TW202031256A - 經口投予用依達拉奉(Edaravone)懸浮劑 - Google Patents

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Abstract

根據本發明，提供一種具有優異之生體可用率之經口投予用依達拉奉懸浮劑，可期待減輕ALS患者或照護者之負擔。

Description

經口投予用依達拉奉(Edaravone)懸浮劑
本發明係關於一種經口投予用依達拉奉懸浮劑及經口投予用依達拉奉懸浮劑製備用套組。
依達拉奉為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(參照下式)： [化1]
Figure 02_image001
， 除腦功能正常化劑以外，已知作為ALS(肌萎縮性側索硬化症)治療劑之醫藥用途(專利文獻1及2)。
作為運動神經元疾病之一之ALS係自手之脫力、手指之運動障礙及上肢之纖維束收縮等初期症狀，經由肌肉萎縮、體力降低、延髓性麻痺或肌肉之纖維束收縮，導致呼吸衰竭之難症。ALS根據發病部位分為上肢型、延髓型、下肢型及混合型，任一類型均隨著症狀之惡化而侵入全身之肌肉群。ALS之病因仍未充分瞭解，但作為主要病因，提倡以下假說：(1)自體免疫說(針對Ca通道之自身抗體之出現)、(2)興奮性胺基酸過量、中毒說(細胞外麩胺酸之增加與麩胺酸之輸送障礙)、(3)氧化性壓力障礙說(由Cu/Zn超氧化歧化酶(SOD，superoxide dismutase)基因異常及自由基所導致之神經細胞障礙)、(4)細胞骨架障礙說(神經纖毛(neurofilament)蓄積於運動神經細胞或出現包涵體)、(5)神經滋養因子之缺損等。
目前，依達拉奉用作ALS治療劑，但作為ALS治療劑之依達拉奉僅作為注射劑而提供，期望患者或照護者之負擔更少，QOL(Quality of life，生活質量)上較佳之經口投予製劑。 然而，不同於直接投予至血中之注射劑，於來自胃腸管之吸收性、首渡效應(First pass effect)等各種要因對生體可用率產生影響之經口投予用製劑中，獲得與注射劑於生物學上同等之製劑係極難之技術。 作為經口投予用製劑，通常係錠劑、膠囊劑等固體製劑，但該等製劑形態對於在直接服用之情形時，預想吞嚥能力降低之ALS患者而言服藥較困難，對於該等患者群，較理想為液劑、懸浮劑等經口投予形態。 非專利文獻1～3中記載有依達拉奉之CMC-Na(Carboxy Methyl Cellulose，羧甲基纖維素鈉)懸浮液，但記載有將該等投予至動物，結果生體可用率均較低。 專利文獻3中記載有使用黃蓍膠水溶液之依達拉奉經口投予用液，記載有於大鼠中獲得充分之血中濃度。然而，上述血中濃度低於上述非專利文獻1～3中有記載之CMC-Na懸浮液之結果，本文獻記載製劑亦並非具有可與注射劑匹敵之生體可用率。 為了克服懸浮液中較低之生體可用率，專利文獻4中記載有吸收性優異之依達拉奉溶液劑，但本溶液劑因依達拉奉對水之溶解度較低，而投予量甚至變成100 mL，於患者之服藥依從性上欠佳。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特公平5-31523號公報 [專利文獻2]日本專利第3758164號公報 [專利文獻3]日本專利特開2004-91441號公報 [專利文獻4]WO2018/134243號公報 [非專利文獻]
[非專利文獻1]JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 103: 730 - 742, 2014 [非專利文獻2]International Journal of Pharmaceutics 515 (2016) 490 - 500 [非專利文獻3]Drug Delivery, 24: 1, 962 - 978
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種可減輕ALS患者或照護者之負擔，且發揮與注射劑同等之ALS治療效果之經口投予用依達拉奉懸浮劑。 [解決問題之技術手段]
本發明者等進行了銳意研究，結果發現，藉由調配分散劑，使依達拉奉粒子均勻地分散於水中，且維持其分散狀態，即使於保存後依達拉奉粒子沈降之情形時，亦可藉由輕微之振盪而快速地再分散，因此可製備製劑上優異之經口投予用依達拉奉懸浮劑。進而發現，儘管若基於上述非專利文獻1～3之見解，則製備之經口投予用依達拉奉懸浮劑係根據此前之動物實驗之結果而認為於生體可用率上不利者，但於向人投予時顯示意外優異之生體可用率，從而完成了本發明。 解決問題之技術手段係關於以下之＜1＞～＜23＞，但決不限定於該等。
＜1＞一種人經口投予用依達拉奉懸浮劑，其包含依達拉奉粒子、分散劑及水。 ＜2＞如＜1＞之懸浮劑，其中分散劑為顯示透過散射光強度1%以上之分散劑。 ＜3＞如＜1＞之懸浮劑，其中分散劑為顯示接觸角80°以下之分散劑。 ＜4＞如＜1＞之懸浮劑，其中分散劑為選自聚乙烯醇、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、蔗糖脂肪酸酯及聚山梨醇酯中之一種或兩種。 ＜5＞如＜4＞之懸浮劑，其中分散劑為選自聚乙烯醇及甲基纖維素中之一種或兩種。 ＜6＞如＜4＞或＜5＞之懸浮劑，其中分散劑為聚乙烯醇。 ＜7＞如＜4＞至＜6＞中任一項之懸浮劑，其中聚乙烯醇之皂化度為86.5～89.0，且4%水溶液之20℃下之動黏度為3 mm2 /s～55.7 mm2 /s。 ＜8＞如＜1＞至＜7＞中任一項之懸浮劑，其中分散劑之調配量為0.001%(w/v)～1.0%(w/v)。
＜9＞如＜1＞至＜8＞中任一項之懸浮劑，其進而包含增黏劑。 ＜10＞如＜9＞之懸浮劑，其中增黏劑為選自三仙膠及黃蓍膠粉末中之一種或兩種。 ＜11＞如＜9＞或＜10＞之懸浮劑，其中增黏劑為三仙膠。 ＜12＞如＜9＞至＜11＞中任一項之懸浮劑，其中增黏劑之調配量為0.1%(w/v)～1.2%(w/v)。 ＜13＞如＜1＞至＜12＞中任一項之懸浮劑，其中懸浮劑中之依達拉奉粒子之D50粒徑為10 μm～100 μm，D90粒徑為50 μm～300 μm。 ＜14＞如＜1＞至＜13＞中任一項之懸浮劑，其中依達拉奉粒子之調配量為0.06%(w/v)～36%(w/v)。 ＜15＞如＜1＞至＜14＞中任一項之懸浮劑，其進而包含選自甜味劑、穩定劑及pH調節劑中之一種以上之添加劑。 ＜16＞如＜1＞至＜15＞中任一項之懸浮劑，其中懸浮劑之黏度為50 mPa・s～1750 mPa・s。 ＜17＞如＜1＞至＜16＞中任一項之懸浮劑，其中懸浮劑之密度為1 g/mL～1.5 g/mL。 ＜18＞如＜1＞至＜17＞中任一項所記載之懸浮劑，其中依據日本藥典實施溶出試驗(試驗液：第一液，槳葉轉速：50 rpm)時，試驗開始30分鐘後之依達拉奉之溶出率為80%以上。 ＜19＞一種人經口投予用依達拉奉懸浮劑製備用套組，其包含(A)包含依達拉奉粒子之固體組合物及(B)分散劑溶液。 ＜20＞一種人經口投予用依達拉奉懸浮劑，其中向人經口投予90～120 mg之依達拉奉時，血漿中依達拉奉之平均Cmax(峰濃度)顯示500～2500 ng/mL，平均AUC(Areas under the curve，曲線下面積)0-∞ 顯示1000～2500 h*ng/mL。 ＜21＞一種人經口投予用依達拉奉懸浮劑，其中將依達拉奉注射劑作為對照製劑，實施向人經口投予包含90～120 mg之依達拉奉之懸浮劑之交叉試驗時，相對於對照製劑之Cmax幾何平均值之比之90%信賴區間下限值及相對於對照製劑之AUC0-∞ 幾何平均值之比之90%信賴區間下限值之任一者均超過0.8。 ＜22＞一種人經口投予用依達拉奉懸浮劑，其中將依達拉奉注射劑作為對照製劑，實施向人經口投予包含90～120 mg之依達拉奉之懸浮劑之交叉試驗時，相對於對照製劑之Cmax幾何平均值之比、相對於對照製劑之AUC0-∞ 幾何平均值之比之任一者均於0.8～1.25之間。 ＜23＞一種ALS治療劑，其特徵在於：利用經口投予之每一次之製劑服用量為1～20 mL，上述服用量中含有50～210 mg之依達拉奉。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種可減輕ALS患者或照護者之負擔，且發揮與注射劑同等之ALS治療效果之經口投予用依達拉奉懸浮劑。
