorbitano, também conhecido como Polissorbato 80, ou monooleato de sorbitano PEG (20), ou Tween 80, em quantidades de 0,00025% a 2% p/v, preferivelmente de 0,0005% a 0,5% p/v, mais preferencialmente de 0,001% a 0,2% p/v.

[0047] De um modo preferido, as suspensões da presente invenção compreendem ainda um agente de suspensão.

[0048] O agente de suspensão pode ser qualquer agente que confere viscosidade farmaceuticamente aceitável, como ensinado na literatura científica. Pode ser de origem natural, semissintética ou sintética. Os agentes de suspensão preferidos são selecionados do grupo que compreende argilas inorgânicas, goma xantana, agar-agar, alginatos, goma de tracaganto, goma guar e outras gomas naturais, derivados de celulose (por exemplo, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hipromelose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio), carbômeros, maltodextrinas, povidona, celulose microcristalina e suas combinações.

[0049] De preferência, goma de tragacanto.

[0050] Estes agentes de suspensão, sozinhos ou em combinações, são adicionados em uma quantidade suficiente para obter uma viscosidade que é suficientemente alta para retardar a sedimentação das partículas suspensas, mas ao mesmo tempo não é muito alta para dificultar a distribuição da dose de líquido. De preferência, o agente de suspensão está presente em quantidades de 0,01% a 5% p/v, preferivelmente de 0,05% a 2,0% p/v.

[0051] Os agentes de suspensão normalmente exibem escoamento plástico, pseudoplástico ou tixotrópico ou combinações dos mesmos. Isto é fundamental para a estabilidade física porque eles têm viscosidade relativamente alta sob condições estáticas e, portanto, a sedimentação é retardada e flui facilmente a taxas de cisalhamento relativamente altas (por exemplo, após agitação), permitindo assim a fácil distribuição dos recipientes de garrafas ou frascos. A viscosidade destes sistemas pode variar tipicamente de cerca de 10 miliPascal x segundo (mPa.s) a cerca de 3000 mPa.s, dependendo da quantidade e do grau físico dos agentes de suspensão e da taxa de cisalhamento aplicada. No entanto, a facilidade de ressuspensabilidade do sistema após a agitação manual suave e o efeito sem aglomeração, mesmo após um período prolongado de armazenamento, é mais importante que a viscosidade absoluta.

[0052] As suspensões da presente invenção podem ainda incluir um conservante.

[0053] O conservante pode ser qualquer agente antimicrobiano farmaceuticamente aceitável. De um modo preferido, é selecionado do grupo que compreende metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno e/ou sais de sódio dos mesmos, ácido benzoico, benzoato de sódio, ácido sórbico, sorbato de potássio, álcool benzílico, feniletanol e misturas dos mesmos.

[0054] Em uma modalidade particularmente preferida, o conservante é benzoato de sódio.

[0055] O conservante é adicionado em quantidade suficiente para obter uma capacidade antimicrobiana aceitável. De preferência, está em quantidades de 0,05% a 2% p/v.

[0056] Em uma modalidade particularmente preferida, as suspensões da presente invenção incluem, pelo menos, um agente que confere densidade/agente edulcorante. Tal agente que confere densidade é selecionado de açúcares (por exemplo, sacarose, frutose, maltose) e álcoois poli-hídricos (por exemplo, manitol, sorbitol, xilitol, dulcitol), também referidos como polióis ou álcoois de açúcar.

[0057] De preferência, sacarose, sorbitol ou mistura dos mesmos. Mais preferivelmente, sorbitol.

[0058] Esses excipientes têm uma função dupla. Primeiro, eles aumentam a densidade do meio (isto é, a fase externa ou contínua da suspensão), retardando assim a taxa de sedimentação das partículas suspensas de acordo com a lei de Stokes: Copiar fórmula

[0059] As partículas sólidas geralmente têm uma densidade real maior que a da água pura (1 g/ml). De acordo com a equação acima, quanto maior a densidade do meio do sistema (p2), menor a taxa de sedimentação (V). Em segundo lugar, elas melhoram a palatabilidade, devido à sua doçura e boa sensação na boca.

[0060] Vantajosamente, as composições da invenção contendo, por exemplo, 40% p/v de sorbitol ou 40% p/v de sacarose (exemplo 2) exibem surpreendentemente um elevado grau de estabilidade química do Givinostat.

[0061] De preferência, nas suspensões de acordo com a invenção, o agente que confere densidade está presente em uma quantidade de 5% p/v a 70% p/v, preferencialmente de 10% p/v a 60% p/v, mais preferencialmente de 20% p/v a 50% p/v.

