CN117597108A - 包含氨基甲酸酯化合物的口服水性悬浮液制剂 - Google Patents

包含氨基甲酸酯化合物的口服水性悬浮液制剂 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种水性制剂，其包含式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为活性成分、泊洛沙姆和水性载体，其中所述水性制剂是以悬浮液制剂的形式。

Description

包含氨基甲酸酯化合物的口服水性悬浮液制剂
技术领域
本公开一般涉及药物组合物及其使用方法，并且更具体地涉及水性制剂，其包含式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和泊洛沙姆：
[式1]
其中，
R1、R2、A1和A2如本文所定义。
背景技术
国际专利公开号WO 2006/112685 A1、WO 2010/150946 A1和WO 2011/046380A2描述了式1的氨基甲酸酯化合物及其制备方法，并且这些专利公开的公开内容通过引用并入本文。在一个具体的实施方案中，式1的氨基甲酸酯化合物是具有式2的化学结构的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯：
[式2]
已知式1的氨基甲酸酯化合物是用于中枢神经系统疾病的有效抗惊厥药物。
包含该化合物的制剂适合用于在延长的治疗期内重复给药以确保血液中活性成分的一致的浓度。然而，固体口服剂型(例如胶囊或片剂)通常适用于可以轻松吞咽大型片剂的成年人。因此，需要开发制剂，其可以容易地给药于难以吞咽胶囊或片剂的患者-例如儿科患者和吞咽有困难的成年人以及在胃肠道中使用等。
发明的公开内容
技术问题
由于固体剂型易于制备，片剂和胶囊是优选的剂型，并且目前美国食品药品管理局批准的苯巴那酯(cenobamate)(本讨论中的氨基甲酸酯化合物)产品是固体剂型，即片剂。需要合适的口服液体苯巴那酯制剂作为主要针对儿科和老年人群的额外治疗选择的需求尚未得到满足。液体剂型由于在溶液的情况下和在各种赋形剂和溶剂存在下的溶解度和稳定性以及在口服悬浮剂的情况下的物理稳定性而存在更多的挑战。本公开部分地解决了口服悬浮剂的物理稳定性问题。液体剂型还对筛选合适的甜味剂和调味剂以使制剂更适合所考虑的人群适口性提出了挑战。这些属性旨在提高患者的依从性。甜味剂、香精和苦味掩蔽剂的具体组合需要通过对各种组合进行味道测试来选择，以解决化合物的苦味问题。由于其水性在儿科人群允许的限度内，该制剂需要合适的防腐剂。此外，缓冲系统应提供最佳pH值，以实现防腐功效和整体制剂稳定性。因此，在各种实施方案中，本公开提供了一种口服水性悬浮液制剂，其包含式1或式2的氨基甲酸酯化合物作为活性成分，其中所述制剂具有可控且最佳的溶解度以使得不溶解的颗粒能够悬浮在水性缓冲系统中并具有优异的储存稳定性的活性成分。由于超过饱和溶解度的晶体生长潜力和苦味旨在通过特定的配方策略被克服。
问题的解决方案
本公开提供了一种水性制剂，其包含式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为活性成分、泊洛沙姆和水性载体：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自-H、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2中的一个为CH，且另一个为N，
其中所述制剂是以悬浮液制剂的形式。
本发明还提供了一种水性制剂，其包含式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为活性成分、蒙脱石粘土和水性载体，其中所述制剂是以悬浮液制剂的形式。
本公开还提供了本文所述的水性制剂，其用作抗惊厥药物。
根据一种实施方案，水性制剂用于治疗中枢神经系统疾病，例如焦虑、抑郁、惊厥、癫痫、偏头痛、双相情感障碍、药物滥用、吸烟、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、肥胖、睡眠障碍、神经病理性疼痛、中风、认知障碍、神经变性和/或肌肉痉挛。
发明效果