以下，對本發明之經口投予用依達拉奉懸浮劑及經口投予用依達拉奉懸浮劑製備用套組詳細地進行說明。再者，本說明書中引用之所有刊物作為參照併入至本說明書。 進而，於本說明書中，只要無特別記載，則「%(w/v)」意指相對於懸浮劑之體積之質量%，使用「～」表示之數值範圍表示包含於「～」之前後所記載之數值分別作為最小值及最大值之範圍。
本發明之人經口投予用懸浮劑含有依達拉奉粒子、分散劑及水。藉此，本發明之懸浮劑減輕ALS患者或照護者之負擔，且發揮與注射劑同等之ALS治療效果。
又，本發明之懸浮劑亦可視需要進而含有增黏劑。 藉此，即便為具有吞嚥障礙之患者，亦可無誤咽風險而容易服用，並且可進而長時間維持依達拉奉粒子之分散狀態。藉由進而含有增黏劑，向人投予時每患者之藥物血中濃度之偏差非常小，可期待更穩定之藥效。
本發明中之依達拉奉為公知化合物，例如該業者可藉由日本專利特公平5-31523號等中記載之方法而容易進行合成。
本發明之懸浮劑所含有之依達拉奉粒子係包含依達拉奉之固體粒子，可為僅包含依達拉奉者，亦可為包含其他成分者，依達拉奉可為結晶狀態、非晶質狀態之任一者。 懸浮劑中之依達拉奉粒子之粒徑並無特別限定，就懸浮劑中之穩定之分散狀態之維持、快速之體內吸收、服用時無粗澀感等方面而言，較佳為D50粒徑(體積基準之累計50%粒徑)為10 μm～100 μm之範圍內，且D90粒徑(體積基準之累計90%粒徑)為50 μm～300 μm之範圍內，進而較佳為D50粒徑為20 μm～80 μm之範圍內，且D90粒徑為100 μm～250 μm之範圍內。再者，本發明中累計50%粒徑或者累計90%粒徑分別係指以體積基準之粒徑。 關於懸浮劑中之依達拉奉粒子之粒度分佈，使懸浮劑之一部分分散於測定用分散介質(依達拉奉飽和水溶液)，使用雷射繞射粒度分佈裝置(Sympatec/HELOS&CUVETTE)進行測定。
本發明之懸浮劑中調配之依達拉奉粒子之濃度(調配量)可根據依達拉奉之最佳投予量或提供給ALS患者之懸浮劑量(1次服用份、1天服用份、1週服用份、10天服用份等)適當進行調整，適宜為可保持作為懸浮劑之形態之量。作為依達拉奉粒子之濃度，於依達拉奉粒子僅包含依達拉奉之情形時，為依達拉奉於分散介質(例如水)中之飽和溶解度以上即2 mg/mL以上即可，較佳為0.06%(w/v)～36%(w/v)，更佳為0.5%(w/v)～36%(w/v)或0.5%(w/v)～20%(w/v)，進而較佳為1%(w/v)～20%(w/v)或1%(w/v)～10%(w/v)，最佳為1%(w/v)～5%(w/v)。
本發明之懸浮劑含有分散劑。藉此，本發明之懸浮劑之依達拉奉粒子保持良好之分散狀態，即便於長期保存後依達拉奉粒子沈降之情形時，亦可藉由振盪(例如手動或機械振盪)而快速地再分散。再分散之行為可藉由視認或分光學方法(例如使用雷射繞射粒度分佈裝置)進行確認。
作為分散劑，為不使依達拉奉粒子二次凝聚等形成而可良好地分散於水中者即可。例如，作為此種分散劑，可列舉透過散射光強度1%以上之分散劑。此處，1%以上係指1%～100%之範圍。 再者，透過散射光強度X%以上之分散劑意指測定將0.1%(w/v)分散劑水溶液40 mL與依達拉奉840 mg加以混合所獲得之液體之液面正下方之透過散射光強度(ΔT%)時，成為X%以上之分散劑。例如，透過散射光強度1%以上之分散劑意指測定將0.1%(w/v)分散劑水溶液40 mL與依達拉奉(D50：37 μm，D90：143 μm)840 mg加以混合，將其藉由攪拌器攪拌30分鐘以上所獲得之液體之液面正下方之透過散射光強度(ΔT%)時，成為1%以上之分散劑。進而，此處透過散射光強度意指將20 mL之上述液體填充至圓筒形之樣品瓶(內徑25 mm×外徑27.5 mm×高度72 mm)，藉由TURBISCAN Tower(Formulaction製造)(25℃)，開始測定樣品瓶之高度39～40 mm下之透過散射光強度，開始後10分鐘後之值。 作為透過散射光強度1%以上之分散劑，例如可列舉：聚乙烯醇、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨醇酯、甲基纖維素、羥丙甲纖維素。
又，作為分散劑，亦可較佳地使用接觸角80°以下之分散劑。此處80°以下意指0°～80°。接觸角為80°以下之分散劑意指將使0.1%(w/v)之分散劑溶解而成之飽和依達拉奉水溶液之液滴滴加至依達拉奉錠時，液滴切線與依達拉奉錠表面形成之角(接觸角)顯示80°以下之分散劑。此處依達拉奉錠係指藉由直徑8 mm之平杵於打錠壓800 kg下對120 mg之依達拉奉(D50：37 μm，D90：143 μm)進行壓縮成型所得者，接觸角之測定係指藉由接觸角測定裝置(協和界面科學製造，CAX-150)於以下之條件下進行測定之情形。 使用注射器：玻璃、1 mL 針：23 gauge 液量：1 μL 測定時間：3.1秒後 作為接觸角80°以下之分散劑，例如可列舉：聚乙烯醇、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨醇酯、羥丙甲纖維素等。
作為較佳之分散劑之具體例，可列舉選自由聚乙烯醇、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨醇酯、甲基纖維素及羥丙甲纖維素所組成之群中之一種或兩種以上，尤佳為選自由聚乙烯醇及甲基纖維素所組成之群中之一種或兩種，最佳為聚乙烯醇。
作為聚乙烯醇，較佳為皂化度為86.5～89.0，4%水溶液之20℃下之動黏度範圍為3 mm2 /s～55.7 mm2 /s，作為醫藥品添加物推薦者，但並不限定於此。例如可列舉日本合成化學工業銷售之Gohsenol EG-03P、EG-05P、EG-05PW、EG-18P、EG-22P、EG-30P、EG-30PW、EG-40P、EG-40PW、EG-48P。 分散劑可將任一種類單獨使用1種，亦可併用2種以上。
分散劑之調配量於使依達拉奉粒子分散，且不對製造性產生不良影響之範圍內選擇即可，通常為0.001%(w/v)～1.0%(w/v)，較佳為0.005%(w/v)～0.5%(w/v)，最佳為0.01%(w/v)～0.1%(w/v)。
本發明之懸浮劑為了長時間良好地維持依達拉奉粒子之分散狀態，亦可調配增黏劑。藉由含有增黏劑，發揮如下效果：即便為具有吞嚥障礙之患者亦無誤咽風險而容易服用，而且於對人投予時每患者之藥物血中濃度之偏差非常小，可期待更穩定之藥效。 作為增黏劑，可使用製劑上既知之增黏劑，具體而言，例如可列舉：羧甲基纖維素鈉、糊精、黃蓍膠粉末、三仙膠等，就依達拉奉之保存穩定性之方面而言，較佳為黃蓍膠粉末、三仙膠，最佳為三仙膠。 增黏劑可將任一種類單獨使用1種，亦可併用2種以上。
增黏劑之調配量越多，則可越長時間維持分散狀態，但若過多，則黏性較強，製造性惡化，又，成為吞嚥較困難之製劑，而且長期保存後之粒子沈降時之再分散性亦變差，故而欠佳。關於增黏劑之調配量，例如於三仙膠之情形時，為0.1%(w/v)～1.2%(w/v)即可，較佳為0.2%(w/v)～1.0%(w/v)，最佳為0.3%(w/v)～0.5%(w/v)。
藉由調配增黏劑，可對懸浮劑賦予黏性，即便為具有吞嚥障礙之患者亦容易服用，且可防止誤咽，故而適合。此種懸浮劑之黏度只要為不超過1750 mPa・s之範圍內即可，較佳為50 mPa・s～1750 mPa・s之範圍內，最佳為150 mPa・s～900 mPa・s之範圍內。 增黏劑之調配量不限於上述記載，可以成為上述黏度之方式適當進行調整。 又，藉由調配增黏劑，發揮可使向患者投予時之每患者之依達拉奉血中濃度推移之偏差為最小之意外之效果，因此對任何患者均可期待穩定之藥效。
本發明之經口投予用懸浮劑中，為了調整作為經口投予用製劑之味道，且使懸浮劑之溶液之密度增大，使依達拉奉粒子之沈降延遲，可調配甜味劑。於甜味劑中，關於糖類，與其他添加劑相比可提高調配比率，可有助於增大溶液之密度。又，藉由使糖類溶解，可使溶液之密度接近於粒子之密度，亦可有助於抑制粒子之沈降速度。
