JP7274502B2 - 経口投与用エダラボン懸濁剤 - Google Patents

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Description

本発明は、経口投与用エダラボン懸濁剤、および、経口投与用エダラボン懸濁剤調製用キットに関する。
エダラボンとは、３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン（下式参照）：
Figure 0007274502000001
 であり、脳機能正常化剤の他、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）治療剤としての医薬用途が知られている（特許文献１および２）。
運動ニューロン疾患の一つであるＡＬＳは、手の脱力、手指の運動障害および上肢の線維束攣縮などの初期症状から、筋萎縮・筋力低下、球麻痺や筋肉の線維束攣縮を経由し、呼吸不全に至る難病である。ＡＬＳは、発症部位により上肢型、球型、下肢型および混合型に分けられ、いずれの型でも症状の進行とともに全身の筋群が侵される。ＡＬＳの病因はまだ十分に解明されていないが、主な病因として、（１）自己免疫説（Ｃａチャンネルに対する自己抗体の出現）、（２）興奮性アミノ酸過剰・中毒説（細胞外グルタミン酸の増加とグルタミン酸の運搬障害）、（３）酸化的ストレス障害説（Ｃｕ／Ｚｎ superoxide dismutase（ＳＯＤ）遺伝子異常とフリーラジカルによる神経細胞障害）、（４）細胞骨格障害説（運動神経細胞へのｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔの蓄積や封入体の出現）、（５）神経栄養因子の欠損などが仮説として提唱されている。
現在、エダラボンはＡＬＳ治療剤として使用されているが、ＡＬＳ治療剤としてのエダラボンは、注射剤としてのみ提供されており、より患者や介護者の負担が少なく、ＱＯＬ上好ましい経口投与製剤が望まれている。
しかしながら、直接血中に投与される注射剤と異なり、胃腸管からの吸収性、初回通過効果など種々の要因がバイオアベイラビリティに影響を与える経口投与用製剤において、注射剤と生物学的に同等な製剤を得るのは至難の業である。
経口投与用製剤としては、錠剤、カプセル剤などの固形製剤が一般的であるが、これらの製剤形態は直接服用する場合、嚥下能力の低下が予想されるＡＬＳ患者には服薬が困難であり、これらの患者群に対しては、液剤、懸濁剤などの経口投与形態が望ましい。
非特許文献１～３には、エダラボンのＣＭＣ－Ｎａ懸濁液が記載されているが、これらを動物に投与したところ、いずれもバイオアベイラビリティが低かったことが記載されている。
特許文献３には、トラガントゴム水溶液を用いたエダラボン経口投与用液が記載されており、ラットにおいて十分な血中濃度が得られたことが記載されている。しかしながら、前記血中濃度は上記非特許文献１～３に記載のあるＣＭＣ－Ｎａ懸濁液の結果よりも低く、本文献記載製剤も注射剤に匹敵しうるバイオアベイラビリティを有するものではない。
懸濁液における低いバイオアベイラビリティを克服すべく、特許文献４には吸収性に優れたエダラボン溶液剤が記載されているが、本溶液剤は、エダラボンの水に対する溶解度の低さゆえに投与量が１００ｍＬにもなり、患者の服薬アドヒアランス上好ましくない。
特公平５－３１５２３号公報 特許第３７５８１６４号公報 特開２００４－９１４４１号公報 ＷＯ２０１８／１３４２４３号公報
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 103:730-742, 2014 International Journal of Pharmaceutics 515 (2016) 490-500 Drug Delivery, 24:1, 962-978
本発明の課題は、ＡＬＳ患者や介護者の負担を軽減し、且つ、注射剤と同等のＡＬＳ治療効果を奏しうる経口投与用エダラボン懸濁剤を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討の結果、分散剤を配合することで、エダラボン粒子を水中に均一に分散させ、かつその分散状態を維持し、たとえ保存後にエダラボン粒子が沈降した場合であっても、軽い振盪により速やかに再分散可能となるため、製剤的に優れた経口投与用エダラボン懸濁剤を調製しうることを見出した。さらに、前記非特許文献１～３の知見に基づくと、調製された経口投与用エダラボン懸濁剤は、これまでの動物実験の結果からはバイオアベイラビリティ上不利と考えられていた懸濁剤であるにもかかわらず、ヒトに投与した際に予想外に優れたバイオアベイラビリティを示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
課題を解決するための手段は以下の＜１＞～＜２３＞に関するものであるが、決してこれらに限定はされない。
＜１＞ エダラボン粒子、分散剤および水を含むヒト経口投与用エダラボン懸濁剤。
＜２＞ 分散剤が、透過散乱光強度１％以上を示す分散剤である＜１＞の懸濁剤。
＜３＞ 分散剤が、接触角８０°以下を示す分散剤である＜１＞の懸濁剤。
＜４＞ 分散剤が、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒプロメロース、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリソルベートから選択される一種または二種である、＜１＞の懸濁剤。
＜５＞ 分散剤が、ポリビニルアルコールおよびメチルセルロースから選択される一種または二種である、＜４＞の懸濁剤。
＜６＞ 分散剤が、ポリビニルアルコールである、＜４＞または＜５＞の懸濁剤。
＜７＞ ポリビニルアルコールが、ケン化度が８６．５～８９．０であり、かつ４％水溶液の２０℃における動粘度が３ｍｍ２／ｓ～５５．７ｍｍ２／ｓである、＜４＞～＜６＞のいずれか1つの懸濁剤。
＜８＞ 分散剤の配合量が０．００１％（ｗ／ｖ）～１．０％（ｗ／ｖ）である、＜１＞～＜７＞のいずれか1つの懸濁剤。
＜９＞ さらに増粘剤を含む、＜１＞～＜８＞のいずれか1つの懸濁剤。
＜１０＞ 増粘剤がキサンタンガムおよびトラガント末から選択される一種または二種である、＜９＞の懸濁剤。
＜１１＞ 増粘剤がキサンタンガムである、＜９＞または＜１０＞の懸濁剤。
＜１２＞ 増粘剤の配合量が０．１％（ｗ／ｖ）～１．２％（ｗ／ｖ）である、＜９＞～＜１１＞のいずれか1つの懸濁剤。
＜１３＞ 懸濁剤中におけるエダラボン粒子のＤ５０粒子径が、１０μｍ～１００μｍであり、Ｄ９０粒子径が５０μｍ～３００μｍである＜１＞～＜１２＞のいずれかの1つの懸濁剤。
＜１４＞ エダラボン粒子の配合量が０．０６％（ｗ／ｖ）～３６％（ｗ／ｖ）である、＜１＞～＜１３＞のいずれか1つの懸濁剤。
＜１５＞ さらに甘味剤、安定化剤およびｐＨ調節剤から選択される一種以上の添加剤を含む、＜１＞～＜１４＞のいずれか1つの懸濁剤。
＜１６＞ 懸濁剤の粘度が、５０ｍＰａ・ｓ～１７５０ｍＰａ・ｓである＜１＞～＜１５＞のいずれか1つの懸濁剤。
＜１７＞ 懸濁剤の密度が、１ｇ／ｍＬ～１．５ｇ／ｍＬである＜１＞～＜１６＞のいずれか1つの懸濁剤。
＜１８＞ 日本薬局方に従い溶出試験（試験液：第一液、パドル回転数：５０ｒｐｍ）を実施した際、試験開始３０分後におけるエダラボンの溶出率が８０％以上である＜１＞～＜１７＞のいずれかに記載の懸濁剤。
＜１９＞ （Ａ）エダラボン粒子を含む固形組成物、および、（Ｂ）分散剤溶液
を含むヒト経口投与用エダラボン懸濁剤調製用キット。
＜２０＞ エダラボンとして９０～１２０ｍｇをヒトに経口投与した際、血漿中エダラボンの平均Ｃｍａｘが５００～２５００ｎｇ／ｍＬ、平均ＡＵＣ０－∞が１０００～２５００ｈ＊ｎｇ／ｍＬを示すヒト経口投与用エダラボン懸濁剤。
＜２１＞ エダラボン注射剤を対照製剤として、エダラボン９０～１２０ｍｇを含む懸濁剤をヒトに経口投与するクロスオーバー試験を実施した際、対照製剤に対するＣｍａｘ幾何平均値の比の９０％信頼区間下限値、および対照製剤に対するＡＵＣ０－∞幾何平均値の比の９０％信頼区間下限値の何れもが０．８を超えるヒト経口投与用エダラボン懸濁剤。
＜２２＞ エダラボン注射剤を対照製剤として、エダラボン９０～１２０ｍｇを含む懸濁剤をヒトに経口投与するクロスオーバー試験を実施した際、対照製剤に対するＣｍａｘ幾何平均値の比、対照製剤に対するＡＵＣ０－∞幾何平均値の比の何れもが０．８～１．２５の間に入るヒト経口投与用エダラボン懸濁剤。
＜２３＞ 経口投与による一回あたりの製剤服用量が１～２０ｍＬであり、前記服用量中にエダラボンを５０～２１０ｍｇ含有することを特徴とするＡＬＳ治療剤。
本発明によれば、ＡＬＳ患者や介護者の負担を軽減し、且つ、注射剤と同等のＡＬＳ治療効果を奏しうる経口投与用エダラボン懸濁剤を提供することができる。
本願発明の懸濁剤（実施例２６）を経口投与、またはエダラボン注射剤を静脈注射した時の血漿中エダラボン未変化体のＰＫプロファイルを示す図である。図中、記号●は本発明懸濁剤、記号▲はエダラボン注射剤を表す。