根据本发明的水性悬浮液可以将活性化合物均匀地分散和悬浮在结构化载体中，在储存时具有优异的物理和化学稳定性。可以配制结构化载体以提供水性缓冲剂、表面活性剂和/或一种或多种粘度调节剂的体系，以控制制剂中活性化合物的粘度、pH和/或粒度。在一些实施方案中，本发明制剂任选地使用合适的甜味剂、苦味掩蔽剂和/或调味剂的组合来消除与活性化合物相关的苦味。在一些实施方案中，制剂包含通过适当的抗微生物有效性测试证明在期望水平的至多75％和85％的水平下被证明在制剂中具有抗微生物有效性的防腐剂。
在具体实施方案中，泊洛沙姆被包含在具有活性化合物的悬浮液制剂中，即使在低浓度下也能用于宽pH范围。在一些实施方案中，蒙脱石粘土与纤维素粘度调节剂或黄原胶显示出对悬浮液制剂的再分散性/悬浮性的协同效应。
附图简述
图1显示了含有不同浓度泊洛沙姆188的苯巴那酯在磷酸盐缓冲液中的沉降模式的图像。
图2显示了含有泊洛沙姆1880.1mg/mL的苯巴那酯在柠檬酸盐缓冲液中的沉降模式的图像。
图3是制剂I的PSD直方图-在40℃/75％RH储存条件下设置6个月的直立配置。
图4是制剂II的PSD直方图-在40℃/75％RH储存条件下设置6个月的倒置配置。
图5显示了制剂I在T＝0时的XRD结果。
图6显示了制剂I的XRD结果-在40℃/75％RH储存条件下设置6个月的直立配置。
图7显示了制剂II在T＝0时的XRD结果。
图8显示了制剂II的XRD结果-叠加在T＝0时与在40℃/75％RH储存条件下设置6个月的倒置配置。
本发明的模式
在下文中详细描述本公开内容。
可以选择口服悬浮剂作为口服液体中的一种制剂。口服悬浮剂的优点是具有呈粒状形式的活性成分，并且使用共溶剂不会溶解超过其饱和溶解度，从而与溶液相比，活性成分晶体生长的可能性较小。该剂型需要具有较少量的溶解状态的活性成分，从而有助于减少苦味。
本公开提供了水性制剂，其包含式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为活性成分、泊洛沙姆和水性载体：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自-H、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；
A1和A2中的一个为CH，且另一个为N，
其中制剂是以悬浮液制剂的形式。在一个实施方案中，水性制剂是用于口服给药的制剂。
在一个实施方案中，在式1中，R1和R2各自独立地选自-H、卤素和C1-C8烷基。
在一个实施方案中，卤代C1-C8烷基是全氟烷基。
在一个实施方案中，式1的氨基甲酸酯化合物是式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯：
[式2]
式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯，苯巴那酯，是一种用于治疗部分发作性癫痫的抗癫痫药物，并且已知通过阻断电压门控钠通道的失活状态来降低神经元兴奋性，并且通过增强突触前的GABA释放来增加γ氨基丁酸(GABA)系统的抑制作用。
术语“化合物”或“活性成分”是不仅涵盖化合物本身而且涵盖其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的概念。因此，如本文所用，式1的氨基甲酸酯化合物不仅指该化合物，还指其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。同样，如本文所用，式2的氨基甲酸酯化合物不仅指氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯，还指其异构体、或药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物。
式1的氨基甲酸酯化合物的药学上可接受的盐的实例独立地包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydravamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碳酸氢盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐或半-琥珀酸盐、硫酸盐或半-硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、草酸盐或半-酒石酸盐、茶氯酸盐、普鲁卡因、铝、铵、四甲基铵、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