[0062] Em uma outra modalidade preferida, as suspensões da presente invenção incluem ainda pelo menos um agente tampão para uso farmacêutico, tipo inorgânico ou orgânico, preferivelmente selecionado do grupo que compreende tampão de fosfato, tampão de citrato, tampão de tartarato e tampão de acetato, adequado para tamponar o pH da suspensão a um valor de pH compreendido entre 4 e 7, em que o Givinostat apresenta solubilidade mínima e/ou estabilidade máxima; preferencialmente de 4 a 6,5, mais preferivelmente de 4,5 a 6.

[0063] De um modo preferido, o agente tampão utilizado nas suspensões da presente invenção é um tampão de tartarato ou citrato, de um modo mais preferido, um tampão de tartarato. O tampão de tartarato ou citrato pode ser composto in situ partindo de ácido tartárico ou cítrico e hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou uma mistura dos mesmos, ou diretamente adicionado como tartarato ou citrato de sódio ou tartarato ou citrato de potássio ou uma mistura dos mesmos.

[0064] Os inventores verificaram, de fato, surpreendentemente que a solubilidade de Givinostat ao mesmo pH é grandemente influenciada pelo tipo de tampão usado como mostrado no exemplo 3, onde ao mesmo pH o Givinostat resultou menos solúvel no tampão de tartarato. Vantajosamente, uma baixa solubilidade do fármaco está geralmente associada a uma melhor estabilidade química e palatabilidade.

[0065] Preferivelmente, nas suspensões de acordo com a invenção, o agente tampão está presente em uma quantidade de 0,05% p/v a 5% p/v, preferivelmente de 0,1% p/v a 2,5% p/v, mais preferencialmente de 0,5% p/v a 2% p/v.

[0066] Uma modalidade mais preferida da presente invenção refere-se a suspensões estáveis de Givinostat compreendendo pelo menos um agente que confere densidade e um sistema tampão, preferencialmente tampão de sorbitol ou sacarose e tartarato em modos e quantidades previamente descritos.

[0067] Os inventores verificaram surpreendentemente que quando certos excipientes específicos, tais como agentes que conferem densidade (por exemplo, sorbitol ou sacarose) são incluídos na formulação, eles não apenas influenciam a solubilidade do ingrediente ativo, mas também têm um efeito positivo na estabilidade química.

[0068] Os inventores verificaram surpreendentemente que, quando excipientes específicos, tais como agentes de tamponamento (por exemplo, tampões de fosfato, citrato, tartarato ou acetato), são incluídos na formulação, na mesma formulação pH, a solubilidade do Givinostat é notavelmente influenciada. Surpreendentemente, o Givinostat é notavelmente menos solúvel quando o tampão de tartarato é incluído na formulação.

[0069] Os exemplos 1, 6 e 9, mostrados abaixo, demonstram como as suspensões de Givinostat contendo tampão de sorbitol e de tartarato são estáveis e palatáveis.

[0070] As suspensões da presente invenção também podem incluir pelo menos um dos seguintes excipientes em quantidades conhecidas por um especialista na técnica: • um agente aromatizante; • um agente edulcorante “artificial” (por exemplo, sacarina, aspartame); • um umectante/umidificante, tal como glicerol, polietileno glicol ou propileno glicol; • um antiespumante (por exemplo, emulsão de simeticona).

[0071] Em outro aspecto, a presente invenção é dirigida a suspensões aquosas como descrito acima para utilização no tratamento de doenças que respondem a inibidores da histona desacetilase, de preferência doenças psiquiátricas e neurológicas (tais como distúrbio de humor, epilepsia, doença de Alzheimer), câncer (tal como Linfoma de células T cutâneo, linfoma de Hodgkin, câncer de pâncreas, mieloma múltiplo, câncer cervical e ovariano, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, leucemia, mieloma, linfoma), doenças inflamatórias, HIV/AIDS, atrofia muscular espinhal.

[0072] De preferência, para utilização no tratamento de doenças que respondem ao Givinostat, mais preferencialmente selecionadas do grupo que compreende artrite idiopática juvenil sistêmica, policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemia, mieloma, mielofibrose, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker e outras formas de distrofias musculares.

[0073] Em uma modalidade preferida, as suspensões de acordo com a invenção são administradas a mamíferos, em particular a seres humanos, tanto como indivíduo adulto como "população pediátrica". O termo "população pediátrica"aqui se refere àquela parte da população desde o nascimento até dezoito anos.

[0074] De preferência, as suspensões de acordo com a invenção são administradas oralmente.

[0075] As suspensões de acordo com a presente invenção podem ser preparadas seguindo qualquer processo conhecido da técnica anterior. A presente invenção compreende, portanto, qualquer método para fabricar as suspensões de Givinostat da presente invenção. Em uma modalidade particular, uma suspensão de acordo com a presente invenção pode ser preparada de acordo com as seguintes etapas:

A) Preparação do veículo de dispersão

[0076] (a) Em um recipiente adequado (por exemplo, um tanque de aço inoxidável encamisado com agitador), adicionar cerca de 50-90% da quantidade total disponível de água purificada; (b) Adicionar a quantidade prescrita do agente que confere densidade, seja como sólido ou como uma solução aquosa previamente preparada em uma concentração adequada. Manter sob agitação adequada para garantir que uma solução homogênea seja obtida.

