KR101718733B1 - 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제 - Google Patents

레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체, 및 염기를 물에 용해시켜 pH 8.5 이상의 용액을 얻는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 pH 7 내지 8.5로 조절하는 단계를 포함하는 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제를 제공한다.
본 발명의 가용화 방법에 의해 레바미피드가 투명한 수용액 상태로 완전히 용해될 뿐만 아니라, 상기 가용화 방법에 의해 제조된 액제는 가속 시험에서 2개월이 지난 후에도 안정한 용액 제형을 유지하며, 안구조직, 특히 각막 및 결막에서의 레바미피드의 흡수율 및 지속율 증가에 따른 생체이용율이 개선이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 가용화 방법에 의해 제조된 수용액은 레바미피드를 포함하는 안구건조증 치료용 액제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제{Method for solubilizing Rebamipide and a solution for treating dry eye syndrome prepared thereby}
본 발명은 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 사이클로덱스트린을 이용한 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제에 관한 것이다.
최근 컴퓨터와 TV 및 스마트폰의 발달로 안구건조증 환자가 폭발적으로 증가하고 있으여, 한국에서도 비공식적으로 400만 이상의 환자가 있는 것으로 알려져 있다. 안구건조 증상의 완화제로서는 인공눈물이 사용되고 있으며, 1년에 약 1000억원 이상 판매되고 있다.
안구건조증의 발생 원인은 다양하나, 원천적으로 치료 효과를 나타내는 물질은 면역억제제인 사이크로스포린, 눈에서 점액을 분비하게 하는 디쿠아포솔 등을 포함하는 제제들이다. 이들 외의 제제들은 일시적인 증상 완화를 위한 것으로서, 대표적인 인공눈물 제제인 히아루론산을 주원료로 하는 인공 눈물 제제들 또한 약효를 나타내는 것이 아닌 습윤작용 및 윤활작용을 목적으로 사용되고 있을 뿐이다.
한편, 레바미피드(rebamipide)는 위점막에서 점액질인 뮤신(mucin)을 분비시켜 위염, 위궤양 치료 물질로 개발되었으나, 눈의 술잔 세포 밀도의 증가 작용, 눈의 점액 증가 작용, 및 누액 증가 작용을 가짐으로써 안구 건조 치료 작용도 있는 것으로 보고되었으며(JP-A-9-301866), 최근 일본 오츠카 제약에서 점안제인 무코스타(MUCOSTA, 2011년 발매) 점안액으로 개발되었다. 그러나, 무코스타 점안액은 레바미피드의 난용성 성질로 인하여 용액제형이 아닌 폴리비닐알코올을 사용하여 만든 현탁액제로서 눈에 투여시 작열감, 심한 따가움 및 시야 흐림 등의 문제점이 있다.
난용성 약물에 대한 가용화 방법으로서, 물질을 미세한 크기로 분쇄한 후 이를 계면활성제와 분산제를 사용하여 물에 분산시키는 방법이 사용되어 왔다. 그러나, 사용된 계면활성제나 분산제들이 갖고 있는 부작용이나 독성 등의 문제로 인하여 약제의 하루 사용량이 제한되거나, 특히 점안액의 경우, 약제의 입자 또는 지용성 성질의 부형제 등으로 인하여 눈에 적용시 따가움 등의 부작용이 있다.
대한민국 공개특허 제10-2009-0073248호 대한민국 공개특허 제10-2011-0010712호
본 발명자들은 레바미피드를 포함하는 점안제 투여시 눈의 작열감, 심한 따가움 및 시야 흐림 등의 문제점을 최소화하기 위하여 레바미피드의 용액 제형에 대하여 연구하던 중, 레바미피드를 염기와 함께 물에 용해시킨 다음 사이클로덱스트린을 용해시키고 특정 pH로 조절함으로써 가용화시키면, 난용성 약물인 레바미피드가 수성 용액으로 완전히 용해될 뿐만 아니라 시간이 지난 후에도 안정한 용액 제형을 유지하여, 수성 용액 제형, 특히, 안구건조증 치료용 액제에 사용하기에 적합한 수용액을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체, 및 염기를 물에 용해시켜 pH 8.5 이상의 용액을 얻는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 pH 7 내지 8.5로 조절하는 단계를 포함하는 레바미피드의 가용화 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 단계(a)의 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
일 구현예에서, 단계(a)의 상기 용액이 pH 8.5 내지 pH 10일 수 있다.
