WO2022102737A1 - エダラボン経口投与用医薬組成物およびその投与方法 - Google Patents

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WO2022102737A1
WO2022102737A1 PCT/JP2021/041673 JP2021041673W WO2022102737A1 WO 2022102737 A1 WO2022102737 A1 WO 2022102737A1 JP 2021041673 W JP2021041673 W JP 2021041673W WO 2022102737 A1 WO2022102737 A1 WO 2022102737A1
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WO
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administration
pharmaceutical composition
edaravone
hours
meal
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PCT/JP2021/041673
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秀俊 清水
善喜 仲丸
祐貴子 西村
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田辺三菱製薬株式会社
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Priority to AU2021380319A priority patent/AU2021380319A1/en
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing edaravone as an active ingredient and an administration method thereof for oral administration or intragastric administration.
  • Edaravone is 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one expressed by the following formula, and is a therapeutic agent for oxidative stress diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and brain function.
  • Pharmaceutical uses as a normalizing agent are known (Patent Documents 1 and 2).
  • ALS is an intractable disease that leads to respiratory insufficiency from initial symptoms such as weakness of hands, movement disorders of fingers and fasciculation of upper limbs to muscular atrophy, weakness, bulbar palsy and fasciculation of muscles.
  • ALS is divided into upper limb type, spherical type, lower limb type and mixed type according to the site of onset, and in any type, the muscle group of the whole body is affected as the symptom progresses.
  • the etiology of ALS has not yet been fully elucidated, but the main etiologies are (1) autoimmune theory (appearance of autoantibodies to Ca channels), (2) excitatory amino acid excess and poisoning theory (extracellular glutamic acid).
  • Oxidative stress disorder theory Cu / Zn superoxide dismutase (SOD) gene abnormality and nerve cell disorder due to free radicals
  • Cytoskeletal disorder theory nerveofilament to motor nerve cells Accumulation and appearance of inclusions
  • deficiency of neurotrophic factor, etc. have been proposed as hypotheses.
  • edaravone is typically used as an ALS therapeutic agent, but in this application, the only form provided is an injection. Therefore, it is desired to provide an oral preparation that has less burden on the patient and the caregiver and is preferable in terms of QOL. Therefore, an oral preparation of edaravone is being developed through clinical trials and the like (Patent Document 3).
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing edaravone as an active ingredient in oral administration and administration equivalent thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains edaravone as an active ingredient, and any one of the first time intervals selected from the group consisting of 1) to 3) below: 1) 8 hours or more after ingestion of high-fat foods 2) 4 hours or more after ingestion of normal foods 3) 2 hours or more after ingestion of light meals It is characterized by being administered by oral administration or intragastric administration.
  • the pharmaceutical composition containing edaravone as an active ingredient is selected from the group consisting of the following 1) to 3) at the first time interval of any one of them: 1) 8 hours or more after ingestion of high-fat foods 2) 4 hours or more after ingestion of normal foods 3) 2 hours or more after ingestion of light meals It is characterized by being administered by oral administration or intragastric administration.
  • Food-drug interactions can have a significant impact on drug safety and efficacy.
  • administration of a drug with a meal may increase systemic absorption of the drug, alter pharmacokinetics, improve efficacy, and increase the incidence of side effects.
  • systemic absorption of the drug may be reduced, reducing efficacy.
  • edaravone requires 500 mL of water to dissolve 1 g (Radicut Pharmaceutical Interview Form (Revised June 2017 (20th edition))) and is required to dissolve 105 mg of edaravone. Since the amount of water is calculated to be 52.5 mL, it was confirmed that edaravone is positioned as a compound of high solubility. Furthermore, the inventors used Caco-2 cells shown in Example 3 described later. From the results of the membrane permeability test, it was also confirmed that edaravone is positioned as a compound of high percent. Therefore, edaravone is a BCS class 1 drug classified as high solubility and high permeability in the above report by Wu et al. Therefore, it was speculated that edaravone is a compound that has no effect on pharmacokinetics due to dietary intake.
  • the first time interval from postprandial to administration can be optimized for each type of meal, so that whether edaravone is administered orally or intragastrically, for example, bioavailability by meal. It is possible to avoid the influence on pharmacokinetics such as. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is an administration agent for oral administration (hereinafter, also referred to as an oral preparation) or an administration agent for intragastric administration, as in the case of intravenous injection, which is a conventional administration method.
  • an intragastric administration agent hereinafter, also referred to as an intragastric administration agent
  • it can exert an excellent therapeutic effect on oxidative stress diseases.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or intragastrically, the burden on the patient and the caregiver can be further reduced.
  • Circles indicate individual values, and crosses indicate average values.
  • the top and bottom of the whiskers indicate the maximum and minimum values, and the upper, middle, and lower limits of the box indicate the 25th, 50th, and 75th percentile values, respectively.
  • the individual value plot of AUC 0- ⁇ vs. edaravone dose and the curve regressed by the 4-parameter logistic model are shown.
  • the individual values in test # 7 are indicated by circles, and the individual values in test # 8 are indicated by squares.
  • the AUC 0- ⁇ of edaravone at the time of intravenous administration is shown by a dotted line using the value at the time of administration of 60 mg / 60 min.
  • a certain aspect of the present invention is as follows.
  • the second time interval from the administration of edaravone to the next meal intake is 30 minutes or more.
  • the second time interval from the administration of edaravone to the next meal intake is 1 hour or more.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, for oral administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, for intragastric administration.
  • the intragastric administration is administration by a tube.
  • the tube is a gastric fistula catheter or a nasal gastric catheter.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, a pharmaceutical composition for treating an oxidative stress disease.
  • the oxidative stress disease is amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, spinocerebellar degeneration, muscular dystrophy, Alzheimer's disease, cerebral infarction, multiple sclerosis, systemic sclerosis. And any one disease selected from the group consisting of stomatitis.
  • the oxidative stress disease is amyotrophic lateral sclerosis.
  • the first time interval is a time interval during a dosing period of intermittent administration or daily administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has, for example, a dose of edaravone 90 to 120 mg per dose.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has, for example, a dose of edaravone 90 to 105 mg per dose.
  • the number of administrations per day is once, and the dose per administration is 105 mg of edaravone.
  • the second time interval from the administration of the pharmaceutical composition to the next meal intake is 30 minutes or more.
  • the second time interval from the administration of edaravone to the intake of the next meal is set to 1 hour or more.
  • the method for administering the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, orally administering the pharmaceutical composition.
  • the method for administering the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, intragastric administration of the pharmaceutical composition.
  • the intragastric administration is administration by tube.
  • the method for administering the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, administration of the tube by a gastric fistula catheter or a nasal gastric catheter.
  • the method for administering the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, to administer the pharmaceutical composition for treating an oxidative stress disease.
  • the oxidative stress disease is amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, spinocerebellar degeneration, muscular dystrophy, Alzheimer's disease, cerebral infarction, multiple sclerosis, systemic. It is any one disease selected from the group consisting of sclerosis and stomatitis.
  • the oxidative stress disease is amyotrophic lateral sclerosis.
  • the method for administering a pharmaceutical composition of the present invention includes, for example, administration of the pharmaceutical composition including intermittent administration or daily administration, and the pharmaceutical composition at the first hour interval during the administration period of the intermittent administration or daily administration. Administer the substance.
  • the dose of the pharmaceutical composition per dose is 90 to 120 mg of edaravone.
  • the dose of the pharmaceutical composition per dose is 90 to 105 mg of edaravone.
  • the number of administrations of the pharmaceutical composition per day is once, and the dose of the pharmaceutical composition per administration is 105 mg of edaravone.
  • the present invention will be described with specific examples, but the present invention is not limited to these examples.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for the administration method of the present invention, and the description of the pharmaceutical composition of the present invention and the description of the administration method of the present invention can be mutually referred to.
  • the "first time interval” means the time from the ingestion of a meal to the administration, and can be paraphrased as, for example, "pre-administration time interval” or “post-meal / pre-administration time interval”.
  • the "two-hour interval” means the time from administration to the ingestion of a meal, and can be paraphrased as "post-administration time interval” or "post-administration / pre-meal time interval”.
  • the first and second notations in the "first time interval” and the "second time interval” are notations for formally distinguishing between the two types of time intervals before and after administration, for example, for example. It does not limit the order.
  • the pharmaceutical composition of the present invention and the administration method of the present invention are administered after meals at the first time interval of any one of 1) to 3) above, depending on the type of meal.
  • other conditions and processes are not particularly limited.
  • the effect of the present invention that is, the excellent effect of avoiding the influence of diet on the pharmacokinetics of edaravone, is due to the administration timing. Therefore, for example, the edaravone content and composition in the pharmaceutical composition of the present invention are not particularly limited.
  • the types of meals can be classified based on, for example, calories.
  • oral administration means administration of a drug by mouth
  • intragastric administration means administration of a drug directly to the stomach.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition used for such oral administration or intragastric administration.
  • the type thereof is not particularly limited.
  • a tube such as a feeding tube (hereinafter, may be referred to as a tube feeding tube, a feeding tube, or a feed tube) can be used, and the tube may be referred to as, for example, a catheter. say.
  • Intragastric administration by the tube is also referred to as, for example, tube administration or intragastric tube administration.
  • intragastric administration include administration via gastric fistula, nasal gastric administration and the like.
  • a hole for directly feeding nutrients to the stomach is made in the surface of the abdomen (a gastric fistula is constructed), and the tube is passed through the hole (gastric fistula) to obtain a drug. Is a method of directly administering to the inside of the stomach.
  • the tube used for administration via the gastrostomy is, for example, a gastrostomy catheter (hereinafter, gastrostomy tube, feeding tube, feeding connection tube, connection tube, Percutaneous Endoscopic Gastrostomy (PEG) catheter, or Percutaneous Endoscopic Gastrostomy (PEG). ) It may be called a tube).
  • the nasal gastric administration is, for example, a method in which a tube is passed from the nose to the inside of the stomach and the drug is directly administered to the inside of the stomach.
  • the tube used for nasal gastric administration is, for example, a nasal gastric catheter (hereinafter, nasal gastric tube, nasal feeding tube, nasal sonde, nasal tube, nasal tube, feeding catheter, nasal feeding catheter, gastric tube).
  • a catheter it may be referred to as a catheter, a gastric catheter, or a Nasopharyngeal Gastric (NG) tube).
  • NG Nasopharyngeal Gastric
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used for intragastric administration by the tube, it is also referred to as, for example, a "transtube agent”.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains edaravone as an active ingredient, and has an optimal first time interval of any one selected from the group consisting of the above 1) to 3) for each type of meal. It is characterized by being administered by oral administration or intragastric administration.
  • the composition of the pharmaceutical composition of the present invention may contain edaravone as an active ingredient, and other compositions are not particularly limited.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain, for example, only the active ingredient, or may contain the active ingredient and other additives.
  • the active ingredient may be, for example, edaravone alone or may be used in combination with edaravone and other drugs.
  • the form of edaravone is not particularly limited, and examples thereof include particulate matter (hereinafter, also referred to as edaravone particles).
  • the other additives are not particularly limited, and are, for example, dispersants such as polyvinyl alcohol and sucrose fatty acid ester, thickeners such as xanthan gum and tragant powder, sweeteners such as sorbitol, sodium hydrogen sulfite, and L-cysteine.
  • dispersants such as polyvinyl alcohol and sucrose fatty acid ester
  • thickeners such as xanthan gum and tragant powder
  • sweeteners such as sorbitol, sodium hydrogen sulfite, and L-cysteine.
  • stabilizers such as hydrochloride
  • pH adjusters such as phosphoric acid, acetic acid and sodium hydroxide
  • defoaming agents such as simethicone emulsion
  • excipients such as glucose and starch
  • solvents and fragrances examples include water, an aqueous solvent such as a buffer solution and a physiological saline solution, and an oily solvent such as olive oil.
  • the pharmaceutical composition of the present invention include suspension agents containing edaravone particles, dispersants and water.
  • the suspension is, for example, an edaravone suspension for oral administration (hereinafter, may be referred to as “edaravone oral preparation”) or an edaravone suspension for intragastric administration (hereinafter, referred to as “edaravone intragastric administration”).
  • edaravone oral preparation an edaravone suspension for oral administration
  • edaravone intragastric administration an edaravone intragastric administration
  • the oral preparation can be read as an intragastric administration agent
  • the intragastric administration agent can be read as an oral preparation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is characterized by the timing of administration, and the composition thereof is not limited.
  • the contents described in WO2020 / 091036 can be incorporated, and the pharmaceutical composition can be produced by the method described in WO2020 / 091036.
  • the administration target of the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, humans and non-human animals, and humans are preferable.
  • Non-human animals are, for example, mice, rats, rabbits, horses and the like.
  • the shape of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and is, for example, a shape suitable for oral administration, a shape suitable for intragastric administration, or a shape applicable to both oral administration and intragastric administration. Can be done.
  • the shape is, for example, a liquid, a gel, a solid, or the like.
  • a liquid for example, a liquid agent, a suspension agent, etc.
  • a gel for example, a jelly agent, etc.
  • a solid for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, etc. can be exemplified. ..
  • the preferred shape is a liquid, and a suspending agent is particularly preferable.
  • Examples of the embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, the compositions (1) to (5) exemplified below, preferably the composition of (1), but the composition is not limited thereto.
  • Edarabon particles polyvinyl alcohol (dispersant), tragant powder (thickener), sorbitol (sweetener), Sodium hydrogen sulfite (stabilizer), L-cysteine hydrochloride (stabilizer), phosphoric acid (pH adjuster), sodium hydroxide (pH adjuster), simethicone emulsion (antifoaming agent) and water
  • composition of (1) for example, a suspending agent having the following composition can be mentioned.
  • the suspension having the following composition has, for example, a total amount of 5 mL and an edaravone content of 105 mg, and its shape is, for example, a liquid.
  • the present invention is not limited to this.
  • Edaravone particles 2.1% (w / v) Polyvinyl alcohol (dispersant): 0.1% (w / v) Xanthan gum (thickener): 0.3% (w / v) Sorbitol (sweetener): 40% (w / v) Sodium bisulfite (stabilizer): 0.1% (w / v) L-Cysteine Hydrochloride (Stabilizer): 0.05% (w / v) Sodium hydroxide (pH adjuster): Appropriate amount Phosphoric acid (pH adjuster): Appropriate amount Simeticon emulsion (defoaming agent): 0.05% (w / v) Dispersion medium: Water pH: 2.5-6.0
  • the pharmaceutical composition of the present invention changes the timing of administration according to the type of meal, that is, the first time interval from ingestion to administration of the meal is set to 1), 2) or 3 above. ), It is possible to avoid the influence of food intake on the pharmacokinetics of edaravone when edaravone is administered by oral administration or intragastric administration.
  • "avoiding the influence of dietary intake on the pharmacokinetics of edaravone” means, for example, the pharmacokinetics when a pharmaceutical composition containing edaravone is administered under fasting conditions (for example, fasting for 10 hours or more). Means to maintain the same pharmacokinetics.
  • the drug administered under the conditions of 1), 2) or 3) above depending on the diet when the same pharmaceutical composition containing edaravone is administered by the same administration method of oral administration or intragastric administration, the drug administered under the conditions of 1), 2) or 3) above depending on the diet. It means that the kinetics maintains the same pharmacokinetics as the pharmacokinetics administered under the fasting conditions.
  • “same pharmacokinetics” means, for example, that the pharmacokinetics of interest are completely the same or within a range that is not significantly different.
  • the edaravone concentration in the plasma of the subject is measured during a predetermined period before and after administration of the pharmaceutical composition containing edaravone.
  • the pharmaceutical composition containing edaravone is orally or intragastrically administered at the optimum administration intervals of 1) to 3) for each type of meal, for example, the pharmaceutical composition. Regardless of the prescription content of the product, the same pharmacokinetics as when the pharmaceutical composition is administered under fasting conditions can be maintained.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, when a meal is ingested, as described above, any one of the first time intervals selected from the group consisting of the following 1) to 3), depending on the type of the meal. It can be administered by oral administration or intragastric administration. 1) 8 hours or more after ingestion of high-fat foods 2) 4 hours or more after ingestion of normal foods 3) 2 hours or more after ingestion of light meals
  • the pharmaceutical composition of the invention is orally administered, for example, when a meal is ingested, with a first time interval selected from 2) or 3) above, depending on the type of meal. It can be administered by administration or intragastric administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can further effectively maintain the pharmacokinetics of edaravone by, for example, adjusting the second time interval between administration and the next meal intake.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered at a second time interval from the administration of the composition to the next meal intake, for example, 30 minutes or more, preferably 1 hour or more or 2 hours or more.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered, for example, at intervals of 30 minutes or more, 1 hour or more, or 2 hours or more until the next meal is ingested.