懸浮劑之密度較理想為接近依達拉奉粒子之密度，為超過水之密度之範圍以上，較佳為1 g/mL～1.5 g/mL之範圍內，最佳為1.05 g/mL～1.2 g/mL之範圍內。 作為甜味劑，例如可列舉：糖類、人工甜味劑、非糖質系甜味劑等，作為糖類之具體例，例如可列舉：甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、甘油等，作為人工甜味劑之具體例，可列舉：蔗糖素、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、糖精等，作為非糖質系甜味劑之具體例，可列舉索馬甜、甜菊萃取物等。該等中，較佳為山梨醇、木糖醇或蔗糖，更佳為山梨醇或蔗糖，最佳為山梨醇。
甜味劑可單獨使用任1種，亦可併用2種以上。 甜味劑之調配量可鑒於服用者之嗜好及粒子之沈降抑制而適當進行調整，例如，作為山梨醇之調配量，為5%(w/v)～70%(w/v)，較佳為10%(w/v)～60%(w/v)，更佳為20%(w/v)～50%(w/v)。
本發明之懸浮劑中之醫藥成分依達拉奉具有於液中藉由溶氧而容易受到氧化之性質，因此較佳為調配公知之穩定劑。作為此種穩定劑，可列舉：亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽等抗氧化劑，半胱胺酸類、甲硫胺酸類、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、EDTA(Ethylenediamine Tetraacetic Acid，四乙酸乙二胺)等。尤佳可列舉日本專利特公平7-121861號記載之穩定劑。即為選自亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽及焦亞硫酸鹽中之1種以上之抗氧化劑及選自半胱胺酸類中之穩定劑。
作為亞硫酸鹽，可列舉：亞硫酸鈉(Na2 SO3 )、亞硫酸鉀(K2 SO3 )、亞硫酸鈣(CaSO3 )，作為亞硫酸氫鹽，可列舉：亞硫酸氫鈉(NaHSO3 )、亞硫酸氫鉀(KHSO3 )、亞硫酸氫銨(NH4 HSO3 )，作為焦亞硫酸鹽，可列舉：焦亞硫酸鈉(Na2 S2 O5 )、焦亞硫酸鉀(K2 S2 O5 )等。又，作為半胱胺酸類，可列舉：L-半胱胺酸、DL-半胱胺酸、N-乙醯半胱胺酸及其等之鹽酸鹽等。最佳可列舉作為抗氧化劑之亞硫酸氫鈉、作為半胱胺酸類之L-半胱胺酸鹽酸鹽。
作為上述抗氧化劑及半胱胺酸類之添加量，關於抗氧化劑，較佳為0.001%(w/v)～0.5%(w/v)，尤佳為0.01%(w/v)～0.2%(w/v)，又，關於半胱胺酸類，較佳為0.005%(w/v)～0.5%(w/v)，尤佳為0.01%(w/v)～0.2%(w/v)。
進而，已知依達拉奉之氧化於pH2.5以下及pH6.0以上加速，因此較佳為本發明之懸浮劑中調配pH調節劑。pH調節劑可使用將懸浮劑之pH調節為2.5～6.0之範圍、較佳為3.0～4.5範圍之量。而且，為了調節為所需之pH，可使用鹼或酸之任一者。於必須使pH降低之情形時，可使用酸性pH調節劑(例如可列舉：鹽酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸等，較佳為磷酸)。於必須使pH上升之情形時，可使用鹼性pH調節劑(例如可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鎂等，較佳為氫氧化鈉)。
於本發明之懸浮劑中，亦可視需要進而調配香料、保存劑、消泡劑等藥學上容許之製劑添加物。 作為香料，可列舉：柑橘系香料(橘子、檸檬、葡萄柚等)、桃、葡萄、香草、蘇打、莓系香料(草莓、苔莓、藍莓等)等各種香料，作為香料之較佳之調配量，例如可列舉0.05%(w/v)～0.2%(w/v)。 作為消泡劑，可列舉：二甲聚矽氧烷乳液、脂肪酸酯、聚山梨醇酯類、乙醇等，作為消泡劑之調配量，例如可列舉0.01%(w/v)～0.05%(w/v)。
作為保存劑，可列舉：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸、己二烯酸、苯甲酸鈉、苄醇、苯基乙醇等，作為保存劑之調配量，例如可列舉0.01%(w/v)～0.5%(w/v)。然而，本發明之懸浮劑意外地即便無保存劑亦未確認到菌之繁殖，因此無需調配保存劑。
用於本發明之經口投予懸浮劑之液狀介質(分散介質)較佳為水，亦可包含藥學上容許之有機溶劑。作為此種有機溶劑，例如可列舉：丙二醇(1,2-丙二醇)、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇等。
將本發明之懸浮劑之較佳之組成之組合之實施態樣例示於以下，但並非限定於此。 (1)依達拉奉粒子、聚乙烯醇(分散劑)、三仙膠(增黏劑)、山梨醇(甜味劑)、亞硫酸氫鈉(穩定劑)、L-半胱胺酸鹽酸鹽(穩定劑)、磷酸(pH調節劑)、氫氧化鈉(pH調節劑)、二甲聚矽氧烷乳液(消泡劑)及水。 (2)依達拉奉粒子、聚乙烯醇(分散劑)、黃蓍膠粉末(增黏劑)、山梨醇(甜味劑)、亞硫酸氫鈉(穩定劑)、L-半胱胺酸鹽酸鹽(穩定劑)、磷酸(pH調節劑)、氫氧化鈉(pH調節劑)、二甲聚矽氧烷乳液(消泡劑)及水。 (3)依達拉奉粒子、蔗糖脂肪酸酯(分散劑)、三仙膠(增黏劑)、蔗糖(甜味劑)、亞硫酸氫鈉(穩定劑)、L-半胱胺酸鹽酸鹽(穩定劑)、乙酸(pH調節劑)、氫氧化鈉(pH調節劑)、二甲聚矽氧烷乳液(消泡劑)及水。 (4)依達拉奉粒子、聚乙烯醇(分散劑)、三仙膠(增黏劑)、山梨醇(甜味劑)、亞硫酸氫鈉(穩定劑)、磷酸(pH調節劑)、氫氧化鈉(pH調節劑)、二甲聚矽氧烷乳液(消泡劑)及水。 (5)依達拉奉粒子、聚乙烯醇(分散劑)、三仙膠(增黏劑)、山梨醇(甜味劑)、亞硫酸氫鈉(穩定劑)、L-半胱胺酸鹽酸鹽(穩定劑)、磷酸(pH調節劑)、氫氧化鈉(pH調節劑)、二甲聚矽氧烷乳液(消泡劑)、香料及水。
本發明之懸浮劑具有如下等特徵：由於依達拉奉粒子長時間持續良好之分散狀態，故而即便於自全液分取一定量而進行投予之情形時，亦可始終確保藥物含量之均一性。又，即使於長期保存後依達拉奉粒子沈降之情形時，亦可藉由振盪而快速地再分散，於此種長期保存中亦不損害依達拉奉之化學穩定性，即便不調配防腐劑亦無菌繁殖之現象。
進而，本發明之製劑藉由進而調配增黏劑，亦發揮如下效果：由於賦予適度之黏性，故而對於具有吞嚥障礙之患者而言亦容易服用且誤咽風險亦較少，而且對人投予時之各個患者之藥物血中濃度之偏差較小，可期待穩定之藥效。
本發明之懸浮劑顯示優異之生體可用率，因此與投予(將以依達拉奉計為60 mg歷時1小時進行靜脈注射)於目前臨床上用作ALS治療劑之依達拉奉注射劑、例如日本銷售名「Radicut」(註冊商標)之情形時同等之藥物血中濃度推移，可以作為經口投予量之非常少之依達拉奉投予量即達成，具體而言為90～120 mg，更具體而言為100～110 mg，最具體而言為105 mg。
詳細而言，關於本發明之懸浮劑，於以依達拉奉注射劑為對照對人實施交叉試驗之情形時，相對於對照製劑之Cmax幾何平均值之比之90%信賴區間下限值及相對於對照製劑之AUC0-∞ 幾何平均值之比之90%信賴區間下限值之任一者均可超過0.8。再者，於上述中，本發明之懸浮劑之以依達拉奉計之經口投予量為90～120 mg，較佳為100～110 mg，最佳為105 mg，對照製劑之依達拉奉注射劑係將以依達拉奉計為60 mg歷時一小時進行靜脈注射。又，於上述試驗中，本發明之懸浮劑相對於對照製劑之Cmax幾何平均值之比之90%信賴區間之下限值超過0.8，則相對於對照製劑之AUC0-∞ 幾何平均值之比之90%信賴區間可於0.8～1.25之範圍內。 又，於上述試驗中，本發明之懸浮劑相對於對照製劑之Cmax幾何平均值之比之90%信賴區間可於0.8～2.0之範圍內，相對於對照製劑之AUC0-∞ 幾何平均值之比之90%信賴區間可於0.8～1.25之範圍內。 又，於上述中，本發明之懸浮劑相對於對照製劑之Cmax幾何平均值之比之90%信賴區間可於0.8～1.5之範圍內，相對於對照製劑之AUC0-∞ 幾何平均值之比之90%信賴區間可於0.8～1.25之範圍內。 又，於上述中，本發明之懸浮劑相對於對照製劑之Cmax幾何平均值之比及相對於對照製劑之AUC0-∞ 幾何平均值之比之任一者均可於0.8～1.25之範圍內。
