RU2467751C2 - Водные фармацевтические суспензии, содержащие ребамипид, и способ их получения - Google Patents

Водные фармацевтические суспензии, содержащие ребамипид, и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2467751C2
RU2467751C2 RU2009119717/15A RU2009119717A RU2467751C2 RU 2467751 C2 RU2467751 C2 RU 2467751C2 RU 2009119717/15 A RU2009119717/15 A RU 2009119717/15A RU 2009119717 A RU2009119717 A RU 2009119717A RU 2467751 C2 RU2467751 C2 RU 2467751C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
rebamipide
polyvinyl alcohol
suspension
aqueous
preparation
Prior art date
Application number
RU2009119717/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009119717A (ru
Inventor
Йосито МАСУДА
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2009119717A publication Critical patent/RU2009119717A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2467751C2 publication Critical patent/RU2467751C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к водной фармацевтической суспензии, которая содержит мелкодисперсный ребамипид с размером частиц 0,2-5 мкм и поливиниловый спирт. Изобретение также относится к способу получения указанной суспензии ребамипида, который включает смешивание воды и поливинилового спирта с получением водного раствора, добавление мелкодисперсных частиц ребамипида к указанному раствору и перемешивание с получением водной суспензии ребамипида. Изобретение обеспечивает получение суспензии, в которой ребамипид может стабильно диспергироваться как мелкодисперсные частицы без их агглютинации, что позволяет хранить суспензию в течение длительного времени. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 13 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к водной фармацевтической суспензии, содержащей ребамипид, которая может быть получена с помощью простого способа и может поддерживать состояние ребамипида в виде дисперсии мелкодисперсных частиц стабильным; и способ ее получения.
Уровень техники
Ребамипид обладает противовоспалительным и противоязвенным действием в желудочно-кишечном тракте и сейчас используется в качестве фармацевтического препарата. В дополнение к этому ребамипид имеет увеличивающее плотность бокаловидных клеток в роговице и конъюнктиве глаз действие, которое увеличивает выход муцина, являющегося ингредиентом слизи, и секрецию слизи и слезной жидкости. При этом роговица и конъюнктива могут защищаться или стабилизироваться. По этой причине ребамипид, как известно, является эффективным для профилактики и лечения заболевания глаз, вызываемого сухостью роговицы, которое упоминается как сухие глаза (JP-A-9-301866).
Однако ребамипид не имеет достаточной и долговременной стабильной растворимости в физиологически нейтральном диапазоне pH, где раздражающее и дисфункциональное отрицательное воздействие на глаза или ткань слизистой является низким, и по этой причине является невозможным получение препарата ребамипида как водного раствора, поскольку ребамипид представляет собой кислотное соединение. Альтернативно, является возможным получение водного раствора ребамипида с использованием поверхностно-активного вещества, такого как ионное поверхностно-активное вещество и неионное поверхностно-активное вещество, или солюбилизатора, такого как производное циклодекстрина. При введении препарата, однако, такое поверхностно-активное вещество или такой солюбилизатор может иметь биологический ингредиент в слизистой, растворенный в растворе, и может отрицательно влиять на активность ребамипида, которая представляет собой действие стабилизации и защиты слизистой оболочки.
В противоположность этому при использовании водной фармацевтической суспензии, содержащей диспергированный ребамипид, рассмотренное выше отрицательное свойство относительно низкой растворимости ребамипида преодолевается и по этой причине становится возможным получение препарата ребамипида. Ребамипид обычно существует в форме порошка, получаемого посредством агглютинации игольчатых кристаллов ребамипида (первичная частица, средний размер частицы: короткая измеряемая длина 0,1-0,5 мкм, длинная измеряемая длина 0,2-4 мкм), с формированием его вторичных частиц (средний размер частиц: примерно 10-50 мкм), и поэтому считается трудным получение суспензии ребамипида из мелкодисперсных частиц ребамипида. В литературе по этой причине для однородного диспергирования мелкодисперсных частиц агглютинированного ребамипида, который представляет собой вторичные частицы, является неизбежным добавление производного целлюлозы, которое представляет собой водорастворимый полимер, известный как суспендирующий агент поверхностно-активного вещества и тому подобное, к смеси, содержащей ребамипид, и интенсивное перемешивание смеси с использованием специального диспергирующего/суспендирующего устройства, такого как гомогенизатор высокого давления, коллоидная мельница, перемешивающее устройство турбинного типа, высокосдвиговое перемешивающее устройство и ультразвуковой диспергатор.
Кроме того, даже если является возможным диспергирование ребамипида как мелкодисперсных частиц в водном растворе, имеются некоторые проблемы при современном уровне техники, а именно мелкодисперсные частицы ребамипида будут повторно агглютинировать, когда пройдет время, необходимое для повторного формирования вторичных частиц или для увеличения кристаллической частицы, а преципитировавшие в суспензии частицы не диспергируются затем с легкостью обратно, как мелкодисперсные частицы.
При таком современном уровне техники является желательной разработка водной фармацевтической суспензии, содержащей ребамипид, так что ребамипид может стабильно диспергироваться как мелкодисперсные частицы с использованием простого способа, и мелкодисперсные частицы не могут агглютинировать обратно.
Описание изобретения
Проблема, которая должна решаться с помощью настоящего изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает преодоление рассмотренных выше проблем, известных из уровня техники. Настоящее изобретение предусматривает водную фармацевтическую суспензию, содержащую ребамипид, которая может быть получена с помощью простого способа и может поддерживать диспергированное состояние мелкодисперсных частиц ребамипида стабильно, без агглютинации мелкодисперсных частиц. Это является целью настоящего изобретения.
