JP2024519421A - カルバメート化合物を含む経口用水性懸濁液製剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、有効成分として式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物、ポロキサマー及び水性担体を含む懸濁製剤形態の水性製剤に関する。【選択図】図１

Description

本開示は、一般に、医薬組成物及びその使用方法、より詳細には、下記式（１）
Figure 2024519421000002
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1及びＡ2は、本明細書で定義される通りである。）で示されるカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物；及びポロキサマー（poloxamer）；を含む水性製剤に関するものである。
特許文献１、２及び３には、式（１）のカルバメート化合物及びその製造方法が記載されており、これらの特許文献の開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。具体的な一実施態様では、式（１）のカルバメート化合物は、下記式（２）
Figure 2024519421000003
 で示される化学構造を有するカルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル－エチルエステルである。
式（１）のカルバメート化合物は、中枢神経系疾患に使用するのに効果的な抗けいれん剤であることが知られている。
前記化合物を含む製剤は、血液中の有効成分の均一な濃度を確保するために、長期間の治療期間にわたる繰り返し投与に適している。しかし、カプセルや錠剤などの固体経口剤形は、通常、大きな錠剤を容易に飲み込むことができる成人用として意図される。そのため、カプセルや錠剤の嚥下が困難な患者、例えば、小児患者や嚥下およびＧＩチューブでの使用が困難な成人などに容易に投与できる製剤を開発する必要がある。
ＷＯ ２００６／１１２６８５ Ａ１ ＷＯ ２０１０／１５０９４６ Ａ１ ＷＯ ２０１１／０４６３８０ Ａ２
固体剤形の製造が容易であることから、錠剤及びカプセルが好ましい剤形であり、現在、ＦＤＡが承認したセノバメート（本開示では、カルバメート化合物）製品は固体剤形、すなわち錠剤である。主に小児及び高齢者向けの追加治療オプションとして、好適な経口用液体セノバメート製剤を求める、満たされていないニーズがある。液体剤形は、様々な賦形剤及び溶媒の存在下での溶解性と安定性、経口用懸濁液の場合は物理的安定性が課題となる。本開示は、経口用懸濁液に対する物理的安定性問題に部分的に対処している。液体剤形はまた、製剤を考慮対象にとってより嗜好性の高いものとするために、適切な甘味料及び香味剤のスクリーニングに関する課題ももたらしている。これらの属性は、患者のコンプライアンスを高めることを目的とする。化合物の苦味の問題を解決するために、甘味料、香味剤及び苦味マスキング剤の特定の組み合わせは、様々な組み合わせを味覚テストして選択する必要がある。製剤は水性であるため、小児に許容される範囲内で適切な保存剤が必要とされる。また、緩衝系は、保存効果及び全体的な製剤の安定性のために最適なｐＨを示す必要がある。したがって、様々な実施態様において、本開示は、有効成分として式（１）又は（２）のカルバメート化合物を含む経口用水性懸濁製剤を提供し、ここで、前記製剤は、水性緩衝系に懸濁された未溶解の粒子を懸濁可能にする制御された最適な溶解度と有効成分の優れた保存安定性を有する。飽和溶解度を超えることによる結晶成長の可能性と苦味は、特定の製剤戦略によって克服されるように意図される。
本開示は、有効成分として、下記式（１）
Figure 2024519421000004
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロ、Ｃ1－Ｃ8アルキル、ハロ－Ｃ1－Ｃ8アルキル、Ｃ1－Ｃ8チオアルコキシ、及びＣ1－Ｃ8アルコキシからなる群から選択され、Ａ1及びＡ2の一方がＣＨあり、他方はＮである。）で示されるカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物、ポロキサマー（poloxamer）、及び水性担体を含む水性製剤を提供し、ここで前記水性製剤は、懸濁液製剤の形態である。
本開示はまた、有効成分として式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物、スメクタイト粘土（smectite clay）及び水性担体を含む水性製剤を提供し、ここで、製剤は懸濁製剤の形態である。
本開示はまた、抗けいれん剤として使用するための、本明細書に記載の水性製剤を提供する。
一実施態様によれば、水性製剤は、不安、うつ病、けいれん、てんかん、片頭痛、双極性障害、薬物乱用、喫煙、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、睡眠障害、神経障害性疼痛、脳卒中、認知障害、神経変性及び／又は筋けいれんなどの中枢神経系疾患の治療に使用される。
本開示による水性懸濁液は、保存時に優れた物理的及び化学的安定性を有し、構造化ビヒクル中に活性化合物を均一に分散及び懸濁することができる。構造化ビヒクルは、製剤中の活性化合物の粘度、ｐＨ及び／又は粒径を制御するために、水性緩衝液、界面活性剤、及び／又は１つ以上の粘度調節剤の系を提供するように製剤化することができる。いくつかの実施態様において、本発明の製剤は、選択的に適切な甘味剤、苦味マスキング剤及び／又は香味剤の組み合わせを使用して、活性化合物に関連する苦味を解決する。いくつかの実施態様では、製剤は、製剤中に抗菌効果を有するのに好ましいレベルの最大７５％及び８５％のレベルで、適切な抗菌効果試験によって証明された保存剤を含む。