於將本發明之懸浮劑(例如以依達拉奉計為90～120 mg，更具體而言為100～110 mg，進而具體而言為105 mg)對人進行經口投予之情形時，平均Cmax為500～2500 ng/mL之範圍內，平均AUC0-∞ 為1000～2500 h*ng/mL之範圍內。於上述中，更詳細而言，平均Cmax為1000～2000 ng/mL之範圍內，平均AUC0-∞ 為1500～2000 h*ng/mL之範圍內。再者，上述平均Cmax及平均AUC0-∞ 可為算術平均值、幾何平均值之任一者。
作為與上述依達拉奉注射劑同等之懸浮劑，例如可列舉下述組成之懸浮劑，但不限定於此。 依達拉奉粒子：2.1%(w/v) 聚乙烯醇(分散劑)：0.1%(w/v) 三仙膠(增黏劑)：0.3%(w/v) 山梨醇(甜味劑)：40%(w/v) 亞硫酸鈉(穩定劑)：0.1%(w/v) L-半胱胺酸鹽酸鹽(穩定劑)：0.05%(w/v) 氫氧化鈉(pH調節劑)：適量 磷酸(pH調節劑)：適量 二甲聚矽氧烷乳液(消泡劑)：0.05%(w/v) 分散介質：水 藉由經口投予上述懸浮劑5 mL(以依達拉奉計為105 mg)，形成與歷時60分鐘靜脈注射上述依達拉奉注射劑(以依達拉奉計為60 mg)之情形時同等之血漿中濃度推移。
本發明之經口投予懸浮劑可將上述所示之依達拉奉粒子、分散劑及視需要其他成分(增黏劑、甜味劑等)以及水加以混合而進行製備。 使用之依達拉奉粒子較佳為D50粒徑(體積基準之累計50%粒徑)為2 μm～50 μm，且D90粒徑(體積基準之累計90%粒徑)為100 μm～250 μm。為了製備上述粒徑之依達拉奉粒子，例如於依達拉奉粒子僅包含依達拉奉之情形時，可藉由針對利用日本專利特公平5-31523號等中記載之方法獲得之依達拉奉原粉，使用公知之粉碎機、例如噴射磨機、錘磨機、針磨機、球磨機等，而製備所需之粒徑之依達拉奉粒子。依達拉奉粒子之粒徑之測定可使用雷射繞射粒度分佈裝置(Sympatec/HELOS&CUVETTE)藉由乾式方法進行測定。 藉由改變使用之依達拉奉粒子之粒徑，亦可改變依達拉奉自獲得之製劑中之溶出速度。具體而言，粒徑越小，溶出越快。例如，於依達拉奉粒子為藉由上述方法獲得之依達拉奉原粉之粉碎物之情形時，藉由將D50粒徑設為10 μm～50 μm之範圍內，且將D90粒徑設為50 μm～200 μm之範圍內，較佳為將D50粒徑設為20 μm～40 μm之範圍內，且將D90粒徑設為70 μm～150 μm以下，依據日本藥典實施溶出試驗(試驗液：第一液、第二液、0.05 mol/L乙酸-乙酸鈉緩衝液(pH4.0)等，槳葉轉速：50 rpm～75 rpm)時，可獲得試驗開始30分鐘後之依達拉奉溶出率為80%以上之製劑，因此可期待快速之藥效。
本發明之懸浮劑於調配各成分後，可使用攪拌、振盪、超音波照射等公知之混合方法而製備均質之懸浮液。 作為較佳之製備方法，例如可列舉於溶解有分散劑之水(分散劑溶液)中使依達拉奉粒子均勻分散(懸浮)之方法。該情形時，亦包括向分散劑溶液投入依達拉奉粒子，向依達拉奉粒子添加分散劑溶液之任一者。 增黏劑、甜味劑等其他成分可於使依達拉奉粒子分散之前預先添加至分散劑溶液，亦可於使依達拉奉粒子分散時同時添加，進而亦可於使依達拉奉粒子分散後進行添加。又，該等成分之添加時機亦可每成分而不同。
本發明之經口投予用懸浮劑以使依達拉奉粒子懸浮之狀態提供，其投予時之操作較少，故而較佳，但亦可作為使依達拉奉粒子與水分離之用時製備用套組提供。作為此種形態，可列舉包含(A)包含依達拉奉粒子之固體組合物及(B)分散劑溶液之依達拉奉懸浮劑製備用套組。用時製備用套組與製備完成之懸浮劑相比，可期望更長期之保存穩定性。
(A)包含依達拉奉粒子之固體組合物可僅為依達拉奉粒子，亦可為與其他成分之混合物。依達拉奉粒子可使用上述懸浮劑製備中使用者。進而，包含依達拉奉粒子之固體組合物可藉由既知之方法進行造粒，進行細粒、顆粒化，亦可壓縮成形而進行錠劑化。 (B)分散劑溶液亦可不僅係本發明中使用之分散劑，而亦添加增黏劑、甜味劑等其他成分。醫療從事者可藉由混合(A)及(B)，進行振盪而獲得本發明之懸浮劑。
進而，本發明之經口投予懸浮劑亦可以如藉由僅添加水而可用事製備之固體組合物、即包含依達拉奉粒子及分散劑之固體組合物之形態提供。當然，本固體組合物中亦可包含增黏劑、甜味劑等本發明之懸浮劑中使用之其他成分，進而，本固體組合物可藉由既知之方法進行造粒，進行細粒、顆粒化，亦可壓縮成形而進行錠劑化。 關於本形態，醫療從事者亦可藉由將包含依達拉奉粒子及分散劑之固體組合物與水加以混合，進行振盪而獲得本發明之懸浮劑。
本發明之懸浮劑可藉由如下方法進行投予，即，WO2005/75434中記載且目前於臨床上使用依達拉奉注射劑之ALS治療中使用之間歇投予方法，即將投予期間、停藥期間作為1單位將其反覆2次以上之反覆投予方法。若將投藥期間及停藥期間反覆2次以上，則其最後一定係停藥期間，但無需設置最後之停藥期間。即，例如於將投藥期間及停藥期間反覆2次之情形時，成為「投藥期間、停藥期間、投藥期間、停藥期間」，但亦可為不設置最後之停藥期間之「投藥期間、停藥期間、投藥期間」。
再者，停藥期間係指連續7天以上不進行藥物投予之期間，較佳為14天。 投藥期間可設為14天或14天中之10天。14天中之10天意指連續之14天中之任意10天，該投藥之10天可為連續之10天，亦可為被1天～4天不投藥之1次以上之期間分割之不連續之10天。投藥期間可一面觀察患者之狀態一面選擇較佳之期間。 更具體而言，可列舉於14天之初次投藥期間後設置14天之初次停藥期間，其後反覆14天中10天之投藥期間及14天之停藥期間之方法，反覆14天中10天之投藥期間及14天之停藥期間之次數只要為1次以上則並無特別限定。
間歇投予之投藥期間中之每1天之投予量可視患者之年齡或狀態(例如疾病之重篤度)等條件適當進行選擇，通常對於成人而言，以依達拉奉之投予量計為60 mg～400 mg，較佳為60 mg～300 mg，更佳為90 mg～210 mg，尤佳為90 mg、100 mg、105 mg、180 mg、200 mg或210 mg，進而較佳為105 mg或210 mg，最佳為105 mg。
或者，本發明之懸浮劑可於投予期間中每天或者幾乎每天反覆向患者投予。每1天之投予量可視患者之年齡或狀態(例如疾病之重篤度)等條件適當進行選擇，通常對於成人而言，以依達拉奉之投予量計為60 mg～400 mg，較佳為60 mg～300 mg，更佳為90 mg～210 mg，尤佳為90 mg、100 mg、105 mg、180 mg、200 mg或210 mg，進而較佳為105 mg或210 mg，最佳為105 mg。 於每天投予、間歇投予之任一者中，每1天之投予次數均無限制，可一面觀察患者之狀態一面選擇較佳之次數。但是，考慮到患者之負擔等，較佳為3次、2次及1次，更佳為1次。 又，只要為本發明之懸浮劑，則可含有高含量之依達拉奉，因此可將上述投予量之依達拉奉設為較少之製劑服用量，對具有吞嚥障礙之ALS患者而言較適合。例如只要為本發明之懸浮劑，則可製備利用經口投予之每一次之製劑服用量為1～20 mL，上述服用量中含有50～210 mg之依達拉奉之ALS治療劑。
進而，本發明之懸浮劑除ALS以外，亦可用於報告有氧化壓力之參與之疾病，例如帕金森氏症、脊髓小腦變性症等伴隨運動功能障礙之神經退化性疾病，肌肉萎縮症等肌肉疾病，阿茲海默症等呈現認知功能障礙之腦內神經退化性疾病，腦梗塞等血管障礙，多發性硬化症、全身性硬皮症等全身性炎症疾病，口腔炎等局部性炎症疾病。 [實施例]
其次，使用實施例及試驗例對本發明具體地進行說明，但本發明並不限定於該等。
實施例1 使200 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)溶解於200 mL之水，製備0.1%(w/v)聚乙烯醇水溶液。使100 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)分散於10 mL之上述聚乙烯醇水溶液，獲得經口投予用依達拉奉懸浮劑。