  • the length of the second time interval after administration is not limited to, for example, the following types of meals.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, the first of any one selected from the group consisting of 1) to 3) above, depending on the type of meal, for example, when a meal is ingested. It can be administered by oral administration or intragastric administration with a time interval and a second time interval until the next meal intake of 30 minutes or more.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, the first of any one selected from the group consisting of 1) to 3) above, depending on the type of meal, for example, when a meal is ingested. It can be administered by oral administration or intragastric administration at intervals of 1 hour or more at intervals of 1 hour or more until the next meal intake.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, the first of any one selected from the group consisting of 1) to 3) above, depending on the type of meal, for example, when a meal is ingested. It can be administered by oral administration or intragastric administration at intervals of 2 hours or more and at intervals of 2 hours or more until the next meal intake.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention for example, when ingested a meal, are spaced from the first time interval selected from 2) or 3) above, depending on the type of meal, and It can be administered by oral administration or intragastric administration with a second time interval of 30 minutes or more before the next meal intake.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention for example, when ingested a meal, are spaced from the first time interval selected from 2) or 3) above, depending on the type of meal, and It can be administered by oral administration or intragastric administration at intervals of 1 hour or more until the next meal intake.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention for example, when ingested a meal, are spaced from the first time interval selected from 2) or 3) above, depending on the type of meal, and It can be administered by oral administration or intragastric administration with a second time interval of 2 hours or more before the next meal intake.
  • high-fat foods, normal foods and light foods can be classified based on, for example, general classification criteria in medical treatment. Specifically, for example, it can be classified according to the total calories of one meal, and more specifically, for example, according to the total calories and the ratio (%) of the total calories from fat to the total calories. Can be classified.
  • the high-fat diet is a diet mainly classified as a high-fat diet, and may include, for example, a diet having calories close to the upper limit side and the lower limit side of the general standard value classified as a high-fat diet.
  • the high-fat diet in the present invention may include, for example, a diet that is less than the standard calorie of the high-fat diet and exceeds the standard calorie of the normal diet in general classification criteria, in addition to the high-fat diet.
  • a diet exceeding the standard calorie content of a high-fat diet may be included.
  • not only the high-fat diet but also the diet exceeding the standard calorie of the normal diet is applicable between the high-fat diet and the normal diet by applying the condition of the first hour interval of 1) above. Even when eating a meal, the pharmacokinetics of orally or gastrically administered edarabon can be effectively maintained. The same applies to meals that exceed the standard calories of high-fat meals.
  • the general criteria for a high-fat diet are, for example, a total calorie of 800-1000 kcal per serving, and, for example, a diet with a total calorie of 800-1000 kcal and a 50% calorie intake from fat. Or a diet having a total calorie of 800-1000 kcal and a calorie intake of 500-600 kcal from fat and a calorie intake of 250 kcal from carbohydrate.
  • a diet having a total calorie of more than 500 kcal and less than 800 kcal can be classified as a high-fat diet.
  • a diet having a total calorie of more than 1000 kcal can be classified as a high-fat diet.
  • the high-fat food may be, for example, a meal described as high-fat meal in the FDA guidelines (Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs-Clinical Pharmacology Considerations) or EMA.
  • the meal may be described as high-fat meal in the guideline (Guideline on the investment of drug interactions).
  • kilocalorie which is a unit of total calories, is defined as 1 kilocalorie, which is the energy required to raise the temperature of 1 liter of water by 1 ° C.
  • kilocalories in this specification are the "calories” used in the diet, as described on the United States Department of Agriculture (USDA) site (https://www.nutrition.gov/expert-q-a). Is synonymous with "What is the difference between calories and kilocalories?").
  • USDA United States Department of Agriculture
  • 800-1000 kcal described herein means 800-1000 calories according to the United States Department of Agriculture (USDA) description.
  • the normal diet is a diet mainly classified as a normal diet, and may include, for example, a diet having calories close to the lower limit side of the general standard value classified as a normal diet. Further, in the present specification, the normal diet may be referred to as a low-fat diet or a standard diet.
  • the normal food in the present invention may include, for example, a meal that is less than the standard calorie of the normal food and exceeds the standard calorie of the light meal in the general classification standard, in addition to the normal food. In this way, by applying the condition of the first hour interval of 2) above, not only the normal meal but also the meal exceeding the standard calorie of the light meal, the corresponding meal was ingested between the normal meal and the light meal. Even in some cases, the pharmacokinetics of orally or gastrically administered edaravon can be effectively maintained.
  • a general standard for a normal diet is, for example, a total calorie of 400-500 kcal per serving, and, for example, a diet having a total calorie of 400-500 kcal and a calorie intake of 25% from fat.
  • a diet having a total calorie of 400 to 500 kcal and a calorie intake from fat of 150 kcal can be mentioned.
  • a diet having a total calorie of more than 250 kcal and less than 400 kcal can be classified as a normal diet.
  • the normal diet may be, for example, a diet described as low-fat meal in the FDA guideline (Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs-Clinical Pharmacology Considerations), or may be a diet described as low-fat meal. It may be a meal described as moderate mail in Guideline on the investment of drugs interactions).
  • the light meal is a meal mainly classified as a light meal, and may include, for example, a meal having a calorie that is close to the lower limit side of a general standard value classified as a light meal.
  • light meals are calorie supplements, calorie supplements, calorie supplements, nutritional supplements, nutritional supplements, nutritional foods, enteral nutritional supplements, protein amino acid preparations, component nutritional supplements, digestive states. It may be referred to as an intestinal nutritional supplement, a digestive nutritional supplement, a semi-digestive enteral nutritional supplement, a semi-digestive nutritional supplement, a nutritional supplement food, a nutritional supplement drink, a nutritional food, or a nutritionally functional food.
  • the light meals in the present invention may include, for example, in addition to the light meals, meals having less than the standard calories of the light meals according to the general classification criteria. In this way, not only for light meals, but also for meals below the standard calories of light meals, even if the meals below the standard calories of light meals are ingested by applying the condition of the first hour interval of 3) above. , Can effectively maintain the pharmacokinetics of orally or intragastrically administered edaravone.
  • the general standard for light meals is, for example, a meal with a total calories of 250 kcal per meal.
  • Specific examples of light meals include liquid-type nutritional supplements having about 250 calories (enteral nutritional supplement: ENSURE LIQUID (registered trademark)). It is used, for example, for nutritional retention in patients after surgery and tube feeding for patients who have difficulty in eating for a long period of time.
  • ENSURE LIQUID registered trademark
  • a meal having a total calorie of less than 250 kcal can be classified as a light meal.
  • the method for administering the pharmaceutical composition of the present invention may be oral administration or intragastric administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is administered to a patient in multiple doses, it may be administered only intragastrically, only orally, or a combination of intragastric administration and oral administration, from oral administration to intragastric administration. It may be changed to, or change from gastric administration to oral administration.
  • intragastric administration is used as a coping method when necessary nutrition cannot be taken by mouth due to dysphagia or the like. Therefore, for example, when more effective treatment is performed depending on the symptom, oral administration may be changed to intragastric administration.
  • the intragastric administration by tube also referred to as tube administration or intragastric administration
  • administration by a gastric fistula catheter is also transnasal. It may be administered by a gastric catheter, a combination of both, or a change from one to the other.
  • the material of the catheter is not particularly limited, and examples thereof include silicone, polyvinyl chloride, and polyurethane.
  • the material of the Button is, for example, silicone, polyurethane, or silicone rubber
  • the material of Tubbing is, for example, polyvinyl chloride, or silicone rubber / polyacetal.
  • examples of the combination of Button and tubing materials include a combination of Button being silicone and Tuving being polyvinyl chloride, Button being polyurethane and Tuving being polyvinyl chloride, or Button being silicone rubber and Tuving being silicone rubber / polyacetal. Be done.
  • a preferred embodiment of the present invention is in the form of the pharmaceutical composition of the present invention, in which edaravone, which is the active ingredient of the present invention, is administered orally or via a feeding tube.
  • a feeding tube for example, a nasogastric catheter (sometimes referred to as Nasopharyngeal Gastric (NG) tube) or a gastric fistula catheter (sometimes referred to as Percutaneous Endoscopic Gastronomy (PEG) tube) may be used.
  • the pharmaceutical composition can be administered via this feeding tube.
  • the feeding tube for example, one made of silicone, polyvinyl chloride (PVC) and / or polyurethane is used.
  • a preferred embodiment of the present invention is the pharmaceutical composition of the present invention, and when edaravone, which is the active ingredient of the present invention, is administered, the pharmaceutical composition is taken on an empty stomach. In this form, it is preferable not to eat a meal for 1 hour after administration, and a high-fat diet (800 to 1000 calories (synonymous with 800 to 1000 kcal as defined herein)) for 8 hours before administration.
  • a high-fat diet 800 to 1000 calories (synonymous with 800 to 1000 kcal as defined herein)
  • Another preferred embodiment of the invention is in the form of the pharmaceutical composition of the invention, informing the patient that if edaravone, the active ingredient of the invention, is administered, edaravone should be taken on an empty stomach in the morning. It is preferable to stop eating at bedtime on the eve of each administration and not to eat for 1 hour after administration.
  • post-meal administration if a high-fat diet (1000 calories (synonymous with 1000 kcal as defined herein), 50% fat) is ingested, 8 hours before administration, a low-fat diet (normal diet) (400). When calories (synonymous with 400 kcal as defined herein), 25% fat) are ingested, it is preferable to fast for 4 hours before administration.
  • An alternative option for the patient may be, for example, a calorie supplement (250 calories (synonymous with 250 kcal as defined herein) (eg, Protein Drink)) taken 2 hours prior to administration.
  • the intake of water is not particularly limited.
  • oral administration when the pharmaceutical composition of the present invention is a solid, for example, it is preferably administered with water, and when the pharmaceutical composition of the present invention is a liquid or gel, for example, it may be administered without water or with water. You may.
  • intragastric administration by the tube it is preferable to inject water from the tube (for example, gastric fistula catheter, nasal gastric catheter) for washing after administration of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention avoids the influence of diet on the pharmacokinetics of edaravone when it is orally or intragastrically administered. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention may be used for oral administration or intragastric administration of edaravone, and the target diseases and symptoms may be those to which edaravone can act directly or indirectly. There are no particular restrictions. Specifically, it is a disease or symptom that can be treated by, for example, scavenging free radicals with edaravone.
  • the disease is, for example, an oxidative stress disease, and specifically, for example, a neurodegenerative disease accompanied by motor dysfunction such as ALS, Parkinson's disease, and spinal cerebral degeneration; a muscle disease such as muscular dystrophy; recognition of Alzheimer's disease and the like.
  • Neurodegenerative diseases in the brain that exhibit dysfunction; vascular disorders such as cerebral infarction; systemic inflammatory diseases such as multiple sclerosis and systemic sclerosis; or local inflammatory diseases such as stomatitis are mentioned, and among them, preferable.
  • ALS local inflammatory diseases
  • the treatment of a disease includes, for example, alleviation of disease progression, cure of the disease, prevention of illness, prevention of recurrence, and the like, and may mean treatment for the symptoms caused by the disease.
  • the treatment for the symptom includes, for example, the meaning of suppressing the progression of the symptom, alleviating the symptom, healing the symptom, preventing the occurrence of the symptom, preventing the recurrence of the symptom, and the like.
  • the symptom is, for example, a dysfunction in the oxidative stress disease, and specific examples thereof include motor dysfunction, cognitive dysfunction, and the like.
  • the treatment of a disease can be read as, for example, the treatment of a disease or the treatment of symptoms associated with the disease, and the therapeutic agent is, for example, a therapeutic agent for the disease or a therapeutic agent for the symptoms associated with the disease (as a specific example). For example, it can be read as a symptom progression inhibitor).
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used, for example, for any one purpose or for two or more purposes.
  • the method for administering the pharmaceutical composition of the present invention can be, for example, a method for treating a disease on which edaravone acts directly or indirectly, and a specific example is a method for treating the above-mentioned oxidative stress disease.
  • the administration of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited except for oral administration or intragastric administration under the conditions of 1), 2) or 3) above, depending on the type of meal.
  • administration conditions using an injection containing edaravone can be referred to.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used, for example, in the administration method described in WO2020 / 091036, or is currently used in clinical practice.
  • the administration method using the existing edaravone injection can be used.
  • the administration method may be, for example, daily administration or intermittent administration, and specific examples thereof include the intermittent administration method used for the treatment of ALS.
  • the first time interval and the second time interval may be, for example, time intervals during the dosing period of intermittent administration or daily administration.
  • the intermittent administration method is intermittent administration, that is, for example, an administration method in which a dosing period and a drug holiday are set as one unit, and this is repeated two or more times. If the dosing period and the drug holiday are repeated twice or more as one unit, the drug holiday will be the last, but the last drug holiday may or may not be provided. That is, for example, when the dosing period and the drug holiday are repeated twice with one unit as one unit, for example, "medication period, drug holiday, medication period, drug holiday" may be used, or the final drug holiday may not be provided. May be "dose period, drug holiday period, dosing period".
  • the drug holiday is, for example, a period during which the drug is not continuously administered for several days or more, preferably 7 days or 14 days.
  • the dosing period is, for example, 14 days, in which case the dosing period may be 14 consecutive days or 10 days out of 14 days.
  • 10 days out of 14 days means, for example, any 10 days out of 14 consecutive days, and the 10 days for dosing may be 10 consecutive days or one or more periods without dosing (1 or more periods without dosing). For example, it may be a discontinuous 10 days divided by 1 to 4 days).
  • a preferable period can be selected while observing the patient's condition.
  • a 14-day initial drug holiday is provided, and then the dosing period of 10 days out of 14 days and the drug holiday of 14 days are repeated. Be done.
  • the number of times of repeating the dosing period of 10 days out of 14 days and the drug holiday of 14 days is not particularly limited, and may be, for example, once or more.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When used for the treatment of an oxidative stress disease (preferably ALS), it may be repeatedly administered to a patient, for example, daily or almost daily during the administration period (also referred to as the daily administration). ..
  • the single dose of the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately selected depending on, for example, the age and condition of the patient (for example, the severity of the disease).
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention can be determined, for example, as the dose of edaravone contained in the pharmaceutical composition.
  • the lower limit of the dose of edaravone for an adult is, for example, 60 mg or 90 mg
  • the upper limit is, for example, 400 mg.
  • 140 mg, 120 mg, 105 mg, and the range thereof is, for example, 60 mg to 400 mg, preferably 90 to 140 mg, more preferably 90 to 120 mg, still more preferably 90 mg to 105 mg, and particularly preferably 90 mg, 100 mg. It is 105 mg and 120 mg, of which 100 mg or 105 mg is preferable, and 105 mg is most preferable.
  • the dose per dose during the dosing period of the intermittent administration method is the same as the above-mentioned dose. ..
  • edaravone injection Japanese brand name "Radicut", registered trademark
  • the dose per dose is 60 mg as edaravone.
  • the amount is preferably set to 90 to 105 mg as edaravone, and more specifically, set to 105 mg as edaravone.
  • the number of administrations of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited by, for example, oral administration or intragastric administration, and is not particularly limited by either daily administration or intermittent administration.
  • the number of administrations can be selected to be preferable, for example, while observing the patient's condition. As a specific example, for example, considering the burden on the patient, once or twice a day is preferable, and once a day is more preferable.
  • edaravone oral preparation was used as the pharmaceutical composition of the present invention, and evaluation was carried out by oral administration or intragastric administration using a tube.
  • the oral edaravone preparation is also referred to as an intragastric administration agent for edaravone.
  • the high-fat diet was a diet in which the total calories per meal was 800 to 1000 kcal and the calorie intake from fat was 50%.
  • the normal diet was a diet in which the total calories per meal was 400 to 500 kcal and the calorie intake from fat was 25%.
  • the light meal was a liquid type nutritional supplement (enteral nutritional supplement: ENSURE LIQUID (registered trademark)) having a total calorie of 250 kcal per meal.