일 구현예에서, 단계(a)의 상기 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린 또는 이의 개질된 형태, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있다.
일 구현예에서, 단계(a)의 상기 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체는 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1.5 내지 6배의 중량비로 용해될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 가용화 방법에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제가 제공된다.
본 발명에 의해, 레바미피드를 염기와 함께 물에 용해시킨 다음 사이클로덱스트린을 용해시키고 특정 pH로 조절함으로써 가용화시키면, 난용성 약물인 레바미피드가 수성 용액으로 완전히 용해될 뿐만 아니라, 가속 시험(40 ℃)에서 장기간(2개월) 보관시에도 그 함량의 변화없이 침전물을 형성하지 않고 안정한 용액 제형을 유지하며, 본 발명의 액제 투여시에 안구조직, 특히 각막 및 결막에서의 레바미피드의 흡수율 및 지속율 증가에 따른 생체이용율이 개선되어, 결막에서 점액물질인 뮤신을 분비하는 술잔세포의 증식 촉진에 따른 안구건조증 치료 효과 개선이 예상되므로, 본 발명의 레바미피드의 가용화 방법에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제가 종래의 제제에 비하여 부작용은 최소화시키고 안구건조증 치료 효과는 극대화시켜 안구건조증 환자의 복약순응도를 개선시킬 수 있는 제제로 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 레바미피드의 가용화 방법은 난용성 약물인 레바미피드를 효과적으로 가용화시키며, 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제는 기존 레바미피드 현탁제의 부작용을 현저히 감소시키는 효과를 달성하여 레바미피드의 안구건조증 치료용 액제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 레바미피드 현탁액인 무코스타(Mucosta) 점안액과 본 발명의 투명한 수용액(Rebamipide 2% 수용액)의 성상을 나타낸 사진이다.
도 2는 제조된 레바미피드 2% 수용액의 안정성 시험에서, 안정성 시험 시작시의 표준액(A) 및 레바미피드 2% 수용액(B); 및 2개월 경과 후의 표준액(C), 상온에서의 레바미피드 2% 수용액(D) 및 40 ℃에서의 레바미피드 2% 수용액(E)에 포함되어 있는 레바미피드를 측정한 크로마토그램이다.
도 3은 레바미피드 현탁액(Mucosta 2%)(A) 및 본 발명의 가용화 방법에 의해 제조된 레바미피드 2% 수용액(B)을 토끼의 눈에 투여한 후, 시간에 따라 각막, 결막 및 방수에서의 레바미피드의 농도를 측정한 결과이다.
본 발명은 (a) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체, 및 염기를 물에 용해시켜 pH 8.5 이상의 용액을 얻는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 pH 7 내지 8.5로 조절하는 단계를 포함하는 레바미피드의 가용화 방법을 제공한다.
레바미피드는 2-(1H)-퀴놀리논(2-(1H)-quinolinone)의 아미노산 유도체로서 대표적인 난용성 약물의 하나로 알려져 있다. 따라서, 레바미피드를 포함하는 안구건조증 치료용 액제의 제조에서는 안정적인 수용성 용액을 제조하는 것이 필요하다. 약물이 체내로 흡수되기 위하여는 체액을 구성하는 물에 용해된 상태로 흡수되기 때문에, 난용성 또는 불용성 약물을 수성 용매에 가용화시키는 것은 약물의 체내흡수를 위하여 필수적으로 필요한 과정이다.
단계(a)는 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체, 및 염기를 물에 용해시켜 pH 8.5 이상의 용액을 얻는 단계이다.
상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으며, 고형의 염기 또는 염기 수용액 형태로서 사용될 수 있다.
상기 용액은 pH 8.5 이상으로 조절되어야 포함되어 있는 레바미피드가 완전히 용해되며, 바람직하게는 pH 8.5 내지 pH 13, 더욱 바람직하게는 pH 8.5 내지 pH 11, 가장 바람직하게는 pH 8.5 내지 pH 10으로 조절될 수 있다.
단계(a)에서는 용액 중에 용해되어 있는 레바미피드를 사이클로덱스트린을 이용하여 포접시켜 레바미피드의 포접 화합물을 형성함으로써 투명한 용액 상태를 유지한다. 사이클로덱스트린에 의한 포접 화합물 형성은 약물의 약효를 유지하면서 난용성 약제를 가용화하는 방법 중의 하나이다.