實施例2 使200 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)溶解於200 mL之水，於獲得之聚乙烯醇水溶液中進而使1000 mg之三仙膠(三晶，KELTROL-CG)溶解，製備0.1%(w/v)聚乙烯醇/0.5%(w/v)三仙膠水溶液。使100 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)分散於10 mL之上述聚乙烯醇/三仙膠水溶液，獲得依達拉奉懸浮劑。
實施例3 使200 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)溶解於200 ml之水，於獲得之聚乙烯醇水溶液中進而使1000 mg之黃蓍膠粉末(鈴粉末藥品)溶解，製備0.1%(w/v)聚乙烯醇/0.5%(w/v)黃蓍膠粉末水溶液。使100 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)分散於10 mL之上述聚乙烯醇/黃蓍膠粉末水溶液，獲得依達拉奉懸浮劑。
實施例4 使200 mg之甲基纖維素(信越化學，SM-25)溶解於200 mL之水，製備0.1%(w/v)甲基纖維素水溶液。使100 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)分散於10 mL之上述甲基纖維素水溶液，獲得依達拉奉懸浮劑。
實施例5 使200 mg之甲基纖維素(信越化學，SM-25)溶解於200 mL之水，於獲得之甲基纖維素水溶液中進而使1000 mg之三仙膠(三晶，KELTROL-CG)溶解，製備0.1%(w/v)甲基纖維素/0.5%(w/v)三仙膠水溶液。使100 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)分散於10 mL之上述甲基纖維素/三仙膠水溶液，獲得依達拉奉懸浮劑。
實施例6 使200 mg之甲基纖維素(信越化學，SM-25)溶解於200 mL之水，於獲得之甲基纖維素水溶液中進而使1000 mg之黃蓍膠粉末(鈴粉末藥品)溶解，製備0.1%(w/v)甲基纖維素/0.5%(w/v)黃蓍膠粉末水溶液。使100 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)分散於10 mL之上述甲基纖維素/黃蓍膠粉末水溶液，獲得依達拉奉懸浮劑。
實施例7 使200 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)溶解於200 mL之水，於獲得之聚乙烯醇水溶液中進而使1600 mg之羧甲基纖維素鈉(Daicel FineChem，CMC Daicel 1150)溶解，製備0.1%(w/v)聚乙烯醇/0.5%(w/v)羧甲基纖維素鈉水溶液。使100 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)分散於10 mL之上述聚乙烯醇/羧甲基纖維素鈉水溶液，獲得依達拉奉懸浮劑。
實施例8 使200 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)溶解於200 mL之水，於獲得之聚乙烯醇水溶液中進而使160 g之糊精(日澱化學，赤玉3號)溶解，製備0.1%(w/v)聚乙烯醇/0.5%(w/v)糊精水溶液。使100 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)分散於10 mL之上述聚乙烯醇/糊精水溶液，獲得依達拉奉懸浮劑。
實施例9 使200 mg之甲基纖維素(信越化學，SM-25)溶解於200 mL之水，於獲得之甲基纖維素水溶液中進而使1600 mg之羧甲基纖維素鈉(Daicel FineChem，CMC Daicel 1150)溶解，製備0.1%(w/v)甲基纖維素/0.5%(w/v)羧甲基纖維素鈉水溶液。使100 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)分散於10 mL之上述甲基纖維素/羧甲基纖維素鈉水溶液，獲得依達拉奉懸浮劑。
實施例10 使200 mg之甲基纖維素(信越化學，SM-25)溶解於200 mL之水，於獲得之甲基纖維素水溶液中進而使160 g之糊精(日澱化學，赤玉3號)溶解，製備0.1%(w/v)甲基纖維素/0.5%(w/v)糊精水溶液。使100 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)分散於10 mL之上述甲基纖維素/糊精水溶液，獲得依達拉奉懸浮劑。
實施例11 使40 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)、20 mg之二甲聚矽氧烷乳液(Basildon，PD30S)以及800 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)以體積成為40 mL之方式溶解、分散於水，獲得經口投予用依達拉奉懸浮劑。
實施例12 使40 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)、20 mg之二甲聚矽氧烷乳液(Basildon，PD30S)、80 mg之三仙膠(三晶，KELTROL-CG)以及800 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)以體積成為40 mL之方式溶解、分散於水，獲得經口投予用依達拉奉懸浮劑。
實施例13 使40 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)、20 mg之二甲聚矽氧烷乳液(Basildon，PD30S)、120 mg之三仙膠(三晶，KELTROL-CG)以及800 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)以體積成為40 mL之方式溶解、分散於水，獲得經口投予用依達拉奉懸浮劑。
實施例14 使40 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)、20 mg之二甲聚矽氧烷乳液(Basildon，PD30S)、200 mg之三仙膠(三晶，KELTROL-CG)以及800 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)以體積成為40 mL之方式溶解、分散於水，獲得經口投予用依達拉奉懸浮劑。
實施例15 使40 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)、20 mg之二甲聚矽氧烷乳液(Basildon，PD30S)、4 g之D-山梨醇、40 mg之三仙膠(三晶，KELTROL-CG)以及800 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)以體積成為40 mL之方式溶解、分散於水，獲得經口投予用依達拉奉懸浮劑。
實施例16 使40 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)、20 mg之二甲聚矽氧烷乳液(Basildon，PD30S)、4 g之D-山梨醇、120 mg之三仙膠(三晶，KELTROL-CG)以及800 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)以體積成為40 mL之方式溶解、分散於水，獲得經口投予用依達拉奉懸浮劑。
實施例17 使40 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)、20 mg之二甲聚矽氧烷乳液(Basildon，PD30S)、4 g之D-山梨醇、200 mg之三仙膠(三晶，KELTROL-CG)以及800 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)以體積成為40 mL之方式溶解、分散於水，獲得經口投予用依達拉奉懸浮劑。