Средства для решения проблемы
Авторы настоящего изобретения провели исследования для достижения указанной выше цели и обнаружили, что добавление поливинилового спирта вместе с ребамипидом к водному раствору обеспечивает мелкодисперсные частицы ребамипида, равномерно диспергированные в водном растворе, без использования конкретного диспергирующего или суспендирующего устройства, и полученная суспензия может храниться в стабильном суспендированном состоянии без повторной агглютинации мелкодисперсных частиц ребамипида. Настоящее изобретение осуществляется на основании новых данных и дальнейших дополнительных усовершенствований.
Настоящее изобретение предусматривает водную фармацевтическую суспензию, содержащую ребамипид, и способ ее получения, как рассматривается ниже.
[1] Водная суспензия, содержащая ребамипид и поливиниловый спирт.
[2] Водная суспензия по [1], дополнительно содержащая соединение соли натрия.
[3] Водная суспензия по [1] или [2], где ребамипид составляет 0,1-30% масс/объем и поливиниловый спирт составляет 0,1-4% масс/объем.
[4] Водная суспензия по любому из [1]-[3], которая представляет собой офтальмологическую композицию.
[5] Способ получения водной суспензии, содержащей ребамипид, который включает в себя
(1) первую стадию: смешивание воды и поливинилового спирта с получением водного раствора, содержащего поливиниловый спирт, и
(2) вторую стадию: добавление ребамипида к водному раствору, содержащему поливиниловый спирт, полученному на первой стадии, и перемешивание смеси с получением водной суспензии, содержащей ребамипид.
Сущность изобретения
Согласно водной фармацевтической суспензии по настоящему изобретению ребамипид однородно диспергируется до состояния с мелкодисперсными частицами и полученная суспензия может храниться в стабильно диспергированном состоянии без повторной агглютинации мелкодисперсных частиц ребамипида и увеличения кристаллических частиц, даже если хранить ее в течение длительного времени. Даже когда ребамипид преципитирует, является возможным, чтобы равномерно диспергированное состояние мелкодисперсных кристаллических частиц легко восстанавливалось посредством встряхивания вручную.
В дополнение к этому водная фармацевтическая суспензия по настоящему изобретению содержит поливиниловый спирт и по этой причине не является необходимым использование диспергирующего/суспендирующего устройства для интенсивного перемешивания, такого как гомогенизатор, коллоидная мельница, перемешивающее устройство турбинного типа, высокосдвиговое перемешивающее устройство и ультразвуковой диспергатор, а достаточно использовать обычное перемешивание, то есть простое перемешивание для диспергирования ребамипида, который агглютинировал с формированием вторичных частиц, в состояние мелкодисперсных частиц. По этой причине водная фармацевтическая суспензия по настоящему изобретению также имеет целью композицию, полученную с помощью простого способа.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 показывает результаты, когда распределение частиц ребамипида измеряется в Эксперименте 2 (Q3: кумулятивное распределение (%), линейный график; q3: частотное распределение (%), столбчатая диаграмма). На фиг.1 "A" показывает распределение частиц суспензии ребамипида в Примере 12 и "B" показывает распределение частиц суспензии ребамипида в Сравнительном примере 1.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Водная фармацевтическая суспензия по настоящему изобретению содержит ребамипид в качестве фармацевтически активного ингредиента.
Порошок активного ингредиента ребамипида, используемый в настоящем изобретении, как правило, существует в состоянии вторичных частиц (средний размер частиц: примерно 10-50 мкм), который формируется посредством агглютинации первичных частиц ребамипида (игольчатый кристалл, средний размер частиц: короткая измеряемая длина 0,1-0,5 мкм, длинная измеряемая длина 0,2-4 мкм). В водной фармацевтической суспензии по настоящему изобретению наличие поливинилового спирта позволяет ребамипиду сохраняться в стабильном диспергированном состоянии, при котором ребамипид диспергируется до мелкодисперсных частиц, у которых средний размер частиц составляет 0,1-10 мкм, предпочтительно, 0,2-5 мкм. Здесь средний размер частиц (мкм) может вычисляться в соответствии со следующим способом. То есть с использованием данных о распределении частиц, которое измеряется с помощью лазерного дифракционного рассеивания, диапазон размеров частиц (максимальный размер частиц: x1, минимальный размер частиц: xn+1) делят на "n", его вычисляют в соответствии со следующей формулой с получением его среднего значения. Это значение определяется как "средний размер частиц".
Среднее значение = 10μ,
где
Figure 00000001
xj: размер частиц,
qj: % различия (частотное распределение).
Количество ребамипида, содержащееся в водной фармацевтической суспензии по настоящему изобретению, может устанавливаться соответствующим образом в зависимости от части тела, которая подлежит лечению, способа введения и так далее; например, предпочтительно, 0,1-30% масс/объем, более предпочтительно, 0,3-10% масс/объем.
Кроме того, водная фармацевтическая суспензия по настоящему изобретению содержит поливиниловый спирт для получения указанного выше стабильно диспергированного ребамипида в состоянии мелкодисперсных частиц.
Степень омыления поливинилового спирта, используемого в настоящем изобретении, не ограничивается и может использоваться частично омыленный или полностью омыленный поливиниловый спирт, и частично омыленный поливиниловый спирт является предпочтительным, поскольку частично омыленный спирт увеличивает диспергируемость ребамипида гораздо сильнее. Поливиниловый спирт, используемый в настоящем изобретении, включает в себя частично омыленный поливиниловый спирт, предпочтительно имеющий среднюю степень омыления 70-94% (моль), наиболее предпочтительно, 85-90%(моль). Средняя степень омыления получается с помощью измерения в соответствии с JIS K 6726 3.5.