[0077] (c) Adicionar a quantidade prescrita de agente de suspensão (se presente) e, sob agitação, dando ao material o tempo necessário para hidratar, i.e., para dispersar/dissolver uniformemente para dar uma dispersão/solução coloidal, proporcionando a viscosidade requerida. Esta etapa é preferencialmente conduzida sob aquecimento (por exemplo, 40 - 90°C), a fim de facilitar o processo de hidratação. Adicionalmente, pode ser utilizado um agente de umedecimento (por exemplo, glicerol) para facilitar a dispersão do agente de suspensão: uma íntima e uniforme mistura do umidificador e do agente de suspensão é primeiro preparado, a qual é então adicionada ao veículo aquoso. Isso facilita o processo de hidratação, porque a mistura íntima do polímero “rígido” de alto peso molecular com o agente de umedecimento (que é altamente hidrofílico e solúvel em água) expõe uma superfície hidrofílica ao veículo aquoso. (d) Levar o veículo à temperatura ambiente (se necessário).

[0078] De acordo com uma modalidade alternativa, a ordem de adição da fase (b) e (c) pode ser invertida (isto é, a hidratação do agente de suspensão pode ser realizada somente em água purificada e o agente que confere densidade é então adicionado à solução/dispersão coloidal do agente de suspensão hidratado).

[0079] (e) Adição da quantidade prescrita de sistema conservante (se presente) e manutenção da agitação até completa solubilização.

[0080] (f) Adicionar as quantidades prescritas, os agentes edulcorantes e aromatizantes (se presentes) e manter a agitação até completa solubilização.

[0081] (g) Adicionar uma solução aquosa previamente preparada contendo o sistema tampão (se presente) e manter a agitação até a completa solubilização.

[0082] De acordo com uma modalidade alternativa: - a ordem de adição da fase (e), (f) e (g) pode ser alterada; - os componentes individuais do sistema tampão podem ser adicionados como sólidos e depois solubilizados sob agitação; - o sistema conservante (se presente) pode ser solubilizado na etapa (a), (b) ou (c); - os agentes edulcorantes e aromatizantes (se presentes) podem ser adicionados após a etapa (i), descrita abaixo.

B) Pré-dispersão (umectante) do Givinostat

[0083] h) Em um recipiente adequado, adicionar cerca de 3-20% da quantidade total disponível de água purificada e dispersar sob agitação o agente anti-espumante (se presente), adicionando depois sob agitação o (s) agente (s) umectante (s) e mantendo a agitação até dissolvido ou completamente disperso; depois adicionando a quantidade prescrita de Givinostat e/ou sais e/ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis e agitando até se obter uma suspensão homogênea isenta de grumos.

C) Preparação da suspensão final a granel

[0084] (i) adicionar a pré-dispersão de Givinostat ao veículo dispersante, sob agitação vigorosa, e manter em agitação até se obter uma dispersão homogênea; j) Verificar o pH e, se necessário, ajustá-lo à faixa 4-7 com ácido tartárico ou hidróxido de sódio; preferivelmente de 4 a 6,5, mais preferivelmente de 4,5 a 6.

[0085] (k) Adicionar água purificada q.b. ao volume final e agitação; (l) Homogeneizar a suspensão final através de um homogeneizador adequado (por exemplo, moinho coloidal, tipo pistão, tipo ultraturrax, etc.); (m) Distribuir o volume prescrito de suspensão em recipientes primários individuais (por exemplo, garrafas de vidro ou de plástico) e tampa.

[0086] De acordo com uma modalidade alternativa, o veículo completo pode ser preparado (isto é, o veículo aquoso contendo todos os componentes exceto Givinostat) e o ingrediente ativo é então adicionado lentamente ao veículo, sob agitação.

[0087] Possíveis suspensões farmacêuticas da invenção são fornecidas nos exemplos em anexo, que, no entanto, destinam-se apenas a ilustrar e a não limitar a invenção.

EXEMPLOS

[0088] As suspensões de acordo com a invenção foram preparadas como relatado acima, utilizando um homogeneizador do tipo ultraturrax.