實施例18 使40 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)、40 mg之亞硫酸氫鈉、20 mg之L-半胱胺酸鹽酸鹽水合物、20 mg之二甲聚矽氧烷乳液(Basildon，PD30S)、4 g之D-山梨醇、120 mg之三仙膠(三晶，KELTROL-CG)以及800 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)以體積成為40 mL之方式溶解、分散於水，向獲得之懸浮液添加適量氫氧化鈉、磷酸而將pH調整為4.20，獲得依達拉奉懸浮劑。
實施例19 使40 mg之苯甲酸、2 mg之對羥基苯甲酸丙酯、2 mg之對羥基苯甲酸丁酯溶解於40 mg之乙醇，製備防腐劑溶液。使40 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)、40 mg之亞硫酸氫鈉、20 mg之L-半胱胺酸鹽酸鹽水合物、20 mg之二甲聚矽氧烷乳液(Basildon，PD30S)、4 g之D-山梨醇、120 mg之三仙膠(三晶，KELTROL-CG)以及800 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)以體積成為40 mL之方式溶解、分散於水，其後，添加前期防腐劑溶液。向獲得之懸浮液添加適量氫氧化鈉、磷酸而將pH調整為4.20，獲得依達拉奉懸浮劑。
實施例20 使200 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)溶解於200 mL之純化水，獲得0.1%(w/v)聚乙烯醇溶液。於10 mL之上述聚乙烯醇溶液中使120 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)分散，獲得依達拉奉懸浮劑。
實施例21 於10 mL之實施例20中獲得之0.1%(w/v)聚乙烯醇溶液中使300 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)分散，獲得依達拉奉懸浮劑。
實施例22 使200 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)、1000 mg之三仙膠(三晶，KELTROL-CG)溶解於200 mL之純化水，獲得0.1%(w/v)聚乙烯醇-0.5%(w/v)三仙膠溶液。於10 mL之上述聚乙烯醇-三仙膠溶液中使300 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)分散，獲得依達拉奉懸浮劑。
[實施例23] 於實施例19中，使用依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：19 μm，D90：73 μm)代替依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)，獲得依達拉奉懸浮劑。
[實施例24] 於實施例19中，使用依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：32 μm，D90：110 μm)代替依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)，獲得依達拉奉懸浮劑。
[實施例25] 於實施例19中，使用依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：44 μm，D90：204 μm)代替依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)，獲得依達拉奉懸浮劑。
[實施例26] 使40 mg之聚乙烯醇(日本合成化學，EG-05P)、40 mg之亞硫酸氫鈉、20 mg之L-半胱胺酸鹽酸鹽水合物、20 mg之二甲聚矽氧烷乳液(Basildon，PD30S)、16 g之D-山梨醇、120 mg之三仙膠(三晶，KELTROL-CG)以及840 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)以體積成為40 mL之方式溶解、分散於水，向獲得之懸浮液添加適量氫氧化鈉、磷酸而將pH調整為4.20，獲得依達拉奉懸浮劑。
[實施例27] 於實施例26中，使用依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：17 μm，D90：64 μm)代替依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)，獲得依達拉奉懸浮劑。
[實施例28] 於實施例26中，使用依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：21 μm，D90：79 μm)代替依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)，獲得依達拉奉懸浮劑。
[實施例29] 於實施例26中，使用依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：31 μm，D90：124 μm)代替依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)，獲得依達拉奉懸浮劑。
[實施例30] 於實施例26中，使用依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：46 μm，D90：185 μm)代替依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)，獲得依達拉奉懸浮劑。
[實施例31] 於實施例26中，使用200 mg之黃蓍膠粉末(鈴粉末藥品)代替120 mg之三仙膠(三晶，KELTROL-CG)，獲得依達拉奉懸浮劑。
試驗例1(分散劑之選擇) 於室溫下製備作為具有可使固體粒子分散於液中之功能之物質通常為人所知之下述表記載之製劑添加劑之0.1%(w/v)水溶液。 向3600 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)添加50 mL之上述各添加劑水溶液，藉由攪拌器進行攪拌。將結果示於下表。 [表1]
添加劑名 關於分散性之外觀觀察結果
無二次凝聚 無於液面上之懸浮
阿拉伯膠粉末(小堺制藥) Δ ×
膨潤土 (Ho Jun，Bengel FW) Δ ×
聚乙烯醇 (日本合成化學，EG-03P) ○ ○
海藻酸鈉 (Kimica，ULV-L3) × ×
三仙膠 (三晶，KELTROL-CG) × ×
蔗糖脂肪酸酯 (MITSUBISHI-CHEMICAL FOOD，S-1170F) ○ ○
黃蓍膠粉末 (鈴粉末藥品) Δ ×
甲基纖維素 (信越化學，SM-25) ○ ○
羥丙甲纖維素 (信越化學，TC-5E) ○ ○
羧甲基纖維素鈉 (Daicel FineChem，CMC Daicel 1150) × ×
   ○：無二次凝聚 Δ：有若干二次凝聚 ×：有二次凝聚 ○：無懸浮 Δ：有若干懸浮 ×：有懸浮
根據上述表之結果，可知僅聚乙烯醇、甲基纖維素、蔗糖脂肪酸酯、羥丙甲纖維素可使依達拉奉粒子較佳地分散於水中。
試驗例2(透過散射光強度試驗) 於室溫下製備作為具有可使固體粒子分散於液中之功能之物質而通常為人所知之下述表記載之製劑添加劑之0.1%(w/v)水溶液。 於840 mg之依達拉奉粒子(依達拉奉粉末，D50：37 μm，D90：143 μm)中添加40 mL之上述各添加劑水溶液，藉由攪拌器攪拌30分鐘以上，確認依達拉奉粒子之分散狀態。 進而，將20 mL之上述中獲得之分散液填充至樣品瓶(內徑25 mm×外徑27.5 mm×高度72 mm)，藉由TURBISCAN Tower(Formulaction製造)開始測定樣品瓶高度39～40 mm之透過散射光強度ΔT%(設定為25℃)，將測定開始後10分鐘後之值設為各添加劑之透過散射光強度ΔT%。將各添加劑之透過散射光強度ΔT%及各添加劑溶液中之依達拉奉粒子之分散狀態示於以下之表。 [表2]