일 구현예에서, 상기 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린 또는 이의 개질된 형태, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있다.
레바미피드에 대한 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체의 중량비는 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 상기 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1.5 내지 6배의 중량비로 용해될 수 있다. 이러한 중량비의 범위에서 보다 바람직하게 레바미피드가 용해되고, 얻어진 용액의 안정성이 증가되어 최종 제제의 품질이 향상되는 효과가 있다.
단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 용액을 pH 7 내지 8.5로 조절하는 단계이다.
상기 단계(a)에서 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체, 및 염기를 완전히 용해시킨 다음, 산 또는 염기를 사용하여 pH 7 내지 8.5로 조절한다. 이 때 사용되는 염기는 상기 단계(a)에서 사용된 염기와 동일한 염기이다.
단계(c)에서 제조되는 용액을 pH 7 내지 8.5로 조절하는 것은 생리적인 pH와 유사한 상태로 제조하여 가용화된 레바미피드 제제를 생체에 투여하였을 때에 자극감을 최소화하기 위함이며, 바람직하게는 pH 7.3 내지 pH 8.5, 더욱 바람직하게는 pH 7.5 내지 pH 8.5, 가장 바람직하게는 pH 8 내지 pH 8.5로 조절한다.
상기 단계(c) 이후에 추가적으로 멸균 공정, 예를 들어, 필터에 의한 멸균 공정을 수행할 수 있으며, 멸균 공정에 사용되는 필터는 멸균 등급, 예를 들어, 포어 사이즈 0.2 ㎛ 이하의 필터일 수 있다.
상기와 같은 가용화 방법에 의해 레바미피드가 용해되어 있는 투명한 용액을 제조할 수 있으며, 제조된 용액은 레바미피드를 용액 상태로 투여하고자 하는 제형, 예를 들어, 주사제, 시럽제, 또는 안구건조증 치료용 액제로 사용될 수 있다.
본 발명의 가용화 방법에 의하여 제조된 액제는 40 ℃ 가속 시험에서 2개월까지 그 함량의 변화없이 침전이 석출되지 않고 투명한 용액 상태를 유지함을 확인하였다.
또한, 본 발명은 상기 가용화 방법에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제를 제공한다. 상기 가용화 방법에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제는 유효성분으로 레바미피드를 함유하며, 사이클로덱스트린을 용해제로 포함한다.
본 발명의 안구건조증 치료용 액제의 안구조직에서의 레바미피드의 흡수율 증가 정도를 측정한 결과, 본 발명의 액제 투여시에 안구조직, 특히 각막 및 결막에서의 레바미피드의 흡수율 및 지속율 증가에 따른 생체이용율이 개선되었음을 확인하였다. 따라서, 안구건조증 치료시에 본 발명의 액제를 사용하면, 결막에서 점액물질인 뮤신을 분비하는 술잔세포의 증식 촉진에 따른 안구건조증 치료 효과 개선이 예상된다.
상기 안구건조증 치료용 액제는 필요시 추가적으로 유화제, 완충제, 등장화제, pH 조절제 또는 안정제를 포함할 수 있다. 상기 유화제로는 안과용 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 유화제를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 등을 사용할 수 있다. 상기 완충제로는 안과용 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 완충제를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 인산염, 구연산염, 아세테이트, 탄산수소염, 탄산염, 글루콘산염, 젖산, 프로피온산염, 트리스(TRIS) 또는 붕산염 등을 사용할 수 있다. 상기 등장화제로는 안과용 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 등장화제를 사용할 수 있으며, 예를 들어, NaCl; 브롬화칼륨, 브롬화리튬, 요오드화나트륨 또는 브롬화나트륨과 같은 알칼리금속 할라이드, 또는 브롬산과 같은 비-염소화 이온성 화합물; 및/또는 요소, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 덱스트로오즈와 같은 비-이온성 화합물 등을 사용할 수 있다. 상기 pH 조절제로는 안과용 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 pH 조절제를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 염산, 시트르산, 붕산, 인산이수소나트륨 또는 인산일수소나트륨 등을 사용할 수 있다. 상기 안정제로는 안과용 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 안정제를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 트레할로스를 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 레바미피드 1% 수용액의 제조
1) 멸균증류수 60 ml에 β-사이클로덱스트린 3.00 g을 넣고 교반한 후, 레바미피드 1 g을 넣어 교반하였다.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 25.17 g과 글리세롤 2.00 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하였다.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액에 NaOH(1 M) 3.24 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 10.79까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 8.59에 맞춰진다.