以下、本発明の経口投与用エダラボン懸濁剤、および、経口投与用エダラボン懸濁剤調製用キットについて詳細に説明する。なお、本明細書において引用された全ての刊行物は、参照として本明細書に組み込まれる。
さらに、本明細書において、「％（ｗ／ｖ）」は特に記載のない限り懸濁剤の体積に対する質量％を意味し、「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。
本発明のヒト経口投与用懸濁剤は、エダラボン粒子、分散剤および水を含有する。これにより、本発明の懸濁剤は、ＡＬＳ患者や介護者の負担を軽減し、且つ、注射剤と同等のＡＬＳ治療効果を奏す。
また、本発明の懸濁剤は、必要に応じて、さらに、増粘剤を含有してもよい。
これにより、嚥下障害を有する患者であっても誤嚥リスクなく飲み易くなると共にエダラボン粒子の分散状態をさらに長時間維持することが可能となる。さらに増粘剤を含有することにより、ヒトに投与した際に患者ごとの薬物血中濃度のばらつきが非常に小さくなり、より安定した薬効が期待できる。
本発明におけるエダラボンは公知化合物であり、例えば特公平５－３１５２３号などに記載された方法により当該業者が容易に合成できる。
本発明の懸濁剤に含まれるエダラボン粒子は、エダラボンを含む固体粒子であり、エダラボンのみから構成されるものであってもよいし、他の成分を含むものであってもよく、エダラボンは結晶状態、非晶質状態何れであってもよい。
懸濁剤中のエダラボン粒子の粒子径は、特に限定されるものではないが、懸濁剤中における安定的な分散状態の維持、速やかな体内吸収、服用時のざらつき感のなさなどの面から、Ｄ５０粒子径（体積基準の累積５０％粒子径）が１０μｍ～１００μｍの範囲内、かつＤ９０粒子径（体積基準の累積９０％粒子径）が５０μｍ～３００μｍの範囲内であることが好ましく、さらに好ましくはＤ５０粒子径が２０μｍ～８０μｍの範囲内、かつＤ９０粒子径が１００μｍ～２５０μｍの範囲内である。なお、本発明において累積５０％粒子径もしくは累積９０％粒子径とは、それぞれ体積基準での粒子径である。
懸濁剤中におけるエダラボン粒子の粒度分布は、懸濁剤の一部を測定用の分散媒（エダラボン飽和水溶液）に分散させ、レーザー回折粒度分布装置（Ｓｙｍｐａｔｅｃ／ＨＥＬＯＳ＆ＣＵＶＥＴＴＥ）を用い、測定する。
本発明の懸濁剤に配合されるエダラボン粒子の濃度（配合量）は、エダラボンの至適投与量やＡＬＳ患者に提供される懸濁剤量（１回服用分、１日服用分、１週間服用分、１０日間服用分など）により適宜調整することができるが、懸濁剤としての形態を保持することができる量が適当である。エダラボン粒子の濃度としては、エダラボン粒子がエダラボンのみから構成される場合には、分散媒（例えば、水）に対するエダラボンの飽和溶解度以上である２ｍｇ／ｍＬ以上であればよく、好ましくは０．０６％（ｗ／ｖ）～３６％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．５％（ｗ／ｖ）～３６％（ｗ／ｖ）、または０．５％（ｗ／ｖ）～２０％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは１％（ｗ／ｖ）～２０％（ｗ／ｖ）、または１％（ｗ／ｖ）～１０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは１％（ｗ／ｖ）～５％（ｗ／ｖ）である。
本発明の懸濁剤は、分散剤を含有する。これにより、本発明の懸濁剤は、エダラボン粒子が良好な分散状態を保ち、長期間保存後にエダラボン粒子が沈降した場合であっても、振盪（例えば、手動的または機械的な振盪）により速やかに再分散可能となる。再分散の挙動は、視認または分光学的手法（例えば、レーザー回折粒度分布装置の使用）により、確認することができる。
分散剤としては、エダラボン粒子を二次凝集など形成させることなく良好に水中に分散し得るものであればよい。例えば、そのような分散剤としては、透過散乱光強度１％以上の分散剤があげられる。ここで１％以上とは、１％～１００％の範囲である。
なお、透過散乱光強度Ｘ％以上の分散剤とは、０．１％（ｗ／ｖ）分散剤水溶液４０ｍＬとエダラボン８４０ｍｇを混合して得られた液体の液面直下の透過散乱光強度（ΔＴ％）を測定した際、Ｘ％以上となる分散剤を意味する。例えば、透過散乱光強度１％以上の分散剤とは、０．１％（ｗ／ｖ）分散剤水溶液４０ｍＬとエダラボン（Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）８４０ｍｇを混合し、これを３０分以上スターラー撹拌して得られた液体の液面直下の透過散乱光強度（ΔＴ％）を測定した際、１％以上となる分散剤を意味する。さらにここで透過散乱光強度とは、上記液体２０ｍＬを円筒形のサンプルボトル（内径２５ｍｍ×外径２７．５ｍｍ×高さ７２ｍｍ）に充填し、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ Ｔｏｗｅｒ（Ｆｏｒｍｕｌａｃｔｉｏｎ製）にて（２５℃）、サンプルボトルの高さ３９～４０ｍｍにおける透過散乱光強度の測定を開始し、開始後１０分後の値を意味する。
透過散乱光強度１％以上の分散剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、メチルセルロース、ヒプロメロースが挙げられる。
また、分散剤としては、接触角８０°以下の分散剤も好適に使用することが可能である。ここで８０°以下とは、０°～８０°を意味する。接触角が８０°以下の分散剤とは、０．１％（ｗ／ｖ）の分散剤を溶解させた飽和エダラボン水溶液の液滴をエダラボン錠に滴下した際、液滴接線とエダラボン錠表面とのなす角（接触角）が８０°以下を示す分散剤を意味する。ここでエダラボン錠とは、エダラボン（Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）１２０ｍｇを、直径８ｍｍの平杵で打錠圧８００ｋｇにて圧縮成型したものを指し、接触角の測定は接触角測定装置（協和界面科学製、ＣＡＸ－１５０）にて、以下の条件で測定した場合を指す。
使用シリンジ：ガラス、１ｍＬ
針：２３ゲージ
液量：１μＬ
測定時間：３．１秒後
接触角８０°以下の分散剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、ヒプロメロースなどがあげられる。
好ましい分散剤の具体例としては、ポリビニルアルコール、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、メチルセルロースおよびヒプロメロースからなる群より選択される一種または二種以上が挙げられ、特に好ましくは、ポリビニルアルコールおよびメチルセルロースからなる群より選択される一種または二種であり、もっとも好ましくは、ポリビニルアルコールである。
ポリビニルアルコールとしては、ケン化度が８６．５～８９．０であり、４％水溶液の２０℃での動粘度範囲が３ｍｍ２／ｓ～５５．７ｍｍ２／ｓであり、医薬品添加物として推奨されているものが好ましいが、これに限定されるものではない。例えば、日本合成化学工業が販売しているゴーセノールＥＧ－０３Ｐ、ＥＧ－０５Ｐ、ＥＧ－０５ＰＷ、ＥＧ－１８Ｐ、ＥＧ－２２Ｐ、ＥＧ－３０Ｐ、ＥＧ－３０ＰＷ、ＥＧ－４０Ｐ、ＥＧ－４０ＰＷ、ＥＧ－４８Ｐが挙げられる。
分散剤は、いずれかの種類を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
分散剤の配合量は、エダラボン粒子を分散させ、かつ製造性に悪影響を与えない範囲で選択すればよく、通常０.００１％（ｗ／ｖ）～１.０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００５％（ｗ／ｖ）～０.５％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは０.０１％（ｗ／ｖ）～０.１％（ｗ／ｖ）である。
本発明の懸濁剤は、エダラボン粒子の分散状態を長時間良好に維持すべく、増粘剤が配合されていてもよい。増粘剤を含有することで、嚥下障害を有する患者であっても誤嚥リスクなく飲み易くなる上、ヒトに投与した際に薬物血中濃度の患者毎のばらつきが非常に小さくなり、より安定した薬効を期待できるという効果を奏する。
増粘剤としては、製剤上既知の増粘剤が使用可能であり、具体的には、例えば、カルメロースナトリウム、デキストリン、トラガント末、キサンタンガムなどが挙げられ、エダラボンの保存安定性の面からトラガント末、キサンタンガムが好ましく、最も好ましくは、キサンタンガムである。
増粘剤は、いずれかの種類を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