添加劑名 透過散射光強度ΔT% 依達拉奉之分散狀態
聚乙烯醇 (日本合成化學，EG-03P) 32.100 ○
甲基纖維素 (信越化學，SM-15) 3.038 ○
蔗糖脂肪酸酯 (MITSUBISHI-CHEMICAL FOOD，S-1170F) 8.767 ○
羥丙甲纖維素 (信越化學，TC-5E) 17.542 ○
阿拉伯膠粉末 (小堺制藥) 0.070 ×
膨潤土 (Ho Jun，Bengel FW) 0.012 ×
黃蓍膠粉末 (鈴粉末藥品) 0.000 ×
海藻酸鈉 (Kimica，ULV-L3) 0.012 ×
三仙膠 (三晶，KELTROL-CG) 0.007 ×
羧甲基纖維素鈉 (Daicel FineChem， CMC Daicel 1150) 0.001 ×
聚乙烯醇 (日本合成化學，EG-05P) 15.543 ○
聚乙二醇6000 0.000 ×
D-山梨醇 0.000 ×
聚山梨醇酯80 6.151 ○
根據上述表之結果可知，可使依達拉奉粒子較佳地分散之分散劑具有1%以上之透過散射光強度ΔT%。
試驗例3(接觸角試驗) 藉由單銃打錠機(壓縮分析儀)對120 mg之依達拉奉原料藥(D50：37 μm，D90：143 μm)進行壓縮成型(杵：直徑8 mm平杵，打錠壓：800 kgf)，獲得接觸角測定用依達拉奉錠。 於室溫下製備使作為具有可使固體粒子分散於液中之功能之物質而通常為人所知之下述表記載之製劑添加劑溶解0.1%(w/v)所得之飽和依達拉奉水溶液，藉由接觸角測定裝置(協和界面科學，CAX-150)測定相對於上述製造之依達拉奉錠之接觸角。將結果示於以下之表。 使用注射器：玻璃，1 mL 針：23 gauge 液量：1 μL 測定時間：3.1秒後 [表3]
添加劑名 接觸角
聚乙烯醇 (日本合成化學，EG-03P) 69.8
蔗糖脂肪酸酯 (MITSUBISHI-CHEMICAL FOOD，S-1170F) 74.3
羥丙甲纖維素 (信越化學，TC-5E) 78.8
阿拉伯膠粉末 (小堺制藥) 89.5
膨潤土 (Ho Jun，Bengel FW) 86.9
黃蓍膠粉末 (鈴粉末藥品) 83.9
海藻酸鈉 (Kimica，ULV-L3) 86.4
三仙膠 (三晶，KELTROL-CG) 84.0
羧甲基纖維素鈉 (Daicel FineChem， CMC Daicel 1150) 87.3
聚乙烯醇 (日本合成化學，EG-05P) 79.8
D-山梨醇 83.3
聚山梨醇酯80 53.1
根據上述結果及試驗例1或者2之結果可知，只要為包含0.1%(w/v)之添加劑之飽和依達拉奉水溶液相對於依達拉奉錠之接觸角顯示80°以下之物質，則可使依達拉奉較佳地分散於水中。
試驗例4(穩定性) 將實施例1～10中製備之依達拉奉懸浮劑各5 mL放入玻璃瓶並栓緊，於60℃下保存4週。4週後，依據日本藥典依達拉奉注射液中記載之純度試驗 類緣物質(i)，測定各懸浮劑中之依達拉奉類緣物質量。將結果示於以下之表。 [表4]
實施例 類緣物質量(%)
1 0.90
2 1.60
3 1.03
4 1.00
5 1.47
6 0.95
7 4.60
8 4.41
9 4.75
10 3.87
根據上述結果可知，於實施例1～10之任一者中依達拉奉類緣物質之生成均為少量，尤其於使用三仙膠或者黃蓍膠粉末作為增黏劑之實施例1～6之懸浮劑中類緣物質之生成較少。
試驗例5(含量均一性試驗) 自各實施例11～14中獲得之依達拉奉懸浮劑(40 mL)中使用注射器以懸浮劑每5 mL之方式共計抽取7次，測定抽取之5 mL之懸浮劑中之依達拉奉含量。將其結果示於以下(表中之值為相對於原本5 mL中所含有之依達拉奉量100 mg之相對值(%))。 [表5]
抽取次數 實施例11 實施例12 實施例13 實施例14
第1次 114.2 98.4 101.1 98.2
第2次 97.3 97.7 99.7 101.4
第3次 100.2 98.8 100.6 99.6
第4次 89.1 101.0 100.4 100.1
第5次 94.1 99.0 101.6 103.0
第6次 92.8 99.4 99.2 101.1
第7次 92.5 100.9 101.5 100.3
平均 97.2 99.3 100.6 100.7
於任一懸浮劑中含量均一性均得到確保，尤其包含增黏劑之實施例12～14之懸浮劑顯示更佳之含量均一性。
試驗例6(再分散性試驗) 將實施例15～17中獲得之懸浮劑放入離心分離機，施加4000 g之重力6.6小時，強制性地使依達拉奉粒子沈降。離心結束後，藉由手輕微振盪各懸浮劑，結果實施例15、16之懸浮劑於10秒以內、實施例17之製劑於40秒以內依達拉奉粒子再分散。再者，上述重力條件與保存3年之情形相等。
試驗例7(保存效力試驗) 使用實施例18～19中獲得之懸浮劑，依據日本藥典實施保存效力試驗。儘管實施例18之懸浮劑未調配保存劑，但顯示與調配有保存劑之實施例19之懸浮劑同等之保存效力作用。 [表6]
菌株 菌數(CFU/mL)
初始 實施例18 實施例19
14天後 28天後 14天後 28天後
綠膿桿菌 ATCC9027 0.35×106 0 0 0 0
大腸桿菌 ATCC8739 0.33×106 0 0 0 0
綠膿葡萄球菌ATCC6538 1.38×106 0 0 0 0
白色念珠菌ATCC10231 0.42×106 0 0 0 0
黑麴菌ATC 16404 0.64×106 0 0 0 0
試驗例8 將實施例20、21、22中獲得之依達拉奉懸浮劑(10 mL)分別經口投予至絕食狀態之健康成人男性6人。於投予前、投予0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24、36、48小時後進行採血，測定血漿中之依達拉奉未變化體濃度。將獲得之PK曲線示於以下之表。 [表7]
投予製劑 依達拉奉投予量(mg) tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC0-24 h (h*ng/mL) t1/2 (h)
(SD) (SD) (SD) (SD)
實施例20 120 (N=6) 0.38 1735 2241.77 5.13
(0.14) (738.0) (910.63) (1.46)
實施例21 300 (N=6) 0.75 5426 9034.06 9.05
(0.42) (2496) (2737.73) (3.31)
實施例22 300 (N=6) 0.55 8805 11318.84 11.76
(0.25) (933.2) (1053.43) (4.09)
可知，實施例20(120 mg之依達拉奉)之Cmax、AUC0-24 h 明顯大於Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2017; 18 (suppl 1): 80 - 87.中記載之依達拉奉注射劑(60 mg)之Cmax(1049 ng/mL)、AUC0-24 h (1374 h*ng/mL)，本發明之懸浮劑作為經口投予用製劑具有優異之生體可用率。 進而，自實施例21與22之PK曲線之比較可知，藉由添加增黏劑，受驗者間之依達拉奉血漿中濃度之偏差變小，即可期待穩定之藥效。
試驗例9(1) (溶出試驗) 依據日本藥典溶出試驗法第二法(槳葉法)對實施例19、23、24、25中製備之懸浮劑進行溶出試驗。 ・溶出液：日本藥典溶出試驗第1液(pH1.2)或者第2液(pH6.8)，900 ml ・測定方法：波長240 nm下之吸光度 ・槳葉轉速：50 rpm ・樣品數：n=3 於以下之表中示出試驗開始30分鐘後之依達拉奉之溶出率及使將實施例19之製劑設為標準製劑時與其他實施例之溶出行為之類似性依照後發醫藥品之生物學上同等性準則，將15、30、45分鐘設為溶出率比較時點所得之F2函數之計算結果。可知，於製備依達拉奉懸浮劑時使用之依達拉奉之粒徑越小則溶出越快，藉由改變依達拉奉粒子之粒徑，可控制溶出速度。另一方面，根據F2函數之值，於第一液(pH1.2)中，實施例23～25之製劑顯示與實施例19之製劑於生物學上同等之溶出行為，於第二液(pH6.8)中，實施例23、24之製劑顯示與實施例19之製劑於生物學上同等之溶出行為。