4) 상기 3)에서 얻어진 투명한 용액에 시트르산(1 M)을 이용해서 pH 8.0으로 조절하고, 안정제로 트레할로스 0.5 g을 첨가하여 교반하고, 멸균증류수를 첨가하여서 전체 부피를 100 ml로 맞추어 pH 8.12, 삼투압 296의 투명한 용액을 얻었다.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 1에 나타냈다.
성분 분류 함량
레바미피드 주성분 1.00 g
β-사이클로덱스트린 가용화제 3.00 g
1M NaOH 용액 pH 조절제 3.24 g
1M 시트르산 pH조절제 0.19 g
20mM 붕산나트륨 용액 완충제 25.17 g
글리세롤 등장화제 2.00 g
트레할로스 안정제 0.5 g
멸균증류수 용매 68.58 g
실시예 2. 레바미피드 1% 수용액의 제조
1) 멸균증류수 60 ml에 프로필렌 글리콜 1.00 g을 넣고 교반한 후, 레바미피드 1g을 넣어 교반하였다.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 25.17 g과 글리세롤 1.00 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하였다.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액에 NaOH(1 M) 3.24 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 10.83까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 8.55에 맞춰진다.
4) 상기 3)에서 얻어진 투명한 용액에 β-사이클로덱스트린 3.02 g을 첨가하면 용액이 다시 현탁액으로 변하였고, 800 rpm으로 교반하여 다시 투명한 용액을 얻었다. 시트르산(1 M)을 이용해서 pH 7.9으로 조절하고, 안정제로 트레할로스 0.5 g을 첨가하여 교반하고, 멸균증류수를 첨가하여서 전체 부피를 100 ml로 맞추어 pH 8.02, 삼투압 320의 투명한 용액을 얻었다.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 2에 나타냈다.
성분 분류 함량
레바미피드 주성분 1.00 g
β-사이클로덱스트린 가용화제 3.00 g
1M NaOH 용액 pH 조절제 3.24 g
1M 시트르산 pH조절제 적량
20mM 붕산나트륨 용액 완충제 25.17 g
글리세롤 등장화제 1.00 g
프로필렌 글리콜 등장화제 1.00 g
트레할로스 안정제 0.5 g
멸균증류수 용매 67.08 g
실시예 3. 레바미피드 1% 수용액의 제조
1) 멸균증류수 60 ml에 프로필렌 글리콜 1.80 g을 넣고 교반한 후, 레바미피드 1 g을 넣어 교반하였다.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 25.17 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하고, NaOH(1 M) 3.24 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 11.12까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 9.26에 맞춰진다.
3) 상기 2)에서 얻어진 투명한 용액에 β-사이클로덱스트린 3.02 g을 첨가하면 용액이 다시 현탁액으로 변하였고, 800 rpm으로 교반하여 다시 투명한 용액을 얻었다. 시트르산(1 M)을 이용해서 pH 7.9로 조절하고, 안정제로 트레할로스 0.5 g을 첨가하여 교반하고, 멸균증류수를 첨가하여 전체 부피를 100 ml로 맞추어, pH 8.02, 삼투압 338의 투명한 용액을 얻었다.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 3에 나타냈다.
성분 분류 함량
레바미피드 주성분 1.00 g
β-사이클로덱스트린 가용화제 3.02 g
1M NaOH 용액 pH 조절제 3.24 g
1M 시트르산 pH조절제 적량
20mM 붕산나트륨 용액 완충제 25.17 g
프로필렌 글리콜 등장화제 1.80 g
트레할로스 안정제 0.5 g
멸균증류수 용매 66.28 g
실시예 4. 레바미피드 1% 수용액의 제조
1) 멸균증류수 60 ml에 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 3.00 g을 넣고 교반한 후, 레바미피드 1 g을 넣어 교반하였다.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 25.17 g과 글리세롤 2.00 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하였다.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액에 NaOH(1 M) 3.24 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 10.79까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 8.59에 맞춰진다.