化合物合成领域的普通技术人员可以使用已知的化合物或可以容易地由其制备的化合物容易地制备式1和2的氨基甲酸酯化合物。特别是，制备式1的化合物的方法详细描述于国际专利公开号WO 2006/112685A1、WO 2010/150946 A1和WO 2011/046380 A2中，其公开内容通过引用并入本文。式1的化合物可以通过上述文献中描述的任何方法来化学合成，但是这些方法仅仅是示例性的，并且如果需要的话可以选择性地改变单元操作的顺序等。因此，上述方法并不旨在限制本发明的范围。
口服水性悬浮液制剂中式1或2的氨基甲酸酯化合物的含量可以根据制剂的应用而变化。在一个实施方案中，口服水性悬浮液制剂含有浓度为约1mg/ml至约100mg/ml的式1或2的氨基甲酸酯化合物。在一个实施方案中，口服水性悬浮液制剂含有浓度为约1mg/ml至约50mg/ml的式1或2的氨基甲酸酯化合物。在一个实施方案中，口服水性悬浮液制剂含有浓度为约5mg/ml至约20mg/ml的式1或2的氨基甲酸酯化合物。在一个实施方案中，口服水性悬浮液制剂含有浓度为约5mg/ml至约12mg/ml的式1或2的氨基甲酸酯化合物。在一个实施方案中，口服水性悬浮液制剂含有浓度为约8mg/ml至约12mg/ml的式1或2的氨基甲酸酯化合物。在一个实施方案中，口服水性悬浮液制剂含有浓度为约9mg/ml至约11mg/ml的式1或2的氨基甲酸酯化合物。
在各种实施方案中，悬浮液形式的药物组合物包含氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐与水性载体和一种或多种药学上可接受的赋形剂。水性载体选自水、以及水与水混溶性有机溶剂的混合物。在一个实施方案中，所述有机溶剂选自乙醇、溴化乙烯、丁醇、丙酮、氯仿、2-乙基己醇、甲基乙基酮、二氯乙烷、异丁醇、甘油、甲基异丁基酮、二氯甲烷、异丙醇、甲基异丙基酮、四氯乙烯、甲醇、异丙叉丙酮、四氯化碳、丙醇、三氯乙烯、丙二醇、1,4-二噁烷、丁基醚、二甲基甲酰胺、乙醚、二异丙醚、二甲亚砜、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、吡啶、乙腈、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、己烷、二甲苯、其它合适的溶剂、以及其组合。在另一个实施方案中，水性载体包括水、用磷酸根或碳酸根离子缓冲至特定pH的水、以及水性溶剂和一种或多种有机溶剂的组合。在一个具体实施方案中，水性载体是水。在一些实施方案中，水性制剂包含的水性载体的量以制剂重量计为40％至99％、70％至98％、或90％至95％。
在一个实施方案中，泊洛沙姆是ABA嵌段型共聚物，其由75％至85％聚氧乙烯(PEO)单元和15％至25％聚氧丙烯(PPO)单元组成。在一个实施方案中，泊洛沙姆是ABA嵌段型共聚物，其由约80％的A嵌段的聚氧乙烯(PEO)单元和约20％的B嵌段的聚氧丙烯(PPO)单元组成。在一个实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188(P188)。在一个实施方案中，水性制剂含有浓度为约0.1mg/ml至约1.5mg/ml的泊洛沙姆。在一个实施方案中，水性制剂含有浓度为约0.8mg/ml至约1.2mg/ml的泊洛沙姆。在一个实施方案中，水性制剂含有浓度为约0.1mg/ml至约0.5mg/ml的泊洛沙姆。在一些实施方案中，添加泊洛沙姆以提供活性成分的沉降颗粒的足够间距，并且允许活性成分在宽pH范围内以最小的努力重新分散，而不管缓冲剂的类型。