  • Edaravone oral preparation (prescription # 1) was orally administered to the subjects 30 minutes after ingestion of the high-fat diet. Before administration, and after 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, 24 hours, and 36 hours after administration. And 48 hours later, blood was collected and the concentration of unchanged edaravon in plasma was measured.
  • the oral edaravone preparation was orally administered to the same subject in a fasting state, and blood was collected and the edaravone unchanged form concentration in plasma was measured in the same manner.
  • the administration in the fasted state was oral administration 10 hours or more after the previous meal intake (hereinafter, the same applies). None of the subjects ingested the next meal until the blood sampling was completed 4 hours after the administration.
  • the obtained PK profiles are shown in Table 2 below.
  • Clinical study # 2 Comparative example against the first time interval condition 1) Oral edaravone (# 2) was orally administered to subjects 4 hours after ingestion of a high-fat diet. Before administration, and after 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, and 24 hours after administration. Blood was collected after 36 hours and 48 hours, respectively, and the concentration of unchanged edaravon in plasma was measured.
  • the oral edaravone preparation was orally administered to the same subject in a fasting state, and blood was collected and the edaravone unchanged form concentration in plasma was measured in the same manner.
  • the administration in the fasted state was oral administration 10 hours or more after the previous meal intake. None of the subjects ingested the next meal until the blood sampling was completed 4 hours after the administration.
  • the obtained PK profiles are shown in Table 2 below.
  • Clinical test # 3 Examples of 1st time interval condition 1), 2) and 3), and comparative example to 1st time interval condition 2)
  • Edalabone oral preparation (# 3) was orally administered to each of the subjects after and 2 hours after ingesting the light meal. Before administration, and after 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, and 10 hours after administration. Blood was collected at 12 hours, 24 hours, 36 hours, and 48 hours, respectively, and the concentration of unchanged edaravon in plasma was measured.
  • the oral edaravone preparation was orally administered to the same subject 2 hours after ingestion of a normal diet, and blood was collected and the concentration of unchanged edaravone in plasma was measured in the same manner.
  • the oral edaravone preparation was orally administered to the same subject in a fasting state, and blood was collected and the edaravone unchanged form concentration in plasma was measured in the same manner.
  • the administration in the fasted state was oral administration 10 hours or more after the previous meal intake. None of the subjects ingested the next meal until the blood sampling was completed 4 hours after the administration.
  • the obtained PK parameters are shown in Table 2 below.
  • the time from the meal intake to the administration of the oral edaravone was further shortened to 30 minutes after the intake of the high-fat diet.
  • a decrease of 82% in Cmax and a decrease of 61% in AUC were observed as compared with the fasted state (# 1: Fasted), and the rate of the decrease was larger than that of the comparative example of # 2.
  • the oral edaravone formulation of the above-mentioned # 1 formulation used in the above-mentioned # 1 comparative example has an edaravone content almost twice as much as that of the above-mentioned # 2 comparative example and # 3 example.
  • the effect of the present invention is not compensated by the increase in the edaravone content in the oral edaravone preparation, but the first time from the meal intake according to the type of meal to the administration of the oral edaravone preparation. It was found that it was obtained by the interval.
  • the analysis of variance shows the least squares ratio of the AUC of the example administered under each first time interval condition after eating the meal to the AUC of the reference example administered in the fasted state.
  • the 90% confidence interval was in the range of 0.8-1.25, which is a general standard of equivalence.
  • the results show that when oral edaravone is administered 8 hours after ingestion of a high-fat diet, 4 hours after ingestion of a normal diet, and 2 hours after ingestion of a light diet, there is no dietary effect on AUC, which is similar to administration in a fasted state. It has been shown that it can exert the effect of maintaining pharmacokinetics.
  • the coefficient of variation (ratio of SD to the average value) is large for Cmax, and the 90% confidence interval (value in parentheses in the Ratio column) of the ratio is 0.8, which is the standard. Although it did not fall within the range of -1.25, the point estimation value of the ratio (the value outside the parentheses in the Confidence column) did not show any significant change and was within the range of the above standard.
  • the values for each subject are similarly about the results of fasting administration and postprandial administration regardless of the conditions of each postprandial administration. It was distributed between 1000 and about 5000, with a median of about 2000 and no change compared to the fasted state.
  • the same edaravone oral preparation was administered in a fasted state by setting the timing of administration after meal intake to the conditions 1), 2) and 3) of the first time interval. It was confirmed that similar pharmacokinetics could be maintained. Further, from these results, the pharmaceutical composition of the present invention may contain edaravone as an active ingredient, and the composition itself is not particularly limited, and even when a pharmaceutical composition having the same composition is used. It was confirmed that the effect of the present invention can be obtained by setting the administration conditions as described above according to the type of meal.
  • Clinical trial # 4 As a post-administration intake group, the same subject in a fasted state 10 hours or more after the meal intake was orally administered the oral edaravone preparation, and 1 hour after the administration, a high-fat diet was ingested. Before administration, and after 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, and 24 hours after administration. Blood was collected after 36 hours and 48 hours, respectively, and the concentration of unchanged edaravon in plasma was measured. The high-fat diet 1 hour after the administration was taken after the blood sampling 1 hour after the administration, and the meals after that were not taken until the blood sampling 4 hours after the administration was completed.
  • the oral edaravone preparation was orally administered to the same subject in a fasted state, and blood was collected and the edaravone unchanged form concentration in plasma was measured in the same manner.
  • the subjects in the fasting group also did not ingest food until the blood collection was completed 4 hours after the administration.
  • the obtained PK parameters are shown in Table 5 below.
  • the post-administration intake group (1-h before high-fat meal) was compared with the fasted group (Fasted), and the pre-intake meal resumed after administration of edaravone.
  • the result of a slight decrease in AUC 0-1h in the post-administration intake group is not a decrease in Cmax and AUC due to the influence of diet, but an intra-individual variation, that is, blurring in the same subject (that is, in the same subject).
  • it is considered that the result is due to the fluctuation of each day due to the acquisition of the data of fasting and food intake on another day.
  • Caco-2 cells were seeded on a 24-well-plate, cultured at 37 ° C. for 21-23 days in a CO 2 incubator, and then subjected to a Caco-2 cell monolayer membrane permeability test. After confirming the membrane resistance value of the cell layer after culturing, the culture medium in the plate was replaced with HBSS (pH 7.4), and after preincubation at 37 ° C. for 1 hour, the predetermined concentration of edaravone and control were obtained. The compounds were added to the Apical side respectively and incubated at 37 ° C. for 2 hours.
  • Non-Patent Document 1 describes that the compound of high permeability is not easily affected by the pharmacokinetics of the diet. However, on the contrary, although edaravone is high permeability, the pharmacokinetics was affected by the diet as described in Examples 1 and 2 above.
  • edaravone is affected by its pharmacokinetics by meals, the influence differs depending on the type of meal, and the timing of administration is set to the above conditions 1), 2) and 3) according to the type of meal. It is the first time that the present inventors have found that the effect on pharmacokinetics can be avoided by doing so.
  • Clinical trial # 5 Oral edaravone was orally administered to a group of fasted patients 10 hours or more after ingestion of food.
  • ALS patients who had already been administered the edaravone intravenous drip preparation were orally administered the edaravone oral preparation 48 hours or more after the end time of the previous intravenous drip infusion preparation. ..
  • the oral edaravone preparation used was the same as the prescription # 3 in Table 1 above. Then, before administration, and 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, and 10 after administration. Blood was collected after 1 hour, 12 hours, and 24 hours, respectively, and the concentration of unchanged edaravon in plasma was measured. The patient group did not ingest the post-administration diet until blood sampling was completed 4 hours after the administration.
  • Clinical trial # 9 On the other hand, the following clinical trial # 9 was conducted on healthy adult males and females (42 in total) (reference group). That is, the oral edaravone preparation of the above formulation # 3 was orally administered to the fasted reference group after 10 hours or more. Then, before administration, and 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, and 10 after administration. Blood was collected after hours, 12 hours, 24 hours, 36 hours, and 48 hours, respectively, and the concentration of unchanged edaravon in plasma was measured. In the reference group as well, no meal was ingested after administration until blood collection was completed 4 hours after administration.
  • the obtained PK parameters were corrected by proportionally calculating the body weight of each subject as 70 kg for each of the patient group and the reference group.
  • the results of the PK parameters before correction of the patient group and the reference group are shown in Table 9 below.
  • the results of the corrected PK parameters of the patient group are shown in FIG. 3 as a box plot of # 9 (reference group) and individual plots of # 5 (patient group) and # 9 (reference group).
  • x is an average value.
  • Table 9 there was a 15% difference in Cmax before weight correction and a 1.5% difference in AUC before weight correction between the patient group and the reference group.
  • the difference in Cmax after weight correction and the difference in AUC after weight correction were 9.8% difference and 5.8% difference, respectively, and both were within 10%.
  • the mean value ⁇ standard error of Cmax after weight correction of the patient group is 1607 ⁇ 231 and the mean value ⁇ standard error of AUC after weight correction of the patient group is 1461 ⁇ 166.
  • the standard error was large. Therefore, the difference in Cmax and the difference in AUC before weight correction between the patient group and the reference group seen in Table 9 below are due to the difference in body weight between the patient group and the reference group.
  • the difference in Cmax and the difference in AUC after weight correction between the patient group and the reference group observed in FIG. 3 are considered to be within the range of error, respectively.
  • Clinical trial # 6 The oral edaravone was administered through a gastric fistula catheter to a group of fasted patients 10 hours or more after ingestion of food. That is, first, 100 mL of lukewarm water was injected 1 hour before administration of the oral edaravone, and 10 mL of lukewarm water was injected from a gastric fistula catheter immediately before administration. Next, the oral edaravone preparation was administered to the gastric fistula catheter, and 10 mL of water was further injected from the gastric fistula catheter three times to perform washing.
  • the edaravone oral preparation should be gastric fistula after 48 hours or more have passed from the end time of the previous intravenous drip infusion preparation. It was administered by catheter. Blood was collected before administration, and 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 8 hours, and 24 hours after administration, respectively, and the edaravone unchanged form concentration in plasma was measured. The patient group did not eat until the blood collection was completed 4 hours after the administration of the gastric fistula catheter.
  • the results of the reference group in which blood was collected by orally administering edaravone oral preparation of the same prescription # 3 in Example 4 were used.
  • the obtained PK parameters were corrected by proportionally calculating the body weight of each subject in the patient group as 70 kg.
  • the results of the PK parameters before correction of the patient group are shown in Table 10 below.
  • the results of the corrected PK parameters of the patient group are shown in individual plots as # 6 in FIG.
  • the patient group of gastric fistula catheter administration in Table 10 below was compared with the reference group of oral administration in Table 9 below. As a result, there was a 30% difference in Cmax before body weight correction and a 33% difference in AUC before body weight correction between the group of patients receiving the gastric fistula catheter and the reference group of the oral administration.
  • the difference in Cmax after weight correction and the difference in AUC after weight correction were 8.3% and 9.5%, respectively, and both were within 10%.
  • the mean value ⁇ standard error of Cmax after weight correction of the patient group administered with the gastric fistula catheter is 1585 ⁇ 251 and the mean value ⁇ standard error of AUC after weight correction of the patient group.
  • the standard error was large in both cases. Therefore, the difference in Cmax and the difference in AUC before weight correction between the patient group to which the gastric fistula catheter was administered and the reference group to which the oral administration was observed in Table 10 below is the patient group to which the gastric fistula catheter was administered.
  • Clinical trial # 7 Any of the above-mentioned edaravone oral preparations (prescription # 7) having an edaravone content of 30 mg, 60 mg, 120 mg, 200 mg or 300 mg was orally administered to a fasted subject 10 hours or more after ingestion of the meal. Oral edaravone containing each content was orally administered to 6 subjects each. Before administration, and after 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, 24 hours, and 36 hours after administration. And 48 hours later, blood was collected, the concentration of unchanged edaravon was measured, and AUC was calculated. The subject did not ingest the post-administration meal until the blood sampling was completed 4 hours after the administration.
  • Clinical trial # 8 The oral edaravone preparation (prescription # 8) having an edaravone content of 100 mg was orally administered to nine fasted subjects 10 hours or more after ingestion of the meal. Before administration, and after 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, and 24 hours after administration. After 36 hours and 48 hours, blood was collected, and the concentration of unchanged edaravon in plasma was measured, and AUC was calculated. The subject also did not ingest the post-administration meal until the blood sampling was completed 4 hours after the administration.
  • FIG. 4 shows the individual value plot between the dose of edaravone and AUC and the relationship between the two.
  • the horizontal axis is the dose of edaravone
  • the vertical axis is AUC.
  • FIG. 4 shows the AUC value (1738 ng ⁇ h / mL) of the already approved 60 mg edaravone intravenous administration preparation with a dotted line.
  • the amount of edaravone showing an AUC similar to that of the AUC of the 60 mg intravenously administered edaravone preparation was calculated to be in the range of 100 to 105 mg.
  • the oral edaravone (including the meaning of the intragastric edaravone), for example, the amount of edaravone contained in each administration is set to 100 to 105 mg, and the above-mentioned administration in the present invention is carried out.
  • oral administration or gastric fistula catheter administration at the timing it becomes possible to provide medical care that maintains the same effect as the approved 60 mg edaravone intravenous administration preparation and reduces the burden on patients and caregivers.
  • Clinical trial # 10 As a post-administration intake group, the fasted subjects who had passed 10 hours or more from the meal intake were orally administered the oral edaravone preparation, and 30 minutes after the administration, they were allowed to ingest the normal diet. Blood was collected before administration, and after 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, and 24 hours, respectively. This was performed, and the concentration of unchanged edaravon in plasma was measured. The normal diet 30 minutes after the administration was taken after the blood sampling 30 minutes after the administration, and the meals after that were not ingested until the blood sampling 4 hours after the administration was completed.
  • the oral edaravone preparation was orally administered to another fasted subject, and blood was collected and the edaravone unchanged drug concentration in plasma was measured in the same manner.
  • the subjects in the fasting group also did not eat until the blood sampling was completed 4 hours after the administration.
  • the obtained PK parameters are shown in Table 12 below.
  • the post-administration group in which the normal diet was ingested 30 minutes after the oral administration of edaravone was compared with the fasted group in which the diet was not ingested for 4 hours or more after the administration in the fasted state.
  • the post-administration intake group had a slight increase in Cmax of about 12.6% and a slight decrease in AUC of about 14.5% as compared with the fasting group. , No big difference was found. Therefore, it was found that the dietary intake 30 minutes after the oral administration had no effect on the pharmacokinetics of edaravone.
  • Example 8 Pharmacokinetics of edaravone in administration by gastrostomy catheter 2
  • the pharmacokinetics of edaravone in oral edaravone administration with a gastrostomy catheter was evaluated in 36 healthy adults. Specifically, since it is difficult to construct a gastric fistula in a healthy adult, a nasal gastric catheter, which is administered intragastrically through the same tube, is used as a model for gastric fistula catheter administration, which will be described later.
  • Clinical trial # 11 was conducted. In clinical trial # 11, the oral edaravone of formulation # 3 shown in Table 1 above was used.
  • Clinical trial # 11 The oral edaravone (# 3) was administered to a group of fasted subjects 10 hours or more after ingestion of food through a nasal gastric catheter.
  • the nasal gastric catheter In the administration of the nasal gastric catheter, first, 100 mL of warm water was injected 1 hour before the administration of the oral edaravone, and 10 mL of the warm water was injected from the nasal gastric catheter immediately before the administration.
  • the oral edaravone preparation was administered to the nasal gastric catheter, and 30 mL of water was further injected from the nasal gastric catheter to wash the nasal gastric catheter. Before administration, and after 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, and 10 hours after administration.
  • Blood was collected after 12 hours, 24 hours, 36 hours, and 48 hours, respectively, and the concentration of unchanged edaravon in plasma was measured.
  • the same oral edaravone preparation was orally administered to the same subject, and blood was collected and the edaravone unchanged form concentration in plasma was measured in the same manner.
  • Oral administration was performed 10 hours or more after the previous meal intake. None of the subjects ingested the next meal until the blood sampling was completed 4 hours after the administration.
  • the obtained PK parameters are shown in Table 13 below.
  • the results of analysis of variance for AUC and Cmax in consideration of the route of administration are shown in Table 14 below.