増粘剤の配合量は、多いほど長時間分散状態を維持し得るが、多すぎると粘性が強く製造性が悪化し、また嚥下することが困難な製剤となる上、長期間保存後の粒子沈降時の再分散性も悪くなり好ましくない。増粘剤の配合量は、例えばキサンタンガムの場合、０.１％（ｗ／ｖ）～１.２％（ｗ／ｖ）であればよく、好ましくは０.２％（ｗ／ｖ）～１.０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは０.３％（ｗ／ｖ）～０.５％（ｗ／ｖ）である。
増粘剤の配合により、懸濁剤に粘性を付与することができ、嚥下障害を有する患者であっても飲み易く、かつ誤嚥を防止することができるため好都合である。そのような懸濁剤の粘度は、１７５０ｍＰａ・ｓを超えない範囲内であればよく、好ましくは５０ｍＰａ・ｓ～１７５０ｍＰａ・ｓの範囲内、最も好ましくは１５０ｍＰａ・ｓ～９００ｍＰａ・ｓの範囲内である。
増粘剤の配合量は上記の記載に限らず、上記粘度になるよう適宜調整することができる。
また、増粘剤の配合により、患者に投与した際の患者毎のエダラボン血中濃度推移のばらつきを最小にすることができるという予想外の効果を奏するため、どの患者に対しても安定した薬効が期待できる。
本発明の経口投与用懸濁剤には、経口投与用製剤としての味を整え、かつ懸濁剤の溶液の密度を増大させてエダラボン粒子の沈降を遅延させる目的で甘味剤を配合することができる。甘味剤の中でも糖類は、他の添加剤と比べて配合割合を高くすることができ、溶液の密度を大きくすることに寄与できる。また、糖類を溶解させることにより、溶液の密度を粒子のそれに近づけることが可能であり、粒子の沈降速度を抑制することにも寄与できる。
懸濁剤の密度はエダラボン粒子のそれに近いことが望ましく、水の密度を超える範囲以上、好ましくは１ｇ／ｍＬ～１．５ｇ／ｍＬの範囲内、最も好ましくは１．０５ｇ／ｍＬ～１．２ｇ／ｍＬの範囲内である。
甘味剤としては、例えば、糖類、人工甘味剤、非糖質系甘味剤などが挙げられ、糖類の具体例としては、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、グルコース、グリセリンなどが挙げられ、人工甘味剤の具体例としては、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリンなどが挙げられ、非糖質系甘味剤の具体例としては、ソーマチン、ステビア抽出物などが挙げられる。これらのうち、ソルビトール、キシリトール、またはスクロースが好ましく、ソルビトール、またはスクロースがより好ましく、最も好ましくはソルビトールである。
甘味剤は、いずれか１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
甘味剤の配合量は、服用者の嗜好と粒子の沈降抑制を鑑みて適宜調整することができるが、例えば、ソルビトールの配合量としては、５％（ｗ／ｖ）～７０％（ｗ／ｖ）、好ましくは１０％（ｗ／ｖ）～６０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは２０％（ｗ／ｖ）～５０％（ｗ／ｖ）である。
本発明の懸濁剤における医薬成分エダラボンは、液中において溶存酸素により酸化を受け易い性質を有するため、公知の安定化剤を配合することが好ましい。そのような安定化剤としては、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩などの抗酸化剤、システイン類、メチオニン類、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ＥＤＴＡなどが挙げられる。特に好ましいのは、特公平７－１２１８６１号記載の安定化剤が挙げられる。すなわち亜硫酸塩、亜硫酸水素塩およびピロ亜硫酸塩の中から選ばれる１種以上の抗酸化剤およびシステイン類から選択される安定化剤である。
亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）、亜硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ３）、亜硫酸カルシウム（ＣａＳＯ３）、亜硫酸水素塩としては、亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）、亜硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ３）、亜硫酸水素アンモニウム（ＮＨ４ＨＳＯ３）、ピロ亜硫酸塩としては、ピロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）、ピロ亜硫酸カリウム（Ｋ２Ｓ２Ｏ５）などが挙げられる。また、システイン類としては、Ｌ－システイン、ＤＬ－システイン、Ｎ－アセチルシステイン、およびそれらの塩酸塩などが挙げられる。最も好ましくは、抗酸化剤として亜硫酸水素ナトリウム、システイン類としてＬ－システイン塩酸塩が挙げられる。
上記抗酸化剤およびシステイン類の添加量は抗酸化剤については、０．００１％（ｗ／ｖ）～０．５％（ｗ／ｖ）、特に０．０１％（ｗ／ｖ）～０．２％（ｗ／ｖ）が好ましく、またシステイン類については０．００５％（ｗ／ｖ）～０．５％（ｗ／ｖ）、特に０．０１％（ｗ／ｖ）～０．２％（ｗ／ｖ）が好ましい。
さらにエダラボンの酸化は、ｐＨ２．５以下、およびｐＨ６．０以上で加速されることが知られているため、本発明の懸濁剤には、ｐＨ調節剤が配合されていることが好ましい。ｐＨ調節剤は、懸濁剤のｐＨを、２．５～６．０の範囲、好ましくは３．０～４．５範囲に調節する量で使用することができる。そして、所望のｐＨに調節するために、塩基または酸のいずれかを用いることができる。ｐＨを低下させる必要がある場合には、酸性ｐＨ調節剤（例えば、塩酸、リン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸などが挙げられ、好ましくはリン酸）が使用できる。ｐＨを上昇させる必要がある場合には、塩基性ｐＨ調節剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム）が使用できる。
本発明の懸濁剤においては、必要に応じ、香料、保存剤、消泡剤などの薬学的に許容される製剤添加物をさらに配合することも可能である。
香料としては、柑橘系フレーバー（オレンジ、レモン、グレープフルーツなど）、ピーチ、グレープ、バニラ、ソーダ、ベリー系フレーバー（ストロベリー、クランベリー、ブルーベリーなど）などの各種フレーバーが挙げられ、香料の好ましい配合量として、例えば、０．０５％（ｗ／ｖ）～０．２％（ｗ／ｖ）が挙げられる。
消泡剤としては、シメチコンエマルジョン、脂肪酸エステル、ポリソルベート類、エタノールなどがあげられ、消泡剤の配合量として、例えば０.０１％（ｗ／ｖ）～０.０５％（ｗ／ｖ）が挙げられる。
保存剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸、ソルビン酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、フェニルエタノールなどがあげられ、保存剤の配合量として、例えば、０.０１％（ｗ／ｖ）～０.５％（ｗ／ｖ）が挙げられる。しかしながら本発明の懸濁剤は意外にも、保存剤がなくとも菌の繁殖は認められないため、保存剤の配合は不要である。
本発明の経口投与懸濁剤に用いる液状媒体（分散媒)は、水が好ましく、薬学的に許容される有機溶媒を含んでいてもよい。そのような有機溶媒としては、例えば、プロピレングリコール(１,２－プロパンジオール)、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノールなどが挙げられる。
本発明の懸濁剤における好ましい組成の組合せの実施態様を以下に例示するが、これに限定されるものではない。
（１）エダラボン粒子、ポリビニルアルコール（分散剤）、キサンタンガム（増粘剤）、ソルビトール（甘味剤）、亜硫酸水素ナトリウム（安定化剤）、Ｌ－システイン塩酸塩（安定化剤）、リン酸（ｐＨ調節剤）、水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）、シメチコンエマルジョン（消泡剤）および水。
（２）エダラボン粒子、ポリビニルアルコール（分散剤）、トラガント末（増粘剤）、ソルビトール（甘味剤）、亜硫酸水素ナトリウム（安定化剤）、Ｌ－システイン塩酸塩（安定化剤）、リン酸（ｐＨ調節剤）、水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）、シメチコンエマルジョン（消泡剤）および水。
（３）エダラボン粒子、ショ糖脂肪酸エステル（分散剤）、キサンタンガム（増粘剤）、スクロース（甘味剤）、亜硫酸水素ナトリウム（安定化剤）、Ｌ－システイン塩酸塩（安定化剤）、酢酸（ｐＨ調節剤）、水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）、シメチコンエマルジョン（消泡剤）および水。
（４）エダラボン粒子、ポリビニルアルコール（分散剤）、キサンタンガム（増粘剤）、ソルビトール（甘味剤）、亜硫酸水素ナトリウム（安定化剤）、リン酸（ｐＨ調節剤）、水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）、シメチコンエマルジョン（消泡剤）および水。