在一个实施方案中，水性制剂还包含蒙脱石粘土。蒙脱石粘土可以作为悬浮剂添加到水性制剂中以改善其悬浮和粘度性质。蒙脱石粘土可以防止活性成分颗粒沉降并赋予制剂粘度。在一个实施方案中，蒙脱石粘土选自硅酸铝，例如蒙脱土(膨润土、锂蒙脱石及其衍生物)；硅酸镁铝(各种等级可从RT Vanderbilt Company以商购获得)；硅酸钠镁(不同程度可作为/>市售)；有机改性蒙脱石，包括四烷基和/或三烷基铵蒙脱石(有机改性粘土)，例如季-18膨润土、季-18锂蒙脱石、司拉氯铵膨润土(stearalkoniumbentonite)和司拉氯铵蒙脱石(stearalkonium hectorite)及其混合物。在一个实施方案中，蒙脱石粘土是纯化的蒙脱石粘土。在一个实施方案中，蒙脱石粘土是硅酸镁铝。蒙脱石粘土具体可以是硅酸镁铝型IC，更具体地，蒙脱石粘土可以是Veegum HV、Veegum R、VeegumK或其任意组合。在一个实施方案中，水性制剂含有浓度为约2.5mg/ml至约7.0mg/ml的蒙脱石粘土。在一个实施方案中，水性制剂含有浓度为约4mg/ml至约6mg/ml的蒙脱石粘土。低固体含量的悬浮液的粘度构建可能需要特定的等级，并且需要基于最终制剂的所需浓度和固体含量修改等级或数量。
在一个实施方案中，水性制剂还包含粘度调节剂。可以添加粘度调节剂以降低制剂中颗粒的沉降速率。粘度调节剂可以与一种或多种赋形剂组合协同使用，以改善制剂的悬浮性和再分散性。在一个实施方案中，水性制剂含有浓度为约1mg/mL至约25mg/ml的粘度调节剂。可以选择被认为与蒙脱石粘土具有协同效应的粘度调节剂。在一个实施方案中，从PSD数据看出，粘度调节剂可以是重结晶抑制剂。
在一个实施方案中，粘度调节剂选自纤维素或其衍生物和黄原胶。在一个实施方案中，水性制剂含有浓度为约1mg/ml至约10mg/ml、约2mg/ml至约6mg/ml、或约3mg/ml至约5mg/ml的黄原胶。在一个实施方案中，粘度调节剂是纤维素或其衍生物。在一个实施方案中，纤维素衍生物选自甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、微晶纤维素(MCC)、乙酸纤维素(CA)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)及其组合。在一个实施方案中，选择羧甲基纤维素(CMC)和微晶纤维素(MCC)的混合物。在一个实施方案中，水性制剂含有浓度为约1mg/mL至约25mg/ml的纤维素或衍生物。在一个实施方案中，水性制剂含有浓度为约15mg/ml至约25mg/mL或约15mg/ml至约20mg/mL的纤维素或其衍生物。在一个实施方案中，水性制剂含有浓度为约5mg/ml至约14ml或约8mg/ml至约12mg/ml的纤维素或其衍生物。
在一个实施方案中，水性制剂还包含甜味剂。在一个实施方案中，甜味剂选自山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇及其混合物。在一个实施方案中，口服水性制剂含有浓度为约10mg/ml至约30mg/ml的甜味剂。在一个实施方案中，甜味剂可以起到重结晶剂和冷冻保护剂的作用并确保制剂的稠度。在一个实施方案中，制剂包含甜味剂、苦味掩蔽剂和调味剂的合适组合，经评估可在适用的情况下克服活性成分的苦味。在一个实施方案中，甜味剂选自糖醇、取代的二糖衍生物和甘草酸盐。在这方面，甜味剂与调味剂例如覆盆子、樱桃、薄荷、橙子、草莓、葡萄、黑樱桃和苹果组合使用。
在一个实施方案中，水性制剂还包含重结晶抑制剂、调味剂、苦味掩蔽剂、防腐剂和缓冲剂中的一种或多种。在一个实施方案中，重结晶抑制剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一个实施方案中，水性制剂含有浓度为约20mg/ml至约40mg/ml的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一个实施方案中，水性制剂含有浓度为约1mg/ml至约5mg/ml的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一个实施方案中，缓冲液是柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。