[0089] A estabilidade física das suspensões foi verificada pelas seguintes técnicas: aparência (por inspeção visual); microscopia óptica (para determinar a distribuição do tamanho de partículas e verificar se o crescimento de cristais ocorreria ou não); ressuspendabilidade (por agitação manual). A estabilidade química das suspensões de Givinostat foi avaliada por meio de um método HPLC específico e indicador de estabilidade. Exemplo 1: Suspensão Oral - Givinostat 10 mg/ml ou 1% p/v, pH 6 (*) tampão de tartarato. O pH é ajustado para 6 durante a fabricação com mais ácido tartárico e/ou hidróxido de sódio, se necessário

Método de fabricação:

[0090] (a) Colocar cerca de 50-90% da quantidade total disponível de água purificada em um tanque de aço inoxidável encamisado adequado com agitador e aquecimento a cerca de 70° a 90°C. Adicionando a quantidade prescrita de sorbitol como “Liquid Sorbitol” (solução comercialmente disponível a 70%) e mantendo sob agitação adequada até a solução atingir a temperatura de cerca de 70° a 90°.

[0091] (b) Mantendo a temperatura a 70° a 90°C, adicionar sob agitação a goma de tragacanto, previamente intimamente dispersa na quantidade prescrita de glicerol. Deixar a goma hidratar, até obter um sistema homogêneo.

[0092] (c) Resfriar o veículo hidratado até à temperatura ambiente (20 a 30°C) sob agitação.

[0093] (d) Adicionar a quantidade prescrita de benzoato de sódio no tanque, sob agitação, em seguida adicionar as quantidades prescritas de sacarina sódica e manter a agitação.

[0094] (e) Em um recipiente adequado separado, preparar uma solução das quantidades prescritas de ácido tartárico e hidróxido de sódio em água purificada, e depois adicionar esta solução ao tanque, sob agitação.

[0095] (f) Finalmente, adicionar as quantidades prescritas dos agentes aromatizantes, sob agitação. Verificar e ajustar o pH do veículo, se necessário, com mais ácido tartárico e/ou hidróxido de sódio previamente dissolvido em água purificada.

[0096] g) Em um recipiente adequado separado, preparar a pré- dispersão do Givinostat: em cerca de 3 - 20% da quantidade total disponível de água purificada, adicionando sob agitação a quantidade prescrita de Polissorbato 20, até dissolver e, em seguida, adicionar o quantidade prescrita de Givinostat, sob agitação. Manter a agitação até obter uma suspensão homogênea e sem grumos.

[0097] h) Adicionar a pré-dispersão de Givinostat ao veículo, sob agitação vigorosa, mantendo em agitação até se obter uma dispersão homogênea.

[0098] (i) Verificar e ajustar o pH da suspensão, se necessário, com ácido tartárico adicional e/ou hidróxido de sódio previamente dissolvido em água purificada.

[0099] (j) Adicionar água purificada q.s. ao volume final e agitação.

[00100] (k) Homogeneizar a suspensão final através de um homogeneizador de alto cisalhamento, eventualmente recirculando a suspensão e/ou transferindo-a para um recipiente de armazenamento adequado, passando toda a suspensão através do homogeneizador.

[00101] (l) Manter a suspensão final a granel sob agitação, distribuir em frascos de vidro ou plástico, por exemplo, 150 ml de garrafas âmbar PET de capacidade nominal (tereftalato de polietileno), por meio de uma máquina de enchimento adequada (volume de enchimento, por exemplo, 120 ml/garrafa) e selar as garrafas com tampas de segurança invioláveis para crianças, por exemplo, em HDPE (Polietileno de Alta Densidade) ou PP (polietileno) com um obturador de LDPE (Polietileno de Baixa Densidade).

[00102] Estabilidade: esta formulação provou ser quimicamente e fisicamente muito estável, mesmo após 6 meses de armazenamento a 40°C/ 75% UR (umidade relativa): o ensaio de HPLC não mudou significativamente permanecendo bem dentro de ± 5% do valor teórico, substâncias relacionadas aumentaram de forma insignificante permanecendo abaixo de um valor limite de 1%, o pH diminuiu de forma insignificante permanecendo dentro de ± 0,5 unidades do valor teórico, aparência e ressuspensabilidade praticamente inalteradas e a avaliação por microscopia óptica não revelou nenhum crescimento de partículas, como mostrado Tabela 1. Tabela 1

[00103] Esta formulação pode ser preparada tanto à escala laboratorial (escala <5 l) como à escala industrial (escala >100 l), demonstrando assim que as suspensões da presente invenção podem ser industrializadas.

[00104] A suspensão de Givinostat fisicamente e quimicamente estável pode ser preparada de acordo com a composição e método de preparação descritos no exemplo 1 e contendo desde 0,1 a 20% p/v de Givinostat. A quantidade de polissorbato 20 pode ser aumentada ou diminuída na faixa de cerca de 0,00025% a cerca de 2% p/v, conforme necessário, a fim de obter um umedecimento completo do princípio ativo.

Exemplo 2

[00105] Durante os estudos de desenvolvimento da formulação, diferentes agentes que conferem densidade foram utilizados, selecionados do grupo de “álcoois de açúcar” e sacarídeos, tais como sorbitol e sacarose.