  • each PK parameter was very similar regardless of the route of administration, and it was shown that the pharmacokinetics was maintained regardless of the route of administration.
  • Example 5 From the results of oral administration of Example 8 and the results of gastric fistula catheter administration of Example 5, the Cmax and AUC of edaravone after intragastric administration of the oral edaravone with a nasal gastric catheter were the same as that of the oral edaravone. It was shown to be comparable to the results after oral administration. From this, there is no difference in the pharmacokinetics of edaravone between intragastric administration via catheter and oral administration, and sufficient edaravone is sufficient for intragastric administration via catheter as well as oral administration. It was found that the plasma concentration of Edaravone was secured. This result confirms, in Example 5, that the plasma concentration of edaravone administered to the ALS patient from the gastric fistula catheter is maintained as in the oral administration, using more subjects.
  • Example 9 Examination of adsorption of edaravone on a catheter in vitro
  • catheters made of various materials are used in the medical field. Therefore, it was examined by evaluation of adsorptivity whether a catheter made of any material could be administered. That is, the proportion of edaravone recovered by washing with water after passing the oral edaravone (# 3) through a catheter was evaluated.
  • Type No. of gastric fistula catheter used for evaluation. 1-3 are shown in Table 15.
  • the oral edaravone preparation was filled in a syringe for catheter administration so that the amount of edaravone was 105 mg, and the oral edaravone preparation was passed through each of the catheters from the syringe. Then, water having a predetermined temperature was injected into the catheter to wash it. The oral edaravone agent and the washing solution that passed through the catheter were collected and mixed, and the amount of edaravone contained in the mixed solution was measured. The washing conditions were 10 mL of water three times, 30 mL of water at 25 ° C or 40 ° C once, or 50 mL of water at 25 ° C or 40 ° C once. Three measurements were performed for each catheter, and the average recovery rate% and SD were calculated. These results are shown in Table 16.
  • the pharmaceutical composition containing edaravone of the present invention can avoid the influence on pharmacokinetics due to ingestion of meals by administering the pharmaceutical composition at an optimal administration interval for each type of meal, and is an oral preparation or an intragastric administration of edaravone. It is useful for the treatment of oxidative stress disease, for example, because it can exert an excellent effect.

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Abstract

経口投与やそれに準ずる投与における、エダラボンを有効成分とする医薬組成物を提供する。　本発明の医薬組成物は、エダラボンを有効成分として含有し、以下１）～３）から成る群より選ばれるいずれか１つの第１時間間隔： １）高脂肪食類を摂取した場合は、摂取から８時間以上 ２）通常食類を摂取した場合は、摂取から４時間以上 ３）軽食類を摂取した場合は、摂取から２時間以上 を空けて、経口投与または胃内投与により投与することを特徴とする。

Description

エダラボン経口投与用医薬組成物およびその投与方法
　本発明は、経口投与または胃内投与用の、エダラボンを有効成分として含む医薬組成物およびその投与方法に関する。
　エダラボンとは、下式で表される３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オンであり、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等の酸化ストレス疾患に対する治療剤や、脳機能正常化剤としての医薬用途が知られている（特許文献１および２）。
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　ＡＬＳは、手の脱力、手指の運動障害および上肢の線維束攣縮等の初期症状から、筋萎縮、筋力低下、球麻痺および筋肉の線維束攣縮等を経由し、呼吸不全に至る難病である。ＡＬＳは、発症部位により上肢型、球型、下肢型および混合型に分けられ、いずれの型でも症状の進行とともに全身の筋群が侵される。ＡＬＳの病因は、いまだ十分に解明されていないが、主な病因として、（１）自己免疫説（Ｃａチャンネルに対する自己抗体の出現）、（２）興奮性アミノ酸過剰および中毒説（細胞外グルタミン酸の増加とグルタミン酸の運搬障害）、（３）酸化的ストレス障害説（Ｃｕ／Ｚｎ　ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ｄｉｓｍｕｔａｓｅ（ＳＯＤ）遺伝子異常とフリーラジカルによる神経細胞障害）、（４）細胞骨格障害説（運動神経細胞へのｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔの蓄積および封入体の出現）、（５）神経栄養因子の欠損等が仮説として提唱されている。
　現在、エダラボンは、代表例がＡＬＳ治療剤としての使用であるが、この用途において、提供されている形態は注射剤のみである。このため、患者および介護者の負担がより少なく、ＱＯＬ上好ましい、経口剤の提供が望まれている。そこで、エダラボンの経口剤は、臨床試験等を通して開発が進められている（特許文献３）。
特公平５－３１５２３号公報 特許第３７５８１６４号公報 ＷＯ２０２０／０９１０３６号
Pharmaceutical Research, Vol. 22, No. 1, 11-23, 2005
　一方、一般的に、酸化ストレス疾患の治療剤に関しては、同じ薬剤であっても、投与方法の違いによって、薬剤の効果を有効に発揮できる条件は異なる場合がある。そして、エダラボンの経口剤に関しては、未だ開発途中にあり、注射剤と同様の効果が発揮できる条件は明らかになっていない。
　そこで、本発明は、経口投与およびそれに準ずる投与における、エダラボンを有効成分とする医薬組成物の提供を目的とする。
　本発明の医薬組成物は、エダラボンを有効成分として含有し、以下１）～３）から成る群より選ばれるいずれか１つの第１時間間隔：
１）高脂肪食類を摂取した場合は、摂取から８時間以上
２）通常食類を摂取した場合は、摂取から４時間以上
３）軽食類を摂取した場合は、摂取から２時間以上
を空けて、経口投与または胃内投与により投与することを特徴とする。
　本発明のエダラボン含有医薬組成物の投与方法は、エダラボンを有効成分として含有する医薬組成物を、以下１）～３）から成る群より選ばれるいずれか１つの第１時間間隔：
１）高脂肪食類を摂取した場合は、摂取から８時間以上
２）通常食類を摂取した場合は、摂取から４時間以上
３）軽食類を摂取した場合は、摂取から２時間以上
を空けて、経口投与または胃内投与により投与することを特徴とする。
　本発明者らは、以下のような経緯により本発明を見出すに至った。なお、これらの記載は、本発明を特に制限するものではない。
　食物－薬物相互作用は、薬物の安全性と有効性とに大きな影響を及ぼすことがある。例えば、薬物を食事とともに投与することにより、薬物の全身吸収が増加して薬物動態が変化し、有効性が改善する場合、および副作用の発現率が高くなる場合がある。また、薬物の全身吸収が低下して、有効性が低下する場合もある。
　一方、Ｗｕらは、ＢＣＳクラス１に分類されるｈｉｇｈ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙおよびｈｉｇｈ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙを示す薬剤が、経口投与した際に、食事摂取によるバイオアベイラビリティ等の薬物動態への影響が少ないと報告している（非特許文献１）。
　本発明者らは、エダラボンは、１ｇを溶かすのに必要な水の量が５００ｍＬであり（ラジカット医薬品インタビューフォーム（２０１７年６月改訂（第２０版））、１０５ｍｇのエダラボンを溶かすのに必要な水の量が５２．５ｍＬと算出されるため、エダラボンは、ｈｉｇｈ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙの化合物に位置付けられることを確認した。さらに、発明者らは、後述の実施例３で示されるＣａｃｏ－２細胞を用いた膜透過性試験の結果より、エダラボンは、ｈｉｇｈ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙの化合物に位置づけられることも確認した。したがって、エダラボンは、Ｗｕらの前記報告における、ｈｉｇｈ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙおよびｈｉｇｈ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙに位置づけられるＢＣＳクラス１の薬剤であると考えられる。このため、エダラボンは、食事摂取による薬物動態への影響がない化合物であるとの推測に到った。
　しかし、それにも関わらず、後述する実施例に示すように、投与前の食事の摂取がエダラボンの薬物動態へ影響を及ぼすことが明らかとなった。そこで、本発明者らがさらに鋭意検討を行った結果、食事の有無のみならず、食事の種類によっても、エダラボンの薬物動態への影響に違いがあること、さらに、食事の種類ごとに適した投与タイミングがあることを新たに見出し、本発明を完成させるに至った。
　本発明によれば、食事の種類ごとに、食後から投与までの第１時間間隔を最適化できるため、エダラボンの投与が経口投与および胃内投与のいずれであっても、例えば、食事によるバイオアベイラビリティ等の薬物動態への影響を回避できる。このため、従来の投与方法である静脈への注射剤と同様に、本発明の医薬組成物は、経口投与のための投与剤（以下、経口剤ともいう）または胃内投与のための投与剤（以下、胃内投与剤ともいう）として、酸化ストレス疾患に対する優れた治療効果を発揮できる。また、本発明の医薬組成物は、経口投与または胃内投与が可能であるため、患者および介護者の負担をより低減できる。
エダラボン経口剤投与後のＣｍａｘについて、絶食投与群、高脂肪食摂取８時間後の投与群、通常食摂取４時間後の投与群、および軽食摂取２時間後の投与群の間で比較したスパゲッティプロットを示す。丸および実線が個別値、バツおよび点線が平均値を示す。 エダラボン経口剤投与後のＡＵＣ０－１ｈおよびＡＵＣ１ｈ－∞について、投与１時間後の高脂肪食摂取群と絶食下投与群との間で比較したスパゲッティプロットを示す。丸および実線が個別値、バツおよび点線が平均値を示す。 エダラボン経口剤投与後のＡＵＣ０－∞およびＣｍａｘについて、箱ひげ図（試験＃９）および個別プロット（試験＃５，＃６、＃９）を示す。丸が個別値、バツが平均値を示す。箱ひげ図において、ひげの上下が最大値および最小値を示し、箱の上限、中央、下限により、それぞれ２５、５０、７５パーセンタイル値を示す。 ＡＵＣ０－∞対エダラボン用量の個別値プロットおよび４パラメータロジスティックモデルにより回帰した曲線を示す。試験＃７における個別値を丸で示し、試験＃８における個別値を四角で示す。静脈内投与時のエダラボンのＡＵＣ０－∞は、６０ｍｇ／６０ｍｉｎ投与時の値を用いて点線で示す。
　本発明のある態様は、以下の通りである。
　本発明の医薬組成物は、例えば、エダラボン投与から次の食事摂取までの第２時間間隔が３０分以上である。
　本発明の医薬組成物は、例えば、エダラボン投与から次の食事摂取までの第２時間間隔が１時間以上である。
　本発明の医薬組成物は、例えば、経口投与用である。
　本発明の医薬組成物は、例えば、胃内投与用である。
　本発明の医薬組成物は、例えば、前記胃内投与が、チューブによる投与である。
　本発明の医薬組成物は、例えば、前記チューブが、胃ろうカテーテルまたは経鼻胃カテーテルである。
　本発明の医薬組成物は、例えば、酸化ストレス疾患を治療するための医薬組成物である。
　本発明の医薬組成物は、例えば、前記酸化ストレス疾患が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、脳梗塞、多発性硬化症、全身性強皮症および口内炎からなる群から選ばれるいずれか一つの疾患である。
　本発明の医薬組成物は、例えば、前記酸化ストレス疾患が、筋萎縮性側索硬化症である。
　本発明の医薬組成物は、例えば、前記第１時間間隔が、間欠投与または毎日投与の投薬期間中の時間間隔である。
　本発明の医薬組成物は、例えば、１回あたりの投与量がエダラボン９０～１２０ｍｇである。
　本発明の医薬組成物は、例えば、１回あたりの投与量がエダラボン９０～１０５ｍｇである。
　本発明の医薬組成物は、例えば、１日あたりの投与回数が１回であり、１回あたりの投与量がエダラボン１０５ｍｇである。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、前記医薬組成物の投与から次の食事摂取までの第２時間間隔を３０分以上とする。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、エダラボン投与から次の食事摂取までの第２時間間隔を１時間以上とする。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、前記医薬組成物を経口投与する。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、前記医薬組成物を胃内投与する。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、前記胃内投与が、チューブによる投与である。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、前記チューブが、胃ろうカテーテルまたは経鼻胃カテーテルによる投与である。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、酸化ストレス疾患を治療するために前記医薬組成物を投与する。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、前記酸化ストレス疾患が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、脳梗塞、多発性硬化症、全身性強皮症および口内炎からなる群から選ばれるいずれか一つの疾患である。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、前記酸化ストレス疾患が、筋萎縮性側索硬化症である。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、前記医薬組成物の投与が、間欠投与または毎日投与を含み、前記間欠投与または毎日投与の投薬期間中において、前記第１時間間隔で前記医薬組成物を投与する。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、前記医薬組成物の１回あたりの投与量がエダラボン９０～１２０ｍｇである。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、前記医薬組成物の１回あたりの投与量がエダラボン９０～１０５ｍｇである。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、前記医薬組成物の１日あたりの投与回数が１回であり、前記医薬組成物の１回あたりの投与量がエダラボン１０５ｍｇである。