在一个实施方案中，水悬浮液包含至少一种防腐剂，特别是选自对羟基苯甲酸、苯甲酸、硼酸、山梨酸、它们的盐、及其组合，更优选苯甲酸钠，浓度为约0.5mg/ml至约5.0mg/mL或约1.0mg/ml至约2.0mg/mL，或约1.3mg/ml至约1.7mg/mL。在一个实施方案中，水性悬浮液在25℃/60％RH和40℃/75％RH下稳定12个月或更长时间。在一个实施方案中，水性悬浮液在25℃/60％RH和40℃/75％RH下稳定18个月或更长时间。在一个实施方案中，水性制剂可包含在式1或2的氨基甲酸酯化合物的以下粒度分布内的式1或2的氨基甲酸酯化合物：D10为1至15μm、1.4至10μm或1.5至5μm，更具体地，1至3μm、1.5至3μm、3至6μm、6至9μm、9至12μm、12至15μm。在一个实施方案中，水性制剂可包含在式1或2的氨基甲酸酯化合物的以下粒度分布内的式1或2的氨基甲酸酯化合物：D50为1至20μm、1至15μm或5至10μm，更具体地，1.5至3μm、3至6μm、4至9μm、5至9μm、6至9μm、9至12μm、12至15μm、15至18μm、18至20μm。在一个实施方案中，水性制剂可包含在式1或2的氨基甲酸酯化合物的以下粒度分布内的式1或2的氨基甲酸酯化合物：D90为1至60μm、5至50μm、或10至45μm，更具体地，10至15μm、10至20μm、20至30μm、30至45μm、或40至50μm。在一个实施方案中，式1或2的氨基甲酸酯化合物的粒度可以通过研磨方法或其它可用的方法来控制。在一个实施方案中，水性制剂包含具有上述粒度分布范围的式1或2的氨基甲酸酯化合物，以赋予口服水性悬浮液制剂均匀性。
在一个实施方案中，可用于制备口服水性制剂的式1或2的氨基甲酸酯化合物的粒度如下：D10为1至30μm、1.4至28μm或1.5至27μm，更具体地，1.5至3μm、3至6μm、6至9μm、9至12μm、12至15μm、15至18μm、18至21μm、21至24μm或24至27μm。在一个实施方案中，可用于制备口服水性制剂的式1或2的氨基甲酸酯化合物的粒度如下：D50为3至60μm、3.2至58μm或3.5至55μm，更具体地，3.5至5.0μm、5.0至10μm、10至15μm、15至20μm、20至25μm、25至30μm、35至40μm、40至45μm、45至50μm或50至55μm。在一个实施方案中，可用于制备口服水性制剂的式1或2的氨基甲酸酯化合物的粒度如下：D90为5至120μm、7至110μm或8至100μm，更具体地，10至20μm、20至30μm、30至40m、40至50μm、50至60μm、60至70μm、70至80μm、80至90μm或90至100μm。
如本文所用，D10、D50和D90分别表示按体积测量的粒度分布的中值或第10个百分位、第50个百分位和第90个百分位。这意味着，术语“D50”定义为以微米为单位的尺寸，按体积计算，50％的颗粒在该尺寸以下，并且类似地，术语“D90”定义为以微米为单位的尺寸，以体积为基准，90％的颗粒在该尺寸以下。例如，可以使用粒度分析仪(例如专有的米氏散射，Cilas 1180)通过激光散射来测定粒度。
在一个实施方案中，水性制剂的pH为约3.5至约7.0、约3.5至约6.0、或约3.5至约5.5。
所得口服悬浮液可用合适的分析方法进行测试以确保物理和化学稳定性。分析方法的实例包括但不限于外观、pH、粘度、测定和相关物质、手性纯度测定、均匀性、再分散性、溶解度、粒度和XRD。
润湿剂和粘度调节剂可以通过对制剂进行润湿性/分散性指标分析来优化，例如受控搅拌后的沉降体积、再分散性和粉末在水中的润湿性，并目视观察样品的结块、絮凝和分散性迹象的化合物。沉降层的体积是沉降层中颗粒之间间距大小的指标。颗粒之间足够的间距至关重要，因为这些颗粒必须移动才能均匀分散。
在一个实施方案中，水性制剂用作抗惊厥药，并且可以用于治疗焦虑、抑郁、惊厥、癫痫、偏头痛、躁郁症、药物滥用、吸烟、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、肥胖、睡眠障碍、神经病理性疼痛、中风、认知障碍、神经变性和/或肌肉痉挛。
用于预防、缓解或治疗上述疾病的式1或2的氨基甲酸酯化合物的剂量通常可以根据疾病的严重程度、受试者的体重和代谢状态而变化。对于个体患者来说“治疗有效量”是指足以实现治疗效果的活性成分的量。具体地，活性成分的治疗有效量为50至500mg、50至400mg、50至300mg、100至400mg、100至300mg、50至200mg、或100至200mg，基于自由形式且每日一次对人给药。治疗有效量优选为50至400mg，更优选50至200mg。