[00106] O sorbitol é também um álcool de açúcar. Seu nome IUPAC é (2S, 3R, 4R, 5R)-Hexano-1,2,3,4,5,6-hexol. Fórmula molecular é C6H14O6. A estrutura química é relatada abaixo.

[00107] O sorbitol é muito solúvel em água (a solubilidade é de cerca de 2,2 g/ml).

[00108] A sucrose, também chamada sacarose, é um pó branco, inodoro e cristalino, com sabor adocicado. É um dissacarídeo com uma molécula de glicose e uma molécula de frutose ligada juntamente com uma ligação glicosídica. Fórmula molecular é C12H22O11. A estrutura química é relatada abaixo.

[00109] É muito solúvel em água (1 parte se dissolve em 0,5 partes de água a 20°C).

[00110] Assim, eles são comumente usados em xaropes e suspensões orais como agentes edulcorantes e que conferem densidade.

[00111] A solubilidade do Givinostat foi testada em veículos aquosos a pH 6, contendo tampão de fosfato, Tween 20 como agente umectante e sorbitol ou sacarose (40% p/v). Para este objetivo, uma quantidade de Givinostat suficiente para garantir a saturação foi misturada com 15 ml de cada veículo em frascos separados. Estes frascos foram agitados a 25°C ± 1°C durante pelo menos 24 horas para se obter o equilíbrio. A solução saturada foi então separada do sólido em excesso por filtração e o Givinostat (ITF2357) foi quantificado no filtrado por técnica espectrofotométrica de UV-Vis. Os valores de solubilidade estão resumidos na Tabela 2. Tabela 2

[00112] Surpreendentemente, a solubilidade de ITF2357 diminui quando a concentração de sorbitol é aumentada. Isto é inesperado, porque um poliálcool pode ser frequentemente utilizado para aumentar a solubilidade de um fármaco e este efeito é dependente da concentração, i.e., quanto maior a quantidade de poliálcool, maior o efeito de solubilização.

[00113] Também surpreendente é o fato de que a sacarose exerce um efeito solubilizante mais significativo em comparação com o sorbitol.

[00114] Um estudo acelerado de estabilidade química foi realizado em suspensões de ITF2357 a 1% (p/v) contendo sorbitol ou sacarose (40% p/v). Os resultados, expressos como Impurezas Totais por HPLC (%) também foram surpreendentes, conforme relatado na Tabela 3. Tabela 3

[00115] Os inventores verificaram surpreendentemente que quando determinados excipientes específicos, tais como agentes que conferem densidade (por exemplo, sorbitol ou sacarose) são incluídos na formulação, eles não influenciam apenas a solubilidade do ingrediente ativo, mas também possuem um efeito positivo na estabilidade química.

Exemplo 3

[00116] Durante os estudos de formulação, a solubilidade do ITF2357 foi determinada em diferentes tampões, selecionados a partir do grupo do tampão inorgânico (fosfato) e orgânico (acetato e tartarato).

[00117] Na tabela 4, o valor de solubilidade determinado em solução saturada de ITF 2357, em diferente tampão a pH 4,5, é relatado. Tabela 4

[00118] Surpreendentemente, ao mesmo pH a solubilidade é grandemente influenciada pelo tipo de tampão. O Givinostat resultou menos solúvel no tampão de tartarato. Isto é verdadeiramente surpreendente porque geralmente o tampão orgânico pode exercer um efeito de co-solubilização de complexação, enquanto neste caso específico o tampão de tartarato não só não exerce tal efeito, mas ao contrário limita a solubilidade de ITF2357.

[00119] A solubilidade de ITF2357 determinada em veículos em suspensão tendo composições como descrito no Exemplo 1, contendo assim sorbitol a 40% p/v e tampão de tartarato, a diferentes pH (pH variando de 4 a 7 ajustado com ácido tartárico ou hidróxido de sódio) é mostrada na Tabela 5 Tabela 5

[00120] Surpreendentemente, a utilização de excipientes específicos, tais como agentes de tamponamento (em particular tampão de tartarato), agentes umectantes e agentes de densificação (em particular sorbitol) na formulação de acordo com a invenção diminui a solubilidade do Givinostat.

[00121] Isto representa uma vantagem notável, pois uma baixa solubilidade do fármaco está geralmente associada a uma melhor estabilidade química e palatabilidade. Exemplo 4: Suspensão Oral - Givinostat 10mg/ml ou 1,0% (p/v)

[00122] Estabilidade: esta formulação mostrou-se estável por pelo menos 1 semana a 40°C.