特定の実施態様において、ポロキサマーは、低濃度であっても広いｐＨ範囲に対応する懸濁製剤中に活性化合物とともに含まれる。いくつかの実施態様では、スメクタイト粘土は、セルロース系粘度調節剤又はキサンタンガムとの懸濁製剤の再分散性／懸濁性に対して相乗効果を示す。
図１は、リン酸緩衝液中における、様々な濃度のポロキサマー１８８を含むセノバメートの沈降パターンを示す画像である。 図２は、クエン酸緩衝液中における、ポロキサマー１８８０．１ｍｇ／ｍＬを含むセノバメートの沈降パターンを示す画像である。 図３は、製剤ＩのＰＳＤヒストグラム（直立配置(upright configuration）、４０℃／７５％ＲＨ保存条件下で６カ月引張後）である。 図４は、製剤ＩＩのＰＳＤヒストグラム（反転配置(inverted configuration）、４０℃／７５％ＲＨ保存条件下で６カ月引張後）である。 図５は、Ｔ＝０における製剤IのＸＲＤ結果を示す。 図６は、製剤ＩのＸＲＤ結果（直立配置、４０℃／７５％ＲＨ保存条件下で６カ月引張後）を示す。 図７は、Ｔ＝０における製剤ＩＩのＸＲＤ結果を示す。 図８は、製剤ＩＩのＸＲＤ結果（反転配置、Ｔ＝０、オーバーレイ、４０℃／７５％ＲＨ保存条件下で６カ月引張後）を示す。
以下、本開示について詳細に説明する。
経口用懸濁液は、経口用液剤の中から最適の製剤として選択することができる。経口用懸濁液は、有効成分が粒子状であり、共溶媒を使用して飽和溶解度を超えて可溶化されないため、溶液と比較して有効成分の結晶成長の可能性が低いという利点がある。剤形は溶解状態の有効成分の量を少なくする必要があり、それにより苦味を軽減するのに役立つ。
本開示は、有効成分として、下記式（１）
Figure 2024519421000005
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロ、Ｃ1－Ｃ8アルキル、ハロ－Ｃ1－Ｃ8アルキル、Ｃ1－Ｃ8チオアルコキシ、及びＣ1－Ｃ8アルコキシからなる群から選択され、Ａ1及びＡ2の一方がＣＨあり、他方はＮである。）で示されるカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物、ポロキサマー、及び水性担体を含む水性製剤を提供し、ここで前記水性製剤は、懸濁液製剤の形態である。一実施態様において、水性製剤は経口投与用製剤である。
一実施態様において、式（１）にて、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロ、及びＣ1－Ｃ8アルキルからなる群から選択される。
一実施態様において、ハロ－Ｃ1－Ｃ8アルキルは、ペルフルオロアルキルである。
一実施態様に、式（１）のカルバメート化合物は、下記式（２）
Figure 2024519421000006
 で示されるカルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル－エチルエステルである。
式（２）のカルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル－エチルエステルであるセノバメートは、部分発作治療用の抗てんかん薬であり、電位依存性ナトリウムチャネルの不活性化状態を遮断し、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のシナプス前放出を強化して、ＧＡＢＡシステムの抑制効果を増加させることで神経興奮性を減少させることが知られている。
「化合物」又は「有効成分」という用語は、化合物そのものだけでなく、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物を全て含む概念である。従って、本願において、式（１）のカルバメート化合物は、前記化合物のみならず、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を意味する。同様に、本明細書で使用された式（２）のカルバメート化合物は、カルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イルエチルエステルだけでなく、その異性体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物も意味する。
式（１）のカルバメート化合物の薬学的に許容される塩の例には、独立して、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、酒石酸水素塩、酢酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコロイルアルサニレート（glycoloyl arsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン（hydravamine）、ヒドロブロミド、塩酸塩、炭酸水素塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルニトラート、メチルスルフェート、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩又はヘミコハク酸塩、硫酸塩又はヘミ硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩又はヘミ酒石酸塩、テオクル酸塩、プロカイン、アルミニウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛を含む。