本发明提供了一种水性制剂，其包含式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为活性成分、蒙脱石粘土和水性载体：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自-H、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；
A1和A2中的一个为CH，且另一个为N，
其中水性制剂是悬浮液制剂。在一个实施方案中，水性制剂是用于口服给药的制剂。
氨基甲酸酯化合物和蒙脱石粘土如前所述。在一个实施方案中，水性制剂还包含上述泊洛沙姆。在一个实施方案中，水性制剂还包含一种或多种本文所述的赋形剂。
在下文中，将通过工作实施例更详细地解释本发明。然而，以下工作实施例仅旨在说明一个或多个实施方案，而非旨在限制本发明的范围。
实施例
制备实施例：氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯的合成
根据国际公开号WO 2010/150946的制备实施例50中描述的方法制备式2的化合物(“苯巴那酯”)。
实施例1
在pH 3至7的纯柠檬酸盐或磷酸盐缓冲液中，在不同浓度下评估泊洛沙姆188的沉降体积、含分散体的苯巴那酯的可分散性和润湿性的。将约100毫克(100mg)的苯巴那酯分散在10mL的泊洛沙姆液体中在pH 4.2的磷酸盐缓冲液中以0.10、0.50、1.00和1.50mg/mL的浓度制备分散体，并评估该分散体的沉降体积、再分散性和润湿性。图像如图1所示。此外，还在不同pH值(pH 3.5、4.2和5.2)的柠檬酸盐缓冲液中制备含有浓度为0.1mg/ml的泊洛沙姆188的单独样品，并以相同的方式进行评估。图像如图2所示。
沉降层的体积是沉降层中颗粒之间间距大小的指标。物理观察表明这些分散体快速沉降，但形成松散的堆积层，在倒置和/或摇动后很容易重新分散(图1和2)。类似地，在泊洛沙姆188存在的情况下，观察到了苯巴那酯的好的润湿性，通过苯巴那酯下降到表面以下所需的时间来评估。
[表1]
不同pH和缓冲液中的测试基质
泊洛沙姆188分散体表现出几乎立即絮凝，并提供足够的沉降颗粒间距，以允许药物物质能够在pH 3.5至5.2的所有范围内以最小的努力重新分散，无论缓冲液类型如何。观察到的以下预期效果是在向泊洛沙姆溶液中添加苯巴那酯后，大部分材料立即润湿，在最初的30分钟至1小时内快速且松散的初始沉降(通过沉降体积与总体积的比率测量)，无结块且高效再分散，摇动沉降样品10秒后迅速分散材料。
实施例2
在半析因设计(half factorial design)中尝试了泊洛沙姆188、粘度调节剂和蒙脱石粘土的不同组合，并评估了悬浮性、再分散性和粘度。
制备如下12个单独的实验室规模批次以确定泊洛沙姆、蒙脱石粘土和/或粘度调节剂的组合物对苯巴那酯的均匀性、悬浮性和再分散性的影响。粘度调节剂、蒙脱石粘土的类型和浓度以及泊洛沙姆188的浓度根据表2进行变化。其余制剂组分如表3所示固定。
[表2]
(单位：mg/mL)
[表3]
固定制剂组分和组成
均匀性、悬浮性和再分散性通过以下程序测量：
均匀性
1.用手摇动瓶子。
2.倒置并检查瓶子底部是否结块。如果样品形成饼状物，则在执行解析分析时会注意到。
3.使用注射器和插管，从瓶子的顶部和底部获取样品用于苯巴那酯的定量(assay)，并按照测试方法稀释用于解析分析。
4.对比瓶子顶部和底部的结果以确定均匀性的绝对差异。
悬浮性
1.取样均匀后，将瓶子密封并使其不受干扰地静置。
2.在不摇动或以其它方式混合样品的情况下，从瓶底获得额外的等分试样用于苯巴那酯定量。
3.按照方法稀释用于解析分析。
4.将此结果与底部定量的均匀性进行对比，以确定悬浮性的绝对差异。
再分散性
1.用手摇动样品并立即转移至锥形管中。
2.离心样品。
3.从离心机中取出样品并用手摇动。
4.从试管中心收集样品进行定量。
5.将这些结果与平均测定结果进行对比以确定再分散性百分比。
粘度的测量以及与悬浮性和再分散性的任何相关性将基于球体落入流体中的终端速度的斯托克斯定律(Stokes law)来预测。从表4中的数据来看，这些制剂显示出可接受的物理稳定性。总体而言，发现各种制剂的平均均匀性范围为91.1至100.8，并且整个实验设计中列出的制剂的绝对差异(％)为0.0至3.9。
[表4]
ABS：绝对
*基于数据统计分析，发现制剂7中的再分散性值是潜在异常值实施例3
基于实施例1和2的结果，制备如表5所示的制剂。
[表5]