[00123] A suspensão de Givinostat fisicamente e quimicamente estável pode ser preparada de acordo com a composição descrita no exemplo 4 e contendo de 0,2 a 10% p/v de Givinostat. A quantidade de polissorbato 80 pode ser aumentada ou diminuída na faixa de cerca de 0,0005% a cerca de 1% p/v, conforme necessário, a fim de obter um umedecimento completo do princípio ativo. Exemplo 5: Suspensão Oral - Givinostat 10mg/ml ou 1,0% (p/v)

[00124] Estabilidade: esta formulação mostrou-se estável por pelo menos 1 semana a 40°C.

[00125] A suspensão de Givinostat fisicamente e quimicamente estável pode ser preparada de acordo com a composição descrita no exemplo 4 e contendo de 0,2 a 10% p/v de Givinostat. A quantidade de polissorbato 20 pode ser aumentada ou diminuída na faixa de cerca de 0,0005% a cerca de 1% p/v, conforme necessário, a fim de obter um umedecimento completo do princípio ativo. Exemplo 6: Suspensão Oral - Givinostat 10 mg/ml ou 1% p/v, pH 5 q.s. = quantum satix (*) tampão de tartarato. O pH é ajustado para 5 durante a fabricação com mais ácido tartárico e/ou hidróxido de sódio, se necessário

Método de fabricação: conforme descrito no exemplo 1.

[00126] Estabilidade: esta formulação provou ser quimicamente e fisicamente muito estável, mesmo após 6 meses de armazenamento a 40°C/ 75% UR (umidade relativa): o ensaio de HPLC não mudou significativamente permanecendo bem dentro de ± 5% do valor teórico, substâncias relacionadas aumentaram de forma insignificante permanecendo abaixo de um valor limite de 1%, o pH diminuiu de forma insignificante permanecendo dentro de ± 0,5 unidades do valor teórico, aparência e ressuspensabilidade foram praticamente inalteradas e a avaliação por microscopia óptica não revelou nenhum crescimento de partículas, como mostrado Tabela 6 Tabela 6

[00127] Esta formulação pode ser preparada tanto à escala laboratorial (escala <5 l) como à escala industrial (escala >100 l), demonstrando assim que as suspensões da presente invenção podem ser industrializadas.

[00128] A suspensão de Givinostat fisicamente e quimicamente estável pode ser preparada de acordo com a composição e método de preparação descritos no exemplo 6 e contendo de 0,3 a 5% p/v de Givinostat. A quantidade de Polissorbato 20 pode ser aumentada ou diminuída na faixa de cerca de 0,0005% a cerca de 0,5% p/v, conforme necessário, a fim de obter um umedecimento completo do princípio ativo. Exemplo 7: Suspensão Oral - Givinostat 10 mg/ml ou 1% p/v, pH 4,5

Método de fabricação: conforme descrito no exemplo 1.

[00129] Estabilidade: esta formulação provou ser quimicamente e fisicamente muito estável, mesmo após 1 mês de armazenamento a 55°C: o ensaio de HPLC não se alterou significativamente, o pH não se alterou significativamente, a aparência e a capacidade de ressuspensão ficaram praticamente inalteradas. Exemplo 8: Suspensão Oral - Givinostat 10 mg/ml ou 1% p/v, pH 5,5

Método de fabricação: conforme descrito no exemplo 1.

[00130] Estabilidade: esta formulação provou ser quimicamente e fisicamente muito estável, mesmo após 1 mês de armazenamento a 55°C: o ensaio de HPLC não se alterou significativamente, o pH não se alterou significativamente, a aparência e a capacidade de ressuspendabilidade ficaram praticamente inalteradas. Exemplo 9: Avaliação da palatabilidade das suspensões de Givinostat de acordo com a invenção vs. soluções de Givinostat

[00131] A palatabilidade das suspensões de Givinostat de acordo com a invenção (composição como no exemplo 1 e exemplo 6) e dita para o propósito deste estudo de palatabilidade das formulações A e B, foi avaliada em comparação com: - suspensões de acordo com a invenção tendo uma composição semelhante às formulações A e B, mas considerando que o tampão de tartarato foi substituído por tampão de fosfato, designado para o propósito deste estudo de palatabilidade de formulações C e D - suspensões de acordo com a invenção com composição semelhante às formulações A e B mas que o sorbitol foi substituído por uma quantidade adicional de sacarina sódica de modo a compensar o seu poder edulcorante (o sorbitol tem um poder edulcorante de aproximadamente 0,6 vezes o da sacarose, sacarina sódica tem um poder edulcorante de cerca de 450 vezes o da sacarose, portanto o poder edulcorante de uma concentração de 40% p/v de sorbitol foi compensado por um aumento da concentração de sacarina sódica de 0,055% p/v), nomeado com o propósito deste estudo de palatabilidade de formulações E e F.

[00132] - soluções comparativas de Givinostat em tampão de fosfato a pH 5 e 6 e contendo a mesma concentração de sacarina sódica presente nas formulações E e F (tendo assim poder edulcorante equivalente das formulações anteriores), preparadas a cerca da concentração máxima de Givinostat que pode ser formulada como solução de cerca de 2 mg/ml (0,2% p/v), nomeado para o propósito deste estudo de palatabilidade das formulações G e H.