化合物の合成に関する通常の技術者であれば、公知の化合物又はそれから容易に製造できる化合物を用いて、式（１）及び２のカルバメート化合物を容易に製造することができるはずである。特に、式（１）の化合物を製造する方法は、特許文献１、２及び３に詳細に記載されており、これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。式（１）の化合物は、前記特許文献に記載されたいずれかの方法によっても化学的に合成することができるが、これらの方法は例示的なものに過ぎず、必要に応じて単位操作の順序などを選択的に変更することができる。従って、前記方法は、本発明の範囲を限定するものではない。
経口用水性懸濁液製剤中の式（１）又は（２）のカルバメート化合物の含量は、製剤の用途に応じて変化し得る。一実施形態において、経口用水性懸濁製剤は式（１）又は（２）のカルバメート化合物を約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。一実施形態において、経口用水性懸濁製剤は、式（１）又は（２）のカルバメート化合物を約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。一実施形態において、経口用水性懸濁製剤は式（１）又は（２）のカルバメート化合物を約５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。一実施形態において、経口用水性懸濁製剤は式（１）又は（２）のカルバメート化合物を約５ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。一実施形態において、経口用水性懸濁製剤は式（１）又は（２）のカルバメート化合物を約８ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。一実施形態において、経口用水性懸濁製剤は式（１）又は（２）のカルバメート化合物を約９ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。
様々な実施形態において、懸濁液形態の医薬組成物は、カルバメート化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び水性担体を含む。水性担体は、水、及び水と水混和性有機溶媒との混合物からなる群から選択される。一実施形態において、前記有機溶媒は、エタノール、エチレンブロミド、ブタノール、アセトン、クロロホルム、２－エチルヘキサノール、メチルエチルケトン、エチレンクロリド、イソブタンオール、グリセロール、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、イソプロパノール、メチルイソプロピルケトン、テトラクロロエチレン、メタノール、メシチルオキサイド、四塩化炭素、プロパノール、トリクロロエチレン、プロピレングリコール、１，４－ジオキサン、ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ピリジン、アセトニトリル、酢酸エチル、シクロヘキサン、トルエン、ヘキサン、キシレン、その他の適切な溶媒及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。別の実施形態において、水性担体は、水、リン酸イオン又は炭酸イオンで特定のｐＨに緩衝化された水、及び水性溶媒と１つ以上の有機溶媒の組み合わせが含まれる。特定の実施形態において、水性担体は水である。一部の実施形態において、水性製剤は、製剤の重量に対して、４０％～９９％、７０％～９８％、又は９０％～９５％の量の水性担体を含む。
一実施形態において、ポロキサマーは、７５～８５％のポリオキシエチレン（ＰＥＯ）単位及び１５～２５％のポリオキシプロピレン（ＰＰＯ）単位からなるＡＢＡブロック型共重合体である。一実施形態において、ポロキサマーは、薬８０％のＡブロックのポリオキシエチレン（ＰＥＯ）単位と約２０％のＢブロックのポリオキシプロピレン（ＰＰＯ）単位からなるＡＢＡブロック型共重合体である。一実施形態において、ポロキサマーは、ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）である。一実施形態において、水性製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度でポロキサマーを含有する。一実施形態において、水性製剤は、約０．８ｍｇ／ｍＬ～約１．２ｍｇ／ｍＬの濃度でポロキサマーを含有する。一実施形態において、水性製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度でポロキサマーを含有する。一部の実施形態において、ポロキサマーを添加して、有効成分の沈降粒子に十分な間隔を確保し、広範囲のｐＨで、緩衝液の種類に関係なく、最小限の労力で有効成分を再分散できるようにする。