Вязкость водорастворимого поливинилового спирта, используемого в настоящем изобретении (20°C, концентрация: 4% масс/масс, вязкость водного раствора, далее упоминается как "вязкость при 4%/20°C), составляет, но, не ограничиваясь этим, предпочтительно, 3-110 мПа·сек, в частности, 20-60 мПа·сек. Вязкость при 4%/20°C, рассмотренная здесь, представляет собой измеряемое значение в соответствии с определением вязкости, описанной в Фармакопее Японии XIV (общие исследования, определение вязкости, способ I измерения вязкости с помощью капиллярного трубчатого вискозиметра). Практический способ показан следующим образом: (1) получение 4% масс/масс поливинилового спирта в воде, который загружается в капиллярный трубчатый вискозиметр (вискозиметр типа Уббелоде) с поддержанием его на водяной бане с постоянной температурой 20°C (±0,1°C) в течение 20 минут, (2) регистрация времени, t(сек), необходимого для падения мениска образца раствора от верхней отмеченной линии капиллярного трубчатого вискозиметра до нижней, и (3) вычисление вязкости при 4%/20°C с использованием следующей формулы, с помощью измеренного значения.
Кинематическая вязкость ν = K (константа вискозиметра, мм2/сек2) × t (время измерения, сек)
Вязкость η (вязкость при 4%/20°C) = ν (кинематическая вязкость) × ρ (плотность образца жидкости, г/мл)
= K (константа вискозиметра, мм2/сек2) × t (время измерения, сек) × ρ (плотность образца жидкости, г/мл)
Отношение смешивания поливинилового спирта в водной фармацевтической суспензии по настоящему изобретению может соответствующим образом изменяться в зависимости от отношения смешивания ребамипида или от вида используемого поливинилового спирта, и, например, оно составляет предпочтительно, 0,1-4% масс/объем, более предпочтительно, 0,3-2% масс/объем.
Для того чтобы гомогенно и стабильно диспергировать ребамипид до состояния мелкодисперсных частиц, водная фармацевтическая суспензия по настоящему изобретению, в которой отношение смешивания между ребамипидом и поливиниловым спиртом относится к рассмотренному выше отношению смешивания, и в дополнение к этому, отношение смешивания поливинилового спирта составляет 2-4000 по массе, предпочтительно, 10-1000 по массе по отношению к 100 массовым частям ребамипида, представляет предпочтительный вариант осуществления.
В водной фармацевтической суспензии по настоящему изобретению повторная агглютинация ребамипида, который находится в состоянии первичных частиц, может предотвращаться гораздо более эффективно, когда суспензия содержит, в дополнение к ребамипиду и поливиниловому спирту, соединение соли металла и/или соединение Трис соли, которые являются растворимыми в водном растворе.
Здесь соединение соли металла, которое растворимо в водном растворе, не ограничивается до тех пор, пока оно является фармацевтически приемлемым, включая, например, соединение соли натрия, такое как хлорид натрия, фосфат натрия, дигидрофосфат натрия, сукцинат натрия, тартрат натрия, гидроксид натрия, ацетат натрия, карбонат натрия и цитрат натрия; соединение соли калия, такое как хлорид калия, фосфат калия, дигидрофосфат калия, сукцинат калия, тартрат калия, гидроксид калия, ацетат калия, карбонат калия и цитрат калия; соединение соли кальция, такое как хлорид кальция, гидроксид кальция, карбонат кальция и цитрат кальция; и соединение соли магния, такие как хлорид магния, гидроксид магния, карбонат магния и цитрат магния. Также соединение Трис соли, которое является растворимым в водном растворе, не ограничивается до тех пор, пока оно является фармацевтически приемлемым, включая, например, трис(2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол).
Среди соединений солей металлов и/или соединений Трис солей соединение соли натрия, в частности хлорид натрия, предпочтительно используется в препарате водной суспензии по настоящему изобретению, поскольку оно имеет сильное действие предотвращения повторной агглютинации диспергированного ребамипида в состоянии мелкодисперсных частиц.
Препарат водной суспензии по настоящему изобретению может содержать один вид соединения соли металла и/или соединения Трис соли; или 2 или более видов соединений солей металлов и/или соединений Трис солей.
В случае, когда соединение соли металла и/или соединение Трис соли добавляют к суспензии, концентрация указанного соединения соли металла и/или соединения Трис соли в препарате водной суспензии не является ограниченной и включает в себя, например, 0,01-3% масс/объем, предпочтительно, 0,1-2% масс/объем, в целом.
Осмотическое давление препарата водной суспензии по настоящему изобретению не ограничивается до тех пор, пока оно является физиологически приемлемым. Например, в случае, когда препарат водной суспензии по настоящему изобретению используется в офтальмологическом препарате, осмотическое давление используемого препарата, как правило, равно 150-600 мОсм/кг, предпочтительно 200-400 мОсм/кг, более предпочтительно, 245-365 мОсм/кг. Осмотическое давление может устанавливаться способом, известным в данной области, с помощью рассмотренного выше соединения соли металла и/или соединения Трис соли; или сахара, сахарного спирта, многоатомного спирта и тому подобное.
pH препарата водной суспензии по настоящему изобретению не ограничивается до тех пор, пока он является фармацевтически приемлемым, и включает в себя, например, 3,0-9,0, предпочтительно, 5,0-7,0. pH может устанавливаться способом, известным в данной области, с помощью регулятора pH, такого как лимонная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, ее соль, хлористоводородная кислота и гидроксид натрия.