　以下、本発明について、具体例をあげて説明するが、これらの例示には制限されない。また、本発明の医薬組成物は、本発明の投与方法に使用でき、本発明の医薬組成物に関する記載および本発明の投与方法に関する記載は、それぞれ互いに援用できる。
　本発明において、「第１時間間隔」とは、食事の摂取から投与までの時間を意味し、例えば、「投与前時間間隔」または「食後／投与前 時間間隔」と言い換え可能であり、「第２時間間隔」とは、投与から食事の摂取までの時間を意味し、「投与後時間間隔」または「投与後／食前 時間間隔」と言い換え可能である。「第１時間間隔」および「第２時間間隔」における、第１および第２の表記は、投与前と投与後の二種類の時間間隔を形式的に区別するための表記であって、例えば、順序を限定するものではない。
　本発明の医薬組成物および本発明の投与方法は、前述のように、食事の種類に応じて、前記１）～３）のいずれかの第１時間間隔で食後に投与するという投与タイミングの条件が特徴であり、その他の条件および工程は、特に制限されない。具体的に、本発明の効果、すなわち、食事によるエダラボンの薬物動態への影響を回避するという優れた効果は、前記投与タイミングによるものである。このため、例えば、本発明の医薬組成物におけるエダラボン含有量および組成は、特に制限されない。本発明において、食事の種類は、例えば、カロリーに基づいて分類できる。
　本明細書において、「経口投与」とは、薬剤を口から投与することを意味し、「胃内投与」とは、薬剤を胃に直接投与することを意味する。そして、本発明の医薬組成物は、このような経口投与または胃内投与に使用する医薬組成物である。本発明の医薬組成物の使用において、また、本発明の投薬方法において、例えば、経口投与または胃内投与に装置またはデバイス等を使用する場合、その種類は、特に制限されない。胃内投与の場合、例えば、フィーディングチューブ（Feeding Tube）（以下、経管栄養チューブ、栄養チューブ、またはフィードチューブと称することがある）等のチューブが使用でき、前記チューブは、例えば、カテーテルともいう。前記チューブによる胃内投与は、例えば、経管投与または胃内経管投与ともいう。胃内投与は、例えば、胃ろうを介した投与、経鼻胃投与等があげられる。前記胃ろうを介した投与は、例えば、腹部の表面に胃に直接栄養を送り込むための穴をあけて（胃ろうを造設して）、前記穴（胃ろう）に前記チューブを通し、薬剤を胃の内部に直接投与する方法である。前記胃ろうを介した投与に使用するチューブは、例えば、胃ろうカテーテル（以下、胃ろうチューブ、栄養チューブ、栄養用接続チューブ、接続チューブ、Percutaneous Endoscopic Gastrostomy（PEG）カテーテル、またはPercutaneous Endoscopic Gastrostomy（PEG）チューブと称することがある）等があげられる。また、前記経鼻胃投与は、例えば、鼻から胃の内部にチューブを通し、薬剤を直接胃の内部に投与する方法である。前記経鼻胃投与に使用するチューブは、例えば、経鼻胃カテーテル（以下、経鼻胃管、経鼻栄養チューブ、鼻腔ゾンデ、鼻腔チューブ、経鼻チューブ、栄養カテーテル、経鼻栄養カテーテル、胃管カテーテル、胃カテーテル、またはNasopharyngeal Gastric（NG）チューブと称することがある）等があげられる。本発明の医薬組成物は、前記チューブによる胃内投与に使用する場合、例えば、「経管用剤」ともいう。
　本発明の医薬組成物は、前述のように、エダラボンを有効成分として含有し、食事の種類ごとに、前記１）～３）から成る群より選ばれるいずれか１つの最適な第１時間間隔を空けて、経口投与または胃内投与により投与することを特徴とする。
　本発明の医薬組成物の組成は、有効成分としてエダラボンを含有すればよく、その他の構成は特に制限されない。本発明の医薬組成物は、例えば、有効成分のみを含んでもよいし、有効成分とその他の添加剤とを含んでもよい。前記有効成分は、例えば、エダラボンのみでもよいし、エダラボンとそれ以外の薬剤との併用でもよい。本発明の医薬組成物において、エダラボンの形態は、特に制限されず、例えば、粒子状（以下、エダラボン粒子ともいう）があげられる。前記その他の添加剤としては、特に制限されず、例えば、ポリビニルアルコール、ショ糖脂肪酸エステル等の分散剤、キサンタンガム、トラガント末等の増粘剤、ソルビトール等の甘味剤、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ－システイン塩酸塩等の安定化剤、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤、シメチコンエマルジョン等の消泡剤、ブドウ糖、デンプン等の賦形剤、溶媒、香料等があげられる。前記溶媒は、例えば、水、緩衝液、生理食塩水等の水性溶媒、オリーブ油等の油性溶媒等があげられる。
　本発明の医薬組成物の具体例としては、例えば、エダラボン粒子、分散剤および水を含む懸濁剤があげられる。前記懸濁剤は、例えば、経口投与用エダラボン懸濁剤（以下、「エダラボン経口剤」と称することがある）または胃内投与用エダラボン懸濁剤（以下、「エダラボン胃内投与剤」と称することがある）ともいう。以下、本発明の医薬組成物について、経口剤は、胃内投与剤と読み替え可能であり、胃内投与剤は、経口剤と読み替え可能である。本発明の医薬組成物は、前述のように投与タイミングが特徴であり、その組成は制限されない。このため、本発明の医薬組成物の組成の詳細は、例えば、ＷＯ２０２０／０９１０３６号に記載されている内容を援用でき、また、ＷＯ２０２０／０９１０３６号に記載された方法により製造できる。本発明の医薬組成物の投与対象は、例えば、ヒト、非ヒト動物であり、ヒトが好ましい。非ヒト動物は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ウマ等である。
　本発明の医薬組成物の形状は、特に制限されず、例えば、経口投与に適した形状、胃内投与に適した形状、または、経口投与および胃内投与の両方に適用可能な形状とすることができる。前記形状は、例えば、液体、ゲル、固体等である。液体の場合、例えば、液剤、懸濁剤等であり、ゲルの場合、例えば、ゼリー剤等であり、固体の場合、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤等が例示できる。本発明において、好ましい形状は、液体であり、なかでも懸濁剤が好ましい。
　本発明の医薬組成物の実施態様としては、例えば、以下に例示する（１）～（５）の組成があげられ、好ましくは（１）の組成であるが、これには限定されない。
（１）エダラボン粒子、ポリビニルアルコール（分散剤）、キサンタンガム（増粘剤）、ソルビトール（甘味剤）、亜硫酸水素ナトリウム（安定化剤）、Ｌ－システイン塩酸塩（安定化剤）、リン酸（ｐＨ調節剤）、水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）、シメチコンエマルジョン（消泡剤）および水
（２）エダラボン粒子、ポリビニルアルコール（分散剤）、トラガント末（増粘剤）、ソルビトール（甘味剤）、亜硫酸水素ナトリウム（安定化剤）、Ｌ－システイン塩酸塩（安定化剤）、リン酸（ｐＨ調節剤）、水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）、シメチコンエマルジョン（消泡剤）および水
（３）エダラボン粒子、ショ糖脂肪酸エステル（分散剤）、キサンタンガム（増粘剤）、スクロース（甘味剤）、亜硫酸水素ナトリウム（安定化剤）、Ｌ－システイン塩酸塩（安定化剤）、酢酸（ｐＨ調節剤）、水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）、シメチコンエマルジョン（消泡剤）および水
（４）エダラボン粒子、ポリビニルアルコール（分散剤）、キサンタンガム（増粘剤）、ソルビトール（甘味剤）、亜硫酸水素ナトリウム（安定化剤）、リン酸（ｐＨ調節剤）、水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）、シメチコンエマルジョン（消泡剤）および水
（５）エダラボン粒子、ポリビニルアルコール（分散剤）、キサンタンガム（増粘剤）、ソルビトール（甘味剤）、亜硫酸水素ナトリウム（安定化剤）、Ｌ－システイン塩酸塩（安定化剤）、リン酸（ｐＨ調節剤）、水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）、シメチコンエマルジョン（消泡剤）、香料および水
　前記（１）の組成について、より具体的には、例えば、下記組成の懸濁剤があげられる。下記組成の懸濁剤は、例えば、総量５ｍＬ、エダラボン含有量１０５ｍｇであり、その形状は、例えば、液体である。なお、本発明は、これに限定されない。
エダラボン粒子：２．１％（ｗ／ｖ）
ポリビニルアルコール（分散剤）：０．１％（ｗ／ｖ）
キサンタンガム（増粘剤）：０．３％（ｗ／ｖ）
ソルビトール（甘味剤）：４０％（ｗ／ｖ）
亜硫酸水素ナトリウム（安定化剤）：０．１％（ｗ／ｖ）
Ｌ－システイン塩酸塩（安定化剤）：０．０５％（ｗ／ｖ）
水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）：適量
リン酸（ｐＨ調節剤）：適量
シメチコンエマルジョン（消泡剤）：０．０５％（ｗ／ｖ）
分散媒：水
ｐＨ：２．５～６．０
　本発明の医薬組成物は、前述のように、食事の種類に応じて、投与のタイミングを変えること、すなわち、食事の摂取から投与までの第１時間間隔を、前記１）、２）または３）の条件とすることで、経口投与または胃内投与によりエダラボンを投与した場合における、食事摂取によるエダラボンの薬物動態への影響を回避できる。本発明において、「食事摂取によるエダラボンの薬物動態への影響を回避」するとは、例えば、エダラボンを含む医薬組成物を、絶食条件（例えば、１０時間以上の絶食）下で投与した時の薬物動態と、同じ薬物動態を維持することを意味する。具体的には、例えば、エダラボンを含む同じ医薬組成物を、経口投与または胃内投与の同じ投与方法により投与した際、食事に応じて前記１）、２）または３）の条件で投与した薬物動態が、前記絶食条件下で投与した薬物動態と、同じ薬物動態を維持することを意味する。また、「同じ薬物動態」とは、例えば、対象とする薬物動態について、完全に同一または有意差のない範囲であることを意味する。具体的な例としては、例えば、エダラボンを含む医薬組成物の投与前後における所定の期間に、被験者の血漿におけるエダラボン濃度を測定する。そして、エダラボンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および曲線下面積（ＡＵＣ）が、１０時間以上絶食した時のＣｍａｘおよびＡＵＣと比較し、有意な変化がなく且つ個別の値の分布が同程度であること、または統計学的に一般的な生物学的同等性の基準と同じ水準（例えば、最小二乗平均比とその９０％信頼区間とが、０．８－１．２５の範囲である）を示すことを意味する。したがって、本発明によれば、エダラボンを含む医薬組成物を、食事の種類ごとに、前記１）から３）の最適な投与間隔で、経口投与または胃内投与することで、例えば、前記医薬組成物の処方内容にかかわらず、前記医薬組成物を絶食条件で投与した場合と同じ薬物動態を維持できる。
　本発明の医薬組成物は、例えば、食事を摂取した場合に、その食事の種類に応じて、前述のように、以下１）～３）から成る群より選ばれるいずれか１つの第１時間間隔を空けて、経口投与または胃内投与により投与できる。
１）高脂肪食類を摂取した場合は、摂取から８時間以上
２）通常食類を摂取した場合は、摂取から４時間以上
３）軽食類を摂取した場合は、摂取から２時間以上
　ある種の実施態様では、本発明の医薬組成物は、例えば、食事を摂取した場合に、その食事の種類に応じて、前記２）または３）より選ばれる第１時間間隔を空けて、経口投与または胃内投与により投与できる。
　さらに、本発明の医薬組成物は、例えば、投与後の次の食事摂取までの第２時間間隔を調整することで、さらに、エダラボンの薬物動態を効果的に維持できる。本発明の医薬組成物は、前記組成物の投与から次の食事摂取までの第２時間間隔を、例えば、３０分以上、好ましくは１時間以上または２時間以上空けて投与してもよい。具体的には、本発明の医薬組成物は、例えば、次の食事の摂取まで３０分以上、１時間以上または２時間以上の時間間隔をあけて投与してもよい。なお、本発明において、投与後の第２時間間隔の長さは、例えば、次の食事の種類には制限されない。
　ある種の実施態様では、本発明の医薬組成物は、例えば、食事を摂取した場合に、その食事の種類に応じて、前記１）～３）から成る群より選ばれるいずれか１つの第１時間間隔を空け、かつ、次の食事摂取までの第２時間間隔を３０分以上空けて、経口投与または胃内投与により投与できる。
　ある種の実施態様では、本発明の医薬組成物は、例えば、食事を摂取した場合に、その食事の種類に応じて、前記１）～３）から成る群より選ばれるいずれか１つの第１時間間隔を空け、かつ、次の食事摂取までの第２時間間隔を１時間以上空けて、経口投与または胃内投与により投与できる。
　ある種の実施態様では、本発明の医薬組成物は、例えば、食事を摂取した場合に、その食事の種類に応じて、前記１）～３）から成る群より選ばれるいずれか１つの第１時間間隔を空け、かつ、次の食事摂取までの第２時間間隔を２時間以上空けて、経口投与または胃内投与により投与できる。
　ある種の実施態様では、本発明の医薬組成物は、例えば、食事を摂取した場合に、その食事の種類に応じて、前記２）または３）より選ばれる第１時間間隔を空け、かつ、次の食事摂取までの第２時間間隔を３０分以上空けて、経口投与または胃内投与により投与できる。
　ある種の実施態様では、本発明の医薬組成物は、例えば、食事を摂取した場合に、その食事の種類に応じて、前記２）または３）より選ばれる第１時間間隔を空け、かつ、次の食事摂取までの第２時間間隔を１時間以上空けて、経口投与または胃内投与により投与できる。
　ある種の実施態様では、本発明の医薬組成物は、例えば、食事を摂取した場合に、その食事の種類に応じて、前記２）または３）より選ばれる第１時間間隔を空け、かつ、次の食事摂取までの第２時間間隔を２時間以上空けて、経口投与または胃内投与により投与できる。
　本発明において、高脂肪食類、通常食類および軽食類は、例えば、医療における一般的な分類基準に基づいて分類できる。具体的には、例えば、１回の食事の総カロリーに応じて分類でき、より詳細には、例えば、前記総カロリーと、前記総カロリーのうち脂質からのカロリーが占める割合（％）とに応じて分類できる。
　高脂肪食類は、主に高脂肪食に分類される食事であり、例えば、高脂肪食に分類される一般的な基準値の上限側および下限側に近似するカロリーの食事を含んでもよい。具体的に、本発明における高脂肪食類は、例えば、高脂肪食の他に、一般的な分類基準において、高脂肪食の基準カロリー未満であり且つ通常食の基準カロリーを超える食事を含んでもよく、高脂肪食の基準カロリーを超える食事を含んでもよい。このように、高脂肪食だけでなく、通常食の基準カロリーを超える食事についても、前記１）の第１時間間隔の条件を適用することにより、高脂肪食と通常食との間に該当する食事を摂取した場合であっても、経口投与または胃内投与されたエダラボンの薬剤動態を効果的に維持できる。また、高脂肪食の基準カロリーを超える食事についても、同様である。
　高脂肪食の一般的な基準は、例えば、１回あたりの総カロリーが８００～１０００キロカロリーであり、また、例えば、総カロリーが８００～１０００キロカロリーであり且つ脂質からのカロリー摂取が５０％の食事、または総カロリーが８００～１０００キロカロリーであり且つ脂質からのカロリー摂取が５００～６００キロカロリーおよび炭水化物からのカロリー摂取が２５０キロカロリーの食事があげられる。本発明において、前記高脂肪食の他に、例えば、総カロリーが５００キロカロリーより大きく、８００キロカロリー未満の食事も、高脂肪食類に分類できる。また、本発明において、例えば、総カロリーが１０００キロカロリーより大きい食事も、高脂肪食類に分類できる。さらに、本発明において、前記高脂肪食類は、例えば、ＦＤＡガイドライン（Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs - Clinical Pharmacology Considerations）においてｈｉｇｈ－ｆａｔ　ｍｅａｌとして記載されている食事でもよいし、ＥＭＡガイドライン（Guideline on the investigation of drug interactions）においてｈｉｇｈ－ｆａｔ　ｍｅａｌとして記載されている食事でもよい。
　本発明において、総カロリーの単位である「キロカロリー」は、１リットルの水の温度を１℃上げるために必要なエネルギーが１キロカロリーと定義される。また、本明細書におけるキロカロリーは、米国農務省（USDA）のサイト（https://www.nutrition.gov/expert-q-a）で記載されているように、食事に使用される「カロリー（calories）」と同義である（What is the difference between calories and kilocalories?の項目参照）。本明細書では、前述の通り、前者の定義に基づく単位「キロカロリー」で記載する。例えば、本明細書に記載した８００～１０００キロカロリーは、米国農務省（USDA）の説明に従うと８００～１０００カロリーを意味する。
　通常食類は、主に通常食に分類される食事であり、例えば、通常食に分類される一般的な基準値の下限側に近似するカロリーの食事を含んでもよい。また、本明細書において、通常食は、低脂肪食、標準食と称することがある。具体的に、本発明における通常食類は、例えば、通常食の他に、一般的な分類基準において、通常食の基準カロリー未満であり且つ軽食の基準カロリーを超える食事を含んでもよい。このように、通常食だけでなく、軽食の基準カロリーを超える食事についても、前記２）の第１時間間隔の条件を適用することにより、通常食と軽食との間に該当する食事を摂取した場合であっても、経口投与または胃内投与されたエダラボンの薬剤動態を効果的に維持できる。
　通常食の一般的な基準は、例えば、１回あたりの総カロリーが４００～５００キロカロリーであり、また、例えば、総カロリーが４００～５００キロカロリーであり且つ脂質からのカロリー摂取が２５％の食事、または総カロリーが４００～５００キロカロリーであり且つ脂質からのカロリー摂取が１５０キロカロリーの食事があげられる。本発明において、前記通常食の他に、例えば、総カロリーが２５０キロカロリーより大きく、４００キロカロリー未満の食事も、通常食類に分類できる。さらに、本発明において、前記通常食は、例えば、ＦＤＡガイドライン（Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs - Clinical Pharmacology Considerations）においてｌｏｗ－ｆａｔ　ｍｅａｌとして記載されている食事でもよいし、ＥＭＡガイドライン（Guideline on the investigation of drug interactions）においてｍｏｄｅｒａｔｅ　ｍｅａｌとして記載されている食事でもよい。