一実施形態において、水性製剤は、さらにスメクタイト粘土を含む。スメクタイト粘土は、水性製剤に添加して、その懸濁特性及び粘度特性を向上させることができる。スメクタイト粘土は、有効成分の粒子の沈降を防止し、製剤に粘性を付与することができる。一実施形態において、スメクタイト粘土は、モンモリロナイト（ベントナイト、ヘクトライト及びそれらの誘導体）などのケイ酸アルミニウム；ケイ酸アルミニウムマグネシウム（様々な等級がR. T. Vanderbilt CompanyからＶｅｅｇｕｍ（登録商標）として市販されている）；ケイ酸マグネシウムナトリウム（様々な程度でＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）として市販されている）；テトラ－１８ベントナイト、テトラ－１８ヘクトライト、ステアラルコニウムベントナイト及びステアラルコニウムヘクトライトなどのテトラアルキル及び／又はトリアルキルアンモニウムスメクタイト（有機改質粘土）を含む有機改質スメクタイト、及びそれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態において、スメクタイト粘土は、精製されたものである。一実施形態において、スメクタイト粘土は、ケイ酸アルミニウムマグネシウムである。スメクタイト粘土は、具体的には、ケイ酸アルミニウムマグネシウムＩＣタイプであってもよく、より具体的には、スメクタイト粘土は、Ｖｅｅｇｕｍ ＨＶ、Ｖｅｅｇｕｍ Ｒ、Ｖｅｅｇｕｍ Ｋ、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。一実施形態において、水性製剤は、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約７．０ｍｇ／ｍＬの濃度でスメクタイト粘土を含有する。一実施形態において、水性製剤は、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの濃度でスメクタイト粘土を含有する。固形分含量が低い懸濁液の粘度を高めるには、特定の等級が必要な場合があり、最終製剤の所望の濃度及び固形分含量に基づいて等級又は量を変更する必要がある。
一実施形態において、水性製剤は、粘度調節剤をさらに含む。粘度調節剤は、製剤中の粒子の沈降速度を低下させるために添加することができる。粘度調節剤は、製剤の懸濁性及び再分散性を改善するために、１つ以上の賦形剤と組み合わせて相乗的に使用することができる。一実施形態において、水性製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度の粘度調節剤を含有する。スメクタイト粘土との相乗効果があると考えられる粘度調節剤を選択することができる。一実施形態では、粘度調節剤は、ＰＳＤデータから分かるように、再結晶化抑制剤であってもよい。
一実施形態において、粘度調節剤は、セルロース又はその誘導体、及びキサンタンガムからなる群から選択される。一実施形態において、水性製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬ、又は約３ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度でキサンタンガムを含有する。一実施形態において、粘度調節剤は、セルロース又はその誘導体である。一実施形態において、セルロース誘導体は、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態において、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）と微晶質セルロース（ＭＣＣ）の混合物が選択される。一実施形態において、水性製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のセルロース又はその誘導体を含有する。一実施形態において、水性製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ又は約１５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のセルロース又はその誘導体を含有する。一実施形態において、水性製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍＬ又は約８ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬの濃度のセルロース又はその誘導体を含有する。
一実施形態において、水性製剤は、甘味剤をさらに含む。一実施形態において、甘味剤は、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール及びそれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態において、経口用水性製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの濃度の甘味剤を含有する。一実施形態において、甘味剤は、再結晶化剤及び凍結防止剤として機能し、製剤の一貫性を確保することができる。一実施態様では、製剤は、適用可能な場合には有効成分の苦味を克服するために評価された甘味剤、苦味マスキング剤及び香味剤の適切な組み合わせを含む。一実施形態において、甘味剤は、糖アルコール、置換二糖類誘導体及びグリチルリチン酸の塩からなる群から選択される。この点において、甘味料は、ラズベリー、チェリー、ペパーミント、オレンジ、イチゴ、ブドウ、ブラックチェリー及びリンゴなどの香味と組み合わせて使用される。
一実施形態において、水性製剤は、再結晶化抑制剤、香味剤、苦味マスキング剤、保存剤及び緩衝剤のうちの１つ以上をさらに含む。一実施形態において、再結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。一実施形態において、水性製剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬの濃度のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含有する。一実施形態において、水性製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含有する。一実施形態において、緩衝剤はクエン酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤である。