Композиция водной суспензии по настоящему изобретению может содержать другие активные фармацевтические ингредиенты, консервант, охлаждающее средство, поверхностно-активное вещество, ароматизатор, красящий агент, хелатирующий агент, буфер, загуститель и тому подобное, в дополнение к рассмотренным выше ингредиентам, до тех пор, пока они не влияют отрицательно на эффект настоящего изобретения. Примеры консерванта, приемлемого в препарате водной суспензии по настоящему изобретению, включают в себя парабены, такие как метилпарабен, этилпарабен и бутилпарабен; соединения четвертичного аммония, такие как бензалконийхлорид, и бензетонийхлорид; гуанидиновые гермициды, такие как хлоргексидин глюконат; эдетат натрия; и тому подобное.
Композиция водной суспензии по настоящему изобретению предпочтительно адаптируется как препарат для слизистой, такой как офтальмологический препарат, назальный спрей и препарат для ингаляций, который представляет собой распыляемый препарат для пульмонарного введения, распыляемый с помощью распылительного устройства для ингаляции, а также как пероральный препарат, препарат для инъекций, и тому подобное. Препарат водной суспензии по настоящему изобретению, более предпочтительно, используется как офтальмологический препарат.
Кроме того, желатинизирующий агент, загуститель, основа мази и тому подобное могут добавляться к препарату водной суспензии по настоящему изобретению для получения требуемой формы геля или мази.
Композиция водной суспензии по настоящему изобретению может быть получена посредством смешивания заранее заданного количества ребамипида, поливинилового спирта и необязательных других ингредиентов с фармацевтически приемлемой водой (предпочтительно, очищенной водой или водой для инъекций). В качестве предпочтительного способа получения препарата водной суспензии по настоящему изобретению представлен следующий способ, включающий в себя первую стадию и вторую стадию:
(1) первая стадия: смешивание воды и поливинилового спирта с получением водного раствора, содержащего поливиниловый спирт, и
(2) вторая стадия: добавление ребамипида к водному раствору, содержащему поливиниловый спирт, полученному на первой стадии, и перемешивание смеси с получением водной фармацевтической суспензии, содержащей ребамипид.
Ингредиенты иные, чем ребамипид и поливиниловый спирт, могут добавляться либо на первой стадии, либо на второй стадии. На второй стадии является возможным равномерное диспергирование ребамипида в состоянии мелкодисперсных частиц просто с помощью слабого перемешивания с использованием лопастной мешалки общего назначения (необязательно использовать специальное сильное перемешивание), поскольку порошкообразный ребамипид в агглютинированном состоянии, который формирует его вторичные частицы, очень хорошо диспергируется как мелкодисперсные частицы под действием поливинилового спирта.
Пример
Далее, настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется с помощью следующих далее примеров, которые не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение. Поливиниловый спирт, используемый в следующих далее Примерах 1-4 и 7-12, представляет собой "Poval 224C™" (KURARAY CO., LTD.) (степень омыления:86-89%(моль), вязкость при 4%/20°C:20-48 мПа·сек). Кроме того, поливиниловый спирт, используемый в следующих далее Примерах 5-6, представляет собой "Polyvinylalcohol USP™" (Spectrum Quality Product, USA) (степень омыления: 86-89% (моль), вязкость при 4%/20°C: 20-48 мПа·сек).
Пример 1: Офтальмологический препарат
Ребамипид 0,100 г
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 1,000 г
Цитрат натрия 0,146 г
Метилпарабен 0,060 г
Пропилпарабен 0,015 г
Эдетат натрия 0,050 г
Хлорид натрия 0,715 г
Хлорид калия 0,180 г
Гидроксид натрия по потребности (для установления pH 6)
Хлористоводородная кислота по потребности (для установления pH 6)
Очищенная вода по потребности
Общее количество 100 мл
Все указанные выше ингредиенты, за исключением ребамипида, растворяют в очищенной воде при нагревании, полученный раствор фильтруют через асептический фильтр, а затем ребамипид, стерилизованный с помощью асептических манипуляций, добавляют к фильтрату, а затем смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки с получением водной фармацевтической суспензии. Водную фармацевтическую суспензию асептически распределяют в 5-15 мл пластиковые емкости с получением офтальмологического препарата.
Пример 2: Офтальмологический препарат
Ребамипид 0,100 г
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 1,000 г
Цитрат натрия 0,146 г
Раствор бензалконийхлорида (10% масс/масс) 0,1 мл
Эдетат натрия 0,050 г
Хлорид натрия 0,715 г
Хлорид калия 0,180 г
Гидроксид натрия по потребности (для установления pH 6)
Хлористоводородная кислота по потребности (для установления pH 6)
Очищенная вода по потребности
Общее количество 100 мл
Все указанные выше ингредиенты, за исключением ребамипида, растворяют в очищенной воде при нагревании, полученный раствор фильтруют через асептический фильтр, а затем ребамипид, стерилизованный с помощью асептических манипуляций, добавляют к фильтрату, а затем смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки с получением водной фармацевтической суспензии. Водную фармацевтическую суспензию асептически распределяют в 5-15-мл пластиковые емкости с получением офтальмологического препарата.