(单位：mg/mL)
/>
注意：所有计算均基于密度：1.02g/mL和pH 4.2
实施例4
通过测试pH、苯巴那酯的定量、悬浮性、相关化合物的含量、溶解度、粒度和XRD来评价制剂I和II的稳定性。制剂(直立和倒置)在25℃/60％RH的条件下储存12个月，在40℃/75％RH的条件下储存6个月。
使用HPLC方法测量苯巴那酯和相关化合物的定量。悬浮性的测定如实施例2。溶解测试采用USP装置2(桨式，900mL，75rpm，37℃，5至45分钟)进行。粒度通过米氏散射法测定。
结果表明，制剂I和II(直立/倒置)在25℃/60％RH和40℃/75％RH的条件下可稳定至少6个月，在25℃/60％RH条件下可稳定12个月。提供了倒置条件下的稳定性结果，这代表了制剂与包装之间更多的相互作用。
[表6]
制剂I在25℃/60％RH下的稳定性结果(倒置)
ND＝未检测到，N/A＝不适用，NT＝未测试，Abs.Diff.：测定值的绝对差异，RRT：相对滞留时间
[表7]
制剂I在40℃/75％RH下的稳定性结果(倒置)
ND＝未检测到，N/A＝不适用，NT＝未测试，Abs.Diff.：测定值的绝对差异，RRT：相对滞留时间
[表8]
制剂II在25℃/60％RH下的稳定性结果(倒置)
ND＝未检测到，N/A＝不适用，NT＝未测试，Abs.Diff.：测定值的绝对差异，RRT：相对滞留时间
[表9]
制剂II在40℃/75％RH下的稳定性结果(倒置)
ND＝未检测到，N/A＝不适用，NT＝未测试，Abs.Diff.：测定值的绝对差异，RRT：相对滞留时间
制剂I和II在25℃/60％RH下稳定12个月，在40℃/75％RH下稳定6个月。

Claims (37)

1.一种水性制剂，其包含式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，泊洛沙姆和水性载体：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自-H、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2中的一个为CH，且另一个为N，
其中所述水性制剂是以悬浮液制剂的形式。
2.根据权利要求1所述的水性制剂，其中R1和R2各自独立地选自-H、卤素和C1-C8烷基。
3.根据权利要求1所述的水性制剂，其中所述式1的氨基甲酸酯化合物是氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯。
4.根据权利要求1所述的水性制剂，其中所述药学上可接受的盐选自乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydravamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碳酸氢盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐或半-琥珀酸盐、硫酸盐或半-硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、草酸盐或半-酒石酸盐、茶氯酸盐、普鲁卡因、铝、铵、四甲基铵、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
5.根据权利要求1所述的水性制剂，其含有浓度为约1mg/ml至约100mg/ml的式1的氨基甲酸酯化合物。
6.根据权利要求1所述的水性制剂，其中所述泊洛沙姆为由75％至85％聚(环氧乙烷)(PEO)单元和15％至25％聚(环氧丙烷)(PPO)单元组成的ABA嵌段型共聚物。
7.根据权利要求1所述的水性制剂，其中所述泊洛沙姆为由约80％PEO单元和约20％PPO单元组成的ABA嵌段型共聚物。
8.根据权利要求7所述的水性制剂，其中所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188。
9.根据权利要求1所述的水性制剂，其含有浓度为约0.1mg/ml至约1.5mg/ml的泊洛沙姆。
10.根据权利要求1所述的水性制剂，其进一步包含蒙脱石粘土。
11.根据权利要求10所述的水性制剂，其中所述蒙脱石粘土选自硅酸铝、硅酸镁铝、硅酸钠镁、有机改性蒙脱石及其混合物。