（５）エダラボン粒子、ポリビニルアルコール（分散剤）、キサンタンガム（増粘剤）、ソルビトール（甘味剤）、亜硫酸水素ナトリウム（安定化剤）、Ｌ－システイン塩酸塩（安定化剤）、リン酸（ｐＨ調節剤）、水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）、シメチコンエマルジョン（消泡剤）、香料および水。
本発明の懸濁剤は、エダラボン粒子が良好な分散状態を長時間持続するため、全液から一定量を分取して投与する場合でも、常に薬物含量の均一性が確保できる。また、たとえ長期間保存後にエダラボン粒子が沈降した場合であっても、振盪により速やかに再分散可能であり、そのような長期間保存中にエダラボンの化学的安定性が損なわれることもなく、防腐剤を配合しなくとも菌繁殖がない、などの特徴を有する。
さらに本発明の製剤は、増粘剤をさらに配合することで、適度な粘性が付与されていることから嚥下障害を有する患者にも服用し易く誤嚥リスクも少なくなる上、ヒトに投与した際の患者毎の薬物血中濃度のバラつきが小さくなり、安定した薬効を期待できる、という効果も奏する。
本発明の懸濁剤は、優れたバイオアベイラビリティを示すため、現在臨床の場においてＡＬＳ治療剤として使用されているエダラボン注射剤、例えば日本販売名「ラジカット」（登録商標）を投与（エダラボンとして６０ｍｇを１時間かけて静脈注射）した場合と同等の薬物血中濃度推移が、経口投与量としては非常に少ないエダラボン投与量、具体的には９０～１２０ｍｇ、より具体的には１００～１１０ｍｇ、最も具体的には１０５ｍｇで達成可能である。
詳しくは、本発明の懸濁剤について、エダラボン注射剤を対照としてヒトでクロスオーバー試験を実施した場合、対照製剤に対するＣｍａｘ幾何平均値の比の９０％信頼区間下限値、および対照製剤に対するＡＵＣ０－∞幾何平均値の比の９０％信頼区間下限値が何れも０．８を超え得る。なお前記において、本発明の懸濁剤のエダラボンとしての経口投与量は９０～１２０ｍｇ、好ましくは１００～１１０ｍｇ、最も好ましくは１０５ｍｇであり、対照製剤のエダラボン注射剤は、エダラボンとして６０ｍｇを一時間かけて静脈注射される。また上記試験において本発明の懸濁剤は、対照製剤に対するＣｍａｘ幾何平均値の比の９０％信頼区間の下限値が０．８を超えた上で、対照製剤に対するＡＵＣ０－∞幾何平均値の比の９０％信頼区間が０．８～１．２５の範囲内に入り得る。
また上記試験において本発明の懸濁剤は、対照製剤に対するＣｍａｘ幾何平均値の比の９０％信頼区間が０．８～２．０の範囲内に入り、対照製剤に対するＡＵＣ０－∞幾何平均値の比の９０％信頼区間が０．８～１．２５の範囲内に入り得る。
また上記において本発明の懸濁剤は、対照製剤に対するＣｍａｘ幾何平均値の比の９０％信頼区間が０．８～１．５の範囲内に入り、対照製剤に対するＡＵＣ０－∞幾何平均値の比の９０％信頼区間が０．８～１．２５の範囲内に入り得る。
また上記において本発明の懸濁剤は、対照製剤に対するＣｍａｘ幾何平均値の比、および対照製剤に対するＡＵＣ０－∞幾何平均値の比が、何れも０．８～１．２５の範囲内に入り得る。
本発明の懸濁剤（例えばエダラボンとして９０～１２０ｍｇ、より具体的には１００～１１０ｍｇ、さらに具体的には１０５ｍｇ）をヒトに経口投与した場合、平均Ｃｍａｘは５００～２５００ｎｇ／ｍＬの範囲内、平均ＡＵＣ０－∞は１０００～２５００ｈ＊ｎｇ／ｍＬの範囲内となる。前記においてより詳細には、平均Ｃｍａｘは１０００～２０００ｎｇ／ｍＬの範囲内、平均ＡＵＣ０－∞は１５００～２０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬの範囲内となる。なお、前記平均Ｃｍａｘおよび平均ＡＵＣ０－∞は、算術平均値、幾何平均値の何れであってもよい。
上記エダラボン注射剤と同等な懸濁剤として、例えば、下記組成の懸濁剤が挙げられるが、これに限定されない。
エダラボン粒子：２．１％（ｗ／ｖ）
ポリビニルアルコール（分散剤）：０．１％（ｗ／ｖ）
キサンタンガム（増粘剤）：０．３％（ｗ／ｖ）
ソルビトール（甘味剤）：４０％（ｗ／ｖ）
亜硫酸水素ナトリウム（安定化剤）：０．１％（ｗ／ｖ）
Ｌ－システイン塩酸塩（安定化剤）：０．０５％（ｗ／ｖ）
水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）：適量
リン酸（ｐＨ調節剤）：適量
シメチコンエマルジョン（消泡剤）：０．０５％（ｗ／ｖ）
分散媒：水
上記懸濁剤５ｍＬ（エダラボンとして１０５ｍｇ）を経口投与することにより、上記エダラボン注射剤（エダラボンとして６０ｍｇ）を６０分かけて静脈注射した場合と同等の血漿中濃度推移となる。

本発明の経口投与懸濁剤は、上記で示したエダラボン粒子、分散剤および必要に応じその他成分（増粘剤、甘味剤など）並びに水を混合して調製することができる。
使用するエダラボン粒子は、Ｄ５０粒子径（体積基準の累積５０％粒子径）が２μｍ～５０μｍ、かつＤ９０粒子径（体積基準の累積９０％粒子径）が１００μｍ～２５０μｍが好ましい。前記粒子径のエダラボン粒子を調製するためには、例えばエダラボン粒子がエダラボンのみから構成される場合、特公平５－３１５２３号などに記載の方法により得られたエダラボン原末を公知の粉砕機、例えば、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミル、ボールミルなどを用いることにより、所望の粒子径のエダラボン粒子を調製可能である。エダラボン粒子の粒子径の測定は、レーザー回折粒度分布装置（Ｓｙｍｐａｔｅｃ／ＨＥＬＯＳ＆ＣＵＶＥＴＴＥ）を用い、乾式方法で測定できる。
使用するエダラボン粒子の粒子径を変化させることにより、得られた製剤からのエダラボンの溶出速度を変化させることも可能である。具体的には、粒子径を小さくするほど、溶出が早くなる。例えば、エダラボン粒子が上記方法により得られたエダラボン原末の粉砕物である場合、Ｄ５０粒子径を１０μｍ～５０μｍの範囲内、かつＤ９０粒子径を５０μｍ～２００μｍの範囲内、好ましくはＤ５０粒子径を２０μｍ～４０μｍの範囲内、かつＤ９０粒子径を７０μｍ～１５０μｍ以下とすることにより、日本薬局方に従い溶出試験（試験液：第一液、第二液、０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）など、パドル回転数：５０ｒｐｍ～７５ｒｐｍ）を実施した際、試験開始３０分後のエダラボン溶出率が８０％以上の製剤が得られるため、速やかな薬効を期待できる。
本発明の懸濁剤は、各成分を配合した後、撹拌、振とう、超音波照射などの公知の混合方法を用いて均質な懸濁液を調製することができる。
好適な調製方法としては、例えば、分散剤を溶解させた水（分散剤溶液）にエダラボン粒子を均一に分散(懸濁)させる方法が挙げられる。この場合、分散剤溶液にエダラボン粒子を投入、エダラボン粒子に分散剤溶液を添加の何れも含まれる。
増粘剤、甘味剤などのその他の成分は、エダラボン粒子を分散させる前に予め分散剤溶液に添加しておいてもよく、エラダボン粒子を分散させる際に同時に添加してもよく、さらにはエダラボン粒子を分散した後に添加してもよい。また、これら成分の添加タイミングは成分ごとに異なっていてもよい。
本発明の経口投与用懸濁剤は、エダラボン粒子を懸濁した状態で提供されることが投与時の操作が少なく好ましいが、エダラボン粒子と水を分離した用時調製用キットとして提供されてもよい。そのような形態としては、（Ａ）エダラボン粒子を含む固形組成物、および（Ｂ）分散剤溶液を含むエダラボン懸濁剤調製用キットが挙げられる。用時調製用キットは、調製済みの懸濁剤に比べて、より長期間の保存安定性を望むことができる。
（Ａ）エダラボン粒子を含む固形組成物は、エダラボン粒子のみであってもよいし、他の成分との混合物であってもよい。エダラボン粒子は、前記懸濁剤調製に使用するものを使用しうる。さらに、エダラボン粒子を含む固形組成物は、既知の手法により造粒され、細粒、顆粒化されていてもよいし、圧縮成形され錠剤化されていてもよい。
（Ｂ）分散剤溶液にも、本発明で使用される分散剤のみならず、増粘剤、甘味剤など他の成分が添加されていてもよい。医療従事者が（Ａ）および（Ｂ）を混合し、振盪することで本発明の懸濁剤が得られる。
さらに、本発明の経口投与懸濁剤が水を添加するのみで用事調製できるような固形組成物、すなわちエダラボン粒子および分散剤を含む固形組成物の形態で提供されてもよい。当然ながら本固形組成物中には、増粘剤、甘味剤など本発明の懸濁剤で使用される他の成分が含まれていてもよく、さらに、本固形組成物は、既知の手法により造粒され、細粒、顆粒化されていてもよいし、圧縮成形され錠剤化されていてもよい。
本形態についても、医療従事者がエダラボン粒子および分散剤を含む固形組成物と水を混合し、振盪することで本発明の懸濁剤が得られる。