一実施形態において、水性懸濁液は、特に、パラヒドロキシ安息香酸、安息香酸、ホウ酸、ソルビン酸、それらの塩及びそれらの組み合わせからなる群から選択された少なくとも一つの保存剤、より好ましくは安息香酸ナトリウムを、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ又は約１．０ｍｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、又は約１．３ｍｇ／ｍＬ～約１．７ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一実施形態において、水性懸濁液は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで１２カ月以上安定である。一実施形態において、水性懸濁液は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで１８カ月以上安定である。一実施形態において、水性製剤は、式（１）又は（２）のカルバメート化合物の以下の粒径分布の範囲内で、式（１）又は（２）のカルバメート化合物を含むことができる：Ｄ１０は、１～１５μｍ、１．４～１０μｍ又は１．５～５μｍであり、より具体的には、１～３μｍ、１．５～３μｍ、３～６μｍ、６～９μｍ、９～１２μｍ、１２～１５μｍである。一実施形態において、水性製剤は、式（１）又は（２）のカルバメート化合物の以下の粒径分布の範囲内で、式（１）又は（２）のカルバメート化合物を含むことができる：Ｄ５０は、１～２０μｍ、１～１５μｍ又は５～１０μｍであり、より具体的には、１．５～３μｍ、３～６μｍ、４～９μｍ、５～９μｍ、６～９μｍ、９～１２μｍ、１２～１５μｍ、１５～１８μｍ、１８～２０μｍである。一実施形態において、水性製剤は、式（１）又は（２）のカルバメート化合物の以下の粒径分布の範囲内で、式（１）又は（２）のカルバメート化合物を含むことができる：Ｄ９０は、１～６０μｍ、５～５０μｍ、又は１０～４５μｍであり、より具体的には、１０～１５μｍ、１０～２０μｍ、２０～３０μｍ、３０～４５μｍ、又は４０～５０μｍである。一実施形態において、式（１）又は（２）のカルバメート化合物の粒径は、製粉工程又は他の利用可能な工程によって制御することができる。一実施形態において、水性製剤は、経口用水性懸濁製剤に均一性を与えるために、前記の範囲の粒径分布を有する式（１）又は（２）のカルバメート化合物を含む。
一実施形態において、経口用水性製剤を製造するために使用され得る式（１）又は（２）のカルバメート化合物の粒径は以下の通りである：Ｄ１０は、１～３０μｍ、１．４～２８μｍ又は１．５～２７μｍであり、より具体的には、１．５～３μｍ、３～６μｍ、６～９μｍ、９～１２μｍ、１２～１５μｍ、１５～１８μｍ、１８～２１μｍ、２１～２４μｍ又は２４～２７μｍである。一実施形態において、経口用水性製剤を製造するために使用され得る式（１）又は（２）のカルバメート化合物の粒径は以下の通りである：Ｄ５０は、３～６０μｍ、３．２～５８μｍ又は３．５～５５μｍであり、より具体的には、３．５～５．０μｍ、５．０～１０μｍ、１０～１５μｍ、１５～２０μｍ、２０～２５μｍ、２５～３０μｍ、３５～４０μｍ、４０～４５μｍ、４５～５０μｍ又は５０～５５μｍである。一実施形態において、経口用水性製剤を製造するために使用され得る式（１）又は（２）のカルバメート化合物の粒径は以下の通りである：Ｄ９０は、５～１２０μｍ、７～１１０μｍ又は８～１００μｍであり、より具体的には、１０～２０μｍ、２０～３０μｍ、３０～４０μｍ、４０～５０μｍ、５０～６０μｍ、６０～７０μｍ、７０～８０μｍ、８０～９０μｍ又は９０～１００μｍである。
本明細書において、Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０は、体積で測定した粒径分布の中央値又は１０番目の百分位数、５０番目の百分位数及び９０番目の百分位数をそれぞれ示す。つまり、「Ｄ５０」という用語は、体積基準で粒子の５０％がそれ以下で存在するミクロン単位のサイズと定義され、同様に「Ｄ９０」という用語は、体積基準で粒子の９０％がそれ以下で存在するミクロン単位のサイズと定義される。粒径は、例えば、独自のＭｉｅ散乱、Ｃｉｌａｓ１１８０などの粒径分析装置を使用したレーザー光散乱によって決定することができる。
一実施形態において、水性製剤のｐＨは、約３．５～約７．０、約３．５～約６．０、又は約３．５～約５．５である。
得られた経口用懸濁液は、物理的及び化学的安定性を確保するために、適切な分析方法で試験することができる。分析方法の例には、外観、ｐＨ、粘度、アッセイ（assay）及び関連物質、キラル純度分析、均質性、再分散性、溶解、粒径及びＸＲＤが含まれるが、これらに限定されない。
湿潤剤と粘度調節剤は、制御された撹拌後の水中での粉末の沈降量、再分散性、湿潤性などの湿潤性／分散性指標を使用した製剤の分析と、サンプルを化合物の固化、凝集及び分散性の兆候を目視で観察することによって最適化することができる。沈降層の体積は、沈降層内の粒子間の間隔の量を示す指標である。粒子が均一に分散するためには粒子が移動する必要があるため、粒子間の適切な間隔が不可欠である。
一実施形態において、水性製剤は抗けいれん剤として使用され、不安、うつ病、けいれん、てんかん、片頭痛、双極性障害、薬物乱用、喫煙、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、睡眠障害、神経障害性の痛み、脳卒中、認知障害、神経変性及び／又は筋けいれんの治療に使用することができる。