Пример 3: Офтальмологический препарат:
Ребамипид 0,500 г
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 0,500 г
Лимонная кислота 0,011 г
Цитрат натрия 0,146 г
Хлорид натрия 0,715 г
Хлорид калия 0,180 г
Гидроксид натрия по потребности (для установления pH 6)
Хлористоводородная кислота по потребности (для установления pH 6)
Очищенная вода по потребности
Общее количество 100 мл
Все указанные выше ингредиенты, за исключением ребамипида, растворяют в очищенной воде при нагревании, полученный раствор фильтруют через асептический фильтр, а затем ребамипид, стерилизованный с помощью асептических манипуляций, добавляют к фильтрату. Затем смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки с получением водной фармацевтической суспензии. Водную фармацевтическую суспензию асептически распределяют в 0,3-1-мл пластиковые емкости для однократного дозирования с получением офтальмологического препарата.
Пример 4: Офтальмологический препарат
Ребамипид 0,500 г
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 1,000 г
Лимонная кислота 0,011 г
Цитрат натрия 0,146 г
Хлорид натрия 0,715 г
Хлорид калия 0,180 г
Гидроксид натрия по потребности (для установления pH 6)
Хлористоводородная кислота по потребности (для установления pH 6)
Очищенная вода по потребности
Общее количество 100 мл
Все указанные выше ингредиенты, за исключением ребамипида, растворяют в очищенной воде при нагревании, полученный раствор фильтруют через асептический фильтр, а затем ребамипид, стерилизованный с помощью асептических манипуляций, добавляют к фильтрату. Затем смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки с получением водной фармацевтической суспензии. Водную фармацевтическую суспензию асептически распределяют в 0,3-1-мл пластиковые емкости для однократного дозирования с получением офтальмологического препарата.
Пример 5: Офтальмологический препарат
Ребамипид 1,000 г
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 1,000 г
Цитрат натрия 0,146 г
Хлорид натрия 0,715 г
Хлорид калия 0,180 г
Гидроксид натрия по потребности (для установления pH 6)
Хлористоводородная кислота по потребности (для установления pH 6)
Очищенная вода по потребности
Общее количество 100 мл
Все указанные выше ингредиенты, за исключением ребамипида, растворяют в очищенной воде при нагревании, полученный раствор фильтруют через асептический фильтр, а затем ребамипид, стерилизованный с помощью асептических манипуляций, добавляют к фильтрату и затем смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки с получением водной фармацевтической суспензии. Водную фармацевтическую суспензию асептически распределяют в 0,3-1-мл пластиковые емкости для однократного дозирования с получением офтальмологического препарата.
Пример 6 : Офтальмологический препарат
Ребамипид 2,000 г
Частично гидролизованный 1,000 г
поливиниловый спирт  
Цитрат натрия 0,146 г
Хлорид натрия 0,715 г
Хлорид калия 0,180 г
Гидроксид натрия по потребности (для установления pH 6)
Хлористоводородная кислота по потребности (для установления pH 6)
Очищенная вода по потребности
Общее количество 100 мл
Все указанные выше ингредиенты, за исключением ребамипида, растворяют в очищенной воде при нагревании, полученный раствор фильтруют через асептический фильтр, а затем ребамипид, стерилизованный с помощью асептических манипуляций, добавляют к фильтрату и затем смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки, с получением водной фармацевтической суспензии. Полученную таким образом водную фармацевтическую суспензию асептически распределяют в 0,3-1-мл пластиковые емкости для однократного дозирования с получением офтальмологического препарата.
Пример 7: Препарат для ингаляций
Ребамипид 0,500 г
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 0,100 г
Хлоргексидин глюконат (20% масс/масс) 0,05 мл
Цитрат натрия 0,146 г
Хлорид натрия 0,86 г
Хлористоводородная кислота по потребности (для установления pH 6)
Очищенная вода по потребности
Общее количество 100 мл
Все указанные выше ингредиенты, за исключением ребамипида, растворяют в очищенной воде при нагревании, полученный раствор фильтруют через асептический фильтр, а затем ребамипид, стерилизованный с помощью асептических манипуляций, добавляют к фильтрату и затем смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки с получением водной фармацевтической суспензии. Водную фармацевтическую суспензию асептически распределяют в 10-50-мл пластиковые или стеклянные емкости с получением препарата для ингаляций. В случае использования препарата для ингаляций 2-3 мл препарата для ингаляций инжектируется в распылитель с помощью пипетки, распыляется, а затем вдыхается пациентом при введении.
Пример 8 : Препарат для ингаляций
Ребамипид 2,000 г
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 0,500 г
Хлоргексидин глюконат (20% масс/масс) 0,05 мл
Цитрат натрия 0,146 г
Хлорид натрия 0,86 г
Гидроксид натрия по потребности (для установления pH 6)
Хлористоводородная кислота по потребности (для установления pH 6)
Очищенная вода по потребности
Общее количество 100 мл
Все указанные выше ингредиенты, за исключением ребамипида, растворяют в очищенной воде при нагревании, полученный раствор фильтруют через асептический фильтр, а затем ребамипид, стерилизованный с помощью асептических манипуляций, добавляют к фильтрату, а затем смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки с получением водной фармацевтической суспензии. Водную фармацевтическую суспензию асептически распределяют в 0,3-5-мл пластиковые емкости для однократного дозирования с получением препарата для ингаляций. В случае использования препарата для ингаляций все количество препарата для ингаляций инжектируется в распылитель, необязательно разбавляется другим препаратом для ингаляций или физиологическим раствором, распыляется, а затем вдыхается пациентом при введении.