12.根据权利要求11所述的水性制剂，其中所述蒙脱石粘土是硅酸镁铝。
13.根据权利要求10所述的水性制剂，其含有浓度为约2.5mg/ml至约7.0mg/ml的蒙脱石粘土。
14.根据权利要求1所述的水性制剂，其进一步包含粘度调节剂。
15.根据权利要求14所述的水性制剂，其中所述粘度调节剂选自纤维素或其衍生物、和黄原胶。
16.根据权利要求15所述的水性制剂，其中所述纤维素衍生物选自甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、微晶纤维素(MCC)、乙酸纤维素(CA)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)及其组合。
17.根据权利要求16所述的水性制剂，其中所述纤维素衍生物是CMC和MCC的混合物。
18.根据权利要求14所述的水性制剂，其含有浓度为约1mg/ml至约25mg/ml的粘度调节剂。
19.根据权利要求15所述的水性制剂，其含有浓度小于约1mg/ml至约10mg/ml的黄原胶。
20.根据权利要求15所述的水性制剂，其含有浓度为约5mg/ml至约14mg/ml的纤维素或其衍生物。
21.根据权利要求15所述的水性制剂，其含有浓度为约15mg/ml至约25mg/ml的纤维素或其衍生物。
22.根据权利要求13所述的水性制剂，其进一步包含甜味剂。
23.根据权利要求22所述的水性制剂，其含有浓度为约10mg/ml至约30mg/ml的甜味剂。
24.根据权利要求1所述的水性制剂，其进一步包含选自重结晶抑制剂、调味剂、苦味掩蔽剂、防腐剂和缓冲剂的至少一种。
25.根据权利要求24所述的水性制剂，其中所述重结晶抑制剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
26.根据权利要求25所述的水性制剂，其含有浓度为约20mg/ml至约40mg/ml的PVP。
27.根据权利要求25所述的水性制剂，其含有浓度为约1mg/ml至约5mg/ml的HPMC。
28.根据权利要求24所述的水性制剂，其中所述缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。
29.根据权利要求1所述的水性制剂，其具有3.5至5.5的pH。
30.根据权利要求1所述所述的水性制剂，其中所述水性载体是水、或水与水混溶性有机溶剂的混合物。
31.根据权利要求1所述的水性制剂，其中用于制备所述水性制剂的式1的化合物的D90为10至20μm、20至30μm、30至40μm、40至50μm、50至60μm、60至70μm、70至80μm、80至90μm或90至100μm。
32.根据权利要求1所述的水性制剂，其是用于口服给药的制剂。
33.根据权利要求1所述的水性制剂，其包含约8mg/ml至12mg/ml苯巴那酯、约0.1mg/ml至约1.5mg/ml泊洛沙姆、约2.5mg/ml至约7.0mg/ml蒙脱石粘土和水。
34.一种水性制剂，其包含式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，泊洛沙姆和水性载体：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自-H、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2中的一个为CH，且另一个为N，
其中所述水性制剂是以悬浮液制剂的形式。
35.一种治疗疾病的方法，其包括
向有需要的受试者施用权利要求1所述的水性制剂，
其中所述疾病是中枢神经系统疾病。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病选自焦虑症、抑郁症、惊厥、癫痫、偏头痛、躁郁症、药物滥用、吸烟、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、肥胖、睡眠障碍、神经病理性疼痛、中风、认知障碍、神经变性和肌肉痉挛。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述受试者是具有吞咽困难的儿科患者或成年人患者。
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