前記疾患の予防、緩和又は治療のための式（１）又は（２）のカルバメート化合物の投与量は、典型的に疾患の重症度、対象体の体重及び代謝状態に応じて変更し得る。個々の患者に対する「治療有効量」は、治療効果を達成するのに十分な有効成分の量を指す。具体的には、有効成分の治療有効量は、遊離形態（free form）でヒトに１日１回投与する場合、５０～５００ｍｇ、５０～４００ｍｇ、５０～３００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１００～３００ｍｇ、５０～２００ｍｇ、又は１００～２００ｍｇである。治療有効量は、好ましくは、５０～４００ｍｇ、より好ましくは５０～２００ｍｇである。
本開示は、有効成分として、下記式（１）
Figure 2024519421000007
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロ、Ｃ1－Ｃ8アルキル、ハロ－Ｃ1－Ｃ8アルキル、Ｃ1－Ｃ8チオアルコキシ、及びＣ1－Ｃ8アルコキシからなる群から選択され、Ａ1及びＡ2の一方がＣＨあり、他方はＮである。）で示されるカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物、スメクタイト粘土、及び水性担体を含む水性製剤を提供し、ここで前記水性製剤は、懸濁液製剤である。一実施形態において、水性製剤は、経口投与用製剤である。
カルバメート化合物とスメクタイト粘土は、前述の通りである。一実施形態において、水性製剤は、前述のポロキサマーをさらに含む。一実施形態において、水性製剤は、本明細書に記載される１つ以上の賦形剤をさらに含む。
以下、実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。しかしながら、以下の実施例は、１つ又は複数の実施形態を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
製造例：カルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル－エチルエステルの合成
国際公開番号ＷＯ２０１０／１５０９４６の製造例５０に記載された方法に従って、式（２）の化合物（「セノバメート」）を製造した。
実施例１
ポロキサマー１８８を、ｐＨ３～７の純粋なクエン酸緩衝液又はリン酸緩衝液中におけるセノバメート含有分散液の沈降量、分散性及び湿潤性について、様々な濃度で評価した。約１００ミリグラム（１００ｍｇ）のセノバメートを、ｐＨ４．２リン酸緩衝液中で０．１０、０．５０、１．００、１．５０ｍｇ／ｍＬ濃度で１０ｍＬのポロキサマー液体に分散させ、分散液の沈降量、再分散性及び湿潤性を評価した。画像を図１に示した。また、ポロキサマー１８８を０．１ｍｇ／ｍＬ濃度で含む別のサンプルも、異なるｐＨレベル（ｐＨ３．５、４．２及び５．２）のクエン酸緩衝液で製造し、同様の方法で評価した。画像を図２に示した。
沈降層の体積は、沈降層内の粒子間の間隔の量を示す指標である。物理的な観察によると、これらの分散液は急速に沈降したが、緩く充填された層を形成し、反転（inversion）及び／又は振とう（shaking）後に非常に容易に再分散された（図１及び２）。同様に、セノバメートの良好な湿潤性は、セノバメートが表面下に落ちるのに必要な時間によって評価されるように、ポロキサマー１８８の存在下で観察された。
Figure 2024519421000008
ポロキサマー１８８分散液はほぼ即座に凝集を示し、緩衝剤の種類に関係なく、ｐＨ３．５～５．２のすべての範囲内で最小限の労力で薬物物質が再分散できるように、沈降した粒子に十分な間隔を提供した。ポロキサマー溶液にセノバメートを添加した後、物質のほとんどが即座に湿潤したこと、沈降物の体積と総体積の比率で測定すると、最初の３０分から１時間以内に急速かつ緩やかに初期沈降すること、固化がなく効率的に再分散すること、沈降したサンプルを１０秒間振とうすると物質が急速に分散すること、など意図した効果が観察された。
実施例２
ポロキサマー１８８、粘度調節剤及びスメクタイト粘土の様々な組み合わせを半分実施要因計画（half factorial design）で試し、懸濁性、再分散性及び粘度を評価した。
ポロキサマー、スメクタイト粘土及び／又は粘度調節剤の組成がセノバメートの均一性、懸濁性及び再分散性に及ぼす効果を確認するために、以下の１２の個別の実験室規模のバッチを製造した。粘度調節剤、スメクタイト粘土の種類と濃度、及びポロキサマー１８８の濃度を表２に従って変化させた。残りの製剤成分は表３に提示されているように固定させた。
Figure 2024519421000009
Figure 2024519421000010
均一性、懸濁性及び再分散性は、以下の手順で測定した。
・均一性
１．手でボトルを振った。
２．ボトルの底を反転させ、固化がないか検査した。サンプルがケーキを形成した場合は、分析的分析（analytical analysis）を実行する際に、それを記録した。
３．セノバメートアッセイのためにシリンジとカニューレを使用して、ボトルの上部と底部からサンプルを採取し、試験方法に従って分析的分析のために希釈した。
４．ボトルの上部と底部の結果を比較し、均一性の絶対差（absolute difference）を決定した。
・懸濁性
１．均一性のためにサンプル採取後、ボトルを密封し、静置した。
２．サンプルを振ったり混ぜたりせずに、ボトルの底からセノバメートのアッセイのための追加分量を採取した。