　軽食類は、主に軽食に分類される食事であり、例えば、軽食に分類される一般的な基準値の下限側に近似するカロリーの食事を含んでもよい。また、本明細書において、軽食は、カロリー補助食品、カロリー補給食品、カロリー補給剤、栄養補助食品、栄養補給剤、栄養食、経腸栄養剤、たん白アミノ酸製剤、成分栄養剤、消化態経腸栄養剤、消化態栄養剤、半消化態経腸栄養剤、半消化態栄養剤、栄養補給食品、栄養補給飲料、栄養食品、または栄養機能食品と称することがある。具体的に、本発明における軽食類は、例えば、軽食の他に、一般的な分類基準において、軽食の基準カロリー未満の食事を含んでもよい。このように、軽食だけでなく、軽食の基準カロリーを下回る食事についても、前記３）の第１時間間隔の条件を適用することにより、軽食の基準カロリーを下回る食事を摂取した場合であっても、経口投与または胃内投与されたエダラボンの薬剤動態を効果的に維持できる。
　軽食の一般的な基準は、例えば、１回あたりの総カロリーが２５０キロカロリーの食事である。軽食の具体例は、例えば、２５０キロカロリー程度の液体タイプの栄養剤（経腸栄養剤：エンシュア・リキッド（登録商標））等があげられる。これは、例えば、手術後の患者に対する栄養保持、長期にわたり食事摂取が困難な患者に対する経管栄養補給のために使用されている。また、本発明において、前記２５０キロカロリー程度の軽食の他に、例えば、総カロリーが２５０キロカロリー未満の食事も、軽食に分類できる。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、経口投与または胃内投与であり、いずれでもよい。患者に対して、本発明の医薬組成物を複数回にわたって投与する場合、胃内投与のみでもよく、経口投与のみでもよく、胃内投与と経口投与との組み合わせでもよく、経口投与から胃内投与への変更、または胃内投与から経口投与への変更でもよい。一般的に、胃内投与は、嚥下障害等により必要な栄養を口から摂取できない場合の対処法として使用する。このため、例えば、症状に応じて、より効果的な治療を行う場合には、経口投与から胃内投与への変更を行ってもよい。また、前記胃内投与の場合、例えば、前述のような、チューブによる胃内投与（経管投与または経管胃内投与ともいう）であり、具体例として、胃ろうカテーテルによる投与でも、経鼻胃カテーテルによる投与でもよく、両方の組合せでもよいし、一方から他方への変更でもよい。
　前記カテーテルの素材は、特に制限されず、例えば、シリコーン、ポリビニルクロライド、またはポリウレタン等があげられる。前記カテーテルにおいて、Buttonの素材は、例えば、シリコーン、ポリウレタン、またはシリコーンラバー等であり、Tubingの素材は、例えば、ポリビニルクロライド、またはシリコーンラバー／ポリアセタール等があげられる。前記カテーテルにおいて、Buttonとtubingの素材の組み合わせとしては、例えば、ButtonがシリコーンかつTubingがポリビニルクロライド、ButtonがポリウレタンかつTubingがポリビニルクロライドまたはButtonがシリコーンラバーかつTubingがシリコーンラバー／ポリアセタール等の組合せがあげられる。
　本発明の好ましい実施態様は、本発明の医薬組成物の形態で、本発明の有効成分であるエダラボンが、経口により、またはフィーディングチューブ（feeding tube）を介して投与される。前記フィーディングチューブとしては、例えば、経鼻胃カテーテル（Nasopharyngeal Gastric (NG) tubeと称することがある）や、胃ろうカテーテル（Percutaneous Endoscopic Gastronomy (PEG) tubeと称することがある）を使用することができ、このフィーディングチューブを介して、前記医薬組成物が投与される。前記フィーディングチューブとしては、例えば、シリコーン、ポリビニルクロライド（PVC）および／またはポリウレタン製のものが用いられる。
　本発明の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物の形態で、本発明の有効成分であるエダラボンを投与する場合、空腹時に前記医薬組成物を服用する。この形態において、投与後１時間は、食事を摂らないようにすることが好ましく、また、投与前８時間は高脂肪食（８００～１０００カロリー（本明細書において定義した８００～１０００キロカロリーと同義）、脂肪５０％）、投与前４時間は低脂肪食（４００～５００カロリー（本明細書において定義した４００～５００キロカロリーと同義）、脂肪２５％）、または投与前２時間はカロリー補助食品（２５０カロリー（本明細書において定義した２５０キロカロリーと同義）、例：ＥＮＳＵＲＥ　ＬＩＱＵＩＤ（登録商標））の摂取は避けることが望ましい。
　本発明の別の好ましい実施態様は、本発明の医薬組成物の形態で、本発明の有効成分であるエダラボンを投与する場合、朝の空腹時にエダラボンを服用する必要があることを患者に伝え、各投与の前夜は就寝時の食事を中止し、投与後１時間は食事を摂らないようにすることが好ましい。また、食事後の投与に関して、高脂肪食（１０００カロリー（本明細書において定義した１０００キロカロリーと同義）、５０％脂肪）を摂取した場合は投与前８時間、低脂肪食（通常食）（４００カロリー（本明細書において定義した４００キロカロリーと同義）、２５％脂肪）を摂取した場合は投与前４時間を絶食とすることが好ましい。患者に対する代替の選択肢は、例えば、カロリー補助食品（２５０カロリー（本明細書において定義した２５０キロカロリーと同義）（例：Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｄｒｉｎｋ））を、投与の２時間前に摂取してもよい。
　本発明の医薬組成物の投与において、水の摂取は特に制限されない。経口投与において、本発明の医薬組成物が固体の場合、例えば、水と共に投与することが好ましく、発明の医薬組成物が液体またはゲルの場合、例えば、水なしの投与でもよいし、水と共に投与してもよい。前記チューブによる胃内投与の場合は、例えば、本発明の医薬組成物の投与後における洗いこみのため、前記チューブ（例えば、胃ろうカテーテル、経鼻胃カテーテル）から水を注入することが好ましい。
　本発明の医薬組成物は、前述のように、エダラボンの経口投与または胃内投与する際に、食事によるエダラボンの薬物動態への影響を回避するものである。このため、本発明の医薬組成物の用途は、エダラボンの経口投与または胃内投与であればよく、対象とする疾患および症状は、エダラボンが直接的または間接的に作用できるものであればよく、特に制限されない。具体的には、例えば、エダラボンによりフリーラジカルを消去することで、治療できる疾患または症状である。
　前記疾患は、例えば、酸化ストレス疾患であり、具体的には、例えば、ＡＬＳ、パーキンソン病、脊髄小脳変性症等の運動機能障害を伴う神経変性疾患；筋ジストロフィー等の筋疾患；アルツハイマー病等の認知機能障害を呈する脳内神経変性疾患；脳梗塞等の血管障害；多発性硬化症、全身性強皮症等の全身性炎症疾患；または口内炎等の局所性炎症疾患があげられ、中でも、好ましくはＡＬＳである。本発明において、疾患の治療とは、例えば、疾患の進行の緩和、疾患の治癒、罹患の防止、再発の防止等の意味を含み、前記疾患による症状に対する治療の意味であってもよい。本発明において、前記症状に対する治療とは、例えば、症状の進行の抑制、症状の緩和、症状の治癒、症状の発生の防止、症状の再発の防止等の意味を含む。前記症状は、例えば、前記酸化ストレス疾患における機能障害であり、具体例としては、例えば、運動機能障害、認知機能障害等があげられる。本発明において、疾患の治療は、例えば、疾患の治療または疾患に伴う症状の治療と読み替え可能であり、治療剤は、例えば、疾患の治療剤または疾患に伴う症状の治療剤（具体例として、例えば、症状の進行抑制剤等）と読み替え可能である。本発明においては、疾患または症状の治療に関して、本発明の医薬組成物は、例えば、いずれか１つの目的として使用されてもよいし、２つ以上を目的として使用されてもよい。
　本発明の医薬組成物の投与方法は、例えば、エダラボンが直接的または間接的に作用する疾患の治療方法ということもでき、具体例としては、前記酸化ストレス疾患の治療方法である。
　本発明の医薬組成物の投与は、前述のように、食事の種類に応じて、前記１）、２）または３）の条件で、経口投与または胃内投与を行う以外は、特に制限されず、例えば、エダラボンを含有する注射剤を用いた投与条件を参照できる。具体的に、酸化ストレス疾患（好ましくはＡＬＳ）の治療に使用する場合、本発明の医薬組成物は、例えば、ＷＯ２０２０／０９１０３６号に記載された投与方法、または、現在臨床の場において使用されているエダラボン注射剤を用いた投与方法が援用できる。前記投与方法としては、例えば、毎日投与でも間欠投与でもよく、具体例として、ＡＬＳの治療に使用されている間欠投与方法があげられる。すなわち、本発明において、前記第１時間間隔および前記第２時間間隔は、例えば、間欠投与または毎日投与の投薬期間中の時間間隔でもよい。前記間欠投与方法は、断続的な投与であり、すなわち、例えば、投薬期間と休薬期間とを１単位として、これを２回以上繰り返す投与方法である。投薬期間および休薬期間を１単位として２回以上繰り返すと、その最後は休薬期間となるが、最後の休薬期間を設けてもよいし、設けなくてもよい。すなわち、例えば、投薬期間と休薬期間とを１単位として２回繰り返す場合、例えば、「投薬期間、休薬期間、投薬期間、休薬期間」としてもよいし、最後の休薬期間を設けずに「投薬期間、休薬期間、投薬期間」としてもよい。
　本発明において、休薬期間とは、例えば、数日間以上連続して薬物投与を行わない期間のことであり、好ましくは７日間、１４日間である。投薬期間は、例えば、１４日間であり、この場合、前記投薬期間中、１４日連続して投与してもよいし、１４日間中の１０日の投与でもよい。１４日間中の１０日とは、例えば、連続する１４日間のうち、任意の１０日という意味であり、投薬を行う１０日は、連続する１０日間でもよいし、投薬しない１回以上の期間（例えば、１日～４日間）で分断された不連続な１０日間でもよい。前記投薬期間は、例えば、患者の状態を観察しながら好ましい期間を選択できる。より具体的には、例えば、１４日間の初回投薬期間後、１４日間の初回休薬期間を設け、さらにその後、１４日間中１０日間の投薬期間と１４日間の休薬期間とを繰り返す方法があげられる。１４日間中１０日間の投薬期間と１４日間の休薬期間とを繰り返す回数は、特に制限されず、例えば、１回以上であればよい。
　本発明の医薬組成物は、酸化ストレス疾患（好ましくはＡＬＳ）の治療に使用する場合、例えば、投与期間中、毎日、またはほぼ毎日、繰り返し患者に投与してもよい（前記毎日投与ともいう）。本発明の医薬組成物の１回あたりの投与量は、例えば、患者の年齢、状態（例えば、疾患の重篤度）等に応じて適宜選択可能である。本発明の医薬組成物の投与量は、例えば、前記医薬組成物に含まれるエダラボンの投与量として決定することができる。一般的な具体例として、本発明の医薬組成物の１回あたりの投与量は、成人に対して、エダラボンの投与量として、下限が、例えば、６０ｍｇ、９０ｍｇであり、上限が、例えば、４００ｍｇ、１４０ｍｇ、１２０ｍｇ、１０５ｍｇであり、その範囲が、例えば、６０ｍｇ～４００ｍｇであり、好ましくは９０～１４０ｍｇ、より好ましくは９０～１２０ｍｇ、さらに好ましくは９０ｍｇ～１０５ｍｇであり、特に好ましくは９０ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１２０ｍｇであり、なかでも１００ｍｇまたは１０５ｍｇが好ましく、最も好ましくは１０５ｍｇである。
　また、本発明の医薬組成物は、酸化ストレス疾患（好ましくはＡＬＳ）の治療に使用する場合、例えば、間欠投与方法の投薬期間における１回あたりの投与量は、前述の投与量と同様である。
　現在、臨床の場においてＡＬＳ治療剤として使用されているエダラボン注射剤（日本販売名「ラジカット」、登録商標）は、１回あたりの投与量が、エダラボンとして６０ｍｇとなるように設定されている。経口投与用または胃内投与用である本発明の医薬組成物について、前記エダラボン注射剤（１回あたりエダラボン６０ｍｇ）を静脈注射した際の効果と同程度とする場合、例えば、１回あたりの投与量をエダラボンとして９０～１０５ｍｇに設定することが好ましく、より具体的には、エダラボンとして１０５ｍｇに設定することが好ましい。
　本発明の医薬組成物の投与回数は、例えば、経口投与および胃内投与のいずれであっても特に制限されず、また、毎日投与および間欠投与のいずれであっても特に制限されない。前記投与回数は、例えば、患者の状態を観察しながら、好ましい回数を選択できる。具体例として、例えば、患者の負担等を考慮して、１日あたり、１回または２回が好ましく、なかでも１回がより好ましい。
　次に、実施例および試験例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下、本発明の医薬組成物として、エダラボン経口剤を使用し、経口投与またはチューブを用いた胃内投与による評価を行った。前記エダラボン経口剤は、胃内投与に使用する場合、エダラボン胃内投与剤ともいう。
[実施例１]
エダラボン経口剤投与前の食事摂取によるエダラボンの薬物動態への影響
　エダラボン経口剤投与前の食事摂取によるエダラボンの薬物動態への影響を評価した。具体的には、日本人の健康成人男性被験者を対象として、後述する臨床試験＃１、＃２および＃３を別日で実施した。各臨床試験＃１、＃２および＃３は、それぞれ、下記表１に示す１回分の処方＃１、＃２および＃３のエダラボン経口剤（エダラボン懸濁液）を使用し、試験期間中の投与は、１回の経口投与とした。また、各臨床試験の被験者数は、後述する表２に示す。なお、各臨床試験に対しては、後述するように、絶食状態でエダラボン経口剤を投与する参照試験を行い（参照例）、各臨床試験と対応する参照試験では、それぞれ、同じ被験者へ投与を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　高脂肪食は、１食あたりの総カロリーが８００～１０００キロカロリーでありかつ脂質からのカロリー摂取が５０％の食事とした。通常食は、１食あたりの総カロリーが４００～５００キロカロリーでありかつ脂質からのカロリー摂取が２５％の食事とした。軽食は、１食あたりの総カロリーが２５０キロカロリーである液体タイプの栄養剤（経腸栄養剤：エンシュア・リキッド（登録商標））とした。
臨床試験＃１：第１時間間隔条件１）に対する比較例
　高脂肪食摂取３０分後の被験者にエダラボン経口剤（処方＃１）を経口投与した。投与前、ならびに投与１５分後、３０分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、３６時間後および４８時間後に、それぞれ採血を行い、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度を測定した。一方、参照例として、絶食状態の同じ被験者に前記エダラボン経口剤を経口投与し、同様にして、採血と、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度の測定を行った。前記絶食状態での投与は、前回の食事摂取から１０時間以上経過した時点での経口投与とした（以下、同様。）。いずれの被験者も、投与４時間後の採血が終了するまで、次の食事の摂取は行わなかった。得られたＰＫプロファイルを、以下の表２に示す。
臨床試験＃２：第１時間間隔条件１）に対する比較例
　高脂肪食摂取４時間後の被験者にエダラボン経口剤（＃２）を経口投与した。投与前、ならびに投与５分後、１５分後、３０分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、３６時間後および４８時間後に、それぞれ採血を行い、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度を測定した。一方、参照例として、絶食状態の同じ被験者に前記エダラボン経口剤を経口投与し、同様にして、採血と、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度の測定を行った。前記絶食状態での投与は、前回の食事摂取から１０時間以上経過した時点での経口投与とした。いずれの被験者も、投与４時間後の採血が終了するまで、次の食事の摂取は行わなかった。得られたＰＫプロファイルを以下の表２に示す。
臨床試験＃３：第１時間間隔条件１）、２）および３）の実施例、ならびに第１時間間隔条件２）に対する比較例
　実施例として、高脂肪食摂取８時間後、通常食摂取４時間後および軽食摂取２時間後のそれぞれの被験者に、エダラボン経口剤（＃３）を経口投与した。投与前、ならびに投与５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、２４時間後、３６時間後および４８時間後に、それぞれ採血を行い、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度を測定した。また、比較例として、通常食摂取２時間後の同じ被験者に、前記エダラボン経口剤を経口投与し、同様にして、採血と、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度の測定を行った。一方、参照例として、絶食状態の同じ被験者に前記エダラボン経口剤を経口投与し、同様にして、採血と、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度の測定を行った。前記絶食状態での投与は、前回の食事摂取から１０時間以上経過した時点での経口投与とした。いずれの被験者も、投与４時間後の採血が終了するまで、次の食事の摂取は行わなかった。得られたＰＫパラメータを以下の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　高脂肪食摂取の影響については、以下のような結果が得られた。まず、高脂肪食摂取４時間後にエダラボン経口剤を投与した＃２の比較例（＃２：4-h after high-fat meal）と、高脂肪食摂取８時間後にエダラボン経口剤を投与した＃３の実施例（＃３：8-h after high-fat meal）とを比較した。前記表２に示すように、＃２の比較例（＃２：4-h after high-fat meal）では、投与を高脂肪食摂取４時間後とした結果、絶食状態（＃２：Fasted）と比較して、Ｃｍａｘは４４％の低下（低下した割合％、以下同様）、ＡＵＣは２４％の低下が認められた。これに対して、試験＃３の実施例（＃３：8-h after high-fat meal）では、前記表２に示すように、前記第１時間間隔の条件１）を満たす高脂肪食摂取８時間後の投与とすることによって、絶食状態（＃３：Fasted）と比較して、ＣｍａｘおよびＡＵＣの低下は認められなかった。前記＃２の比較例と前記＃３の実施例とでは、使用したエダラボン経口剤の処方がほぼ同一であることから、本発明によれば、食事摂取後の投与のタイミングによって、エダラボンの薬物動態を絶食状態での投与と同様に維持できることがわかった。また、＃１の比較例（＃１：30-min after high-fat meal）では、食事摂取からエダラボン経口剤の投与までの時間をさらに短く、高脂肪食摂取３０分後とした。その結果、絶食状態（＃１：Fasted）と比較して、Ｃｍａｘは８２％の低下、ＡＵＣは６１％の低下が認められ、その低下の割合は、前記＃２の比較例よりも大きかった。前記＃１の比較例で使用した前記＃１の処方のエダラボン経口剤は、エダラボンの含有量が、前記＃２の比較例および＃３の実施例のほぼ２倍量である。このことからも、本発明の効果は、例えば、前記エダラボン経口剤におけるエダラボン含有量の増加によって補填されるのではなく、食事の種類に応じた食事摂取からエダラボン経口剤の投与までの第１時間間隔によって得られることがわかった。