本発明の懸濁剤は、ＷＯ２００５／７５４３４に記載され、かつ現在臨床の場においてエダラボン注射剤を用いたＡＬＳ治療に使用されている間欠投与方法、すなわち投与期間、休薬期間を１単位としてこれを２回以上繰り返す投与方法によって投与される。投薬期間および休薬期間を２回以上繰り返すと、その最後は必ず休薬期間となるが、最後の休薬期間を設けることは必須ではない。すなわち、例えば投薬期間および休薬期間を２回繰り返す場合、「投薬期間、休薬期間、投薬期間、休薬期間」となるが、最後の休薬期間を設けない、「投薬期間、休薬期間、投薬期間」であってもよい。
なお、休薬期間とは７日間以上連続して薬物投与を行わない期間のことであり、好ましくは１４日間である。
投薬期間は、１４日間、または１４日間中の１０日とすることができる。１４日間中の１０日とは、連続する１４日間のうちの任意の１０日という意味であり、この投薬される１０日は、連続する１０日間でもよいし、１日～４日間の投薬しない１回以上の期間で分断されている連続ではない１０日間でもよい。投薬期間は、患者の状態を観察しながら好ましい期間を選択することができる。
より具体的には、１４日間の初回投薬期間後に１４日間の初回休薬期間を設け、その後、１４日間中１０日間の投薬期間および１４日間の休薬期間を繰り返す方法があげられ、１４日間中１０日間の投薬期間および１４日間の休薬期間を繰り返す回数は１回以上であれば特に限定されない。
間欠投与の投薬期間における１日あたりの投与量は、患者の年齢や状態例えば、疾患の重篤度）などの条件に応じて適宜選択可能であり、一般的には成人に対して、エダラボンの投与量として６０ｍｇ～４００ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ～３００ｍｇ、より好ましくは９０ｍｇ～２１０ｍｇ、とりわけ好ましくは、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇまたは２１０ｍｇであり、さらに好ましくは、１０５ｍｇまたは２１０ｍｇであり、最も好ましくは１０５ｍｇである。
あるいは、本発明の懸濁剤は、投与期間中、毎日あるいはほぼ毎日繰り返し患者に投与されてもよい。１日あたりの投与量は、患者の年齢や状態例えば、疾患の重篤度）などの条件に応じて適宜選択可能であり、一般的には成人に対して、エダラボンの投与量として６０ｍｇ～４００ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ～３００ｍｇ、より好ましくは９０ｍｇ～２１０ｍｇ、とりわけ好ましくは、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇまたは２１０ｍｇであり、さらに好ましくは、１０５ｍｇまたは２１０ｍｇであり、最も好ましくは１０５ｍｇである。
毎日投与、間欠投与の何れにおいても、１日あたりの投与回数に制限はなく、患者の状態を観察しながら好ましい回数を選択することができる。しかし、患者の負担などを考慮して、３回、２回および１回が好ましく、１回がより好ましい。
また、本発明の懸濁剤であれば、高含量のエダラボンを含有しうるため、上記投与量のエダラボンを少ない製剤服用量とすることができ、嚥下障害を有するＡＬＳ患者にとって好都合である。例えば本発明の懸濁剤であれば、経口投与による一回あたりの製剤服用量が１～２０ｍＬであり、前記服用量中にエダラボンを５０～２１０ｍｇ含有するＡＬＳ治療剤の調製が可能である。
さらに本発明の懸濁剤は、ＡＬＳ以外にも、酸化ストレスの関与が報告されている疾患、例えばパーキンソン病、脊髄小脳変性症などの運動機能障害を伴う神経変性疾患、筋ジストロフィー等の筋疾患、アルツハイマー病などの認知機能障害を呈する脳内神経変性疾患、脳梗塞などの血管障害、多発性硬化症、全身性強皮症などの全身性炎症疾患、口内炎などの局所性炎症疾患にも使用しうる。
次に、実施例および試験例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）２００ｍｇを水２００ｍＬに溶解し、０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール水溶液を調製した。エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）１００ｍｇを前記ポリビニルアルコール水溶液１０ｍＬに分散させ、経口投与用エダラボン懸濁剤を得た。
実施例２
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）２００ｍｇを水２００ｍＬに溶解し、得られたポリビニルアルコール水溶液にさらにキサンタンガム（三晶、ＫＥＬＴＲＯＬ－ＣＧ）１０００ｍｇを溶解させ、０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール／０．５％（ｗ／ｖ）キサンタンガム水溶液を調製した。エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）１００ｍｇを前記ポリビニルアルコール／キサンタンガム水溶液１０ｍＬに分散させ、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例３
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）２００ｍｇを水２００ｍｌに溶解し、得られたポリビニルアルコール水溶液にさらにトラガント末（鈴粉末薬品）１０００ｍｇを溶解させ、０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール／０．５％（ｗ／ｖ）トラガント末水溶液を調製した。エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）１００ｍｇを前記ポリビニルアルコール／トラガント末水溶液１０ｍＬに分散させ、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例４
メチルセルロース（信越化学、ＳＭ－２５）２００ｍｇを水２００ｍＬに溶解し、０．１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液を調製した。エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）１００ｍｇを前記メチルセルロース水溶液１０ｍＬに分散させ、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例５
メチルセルロース（信越化学、ＳＭ－２５）２００ｍｇを水２００ｍＬに溶解し、得られたメチルセルロース水溶液にさらにキサンタンガム（三晶、ＫＥＬＴＲＯＬ－ＣＧ）１０００ｍｇを溶解させ、０．１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース／０．５％（ｗ／ｖ）キサンタンガム水溶液を調製した。エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）１００ｍｇを前記メチルセルロース／キサンタンガム水溶液１０ｍＬに分散させ、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例６
メチルセルロース（信越化学、ＳＭ－２５）２００ｍｇを水２００ｍＬに溶解し、得られたメチルセルロース水溶液にさらにトラガント末（鈴粉末薬品）１０００ｍｇを溶解させ、０．１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース／０．５％（ｗ／ｖ）トラガント末水溶液を調製した。エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）１００ｍｇを前記メチルセルロース／トラガント末水溶液１０ｍＬに分散させ、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例７
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）２００ｍｇを水２００ｍＬに溶解し、得られたポリビニルアルコール水溶液にさらにカルメロースナトリウム（ダイセルファインケム、ＣＭＣダイセル１１５０）１６００ｍｇを溶解させ、０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール／０．５％（ｗ／ｖ）カルメロースナトリウム水溶液を調製した。エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）１００ｍｇを前記ポリビニルアルコール／カルメロースナトリウム水溶液１０ｍＬに分散させ、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例８