３．分析的分析のために分析方法に従って希釈した。
４．この結果を均一性についての底部アッセイと比較して、懸濁性についての絶対差を決定した。
・再分散性
１．サンプルを手で振り、直ぐにコニカルチューブに移した。
２．サンプルを遠心分離した。
３．遠心分離機からサンプルを取り出し、手で振った。
４．チューブの中央からアッセイ用サンプルを採取した。
５．これらの結果を平均アッセイと比較して、再分散性百分率を決めた。
流体から落下する球体（sphere）の終端速度のストークスの法則（Stokes law）に基づいて、粘度の測定及び懸濁性と再分散性との任意の相関関係を予想することができる。表４のデータから、製剤は許容できる物理的安定性を示した。全体として、様々な製剤の平均均一性は９１．１～１００．８の範囲であることが判明し、実験設計全体から候補に挙げられた製剤の場合、絶対差（％）は０．０～３．９であった。
Figure 2024519421000011
実施例３
実施例１及び２の結果に基づき、表５に示すような製剤を製造した。
Figure 2024519421000012
実施例４
製剤Ｉ及びＩＩの安定性は、ｐＨ、セノバメート分析、懸濁性、関連化合物の含量、溶解性、粒径及びＸＲＤを試験することによって評価した。製剤（直立状態及び反転状態）を２５℃／６０％ＲＨで１２カ月、そして４０℃／７５％ＲＨチャンバで６ヶ月の間保管した。
セノバメート及び関連化合物の分析は、ＨＰＬＣ方法を使用して測定した。懸濁性は実施例２と同様に測定した。溶解試験は、ＵＳＰ装置２（パドル、９００ｍＬ、７５ｒｐｍ、３７℃、５～４５分）によって行った。粒径はＭｉｅ散乱法により測定した。
結果は、製剤Ｉ及びＩＩ（直立／反転）が２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件で少なくとも６ヶ月間安定であり、２５℃／６０％ＲＨで１２カ月間安定であることが分かった。製剤とパッケージングとのより多くの相互作用を示す反転した状態での安定性結果が提供された。
Figure 2024519421000013
Figure 2024519421000014
Figure 2024519421000015
Figure 2024519421000016
製剤Ｉ及びＩＩは、２５℃／６０％ＲＨでは１２カ月間、４０℃／７５％ＲＨでは６カ月間安定であった。

Claims (37)

  1. 下記式（１）
    Figure 2024519421000017
     （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロ、Ｃ1－Ｃ8アルキル、ハロ－Ｃ1－Ｃ8アルキル、Ｃ1－Ｃ8チオアルコキシ、及びＣ1－Ｃ8アルコキシからなる群から選択され、Ａ1及びＡ2の一方がＣＨあり、他方はＮである。）で示されるカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物、ポロキサマー（poloxamer）、及び水性担体を含む、懸濁液製剤の形態の水性製剤。
  2. Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロ、及びＣ1－Ｃ8アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の水性製剤。
  3. 式（１）で示されるカルバメート化合物が、カルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル－エチルエステルである、請求項１に記載の水性製剤。
  4. 薬学的に許容される塩が、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、酒石酸水素塩、酢酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコロイルアルサニレート（glycoloyl arsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン（hydravamine） ヒドロブロミド、塩酸塩、炭酸水素塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルニトラート、メチルスルフェート、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、硫酸塩又はヘミ硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩又はヘミ酒石酸塩、テオクル酸塩、プロカイン、アルミニウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からなる群から選択される、請求項１に記載の水性製剤。
  5. 式（１）で示されるカルバメート化合物を約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、請求項１に記載の水性製剤。
  6. ポロキサマーが、７５～８５％のポリ（エチレンオキサイド）（ＰＥＯ）単位及び１５～２５％のポリ（プロピレンオキサイド）（ＰＰＯ）単位からなるＡＢＡブロック型共重合体である、請求項１に記載の水性製剤。
  7. ポロキサマーが、約８０％のＰＥＯ単位及び約２０％ＰＰＯ単位からなるＡＢＡブロック型共重合体である、請求項１に記載の水性製剤。
  8. ポロキサマーが、ポロキサマー１８８である、請求項７に記載の水性製剤。
  9. ポロキサマーを約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、請求項１に記載の水性製剤。
  10. スメクタイト粘土をさらに含む、請求項１に記載の水性製剤。