　通常食摂取および軽食摂取の影響については、以下のような結果が得られた。すなわち、前記表２に示すように、試験＃３の実施例（＃３：4-h after standard meal）では、前記第１時間間隔の条件２）を満たす通常食摂取４時間後の投与とすることによって、また、試験３の実施例（＃３：2-h after light meal）では、前記第１時間間隔の条件３）を満たす軽食摂取２時間後の投与とすることによって、いずれも、絶食状態（＃３：Fasted）と比較して、ＣｍａｘおよびＡＵＣの低下は認められなかった。このように、前記試験＃３の実施例においてＣｍａｘおよびＡＵＣの低下が認められなかったことは、以下に示す分散分析の結果からも裏付けられた。
　すなわち、前記エダラボンＰＫパラメータの結果から、ＡＵＣおよびＣｍａｘに対して食事条件を考慮した分散分析を行った。この結果を、下記表３に示す。また、Ｃｍａｘに関する要約統計量の結果を下記表４に示し、ならびにスパゲッティプロットを図１に示す。図１のスパゲッティプロットは、個々の被験者の結果であり、絶食時投与の結果と食後投与の結果とについて、同じ被験者の結果を線で結んだ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　前記表３に示すように、前記分散分析により、絶食状態（Fasted）で投与した参照例のＡＵＣに対する、食事摂取後に各第１時間間隔条件で投与した実施例のＡＵＣの最小二乗平均比に関して、その９０％信頼区間は、一般的な同等性の基準である０．８－１．２５の範囲となった。この結果は、高脂肪食摂取８時間後、通常食摂取４時間後および軽食摂取２時間後にエダラボン経口剤を投与した場合、ＡＵＣに対して食事の影響がなく、絶食状態での投与と同様の薬物動態維持の効果を発揮できることを示している。また、前記表３に示すように、Ｃｍａｘに関しては、変動係数（平均値に対するＳＤの割合）が大きく、比の９０％信頼区間（Ｒａｔｉｏ欄のカッコ内の数値）は前記基準である０．８－１．２５の範囲に入らなかったものの、比の点推定値（Ｒａｔｉｏ欄のカッコ外の数値）は有意な変化が見られず、前記基準の範囲に収まっていた。また、前記表４のＣｍａｘの要約統計量および図１のスパゲッティプロットに示すように、被験者ごとの値は、各食後投与の条件にかかわらず、絶食時投与と食後投与の結果とが同様に約１０００～約５０００の間に分布しており、中央値が約２０００であり、絶食状態と比較して変化がなかった。
　このように、試験＃３の実施例より、条件１）を満たす高脂肪食摂取８時間後、条件２）を満たす通常食摂取４時間後、および条件３）を満たす軽食摂取２時間後のエダラボン経口剤の投与によって、絶食状態での経口投与と同様のＣｍａｘおよびＡＵＣを実現でき、エダラボンの薬物動態に対する食事の影響を回避できることが示された。
　以上のように、実施例では、食事摂取後の投与のタイミングを、前記第１時間間隔の条件１）、２）および３）とすることにより、同じエダラボン経口剤を絶食状態で投与した場合と同様の薬物動態を維持できることが確認された。また、これらの結果から、本発明の医薬組成物においては、有効成分としてエダラボンを含んでいればよく、その組成自体は特に制限されず、同じ組成の医薬組成物を使用する場合であっても、投与の条件を食事の種類に応じて前述のように設定することで、本発明の効果が得られることが裏付けられた。
[実施例２]
エダラボン経口剤投与後の食事摂取によるエダラボンの薬物動態への影響１
　エダラボン経口剤投与１時間後の食事摂取によるエダラボンの薬物動態への影響を評価した。具体的には、日本人の健康成人男性被験者を対象として、同じ被験者に対して、後述する臨床試験＃４を実施した。臨床試験＃４は、前記表１の処方＃２のエダラボン経口剤を使用し、試験期間中の投与は、１回の経口投与とした。また、高脂肪食は、前記実施例１で用いたものと同じとした。
臨床試験＃４
　投与後摂取群として、食事摂取から１０時間以上経過した絶食状態の同じ被験者に、前記エダラボン経口剤を経口投与し、投与１時間後に、高脂肪食を摂取させた。投与前、ならびに投与５分後、１５分後、３０分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、３６時間後および４８時間後に、それぞれ採血を行い、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度を測定した。投与１時間後の高脂肪食の摂取は、投与１時間後の採血の後に行い、それ以降の食事に関しては、投与４時間後の採血が終了するまで、摂取は行わなかった。一方、参照用の絶食群として、絶食状態の同じ被験者に前記エダラボン経口剤を経口投与し、同様にして、採血と、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度の測定を行った。前記絶食群の被験者も、投与４時間後の採血が終了するまで食事の摂取は行わなかった。得られたＰＫパラメータを、以下の表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　エダラボン経口剤投与から１時間後に高脂肪食を摂取させた前記投与後摂取群と、絶食状態での投与後、さらに４時間以上食事を摂取させていない前記絶食群とを比較した。その結果、前記表５に示すように、前記投与後摂取群は、前記絶食群に対して、Ｃｍａｘが１７．０％程度、ＡＵＣが１０．４％程度という、わずかな低下にとどまり、大きな差は見られなかった。このため、経口投与から１時間後の食事摂取は、エダラボンの薬物動態に対して影響はないことがわかった。
　また、エダラボン経口剤投与後のＡＵＣ０－∞について、投与時０時間から投与１時間後（０－１ｈ、投与後に再開する食事の摂取前）の結果（ＡＵＣ０－１ｈ）と、投与から１時間以降（１ｈ－∞ｈ、投与後に再開する食事の摂取後）の結果（ＡＵＣ１ｈ－∞）とに分けて、前記投与後摂取群（1-h before high-fat meal）と前記絶食群（Fasted）とについて評価を行った。これらの結果を、下記表６および図２のスパゲッティプロットに示す。下記表６および図２に示すように、前記投与後摂取群（1-h before high-fat meal）は、前記絶食群（Fasted）と比較して、エダラボン投与から投与後に再開する食事の摂取前１時間において、ＡＵＣ０－１ｈのわずかな低下が生じたものの、エダラボン投与から１時間以降、ＡＵＣ１ｈ－∞に変化はなかった。このことから、前記投与後摂取群におけるＡＵＣ０－１ｈのわずかな低下という結果は、食事の影響によるＣｍａｘおよびＡＵＣの低下ではなく、個体内変動、すなわち、同じ被験者におけるぶれ（つまり、同じ被験者に対して別日で絶食と食事摂取とのデータとを取得していることによる、その日ごとのぶれ）に起因した結果であると考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　以上の結果より、エダラボン経口剤投与から１時間後に高脂肪食を摂取した場合であっても、絶食状態での投与と比較して，エダラボンの薬物動態は変化がないことから、投与後の食事によっても、薬物動態への影響がないことが示された。このように、高脂肪食を用いた評価結果において、エダラボンの薬物動態に影響がないことが示された。このため、高脂肪食にかかわらず、エダラボン経口剤投与１時間後に通常食および軽食を摂取した際も、絶食状態と比較して、エダラボンの薬物動態に変化はなく、食事の影響はないと考えられる。
[実施例３]
Ｃａｃｏ-２細胞膜透過性試験におけるエダラボンの評価
　Ｃａｃｏ－２細胞を２４ｗｅｌｌ－プレートに播種し、３７℃、２１～２３日間、ＣＯ２インキュベーターで培養した後、Ｃａｃｏ－２細胞単層膜透過性試験を実施した。前記培養後の細胞層について、膜抵抗値を確認した後、前記プレート内の培養培地をＨＢＳＳ（ｐＨ７．４）に置換し、さらに３７℃で１時間プレインキュベーションした後、所定濃度のエダラボンおよび対照化合物を、それぞれＡｐｉｃａｌ側に添加し、３７℃で２時間インキュベーションした。前記対照化合物は、高膜透過性対照として［３Ｈ］プロプラノロール、低膜透過性対照として［１４Ｃ］マンニトールを使用した。そして、Ｂａｓａｌ側のエダラボンおよび前記対照化合物の濃度をそれぞれ測定し、透過係数（permeability coefficient；Ｐａｐｐ）を算出した。これらの結果を、下記表７に示す。Ｐａｐｐのデータは、Ｍｅａｎ±ＳＤで示した。下記表７に示す通り、エダラボンは、高膜透過性の対照化合物であるプロプラノロールと同等以上の膜透過性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　細胞膜透過性は、輸送担体が関与しない場合、その物質の濃度にかかわらず一定であることが知られている。前記対照化合物であるプロプラノロールおよびマンニトールは、Ｃａｃｏ－２細胞に発現している輸送担体Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰの基質ではないため、試験に使用した濃度により、透過係数の値が変化することはないと考えられる。そこで、さらに、エダラボンについても、輸送担体Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰの基質でないことを、以下の試験により確認した。
　すなわち、Ｃａｃｏ－２細胞を９６ｗｅｌｌ－プレートに播種し、３７℃、１０～１１日間、ＣＯ２インキュベーターで培養した後、経細胞輸送試験を実施した。そして、Ｂａｓａｌ側からＡｐｉｃａｌ側へのＰａｐｐに対する、Ａｐｉｃａｌ側からＢａｓａｌ側へのＰａｐｐの比（Ｅｆｆｌｕｘ　ｒａｔｉｏ）を算出した。Ｅｆｆｌｕｘ　ｒａｔｉｏは、ｎ＝３で算出したＰａｐｐの平均値の比として算出した。この結果を下記表８に示す。下記表８に示す通り、エダラボンは、Ｅｆｆｌｕｘ　ｒａｔｉｏが２を超えておらず、Ｐ－ｇｐおよび／またはＢＣＲＰに対する典型的阻害剤の添加によっても、Ｅｆｆｌｕｘ　ｒａｔｉｏは影響を受けなかった。このため、エダラボンは、Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰの基質ではないことが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　Sun et al.（Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 10, 2002）およびYamashita et al.（European Journal of Pharmaceutical Sciences 10 (2000) 195-204）の文献は、Ｃａｃｏ－２細胞膜透過性試験による薬物の透過係数と、ヒトにおける薬物の吸収率とが、相関することを示している。また、Patersonら（Pharmacologia Cliniea 2, 127-133 (1970)）およびBorgstrom ら（Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, VoL 9 No. 4, 1981）の文献は、プロプラノロールをヒトへ経口投与した場合、ほとんど全てが腸で吸収されることを示している。
　以上のように、エダラボンは、プロプラノロールと同等以上の透過係数を示したことから、エダラボンをヒトへ経口投与した場合、エダラボンの吸収率は高いと考えられ、ｈｉｇｈ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙの化合物に位置づけられることがわかった。そして、Ｗｕらの報告（非特許文献１）には、前述のように、ｈｉｇｈ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙの化合物は、食事による薬物動態への影響を受けにくいことが記載されている。しかしながら、これに反して、エダラボンは、ｈｉｇｈ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙであるにもかかわらず、前述の実施例１および２にも記載するように、食事によって薬物動態が影響を受けた。このように、エダラボンが食事によってその薬物動態に影響を受けること、さらに、食事の種類によって影響が異なること、食事の種類に応じて投与のタイミングを前記条件１）、２）および３）に設定することで、薬物動態への影響を回避できることは、本発明者らが初めて見出したことである。
[実施例４]
ＡＬＳ患者におけるエダラボンの薬物動態
　ＡＬＳ患者におけるエダラボン薬物動態を評価するために、自立して日常生活可能なＡＬＳ患者を対象（患者群）に、以下に示す臨床試験＃５を実施した。
臨床試験＃５
　食事の摂取から１０時間以上経過した絶食状態の患者群に、エダラボン経口剤を経口投与した。なお、前記患者群のうち、すでにエダラボン点滴静注製剤を投与しているＡＬＳ患者については、前回の点滴静注製剤の投与終了時刻から４８時間以上経過してから、エダラボン経口剤を経口投与した。エダラボン経口剤は、前記表１の処方＃３と同じものを使用した。そして、投与前、ならびに投与５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後および２４時間後に、それぞれ採血を行い、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度を測定した。前記患者群は、投与４時間後の採血が終了するまで、投与後の食事の摂取は行わなかった。
臨床試験＃９
　一方、健康成人男性および女性（合計４２名）を対象（参照群）に、以下に示す臨床試験＃９を実施した。すなわち、１０時間以上経過した絶食状態の参照群に、前記処方＃３のエダラボン経口剤を経口投与した。そして、投与前、ならびに投与５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、２４時間後、３６時間後、および４８時間後に、それぞれ採血を行い、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度を測定した。前記参照群も、投与４時間後の採血が終了するまで、投与後の食事の摂取は行わなかった。
　得られたＰＫパラメータは、前記患者群および前記参照群のそれぞれについて、各被験者の体重を比例計算により７０ｋｇとして補正した。前記患者群および前記参照群の補正前のＰＫパラメータの結果を、下記表９に示す。また、前記患者群の補正後のＰＫパラメータの結果を、図３において、＃９（参照群）の箱ひげ図、ならびに＃５（患者群）および＃９（参照群）の個別プロットとして示す。図３において、×は、平均値である。下記表９に示すように、前記患者群と前記参照群との間には、体重補正前のＣｍａｘにおいて１５％の差、および体重補正前のＡＵＣにおいて１．５％の差があったが、図３に示すように、体重補正後のＣｍａｘの差および体重補正後のＡＵＣの差は、それぞれ９．８％の差、５．８％の差であり、いずれも１０％以内であった。一方、前記患者群の体重補正後のＣｍａｘの平均値±標準誤差は、１６０７±２３１であり、前記患者群の体重補正後のＡＵＣの平均値±標準誤差は、１４６１±１６６であり、いずれも標準誤差が大きかった。このため、下記表９で見られた前記患者群と前記参照群との間における体重補正前のＣｍａｘの差およびＡＵＣの差は、前記患者群と前記参照群との体重の差によるものであり、図３で認められた前記患者群と前記参照群との間における体重補正後のＣｍａｘの差およびＡＵＣの差は、それぞれ誤差の範囲であると考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　以上のように、ＡＬＳ患者と健康成人との間において、エダラボン経口剤投与後のエダラボンのＣｍａｘの比較およびＡＵＣの比較を行った結果、エダラボンの薬物動態は、ＡＬＳ患者と健康成人との間で類似しており、ＡＬＳ患者においても、健康成人と同様に、エダラボンの十分な血漿中濃度が確保されていることがわかった。このことから、エダラボンの経口投与自体は、患者か否かによって、血漿中濃度に影響を与えないといえる。
[実施例５]
胃ろうカテーテルによる投与におけるエダラボンの薬物動態１
　エダラボン経口剤の胃ろうカテーテル投与におけるエダラボン薬物動態を評価した。具体的には、胃ろうを造設したＡＬＳ患者を対象（患者群）として、後述する臨床試験＃６を実施した。臨床試験＃６は、前記表１に示す処方＃３のエダラボン経口剤を使用した。
臨床試験＃６
　食事の摂取から１０時間以上経過した絶食状態の患者群に、前記エダラボン経口剤を胃ろうカテーテルから投与した。すなわち、まず、前記エダラボン経口剤の投与１時間前に微温湯１００ｍＬ、投与直前に微温湯１０ｍＬを、それぞれ、胃ろうカテーテルから注入した。つぎに、前記エダラボン経口剤を前記胃ろうカテーテルへ投与し、さらに、水１０ｍＬを３回、前記胃ろうカテーテルから注入して、洗いこみを行った。なお、前記患者群のうち、すでにエダラボン点滴静注製剤を投与しているＡＬＳ患者については、前回の点滴静注製剤の投与終了時刻から４８時間以上経過してから、前記エダラボン経口剤を胃ろうカテーテルにより投与した。投与前、ならびに投与１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後に、それぞれ採血を行い、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度を測定した。前記患者群は、胃ろうカテーテル投与４時間後の採血が終了するまで、食事の摂取は行わなかった。参照例は、前記実施例４において、同じ処方＃３のエダラボン経口剤を経口投与して採血を行った、前記参照群の結果を利用した。