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）２００ｍｇを水２００ｍＬに溶解し、得られたポリビニルアルコール水溶液にさらにデキストリン（日澱化学、赤玉３号）１６０ｇを溶解させ、０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール／０．５％（ｗ／ｖ）デキストリン水溶液を調製した。エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）１００ｍｇを前記ポリビニルアルコール／デキストリン水溶液１０ｍＬに分散させ、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例９
メチルセルロース（信越化学、ＳＭ－２５）２００ｍｇを水２００ｍＬに溶解し、得られたメチルセルロース水溶液にさらにカルメロースナトリウム（ダイセルファインケム、ＣＭＣダイセル１１５０）１６００ｍｇを溶解させ、０．１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース／０．５％（ｗ／ｖ）カルメロースナトリウム水溶液を調製した。エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）１００ｍｇを前記メチルセルロース／カルメロースナトリウム水溶液１０ｍＬに分散させ、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例１０
メチルセルロース（信越化学、ＳＭ－２５）２００ｍｇを水２００ｍＬに溶解し、得られたメチルセルロース水溶液にさらにデキストリン（日澱化学、赤玉３号）１６０ｇを溶解させ、０．１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース／０．５％（ｗ／ｖ）デキストリン水溶液を調製した。エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）１００ｍｇを前記メチルセルロース／デキストリン水溶液１０ｍＬに分散させ、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例１１
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）４０ｍｇ、シメチコンエマルジョン（Ｂａｓｉｌｄｏｎ、ＰＤ３０Ｓ）２０ｍｇならびにエダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）８００ｍｇを体積が４０ｍＬになるように水に溶解・分散させ、経口投与用エダラボン懸濁剤を得た。
実施例１２
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）４０ｍｇ、シメチコンエマルジョン（Ｂａｓｉｌｄｏｎ、ＰＤ３０Ｓ）２０ｍｇ、キサンタンガム（三晶、ＫＥＬＴＲＯＬ－ＣＧ）８０ｍｇならびにエダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）８００ｍｇを体積が４０ｍＬになるように水に溶解・分散させ、経口投与用エダラボン懸濁剤を得た。
実施例１３
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）４０ｍｇ、シメチコンエマルジョン（Ｂａｓｉｌｄｏｎ、ＰＤ３０Ｓ）２０ｍｇ、キサンタンガム（三晶、ＫＥＬＴＲＯＬ－ＣＧ）１２０ｍｇならびにエダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）８００ｍｇを体積が４０ｍＬになるように水に溶解・分散させ、経口投与用エダラボン懸濁剤を得た。
実施例１４
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）４０ｍｇ、シメチコンエマルジョン（Ｂａｓｉｌｄｏｎ、ＰＤ３０Ｓ）２０ｍｇ、キサンタンガム（三晶、ＫＥＬＴＲＯＬ－ＣＧ）２００ｍｇならびにエダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）８００ｍｇを体積が４０ｍＬになるように水に溶解・分散させ、経口投与用エダラボン懸濁剤を得た。
実施例１５
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）４０ｍｇ、シメチコンエマルジョン（Ｂａｓｉｌｄｏｎ、ＰＤ３０Ｓ）２０ｍｇ、Ｄ－ソルビトール４ｇ、キサンタンガム（三晶、ＫＥＬＴＲＯＬ－ＣＧ）４０ｍｇならびにエダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）８００ｍｇを体積が４０ｍＬになるように水に溶解・分散させ、経口投与用エダラボン懸濁剤を得た。
実施例１６
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）４０ｍｇ、シメチコンエマルジョン（Ｂａｓｉｌｄｏｎ、ＰＤ３０Ｓ）２０ｍｇ、Ｄ－ソルビトール４ｇ、キサンタンガム（三晶、ＫＥＬＴＲＯＬ－ＣＧ）１２０ｍｇならびにエダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）８００ｍｇを体積が４０ｍＬになるように水に溶解・分散させ、経口投与用エダラボン懸濁剤を得た。
実施例１７
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）４０ｍｇ、シメチコンエマルジョン（Ｂａｓｉｌｄｏｎ、ＰＤ３０Ｓ）２０ｍｇ、Ｄ－ソルビトール４ｇ、キサンタンガム（三晶、ＫＥＬＴＲＯＬ－ＣＧ）２００ｍｇならびにエダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）８００ｍｇを体積が４０ｍＬになるように水に溶解・分散させ、経口投与用エダラボン懸濁剤を得た。
実施例１８
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）４０ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウム４０ｍｇ、Ｌ－システイン塩酸塩水和物２０ｍｇ、シメチコンエマルジョン（Ｂａｓｉｌｄｏｎ、ＰＤ３０Ｓ）２０ｍｇ、Ｄ－ソルビトール４ｇ、キサンタンガム（三晶、ＫＥＬＴＲＯＬ－ＣＧ）１２０ｍｇならびにエダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）８００ｍｇを体積が４０ｍＬになるように水に溶解・分散させ、得られた懸濁液に水酸化ナトリウム、リン酸を適量添加してｐＨを４．２０に調整し、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例１９
安息香酸４０ｍｇ、プロピルパラベン２ｍｇ、ブチルパラベン２ｍｇをエタノール４０ｍｇに溶解し防腐剤溶液を調製した。ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）４０ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウム４０ｍｇ、Ｌ－システイン塩酸塩水和物２０ｍｇ、シメチコンエマルジョン（Ｂａｓｉｌｄｏｎ、ＰＤ３０Ｓ）２０ｍｇ、Ｄ－ソルビトール４ｇ、キサンタンガム（三晶、ＫＥＬＴＲＯＬ－ＣＧ）１２０ｍｇならびにエダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）８００ｍｇを体積が４０ｍＬになるように水に溶解・分散させ、その後、前期防腐剤溶液を添加した。得られた懸濁液に水酸化ナトリウム、リン酸を適量添加してｐＨを４．２０に調整し、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例２０
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）２００ｍｇを精製水２００ｍＬに溶解させ、０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール溶液を得た。前記ポリビニルアルコール溶液１０ｍＬにエダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）１２０ｍｇを分散させ、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例２１
実施例２０で得た０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール溶液１０ｍＬにエダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）３００ｍｇを分散させ、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例２２