  11. スメクタイト粘土が、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸マグネシウムナトリウム、有機修飾スメクタイト及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の水性製剤。
  12. スメクタイト粘土が、ケイ酸アルミニウムマグネシウムである、請求項１１に記載の水性製剤。
  13. スメクタイト粘土を約２．５ｍｇ／ｍＬ～約７．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、請求項１０に記載の水性製剤。
  14. 粘度調節剤をさらに含む、請求項１に記載の水性製剤。
  15. 粘度調節剤が、セルロース又はその誘導体及びキサンタンガムからなる群から選択される、請求項１４に記載の水性製剤。
  16. セルロース誘導体が、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の水性製剤。
  17. セルロース誘導体が、ＣＭＣとＭＣＣの混合物である、請求項１６に記載の水性製剤。
  18. 粘度調節剤を約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、請求項１４に記載の水性製剤。
  19. キサンタンガムを約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ未満の濃度で含有する、請求項１５に記載の水性製剤。
  20. セルロース又はその誘導体を約５ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、請求項１５に記載の水性製剤。
  21. セルロース又はその誘導体を約１５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、請求項１５に記載の水性製剤。
  22. 甘味剤をさらに含む、請求項１３に記載の水性製剤。
  23. 甘味剤を約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、請求項２２に記載の水性製剤。
  24. 再結晶化抑制剤、香味剤、苦味マスキング剤、保存剤、及び緩衝剤からなる群から選択される少なくとも１種をさらに含む、請求項１に記載の水性製剤。
  25. 再結晶化抑制剤が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項２４に記載の水性製剤。
  26. ＰＶＰを約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、請求項２５に記載の水性製剤。
  27. ＨＰＭＣを約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、請求項２５に記載の水性製剤。
  28. 緩衝剤が、クエン酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤である、請求項２４に記載の水性製剤。
  29. ｐＨ３．５～５．５である、請求項１に記載の水性製剤。
  30. 水性担体が、水、又は水と水混和性有機溶媒との混合物である、請求項１に記載の水性製剤。
  31. 水性製剤を製造するために使用される式（１）の化合物のＤ９０が、１０～２０μｍ、２０～３０μｍ、３０～４０μｍ、４０～５０μｍ、５０～６０μｍ、６０～７０μｍ、７０～８０μｍ、８０～９０μｍ、又は９０～１００μｍである、請求項１に記載の水性製剤。
  32. 経口投与用である、請求項１に記載の水性製剤。
  33. 約８ｍｇ／ｍＬ～１２ｍｇ／ｍＬのセノバメート、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬのポロキサマー、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約７．０ｍｇ／ｍＬのスメクタイト粘土、及び水を含む、請求項１に記載の水性製剤。
  34. 下記式（１）
    Figure 2024519421000018
     （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロ、Ｃ1－Ｃ8アルキル、ハロ－Ｃ1－Ｃ8アルキル、Ｃ1－Ｃ8チオアルコキシ、及びＣ1－Ｃ8アルコキシからなる群から選択され、Ａ1及びＡ2の一方がＣＨあり、他方はＮである。）で示されるカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物、スメクタイト粘土、及び水性担体を含む、懸濁液製剤の形態の水性製剤。
  35. 疾患を治療する方法であって、
    請求項１に記載の水性製剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、疾患を治療する方法であり、ここで、疾患は中枢神経系疾患である方法。
  36. 中枢神経系疾患が、不安、うつ病、けいれん、てんかん、片頭痛、双極性障害、薬物乱用、喫煙、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、睡眠障害、神経障害性疼痛、脳卒中、認知障害、神経変性、及び筋けいれんからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 対象が、小児患者又は嚥下障害を有する成人患者である、請求項３５に記載の方法。
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