　得られたＰＫパラメータは、前記患者群の各被験者の体重を比例計算により７０ｋｇとして補正した。前記患者群の補正前のＰＫパラメータの結果を、下記表１０に示す。また、前記患者群の補正後のＰＫパラメータの結果を、図３において、＃６として、個別プロットに示す。下記表１０の胃ろうカテーテル投与の前記患者群と、前記表９の経口投与の前記参照群とを比較した。その結果、前記胃ろうカテーテル投与の患者群と前記経口投与の参照群のとの間において、体重補正前のＣｍａｘに３０％の差、および体重補正前のＡＵＣに３３％の差がみられたが、図３に示すように体重補正後のＣｍａｘの差、および体重補正後のＡＵＣの差は、それぞれ８．３％、９．５％の差であり、いずれも１０％以内であった。一方、図３に示すように、前記胃ろうカテーテル投与の患者群の体重補正後のＣｍａｘの平均値±標準誤差は、１５８５±２５１、前記患者群の体重補正後のＡＵＣの平均値±標準誤差は、１６９８±２２８であり、いずれも標準誤差が大きかった。このため、下記表１０で見られた前記胃ろうカテーテル投与の患者群と前記経口投与の参照群との間における体重補正前のＣｍａｘの差およびＡＵＣの差は、前記胃ろうカテーテル投与の患者群と前記経口投与の参照群との体重の差によるものであり、図３で見られた前記胃ろうカテーテル投与の患者群と前記経口投与の参照群との間における体重補正後のＣｍａｘの差およびＡＵＣの差は、それぞれ誤差の範囲であると考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　前記実施例４の経口投与の結果と本実施例５の胃ろうカテーテル投与の結果から、エダラボン経口剤の胃ろうカテーテル投与後のエダラボンのＣｍａｘおよびＡＵＣは、同じエダラボン経口剤の経口投与後の結果と類似していることが示された。このことから、胃ろうカテーテル投与と経口投与との間においては、エダラボンの薬物動態に差が見られず、経口投与と同様に、胃ろうカテーテル投与においても十分なエダラボンの血漿中濃度が確保されていることがわかった。
[実施例６]
エダラボン静脈内投与と同等のバイオアベイラビリティを示す経口剤におけるエダラボンの用量
　既に承認済みの６０ｍｇエダラボン静脈内（ＩＶ）投与と同等のバイオアベイラビリティを示す経口剤におけるエダラボンの用量を検討した。具体的には、健康成人男性被験者を対象として、後述する臨床試験＃７および＃８を、それぞれの被験者群に実施した。臨床試験＃７、および＃８は、それぞれ、下記表１１に示す１回分の処方＃７および＃８のエダラボン経口剤（エダラボン懸濁液）を使用し、試験期間中の投与は、１回の経口投与とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
臨床試験＃７
　食事の摂取から１０時間以上経過した絶食状態の被験者に、エダラボン含有量が３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇである前記エダラボン経口剤（処方＃７）のいずれかを経口投与した。それぞれの含有量のエダラボン経口剤を、被験者６名ずつへ経口投与した。投与前、ならびに投与１５分後、３０分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、３６時間後および４８時間後に、それぞれ採血し、エダラボン未変化体濃度を測定し、ＡＵＣを算出した。前記被験者は、投与４時間後の採血が終了するまで、投与後の食事の摂取は行わなかった。
臨床試験＃８
　食事の摂取から１０時間以上経過した絶食状態被験者９名に、エダラボン含有量が１００ｍｇである前記エダラボン経口剤（処方＃８）を経口投与した。投与前、ならびに投与５分後、１５分後、３０分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、３６時間後および４８時間後に、それぞれ採血し、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度を測定し、ＡＵＣを算出した。前記被験者も、投与４時間後の採血が終了するまで、投与後の食事の摂取は行わなかった。
　これらの結果を、エダラボンの投与量とＡＵＣとの個別値プロットおよび両者の関係を示す４パラメータロジスティックモデルとして図４に示す。図において、横軸は、エダラボンの投与量、縦軸は、ＡＵＣである。また、図４に、既に承認済みの６０ｍｇエダラボン静脈内投与製剤のＡＵＣの値（１７３８ｎｇ・ｈ／ｍＬ）を点線で示す。図４に示すように、前記６０ｍｇエダラボン静脈内投与製剤のＡＵＣと同程度のＡＵＣを示すエダラボン量は、１００～１０５ｍｇの範囲内と算出された。この結果から、エダラボン経口剤（エダラボン胃内投与剤の意味を含む）について、例えば、一回あたりの投与に含まれるエダラボンの量を１００～１０５ｍｇに設定し、且つ、前述した本発明における投与のタイミングで経口投与または胃ろうカテーテル投与することによって、承認済みの６０ｍｇエダラボン静脈内投与製剤と同様の効果を維持し、且つ患者および介護者の負担を低減した医療の提供が可能になる。
[実施例７]
エダラボン経口剤投与後の食事摂取によるエダラボンの薬物動態への影響２
　エダラボン経口剤投与３０分後の食事摂取によるエダラボンの薬物動態への影響を評価した。具体的には、日本人の健康成人男性被験者を対象として、後述する臨床試験＃１０を実施した。臨床試験＃１０は、前記表１１の処方＃７（エダラボン含有量１２０ｍｇ）のエダラボン経口剤を使用し、試験期間中の投与は、１回の経口投与とした。また、通常食は、前記実施例１で用いたものと同じとした。
臨床試験＃１０
　投与後摂取群として、食事摂取から１０時間以上経過した絶食状態の被験者に、前記エダラボン経口剤を経口投与し、投与３０分後に通常食を摂取させた。投与前、ならびに投与１５分後、３０分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後および２４時間後に、それぞれ採血を行い、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度を測定した。投与３０分後の通常食の摂取は、投与３０分後の採血の後に行い、それ以降の食事に関しては、投与４時間後の採血が終了するまで、摂取は行わなかった。
　一方、参照用の絶食群として、絶食状態の別の被験者に前記エダラボン経口剤を経口投与し、同様にして、採血と、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度の測定を行った。前記絶食群の被験者も、投与４時間後の採血が終了するまで食事の摂取を行わなかった。得られたＰＫパラメータを、下記表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　エダラボン経口剤投与から３０分後に通常食を摂取させた前記投与後摂取群と、絶食状態での投与後、さらに４時間以上食事を摂取させていない前記絶食群とを比較した。その結果、前記表１２に示すように、前記投与後摂取群は、前記絶食群に対して、Ｃｍａｘが１２．６％程度のわずかな増加、ＡＵＣが１４．５％程度のわずかな低下にとどまり、大きな差は認められなかった。このため、経口投与から３０分後の食事摂取は、エダラボンの薬物動態に対して影響はないことがわかった。
　以上の結果より、エダラボン経口剤の投与３０分後に通常食を摂取した時、絶食状態と比較して、大きな変化は生じないと考えられた。また、エダラボンを懸濁剤として投与していることから、速やかに胃から排出され、投与３０分後には大部分が吸収部位と考えられる小腸上部へ到達していると推察されるため、投与３０分後に摂取する食事の種類の違いによって影響はないと考えられる．このことから、エダラボンの経口投与では、投与から３０分経過後は、食事の種類にかかわらず、投与後の食事の影響を受けないことが示唆された。
［実施例８］
胃ろうカテーテルによる投与におけるエダラボンの薬物動態２
　エダラボン経口剤の胃ろうカテーテル投与におけるエダラボン薬物動態を、３６例の健康成人において評価した。具体的には、健康成人に胃ろうを造設することは困難であるため，同じ経管での胃内への投与となる、経鼻胃カテーテルを胃ろうカテーテル投与のモデルとして使用し、後述する臨床試験＃１１を実施した。臨床試験＃１１は、前記表１に示す処方＃３のエダラボン経口剤を使用した。
臨床試験＃１１
　食事の摂取から１０時間以上経過した絶食状態の被験者群に、前記エダラボン経口剤（＃３）を経鼻胃カテーテルから投与した。前記経鼻胃カテーテル投与では、まず、前記エダラボン経口剤の投与１時間前に微温湯１００ｍＬ、投与直前に微温湯１０ｍＬを、それぞれ、経鼻胃カテーテルから注入した。つぎに、前記エダラボン経口剤を前記経鼻胃カテーテルへ投与し、さらに、水３０ｍＬを、前記経鼻胃カテーテルから注入して、洗いこみを行った。投与前、ならびに投与５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、２４時間後、３６時間後および４８時間後に、それぞれ採血を行い、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度を測定した。参照例として、同じ被験者に同じ前記エダラボン経口剤を経口投与し、同様にして、採血と、血漿中におけるエダラボン未変化体濃度の測定を行った。経口投与は、前回の食事摂取から１０時間以上経過した時点での経口投与とした。いずれの被験者も、投与４時間後の採血が終了するまで、次の食事の摂取は行わなかった。得られたＰＫパラメータを下記表１３に示す。また、ＡＵＣおよびＣｍａｘに対して投与経路を考慮した分散分析を行った結果を、下記表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　前記表１３に示すように、各ＰＫパラメータは、投与経路によらず非常に類似しており、投与経路によらず薬物動態が維持されることが示された。前記表１４に示すように、前記分散分析により、経口投与した参照例のＡＵＣおよびＣｍａｘに対する、経鼻胃カテーテル投与した実施例のＡＵＣおよびＣｍａｘの最小二乗平均比に関して、その９０％信頼区間は、一般的な同等性の基準である０．８－１．２５の範囲となった。この結果は、エダラボンをカテーテルから胃内へ投与した場合、薬物動態パラメータＡＵＣおよびＣｍａｘに対して影響がなく、経口投与と同様の薬物動態維持の効果を発揮できることを示している。
　本実施例８の経口投与の結果と前記実施例５の胃ろうカテーテル投与の結果から、前記エダラボン経口剤の経鼻胃カテーテルによる胃内投与後のエダラボンのＣｍａｘおよびＡＵＣは、同じエダラボン経口剤の経口投与後の結果と同等であることが示された。このことから、カテーテルを介した胃内投与と経口投与との間においては、エダラボンの薬物動態に差が見られず、経口投与と同様に、カテーテルを介した胃内投与においても、十分なエダラボンの血漿中濃度が確保されていることがわかった。この結果は、実施例５において、ＡＬＳ患者へ胃ろうカテーテルから投与したエダラボンの血漿中濃度が経口投与と同様に維持されていることを、より多くの被験者を用いて裏付けるものである。
［実施例９］
In vitroにおけるエダラボンのカテーテルへの吸着検討
　カテーテルを用いた投与において、医療現場では様々な素材のカテーテルが用いられる。このため、どの素材のカテーテルでも投与が可能であるかを、吸着性の評価により検討した。すなわち、前記エダラボン経口剤（＃３）をカテーテルに通した後、水での洗いこみによって回収されるエダラボンの割合を評価した。評価に用いた胃ろうカテーテルの種類Ｎｏ．１－３を表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　具体的には、前記エダラボン経口剤をカテーテル投与用シリンジにエダラボン量１０５ｍｇとなるように充填し、前記シリンジから前記エダラボン経口剤を前記各カテーテルに通した。その後、所定の温度の水を前記カテーテルに注入して洗いこみを行った。前記カテーテルを通過した前記エダラボン経口剤および洗いこみ液を回収して混合し、前記混合液中に含まれるエダラボン量を測定した。前記洗いこみの条件は、水１０ｍＬを３回、２５℃もしくは４０℃の水３０ｍＬを１回、または２５℃もしくは４０℃の水５０ｍＬを１回とした。各カテーテルについて三回の測定を行い、回収率％の平均値とＳＤを算出した。これらの結果を表１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
  
　前記表１６に示すように、いずれの素材のカテーテルを用いても、各規定の水の洗いこみによりほぼ全量のエダラボンが回収された。このように、いずれの素材のカテーテルにもエダラボンの吸着はみられないことから、カテーテルの素材によらず、エダラボン経口製剤の経カテーテル投与が可能であることが示された。
　以上、実施形態および実施例を参照して本発明を説明したが、本発明は、上記実施形態に限定されるものではない。本発明の構成や詳細には、本発明のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をすることができる。
　この出願は、２０２０年１１月１２日に出願された日本出願特願２０２０－１８８５１４を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。
　本発明のエダラボンを含有する医薬組成物は、食事の種類ごとに最適な投与間隔をあけて投与することにより、食事摂取による薬物動態への影響を回避でき、エダラボンの経口剤または胃内投与剤としての優れた効果を発揮できるため、例えば、酸化ストレス疾患の治療に有用である。

 

Claims (30)

  1. エダラボンを有効成分として含有し、以下１）～３）から成る群より選ばれるいずれか１つの第１時間間隔：
    １）高脂肪食類を摂取した場合は、摂取から８時間以上
    ２）通常食類を摂取した場合は、摂取から４時間以上
    ３）軽食類を摂取した場合は、摂取から２時間以上
    を空けて、経口投与または胃内投与により投与することを特徴とする、医薬組成物。
  2. エダラボン投与から次の食事摂取までの第２時間間隔が３０分以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. エダラボン投与から次の食事摂取までの第２時間間隔が１時間以上である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 経口投与用である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 胃内投与用である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記胃内投与が、チューブによる投与である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記チューブが、胃ろうカテーテルである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記チューブが、経鼻胃カテーテルである、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 酸化ストレス疾患を治療するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記酸化ストレス疾患が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、脳梗塞、多発性硬化症、全身性強皮症および口内炎からなる群から選ばれるいずれか１つの疾患である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記酸化ストレス疾患が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記第１時間間隔が、間欠投与または毎日投与の投薬期間中の時間間隔である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. １回あたりの投与量がエダラボン９０～１２０ｍｇである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. １回あたりの投与量がエダラボン９０～１０５ｍｇである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. １日あたりの投与回数が１回であり、１回あたりの投与量がエダラボン１０５ｍｇである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. エダラボンを有効成分として含有する医薬組成物を、以下１）～３）から成る群より選ばれるいずれか１つの第１時間間隔：
    １）高脂肪食類を摂取した場合は、摂取から８時間以上
    ２）通常食類を摂取した場合は、摂取から４時間以上
    ３）軽食類を摂取した場合は、摂取から２時間以上
    を空けて、経口投与または胃内投与により投与することを特徴とするエダラボン含有医薬組成物の投与方法。
  17. 前記医薬組成物の投与から次の食事摂取までの第２時間間隔を３０分以上とする、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記医薬組成物の投与から次の食事摂取までの第２時間間隔を１時間以上とする、請求項１６または１７に記載の方法。
  19. 前記医薬組成物を経口投与する、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記医薬組成物を胃内投与する、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記胃内投与が、チューブによる投与である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記チューブが、胃ろうカテーテルである、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記チューブが、経鼻胃カテーテルである、請求項２１に記載の方法。
  24. 酸化ストレス疾患を治療するために前記医薬組成物を投与する、請求項１６～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記酸化ストレス疾患が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、脳梗塞、多発性硬化症、全身性強皮症および口内炎からなる群から選ばれるいずれか１つの疾患である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記酸化ストレス疾患が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 前記医薬組成物の投与が、間欠投与または毎日投与を含み、
    前記間欠投与または毎日投与の投薬期間中において、前記第１時間間隔で前記医薬組成物を投与する、請求項１６～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記医薬組成物の１回あたりの投与量がエダラボン９０～１２０ｍｇである、請求項１６～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記医薬組成物の１回あたりの投与量がエダラボン９０～１０５ｍｇである、請求項１６～２７のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記医薬組成物の１日あたりの投与回数が１回であり、前記医薬組成物の１回あたりの投与量がエダラボン１０５ｍｇである、請求項１６～２９のいずれか一項に記載の方法。
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