[表8]
依達拉奉懸浮劑 及使用之依達拉奉粉末之粒徑 第1液(pH1.2) 第2液(pH6.8)
30分鐘後之溶出率 F2函數值 (判定結果* ) 30分鐘後之溶出率 F2函數值 (判定結果* )
實施例23 D50：19 μm D90：73 μm 96% 96.1 (與標準製劑同等) 95% 86.2 (與標準製劑同等)
實施例24 D50：32 μm D90：110 μm 96% 97.4 (與標準製劑同等) 92% 95.4 (與標準製劑同等)
實施例19 D50：37 μm D90：143 μm 96% 標準製劑 93% 標準製劑
實施例25 D50：44 μm D90：204 μm 87% 56.0 (與標準製劑同等) 74% 42.4 (與標準製劑不同等)
*F2函數值為50以上則與標準製劑同等
試驗例9(2) (溶出試驗) 依據日本藥典溶出試驗法第二法(槳葉法)對實施例27～30中製備之懸浮劑進行溶出試驗。 ・溶出液：0.05 mol/L乙酸-乙酸鈉緩衝液(pH4.0)，900 ml ・測定方法：波長240 nm下之吸光度 ・槳葉轉速：50 rpm ・樣品數：n=3 於以下之表中示出試驗開始30分鐘後之依達拉奉之溶出率及使將實施例29之製劑設為標準製劑時與其他實施例之溶出行為之類似性依據後發醫藥品之生物學上同等性準則，將15、30、45分鐘設為溶出率比較時點所得之F2函數之計算結果。可知，於製備依達拉奉懸浮劑時使用之依達拉奉之粒徑越小則溶出越快，藉由改變依達拉奉粒子之粒徑，可控制溶出速度。另一方面，根據F2函數之值可知，實施例27、28、30之製劑顯示與實施例29之製劑於生物學上同等之溶出行為。
[表9]
依達拉奉懸浮劑 (括弧內為使用之依達拉奉粉末之粒徑) 30分鐘後之 溶出率 F2函數值 (判定結果* )
實施例27 (D50：19 μm，D90：73 μm) 100% 96.1 (與標準製劑同等)
實施例28 (D50：32 μm，D90：110 μm) 100% 97.4 (與標準製劑同等)
實施例29 (D50：37 μm，D90：143 μm) 98% 標準製劑
實施例30 (D50：44 μm，D90：204 μm) 94% 56.0 (與標準製劑同等)
*F2函數值為50以上則與標準製劑同等
試驗例10(生物學上同等性試驗) 對於實施例26中獲得之懸浮劑，將依達拉奉注射劑設為對象藥，於42名日本人健康受驗者中實施非盲檢、單次投予、隨機交叉試驗。 實施例26之依達拉奉懸浮劑之投予藉由如下方式進行，即，輕微搖晃裝有懸浮劑之玻璃瓶後，藉由經口投予用注射器抽取5 mL(以依達拉奉計為105 mg)，將其向絕食狀態之受驗者經口投予。 依達拉奉注射劑之投予藉由如下方式進行，即，歷時1小時向絕食狀態之受驗者靜脈注射依達拉奉注射劑(RADICUT inj.)200 mL(以依達拉奉計為60 mg)。 將投予實施例26記載之懸浮劑時、投予依達拉奉注射劑時之血漿中依達拉奉未變化體之PK曲線示於以下之表及圖1。 [表10]
投予製劑 依達拉奉 投予量(mg) Cmax (ng/mL) AUC0-∞ (h*ng/mL)
(SD) (SD)
實施例26(po) 105 (N=42) 1656 1762
(734) (540)
依達拉奉注射劑 (iv) 60 (N=42) 1253 1736
(229) (331)
進而，將實施例26製劑相對於依達拉奉注射劑之生物學上同等性評估結果示於以下之表。 [表11]
參數 幾何平均值之比(po/iv) 幾何平均值之比之90%信賴區間
Cmax (ng/mL) 1.217 1.090-1.359
AUC0-∞ (h*ng/mL) 0.977 0.917-1.041
關於實施例26製劑投予時相對於依達拉奉注射劑投予時之Cmax或者AUC0-∞ 之幾何平均值之比，Cmax、AUC0-∞ 均於0.8～1.25之範圍內。關於該幾何平均值之比之90%信賴區間，關於AUC0-∞ ，為0.8～1.25之範圍內，關於Cmax，下限值為0.8～1.25之範圍內，但上限值為超過上述範圍之結果。 [產業上之可利用性]
本發明之依達拉奉懸浮劑尤其作為ALS治療劑有用，因此本發明具有產業上之可利用性。
圖1係表示經口投予本案發明之懸浮劑(實施例26)、或靜脈注射依達拉奉注射劑時之血漿中依達拉奉未變化體之PK(Pharmacokinetics，藥物動力學)曲線之圖。圖中，記號●表示本發明懸浮劑，記號▲表示依達拉奉注射劑。

Claims (23)

  1. 一種人經口投予用依達拉奉懸浮劑，其包含依達拉奉粒子、分散劑及水。
  2. 如請求項1之懸浮劑，其中分散劑為顯示透過散射光強度1%以上之分散劑。
  3. 如請求項1之懸浮劑，其中分散劑為顯示接觸角80°以下之分散劑。
  4. 如請求項1之懸浮劑，其中分散劑為選自聚乙烯醇、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、蔗糖脂肪酸酯及聚山梨醇酯中之一種或兩種。
  5. 如請求項4之懸浮劑，其中分散劑為選自聚乙烯醇及甲基纖維素中之一種或兩種。
  6. 如請求項4或5之懸浮劑，其中分散劑為聚乙烯醇。
  7. 如請求項4至6中任一項之懸浮劑，其中聚乙烯醇之皂化度為86.5～89.0，且4%水溶液之20℃下之動黏度為3 mm2 /s～55.7 mm2 /s。
  8. 如請求項1至7中任一項之懸浮劑，其中分散劑之調配量為0.001%(w/v)～1.0%(w/v)。
  9. 如請求項1至8中任一項之懸浮劑，其進而包含增黏劑。
  10. 如請求項9之懸浮劑，其中增黏劑為選自三仙膠及黃蓍膠粉末中之一種或兩種。
  11. 如請求項9或10之懸浮劑，其中增黏劑為三仙膠。
  12. 如請求項9至11中任一項之懸浮劑，其中增黏劑之調配量為0.1%(w/v)～1.2%(w/v)。
  13. 如請求項1至12中任一項之懸浮劑，其中懸浮劑中之依達拉奉粒子之D50粒徑為10 μm～100 μm，D90粒徑為50 μm～300 μm。
  14. 如請求項1至13中任一項之懸浮劑，其中依達拉奉粒子之調配量為0.06%(w/v)～36%(w/v)。
  15. 如請求項1至14中任一項之懸浮劑，其進而包含選自甜味劑、穩定劑及pH調節劑中之1種以上之添加劑。
  16. 如請求項1至15中任一項之懸浮劑，其中懸浮劑之黏度為50 mPa・s～1750 mPa・s。
  17. 如請求項1至16中任一項之懸浮劑，其中懸浮劑之密度為1 g/mL～1.5 g/mL。
  18. 如請求項1至17中任一項之懸浮劑，其中依據日本藥典實施溶出試驗(試驗液：第一液，槳葉轉速：50 rpm)時，試驗開始30分鐘後之依達拉奉之溶出率為80%以上。
  19. 一種人經口投予用依達拉奉懸浮劑製備用套組，其包含下述(A)及(B)： (A)包含依達拉奉粒子之固體組合物 (B)分散劑溶液。
  20. 一種人經口投予用依達拉奉懸浮劑，其中向人經口投予90～120 mg之依達拉奉時，血漿中依達拉奉之平均Cmax顯示500～2500 ng/mL，平均AUC0-∞ 顯示1000～2500 h*ng/mL。
  21. 一種人經口投予用依達拉奉懸浮劑，其中將依達拉奉注射劑作為對照製劑，實施向人經口投予包含90～120 mg之依達拉奉之懸浮劑之交叉試驗時，相對於對照製劑之Cmax幾何平均值之比之90%信賴區間下限值及相對於對照製劑之AUC0-∞ 幾何平均值之比之90%信賴區間下限值之任一者均超過0.8。
  22. 一種人經口投予用依達拉奉懸浮劑，其中將依達拉奉注射劑作為對照製劑，實施向人經口投予包含90～120 mg之依達拉奉之懸浮劑之交叉試驗時，相對於對照製劑之Cmax幾何平均值之比、相對於對照製劑之AUC0-∞ 幾何平均值之比之任一者均於0.8～1.25之間。
  23. 一種ALS治療劑，其特徵在於：利用經口投予之每一次之製劑服用量為1～20 mL，上述服用量中含有50～210 mg之依達拉奉。
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