Пример 9 : Препарат в виде геля
Ребамипид 5,000 г
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 1,000 г
Карбоксивиниловый полимер 0,500 г
Раствор бензалконийхлорида (10% масс/масс) 0,1 мл
Цитрат натрия 0,146 г
Хлорид натрия 0,600 г
Гидроксид натрия по потребности (для установления pH 6)
Очищенная вода по потребности
Общее количество 100 мл
Поливиниловый спирт растворяют в половине заранее заданного количества очищенной воды, к нему добавляют ребамипид и смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки с получением водной фармацевтической суспензии. Отдельно карбоксивиниловый полимер растворяют в оставшейся очищенной воде, а затем к раствору добавляют другие ингредиенты с получением раствора, содержащего карбоксивиниловый полимер. Указанную выше водную фармацевтическую суспензию и указанный выше раствор, содержащий карбоксивиниловый полимер, смешивают, при этом устанавливают pH, и смесь образует гель, с получением препарата геля. Препарат геля, полученный выше, заполняют в 3-20-мл пластиковые или алюминиевые тюбики.
Пример 10 : Препарат геля
Ребамипид 5,000 г
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 2,000 г
Карбоксивиниловый полимер 0,500 г
Раствор бензалконийхлорида (10% масс/масс) 0,1 мл
Цитрат натрия 0,146 г
Хлорид натрия 0,200 г
Гидроксид натрия по потребности (для установления pH 6)
Хлористоводородная кислота по потребности (для установления pH 6)
Очищенная вода по потребности
Общее количество 100 мл
Поливиниловый спирт растворяют в половине заранее заданного количества очищенной воды, к нему добавляют ребамипид, и смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки с получением водной фармацевтической суспензии. Отдельно, карбоксивиниловый полимер растворяют в оставшейся очищенной воде, а затем к раствору добавляют другие ингредиенты с получением раствора, содержащего карбоксивиниловый полимер. Рассмотренную выше водную фармацевтическую суспензию и рассмотренный выше раствор, содержащий карбоксивиниловый полимер, смешивают, при этом устанавливают pH, смесь желатинизируют с получением препарата в виде геля. Препарат в виде геля, полученный выше, переносят, в 3-20-мл пластиковые или алюминиевые тюбики.
Пример 11 : Препарат в виде мази
Ребамипид 0,200 г
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 0,100 г
Очищенная вода 0,500 г
Хлорид натрия 0,001 г
Метилпарабен 0,060 г
Пропилпарабен 0,015 г
Белый вазелин по потребности
Общее количество 100 г
Поливиниловый спирт и хлорид натрия растворяют в очищенной воде. К ним добавляют ребамипид и смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки с получением водной фармацевтической суспензии. Альтернативно, белый вазелин нагревают до плавления и в нем растворяют метилпарабен и пропилпарабен. После необязательного охлаждения водную фармацевтическую суспензию, полученную выше, добавляют к смеси. Смесь гомогенизируют с получением препарата в виде мази. Препарат мази, полученный выше, переносят в 3-20-мл пластиковые или алюминиевые тюбики для мази.
Эксперимент 1: Исследование долговременной стабильности
Офтальмологические препараты из Примеров 5 и 6, полученные выше, хранят при условиях 25°C/60% RH (относительной влажности) в течение 36 месяцев и последовательно измеряют процент оставшегося ребамипида, осмотическое давление, pH и средний размер частиц ребамипида. Измерение размера частиц ребамипида осуществляют с использованием лазерного дифрактометра (Shimadzu SALD-3000J).
В результате во всех временных точках измерения (то есть до хранения и после хранения, 12, 24 и 36 месяцев) все результаты по проценту оставшегося ребамипида, осмотическому давлению, pH и среднему размеру частиц удовлетворяют критериям (процент оставшегося ребамипида составляет 90% или выше, осмотическое давление составляет 245-325 мОсм, pH равен 5-7 и средний размер частиц равен 0,5-5 мкм). Соответственно, подтверждается, что ребамипид в состоянии мелкодисперсных частиц может храниться как стабильная суспензия мелкодисперсных частиц ребамипида без осаждения или агглютинации при исследованиях долговременной стабильности.
Эксперимент 2: Измерение среднего размера частиц
Суспензии (Пример 12 и Сравнительный пример 1,) показанные в Таблице 1, получают в соответствии со следующей методикой. Прежде всего, ингредиенты отличные от ребамипида, нагреваются для растворения в очищенной воде. Затем к раствору добавляют ребамипид, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа с помощью магнитной мешалки (мешалка Teflon™ 30 мм, примерно 500 об/мин), с получением его суспензии. Размер частиц ребамипида в полученной суспензии измеряют с использованием лазерного дифрактометра (Shimadzu SALD-3000J).
Таблица 1
Ингредиент
для препарата		 Пример 12 Сравнительный
пример 1
Ребамипид 1,000 г 1,000
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 1,000 г -
Гидроксипропилметилцеллюлоза (60SH4000) - 0,300 г
Цитрат натрия 0,146 г 0,146 г
Хлорид натрия 0,715 г 0,715 г
Хлорид калия 0,180 г 0,180 г
Гидроксид натрия по потребности (для установле-ния pH 6) по потребности (для установления pH 6)
Хлористоводородная кислота по потребности (для установле-ния pH 6) по потребности (для установления pH 6)
Очищенная вода по потребности по потребности
Общее количество 100 мл 100 мл
Результаты показаны на фиг. 1. "A" на фиг. 1 показывает распределение частиц суспензии ребамипида в Примере 12, и "B" показывает распределение частиц суспензии ребамипида в Сравнительном примере 1. С помощью этих результатов подтверждается, что ребамипид диспергируется при размере частиц 1 мкм или меньше, когда его перемешивают с помощью магнитной мешалки в присутствии поливинилового спирта, а затем ребамипид в суспензии диспергируется как состояние мелкодисперсных частиц (смотри таблицу 1, A). В противоположность этому подтверждается, что ребамипид диспергируется при размере частиц 30 мкм или больше, когда его перемешивают с помощью магнитной мешалки без поливинилового спирта, и тогда ребамипид в суспензии находится в агглютинированном состоянии с образованием его вторичных частиц (смотри таблицу 1, B).