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）２００ｍｇ、キサンタンガム（三晶、ＫＥＬＴＲＯＬ－ＣＧ）１０００ｍｇを精製水２００ｍＬに溶解させ、０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール・０．５％（ｗ／ｖ）キサンタンガム溶液を得た。前記ポリビニルアルコール・キサンタンガム溶液１０ｍＬにエダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）３００ｍｇを分散させ、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例２３
実施例１９において、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）に替えて、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：１９μｍ，Ｄ９０：７３μｍ）を用い、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例２４
実施例１９において、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）に替えて、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３２μｍ，Ｄ９０：１１０μｍ）を用い、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例２５
実施例１９において、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）に替えて、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：４４μｍ、Ｄ９０：２０４μｍ）を用い、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例２６
ポリビニルアルコール（日本合成化学、ＥＧ－０５Ｐ）４０ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウム４０ｍｇ、Ｌ－システイン塩酸塩水和物２０ｍｇ、シメチコンエマルジョン（Ｂａｓｉｌｄｏｎ、ＰＤ３０Ｓ）２０ｍｇ、Ｄ－ソルビトール１６ｇ、キサンタンガム（三晶、ＫＥＬＴＲＯＬ－ＣＧ）１２０ｍｇならびにエダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）８４０ｍｇを体積が４０ｍＬになるように水に溶解・分散させ、得られた懸濁液に水酸化ナトリウム、リン酸を適量添加してｐＨを４．２０に調整し、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例２７
実施例２６において、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）に替えて、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：１７μｍ，Ｄ９０：６４μｍ）用い、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例２８
実施例２６において、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）に替えて、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：２１μｍ，Ｄ９０：７９μｍ）用い、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例２９
実施例２６において、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）に替えて、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３１μｍ，Ｄ９０：１２４μｍ）用い、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例３０
実施例２６において、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）に替えて、エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：４６μｍ，Ｄ９０：１８５μｍ）用い、エダラボン懸濁剤を得た。
実施例３１
実施例２６において、キサンタンガム（三晶、ＫＥＬＴＲＯＬ－ＣＧ）１２０ｍｇに替えて、トラガント末（鈴粉末薬品）２００ｍｇを用い、エダラボン懸濁剤を得た。
試験例１（分散剤の選択）
固体粒子を液中に分散し得る機能をもった物質として一般的に知られる下記表記載の製剤添加剤の０．１％（ｗ／ｖ）水溶液を室温にて調製した。
エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）３６００ｍｇに、上記各添加剤水溶液５０ｍＬを添加し、スターラーにて撹拌した。結果を以下の表に示す。
Figure 0007274502000002
 上記表の結果により、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ショ糖脂肪酸エステル、ヒプロメロースのみがエダラボン粒子を好適に水中に分散し得ることがわかった。
試験例２（透過散乱光強度試験）
固体粒子を液中に分散し得る機能をもった物質として一般的に知られる下記表記載の製剤添加剤の０．１％（ｗ／ｖ）水溶液を室温にて調製した。
エダラボン粒子（エダラボン末、Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）８４０ｍｇに、上記各添加剤水溶液４０ｍＬを添加してスターラーにて３０分以上撹拌し、エダラボン粒子の分散状態を確認した。
さらに、上記で得られた分散液２０ｍＬをサンプルボトル（内径２５ｍｍ×外径２７．５ｍｍ×高さ７２ｍｍ）に充填し、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ Ｔｏｗｅｒ（Ｆｏｒｍｕｌａｃｔｉｏｎ製）にて、サンプルボトル高さ３９～４０ｍｍの透過散乱光強度ΔＴ％の測定を開始し（２５℃設定）、測定開始後１０分後の値を各添加剤の透過散乱光強度ΔＴ％とした。各添加剤の透過散乱光強度ΔＴ％と各添加剤溶液中のエダラボン粒子の分散状態を以下の表に示す。
Figure 0007274502000003


上記表の結果より、エダラボン粒子を好適に分散しうる分散剤は、１％以上の透過散乱光強度ΔＴ％を有していることがわかる。
試験例３（接触角試験）
エダラボン原薬（Ｄ５０：３７μｍ，Ｄ９０：１４３μｍ）１２０ｍｇを単発打錠機（コンパクションアナライザー）で圧縮成型し（杵：直径８ｍｍ平杵、打錠圧：８００ｋｇｆ）、接触角測定用エダラボン錠を得た。
固体粒子を液中に分散し得る機能をもった物質として一般的に知られる下記表記載の製剤添加剤を０．１％（ｗ／ｖ）溶解させた飽和エダラボン水溶液を室温にて調製し、接触角測定装置（協和界面科学、ＣＡＸ－１５０）にて上記で製造したエダラボン錠に対する接触角を測定した。結果を以下の表に示した。
使用シリンジ：ガラス、１ｍＬ
針：２３ゲージ
液量：１μＬ
測定時間：３．１秒後
Figure 0007274502000004


上記結果および試験例１もしくは２の結果から、添加剤０．１％（ｗ／ｖ）を含む飽和エダラボン水溶液のエダラボン錠に対する接触角が８０°以下を示す物質であれば、好適にエダラボンを水中に分散しうることがわかる。
試験例４（安定性）
実施例１～１０にて調製したエダラボン懸濁剤各５ｍＬをガラス瓶に入れ密栓し、６０℃下にて４週間保存した。４週間後、日本薬局方エダラボン注射液に記載されている純度試験 類縁物質（i）に従い、各懸濁剤中のエダラボン類縁物質量を測定した。結果を以下の表に示す。
Figure 0007274502000005

上記結果より、実施例１～１０の何れにおいても、エダラボン類縁物質の生成は少量であったが、とりわけ増粘剤としてキサンタンガムもしくはトラガント末を使用した実施例１～６の懸濁剤において類縁物質の生成が少なかったことがわかる。
試験例５（含量均一性試験）
実施例１１～１４で得たエダラボン懸濁剤（４０ｍＬ）それぞれから、シリンジを用いて懸濁剤５ｍＬずつ計７回抜き取り、抜き取った懸濁剤５ｍＬ中のエダラボン含有量を測定した。その結果を以下に示す（表中の値は、本来５ｍＬ中に含まれるエダラボン量１００ｍｇに対する相対値（％）である）。
Figure 0007274502000006

何れの懸濁剤においても含量均一性が確保されているが、とりわけ増粘剤を含む実施例１２～１４の懸濁剤の方がより好ましい含量均一性を示した。
試験例６（再分散性試験）
実施例１５～１７で得られた懸濁剤を遠心分離機にかけ、４０００ｇの重力を６．６時間加え、強制的にエダラボン粒子を沈降させた。遠心終了後、各懸濁剤を手で軽く振盪したところ、実施例１５、１６の懸濁剤は１０秒以内、実施例１７の製剤は４０秒以内でエダラボン粒子が再分散された。なお、前記重力条件は、３年間保存した場合と等価である。
試験例７（保存効力試験）