[00133] Amostras de cada formulação foram avaliadas cegamente por três pesquisadores (referidos aqui como "panelistas") de acordo com o seguinte protocolo: - as amostras foram preparadas por um pesquisador independente, nas mesmas garrafas de vidro escuro e anonimamente (garrafa identificada apenas por letra alfabética correspondente à formulação preparada, portanto os panelistas não puderam conhecer a amostra que deveriam saborear); - cada panelista recebeu 5 ml de cada formulação aleatoriamente. O volume administrado foi mantido e agitado na boca durante cerca de 5 segundos, depois expelido da boca. Não foi permitido aos panelistas enxaguar a boca com água de nascente por pelo menos 5 minutos após a expulsão da amostra; - um período de wash-out de pelo menos 2 horas foi mantido entre um teste de sabor e o próximo; - não mais que 4 amostras por dia foram provadas e avaliadas por cada panelista; - uma avaliação inicial foi solicitada ao panelista imediatamente após a administração, com base em uma "sensação na boca" geral, em particular os panelistas foram solicitados a expressar sua opinião sobre: Opercepção do sabor doce/amargo (usando a seguinte escala arbitrária: 0 = muito doce, 1 = doce, 2 = ligeiramente doce, 3 = não distinguível entre ligeiramente doce e ligeiramente amargo, 4 = ligeiramente amargo, 5 = amargo, 6 = muito amargo) Osensação de agradabilidade (usando a seguinte escala arbitrária: 0 = muito bom, 1 = bom, 2 = aceitável 3 = não distinguível entre aceitável e não bom, 4 = não bom, 5 = ruim, 6 = muito ruim) - uma segunda avaliação foi solicitada ao panelista após 5 minutos da administração, com base em uma "sensação na boca" geral, relativa ao sabor residual (usando a seguinte escala arbitrária: 0 = muito doce, 1 = doce, 2 = levemente doce, 3 = não distinguível entre ligeiramente doce e ligeiramente amargo, 4 = ligeiramente amargo, 5 = amargo, 6 = muito amargo).

[00134] Os resultados podem ser resumidos da seguinte forma: - suspensões de Givinostat a 1% p/v tendo composições como nos exemplos 1 e 6 (denominadas formulações A e B) - percepção do sabor doce/amargo: classificação de 1 a 2 (doce ou ligeiramente doce) - agradabilidade: classificação de 1 a 2 (boa ou aceitável) - sabor residual: classificação de 2 a 3 (ligeiramente doce ou não distinguível entre ligeiramente doce e ligeiramente amargo) - Suspensões de Givinostat 1% p/v tendo composições como nos exemplos 1 e 6 enquanto que o tampão de tartarato foi substituído por tampão de fosfato (denominadas formulações C e D) o percepção do sabor doce/amargo: classificação de 2 a 3 (ligeiramente doce ou não distinguível entre ligeiramente doce e ligeiramente amargo) o agradabilidade: classificação de 2 a 3 (aceitável ou não distinguível entre aceitável e não bom) o sabor residual: classificação de 3 a 4 (não distinguível entre ligeiramente doce e ligeiramente amargo ou ligeiramente amargo) - Suspensões de Givinostat 1% p/v tendo composições como nos exemplos 1 e 6 enquanto que o sorbitol foi substituído por uma quantidade adicional de sacarina de sódica, de modo a compensar o seu poder edulcorante (denominado formulações E e F) o percepção do sabor doce/amargo: classificação de 2 a 3 (ligeiramente doce ou não distinguível entre ligeiramente doce e ligeiramente amargo) o agradabilidade: classificação de 2 a 3 (aceitável ou não distinguível entre aceitável e não bom) o sabor residual: classificação de 3 a 4 (não distinguível entre ligeiramente doce e ligeiramente amargo ou ligeiramente amargo) - Soluções de Givinostat 0,2% p/v (denominadas formulações G e H) o percepção do sabor doce/amargo: classificação de 4 a 5 (levemente amargo ou amargo) o agradabilidade: classificação de 4 a 5 (não é bom ou ruim) o sabor residual: classificação de 5 a 6 (amargo ou muito amargo)

[00135] Em todos os casos, os resultados mostram um perfil favorável de palatabilidade para suspensões de acordo com a invenção, quando comparado com as soluções (G e H), apesar de o último, tendo o mesmo poder edulcorante, conter uma menor concentração de princípio ativo.

[00136] Em particular, as suspensões contendo tampão de sorbitol e tartarato (A e B) tem um perfil de palatabilidade particularmente favorável, bem como uma excelente estabilidade como descrito acima.