В соответствии с рассмотренными выше результатами ясно, что ребамипид может диспергироваться до состояния мелкодисперсных частиц без использования специального диспергирующего/суспендирующего устройства для сильного перемешивания, когда используют поливиниловый спирт.

Claims (6)

1. Фармацевтическая водная суспензия, содержащая мелкодисперсные частицы ребамипида, у которых средний размер частиц составляет 0,2-5 мкм, и поливиниловый спирт.
2. Водная суспензия по п.1, дополнительно содержащая соединение соли натрия.
3. Водная суспензия по п.1 или 2, в которой ребамипид составляет 0,1-30% мас./об. и поливиниловый спирт составляет 0,1-4% мас./об.
4. Водная суспензия по любому из пп.1 или 2, которая представляет собой офтальмологическую композицию.
5. Водная суспензия по п.3, которая представляет собой офтальмологическую композицию.
6. Способ получения фармацевтической водной суспензии, содержащей ребамипид, который включает в себя
(1) первую стадию: смешивание воды и поливинилового спирта с получением водного раствора, содержащего поливиниловый спирт, и
(2) вторую стадию: добавление мелкодисперсных частиц ребамипида, у которых средний размер частиц составляет 0,2-5 мкм, к водному раствору, содержащему поливиниловый спирт, полученному на первой стадии, и перемешивание смеси, с получением водной суспензии, содержащей ребамипид.
RU2009119717/15A 2006-10-26 2007-10-24 Водные фармацевтические суспензии, содержащие ребамипид, и способ их получения RU2467751C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-291535 2006-10-26
JP2006291535 2006-10-26
PCT/JP2007/071167 WO2008050896A1 (en) 2006-10-26 2007-10-24 Aqueous pharmaceutical suspensions containing rebamipide and manufacturing process thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009119717A RU2009119717A (ru) 2010-12-10
RU2467751C2 true RU2467751C2 (ru) 2012-11-27

Family

ID=39324676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009119717/15A RU2467751C2 (ru) 2006-10-26 2007-10-24 Водные фармацевтические суспензии, содержащие ребамипид, и способ их получения

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8772317B2 (ru)
EP (1) EP2077840A4 (ru)
JP (1) JP5250551B2 (ru)
KR (2) KR101491965B1 (ru)
CN (1) CN101528229B (ru)
AR (1) AR063366A1 (ru)
AU (1) AU2007309968B2 (ru)
BR (1) BRPI0718429A2 (ru)
CA (1) CA2665024C (ru)
HK (1) HK1133188A1 (ru)
IL (1) IL197950A0 (ru)
MX (1) MX2009004433A (ru)
MY (1) MY148303A (ru)
NZ (1) NZ576224A (ru)
RU (1) RU2467751C2 (ru)
SG (1) SG175628A1 (ru)
TW (1) TWI415629B (ru)
UA (1) UA95989C2 (ru)
WO (1) WO2008050896A1 (ru)
ZA (1) ZA200902778B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2706353C1 (ru) * 2015-10-01 2019-11-18 Самдзин Фармасьютикал Ко.,Лтд. Новая офтальмологическая композиция, содержащая ребамипид, и способ ее получения

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200808375A (en) 2006-05-12 2008-02-16 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrogel suspension and manufacturing process thereof
KR20110027786A (ko) * 2008-06-19 2011-03-16 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 레바미피드를 함유하는 의약 조성물
AU2012232062B2 (en) * 2011-03-24 2017-04-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. A pharmaceutical composition for treating a disease in the oral cavity comprising rebamipide
CN102240260B (zh) * 2011-05-17 2012-05-23 山东省医疗器械研究所 一种治疗阴道干涩症的药物及其制备方法
TW201322982A (zh) 2011-11-01 2013-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd 用於治療前眼疾病之藥劑，該藥劑包含瑞巴派特及眼淚保持劑
WO2013123432A2 (en) * 2012-02-16 2013-08-22 Atyr Pharma, Inc. Histidyl-trna synthetases for treating autoimmune and inflammatory diseases
AR090775A1 (es) * 2012-04-23 2014-12-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado inyectable
WO2015034008A1 (ja) * 2013-09-05 2015-03-12 大塚製薬株式会社 レバミピドの局所止血用途
CN104586762A (zh) * 2014-04-11 2015-05-06 广州仁恒医药科技有限公司 含有瑞巴派特的药物组合物及其制备方法
CN103976946A (zh) * 2014-05-20 2014-08-13 广州艾格生物科技有限公司 一种含有水溶性高分子聚合物的瑞巴派特混悬滴眼液及其制备方法
JP6854587B2 (ja) * 2015-04-17 2021-04-07 ロート製薬株式会社 医薬製剤
JP7324566B2 (ja) * 2015-05-28 2023-08-10 ロート製薬株式会社 水性眼科組成物
CN105147606A (zh) * 2015-08-18 2015-12-16 广州仁恒医药科技有限公司 一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法
KR101718733B1 (ko) 2015-08-21 2017-03-22 국제약품 주식회사 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제
KR102307958B1 (ko) 2015-10-01 2021-10-05 삼진제약주식회사 레바미피드를 함유하는 신규한 점안 조성물 및 이의 제조방법
JP2017109996A (ja) * 2015-12-11 2017-06-22 日本合成化学工業株式会社 結晶成長抑制剤
CN107349181B (zh) * 2016-05-09 2021-02-19 四川科伦药物研究院有限公司 含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液及其制备方法