実施例１８～１９で得られた懸濁剤を用いて、日本薬局方に従い保存効力試験を実施した。実施例１８の懸濁剤は保存剤を配合していないのにも関わらず、保存剤を配合した実施例１９の懸濁剤と同等の保存効力作用を示した。
Figure 0007274502000007
試験例８
実施例２０、２１、２２で得たエダラボン懸濁剤（１０ｍＬ）を、それぞれ絶食状態の健康成人男性６人ずつに経口投与した。投与前、投与０．２５、０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２，２４、３６、４８時間後に採血を行い、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度を測定した。得られたＰＫプロファイルを以下の表に示す。
Figure 0007274502000008

実施例２０（エダラボン１２０ｍｇ）のＣｍａｘ、ＡＵＣ０－２４ｈは、Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener.2017;18(suppl 1):80-87.に記載されたエダラボン注射剤（６０ｍｇ）のＣｍａｘ（１０４９ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣ０－２４ｈ（１３７４ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）を大きく上回り、本発明の懸濁剤が経口投与用製剤として優れたバイオアベイラビリティを有していることがわかる。
さらに、実施例２１と２２のＰＫプロファイルの比較から、増粘剤を添加することにより、被験者間のエダラボン血漿中濃度のばらつきが小さくなる、すなわち安定した薬効が期待できることがわかる。
試験例９（１）（溶出試験）
実施例１９、２３、２４、２５にて調製した懸濁剤を、日本薬局方溶出試験法第二法(パドル法)に従い溶出試験を行った。
・溶出液：日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）もしくは第２液（ｐＨ６．８）、９００ｍｌ
・測定方法：波長２４０ｎｍにおける吸光度
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・サンプル数：ｎ＝３
試験開始３０分後のエダラボンの溶出率および実施例１９の製剤を標準製剤とした際の他の実施例との溶出挙動の類似性を後発医薬品の生物学的同等性ガイドラインに従い，１５，３０，４５分を溶出率比較時点としたＦ２関数の計算結果を以下の表に示す。エダラボン懸濁剤を調製する際に使用したエダラボンの粒子径が小さいほど溶出が早く、エダラボン粒子の粒子径を変化させることにより、溶出速度を制御できることがわかる。一方で、Ｆ２関数の値から、第一液（ｐＨ１．２）においては、実施例２３～２５の製剤は実施例１９の製剤と生物学的に同等の溶出挙動を示し、第二液（ｐＨ６．８）においては、実施例２３、２４の製剤が実施例１９の製剤と生物学的に同等の溶出挙動を示した。
Figure 0007274502000009

＊Ｆ２関数値５０以上が標準製剤と同等
試験例９（２）（溶出試験）
実施例２７～３０にて調製した懸濁剤を、日本薬局方溶出試験法第二法(パドル法)に従い溶出試験を行った。
・溶出液：０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）、９００ｍｌ
・測定方法：波長２４０ｎｍにおける吸光度
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・サンプル数：ｎ＝３
試験開始３０分後のエダラボンの溶出率および実施例２９の製剤を標準製剤とした際の他の実施例との溶出挙動の類似性を後発医薬品の生物学的同等性ガイドラインに従い，１５，３０，４５分を溶出率比較時点としたＦ２関数の計算結果を以下の表に示す。エダラボン懸濁剤を調製する際に使用したエダラボンの粒子径が小さいほど溶出が早く、エダラボン粒子の粒子径を変化させることにより、溶出速度を制御できることがわかる。一方で、Ｆ２関数の値から、実施例２７、２８、３０の製剤は実施例２９の製剤と生物学的に同等の溶出挙動を示すことわかる。
Figure 0007274502000010
＊Ｆ２関数値５０以上が標準製剤と同等
試験例１０（生物学的同等性試験）
実施例２６で得られた懸濁剤について、エダラボン注射剤を対象薬として、日本人健康被験者４２人にて、非盲検、単回投与、無作為クロスオーバー試験を実施した。
実施例２６のエダラボン懸濁剤の投与は、懸濁剤の入ったガラス瓶を軽く振った後、経口投与用シリンジにて５ｍＬ（エダラボンとして１０５ｍｇ）を抜き取り、これを絶食状態の被験者に経口投与することにより行った。
エダラボン注射剤の投与は、エダラボン注射剤（ラジカット注）２００ｍＬ（エダラボンとして６０ｍｇ）を１時間かけて絶食状態の被験者に静脈注射することにより行った。
実施例２６記載懸濁剤投与時、エダラボン注射剤投与時の血漿中エダラボン未変化体のＰＫプロファイルを以下の表および図１に示す。
Figure 0007274502000011


さらに、実施例２６製剤のエダラボン注射剤に対する生物学的同等性評価結果を以下の表に示す。
Figure 0007274502000012


エダラボン注射剤投与時に対する実施例２６製剤投与時のＣｍａｘもしくはＡＵＣ０－∞の幾何平均値の比は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－∞何れも０．８～１．２５の範囲内であった。その幾何平均値の比の９０％信頼区間は、ＡＵＣ０－∞については０．８～１．２５の範囲内であり、Ｃｍａｘについては、下限値が０．８～１．２５の範囲内であったが、上限値が前記範囲を超える結果となった。
本発明のエダラボン懸濁剤は、特に、ＡＬＳ治療剤として有用であるから、本発明は産業上の利用可能性を有する。

Claims (15)

  1. エダラボン粒子、分散剤および水を含み、該分散剤が、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒプロメロース、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリソルベートから選択される一種または二種以上である、ヒト経口投与用エダラボン懸濁剤であって、
    該懸濁剤中におけるエダラボン粒子のＤ５０粒子径が１０μｍ～１００μｍであり、Ｄ９０粒子径が５０μｍ～３００μｍである、上記懸濁剤。
  2. 分散剤が、ポリビニルアルコールおよびメチルセルロースから選択される一種または二種である、請求項１に記載の懸濁剤。
  3. 分散剤が、ポリビニルアルコールである、請求項１または２に記載の懸濁剤。
  4. ポリビニルアルコールが、ケン化度が８６．５～８９．０であり、かつ４％水溶液の２０℃における動粘度が３ｍｍ２／ｓ～５５．７ｍｍ２／ｓである、請求項１～３のいずれかに記載の懸濁剤。
  5. 分散剤の配合量が０．００１％（ｗ／ｖ）～１．０％（ｗ／ｖ）である、請求項１～４のいずれかに記載の懸濁剤。
  6. さらに増粘剤を含む、請求項１～５のいずれかに記載の懸濁剤。
  7. 増粘剤がキサンタンガムおよびトラガント末から選択される一種または二種である、請求項６に記載の懸濁剤。
  8. 増粘剤がキサンタンガムである、請求項６または７に記載の懸濁剤。
  9. 増粘剤の配合量が０．１％（ｗ／ｖ）～１．２％（ｗ／ｖ）である、請求項６～８のいずれかに記載の懸濁剤。
  10. エダラボン粒子の配合量が０．０６％（ｗ／ｖ）～３６％（ｗ／ｖ）である、請求項１～９のいずれかに記載の懸濁剤。
  11. さらに甘味剤、安定化剤およびｐＨ調節剤から選択される１種以上の添加剤を含む、請求項１～１０のいずれかに記載の懸濁剤。
  12. 懸濁剤の粘度が、５０ｍＰａ・ｓ～１７５０ｍＰａ・ｓである請求項１～１１のいずれかに記載の懸濁剤。
  13. 懸濁剤の密度が、１ｇ／ｍＬ～１．５ｇ／ｍＬである請求項１～１２のいずれかに記載の懸濁剤。
  14. 日本薬局方に従い溶出試験（試験液：第一液、パドル回転数：５０ｒｐｍ）を実施した際、試験開始３０分後におけるエダラボンの溶出率が８０％以上である請求項１～１３のいずれかに記載の懸濁剤。
  15. （Ａ）エダラボン粒子を含む固形組成物、および（Ｂ）分散剤溶液を含み、該分散剤溶液に含まれる分散剤が、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒプロメロース、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリソルベートから選択される一種または二種以上である、ヒト経口投与用エダラボン懸濁剤調製用キットであって、
    該懸濁剤中におけるエダラボン粒子のＤ５０粒子径が１０μｍ～１００μｍであり、Ｄ９０粒子径が５０μｍ～３００μｍである、上記懸濁剤調製用キット。
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