[00137] As suspensões da presente invenção são, portanto, fisicamente e quimicamente estáveis e palatáveis, com isto representando uma melhoria significativa na técnica, em particular permitindo a administração oral de Givinostat em uma forma de dosagem líquida para o tratamento de qualquer doença que responda aos inibidores da histona desacetilases, e, em particular, que responda a Givinostat, em todos os pacientes com problemas de deglutição de formas farmacêuticas sólidas, tais como cápsulas ou comprimidos, tais como, por exemplo, pacientes idosos ou pediátricos ou em tratamento quimioterápico, mas não limitados a eles.

Claims

1. Suspensão aquosa, caracterizadapelo fato de que compreende Givinostat e/ou sais e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, pelo menos um agente umectante e/ou pelo menos um agente que confere densidade.

2. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um agente de tamponamento.

3. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadapelo fato de que o Givinostat e/ou os sais e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo está presente em quantidades compreendidas entre 0,1% p/v e 20% p/v, preferencialmente de 0,2% a 10% p/v, mais preferivelmente de 0,3% a 5% p/v.

4. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadapelo fato de que Givinostat e/ou sais e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo está presente na forma de partículas tendo um tamanho médio de partícula inferior a 200 µm, preferivelmente compreendido entre 100 µm e 1 µm, mais preferencialmente compreendido entre 50 µm e 5 µm.

5. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadapelo fato de que o dito pelo menos um agente umectante é selecionado do grupo que compreende tensoativos aniônicos, tensoativos não iônicos e misturas dos mesmos.

6. Suspensão de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um agente umectante é selecionado do grupo que compreende carboxilatos, emulsificantes naturais, ésteres de ácido sulfúrico, sulfonatos e éteres não iônicos.

7. Suspensão de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que dito pelo menos um agente umectante é um tensoativo não iônico selecionado do grupo que compreende ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, ácidos graxos de polioxietileno, éteres alquílicos de polioxietileno, álcoois graxos etoxilados e poloxâmeros.

8. Suspensão de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um agente umectante é um éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, de preferência selecionado de Polissorbato 20 e Polissorbato 80, mais preferivelmente Polissorbato 20.

9. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que pelo dito pelo menos um agente umectante está presente em quantidades compreendidas entre 0,00025% p/v e 2% p/v, preferivelmente compreendido entre 0,0005% e 0,5% p/v, mais preferivelmente compreendido entre 0,001% e 0,2% p/v.

10. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um agente que confere densidade é selecionado dentre açúcares e polióis ou uma mistura dos mesmos, preferivelmente sacarose, sorbitol ou uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente sorbitol.

11. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um agente que confere densidade está presente em quantidades compreendidas entre 5% p/v e 70% p/v, preferivelmente de 10% a 60% p/v, mais preferivelmente de 20% a 50% p/v.

12. Suspensão de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um agente de tamponamento é do tipo inorgânico ou orgânico.

13. Suspensão de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um agente de tamponamento é selecionado do grupo que compreende tampão de fosfato, tampão de citrato, tampão de tartarato e tampão de acetato, preferivelmente tampão de tartarato.

14. Suspensão de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um agente de tamponamento está presente em quantidades compreendidas entre 0,05% p/v e 5% p/v, preferencialmente de 0,1% a 2,5% p/v, mais preferencialmente de 0,5% a 2% p/v.

15. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um agente de suspensão.

16. Suspensão de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um agente de suspensão está presente em quantidades compreendidas entre 0,01% p/v e 5% p/v, preferencialmente entre 0,05% p/v e 2% p/v.

17. Suspensão de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um agente de suspensão é selecionado do grupo que compreende argilas inorgânicas, goma xantana, ágar-ágar, alginatos, goma tragacanto, goma guar, derivados de celulose, carbômeros, maltodextrinas, povidona e combinações dos mesmos, preferencialmente goma tragacanto.

18. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de qualquer doença que responda aos inibidores da histona desacetilase, de preferência doenças neurológicas e psiquiátricas, câncer, doenças inflamatórias, HIV/AIDS, atrofia muscular espinal.

19. Suspensão para uso como definido na reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que é no tratamento de qualquer doença que responda a Givinostat, preferivelmente selecionada do grupo que compreende artrite idiopática juvenil sistêmica, policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemias, mielomas, mielofibrose, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker e outras formas de distrofia muscular.

20. Suspensão para uso como definido na reivindicação 18 ou 19, caracterizada pelo fato de que é administrada a mamíferos, em particular a um humano.

21. Suspensão para uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que é administrada oralmente.

22. Método para preparar uma suspensão como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que compreende as etapas de: a) preparar um veículo de dispersão; b) pré-dispersão do Givinostat em uma solução aquosa compreendendo pelo menos um agente umectante; c) adicionar a dita pré-dispersão ao dito veículo de dispersão para obter uma suspensão.