KR101923519B1 (ko) * 2018-06-26 2019-02-27 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR20200019451A (ko) 2018-08-14 2020-02-24 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR102659338B1 (ko) 2023-05-18 2024-04-19 국제약품 주식회사 안구건조증 치료용 약제학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1129463A (ja) * 1997-05-14 1999-02-02 Senju Pharmaceut Co Ltd 再分散性の良い水性懸濁液剤
WO2006052018A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0313000B1 (de) * 1987-10-21 1998-05-06 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum Herstellen eines Bipolartransistors mit isolierter Gateelektrode
US5188826A (en) * 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
CA2083842A1 (en) * 1991-03-27 1992-09-28 Hisayuki Nakayama Method for preparation of an aqueous suspension
US5540930A (en) 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
JP3781792B2 (ja) * 1993-12-27 2006-05-31 千寿製薬株式会社 ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤
AU684115B2 (en) 1993-12-27 1997-12-04 Mitsubishi Chemical Corporation Ophthalmic suspension containing diflupredonate
US5576311A (en) 1994-11-30 1996-11-19 Pharmos Corporation Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
JP3093661B2 (ja) * 1995-10-12 2000-10-03 大塚製薬株式会社 眼疾患治療剤
AR004214A1 (es) * 1995-10-12 1998-11-04 Otsuka Pharma Co Ltd Una preparación de gotas oftálmicas para la cura de enfermedades oftálmicas
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
CA2289618A1 (en) * 1997-05-14 1998-11-19 Shin-Ichi Yasueda Aqueous suspension preparations with excellent redispersibility
EP2591806A1 (en) * 2001-06-14 2013-05-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition
US20050255144A1 (en) * 2003-04-09 2005-11-17 Directcontact Llc Methods and articles for the delivery of medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
JP2005008625A (ja) 2003-05-23 2005-01-13 Santen Pharmaceut Co Ltd キノロン系抗菌化合物を含有する点眼液
EP1627637A1 (en) 2003-05-23 2006-02-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic solution containing quinolone antimicrobial compound
TW200613006A (en) 2004-09-10 2006-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd Rebamipide preparation for rectal administration to be prepared before using
TW200808375A (en) 2006-05-12 2008-02-16 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrogel suspension and manufacturing process thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1129463A (ja) * 1997-05-14 1999-02-02 Senju Pharmaceut Co Ltd 再分散性の良い水性懸濁液剤
WO2006052018A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2706353C1 (ru) * 2015-10-01 2019-11-18 Самдзин Фармасьютикал Ко.,Лтд. Новая офтальмологическая композиция, содержащая ребамипид, и способ ее получения
US10918725B2 (en) 2015-10-01 2021-02-16 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition comprising rebamipide and method for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CN101528229B (zh) 2012-07-04
CN101528229A (zh) 2009-09-09
MX2009004433A (es) 2009-05-08
UA95989C2 (ru) 2011-09-26
US20100029714A1 (en) 2010-02-04
ZA200902778B (en) 2010-02-24
JP5250551B2 (ja) 2013-07-31
AU2007309968A1 (en) 2008-05-02
EP2077840A4 (en) 2010-08-11
SG175628A1 (en) 2011-11-28
TW200822936A (en) 2008-06-01
AU2007309968B2 (en) 2012-09-06
EP2077840A1 (en) 2009-07-15
KR20140088228A (ko) 2014-07-09
JP2010507566A (ja) 2010-03-11
WO2008050896A1 (en) 2008-05-02
MY148303A (en) 2013-03-29
CA2665024A1 (en) 2008-05-02
RU2009119717A (ru) 2010-12-10
NZ576224A (en) 2010-12-24
IL197950A0 (en) 2009-12-24
BRPI0718429A2 (pt) 2013-11-12
US8772317B2 (en) 2014-07-08
KR101491965B1 (ko) 2015-02-10
AR063366A1 (es) 2009-01-21
KR20090073248A (ko) 2009-07-02
TWI415629B (zh) 2013-11-21
CA2665024C (en) 2015-04-07
HK1133188A1 (en) 2010-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2467751C2 (ru) Водные фармацевтические суспензии, содержащие ребамипид, и способ их получения
CA2567075C (en) Pharmaceutical suspension composition
JP6101332B2 (ja) レバミピドを含有する口腔内疾患治療用医薬組成物
US8765150B2 (en) Riluzole aqueous suspensions
TW202031256A (zh) 經口投予用依達拉奉(Edaravone)懸浮劑
JPH05186348A (ja) 水性懸濁液剤の製造法
JPH0482823A (ja) 懸濁シロップ剤
JP3805203B2 (ja) 点眼用水性懸濁製剤およびその製造方法
RU2806302C1 (ru) Содержащие тасимелтеон жидкие препараты и способы их применения
CN104586762A (zh) 含有瑞巴派特的药物组合物及其制备方法
NZ614970B2 (en) A pharmaceutical composition for treating a disease in the oral cavity comprising rebamipide
JPH1036253A (ja) 水性懸濁点眼剤
Jethara Patented Pharmaceutical Reconstitutable Sustained Release Suspension

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161025