4) 상기 3)에서 얻어진 투명한 용액에 시트르산(1M)을 이용해서 pH8.0으로 조절하고, 안정제로 트레할로스 0.5 g을 첨가하여 교반하고, 멸균증류수를 첨가하여 전체 부피를 100 ml로 맞추어 pH 8.12, 삼투압 296의 투명한 용액을 얻었다.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 4에 나타냈다.
성분 분류 함량
레바미피드 주성분 1.00 g
하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 가용화제 3.00 g
1M NaOH 용액 pH 조절제 3.24 g
1M 시트르산 pH조절제 0.19 g
20mM 붕산나트륨 용액 완충제 25.17 g
글리세롤 등장화제 2.00 g
트레할로스 안정제 0.5 g
멸균증류수 용매 68.58 g
실시예 5. 레바미피드 2% 수용액의 제조
1) 멸균증류수 60 ml에 β-사이클로덱스트린 4.02 g을 넣고 교반한 후, 레바미피드 2.0042 g을 넣어 교반하였다.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 22.28 g과 글리세롤 1.00 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하였다.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액에 NaOH(1 M) 6.24 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 11.05까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 9.2에 맞춰진다.
4) 상기 3)에서 얻어진 투명한 용액에 시트르산(1 M)을 이용해서 pH 8.0으로 조절하고, 멸균증류수를 첨가하여 전체 부피를 100 ml로 맞추어, pH 8.03, 삼투압 227의 투명한 용액을 얻었다.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 5에 나타냈다.
성분 분류 함량
레바미피드 주성분 2.00 g
β-사이클로덱스트린 가용화제 4.02 g
1M NaOH 용액 pH 조절제 6.24 g
1M 시트르산 pH조절제 적량
20mM 붕산나트륨 용액 완충제 22.28 g
글리세롤 등장화제 1.00 g
멸균증류수 용매 68.58 g
실시예 6. 레바미피드 2% 수용액의 제조
1) 멸균증류수 90 ml에 레바미피드 3 g을 넣어 교반하였다.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 37.75 g과 프로필렌 글리콜 1.00 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하였다.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액에 NaOH(1 M) 9.72 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 11까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 9.12에 맞춰진다.
4) 상기 3)에서 얻어진 투명한 용액에 β-사이클로덱스트린 9.00 g을 넣고 800 rpm으로 교반하면, β-사이클로덱스트린으로 인해 뿌옇게 변했던 용액이 다시 투명한 수용액으로 변하였다.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 Boric acid을 이용해서 pH 8.10으로 조절하고, 등장화제로 NaCl 0.5 g을 첨가하여 교반하였다. 여기에 멸균증류수를 첨가하여서 전체 부피를 150 ml로 맞추어 pH 8.34, 삼투압 284의 투명한 용액을 얻었다.
6) 상기 5)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 6에 나타냈다.
성분 분류 함량
레바미피드 주성분 3.00 g
β-사이클로덱스트린 가용화제 9.00 g
1M NaOH 용액 pH 조절제 9.72 g
Boric acid pH조절제 적량
20mM 붕산나트륨 용액 완충제 37.75 g
프로필렌 글리콜 등장화제 1.00 g
NaCl 등장화제 0.5 g
멸균증류수 용매 100.52 g
실시예 7. 레바미피드 2% 수용액의 제조
1) 멸균증류수 60 ml에 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 4 g을 넣고 교반한 후, 레바미피드 2 g을 넣어 교반하였다.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 24.12 g과 글리세롤 2.00 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하였다.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액에 NaOH(1 M) 6.24 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 11.05까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 9.2에 맞춰진다.
4) 상기 3)에서 얻어진 투명한 용액에 시트르산(1 M)을 이용해서 pH 8.0으로 조절하고, 멸균증류수를 첨가하여 전체 부피를 100 ml로 맞추어, pH 8.03, 삼투압 324의 투명한 용액을 얻었다.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 7에 나타냈다.
성분 분류 함량
레바미피드 주성분 2.00 g
하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 가용화제 4.00 g
1M NaOH 용액 pH 조절제 6.24 g
1M 시트르산 pH조절제 적량
20mM 붕산나트륨 용액 완충제 22.12 g
글리세롤 등장화제 2 g
멸균증류수 용매 68.58 g
실시예 8. 레바미피드 2% 수용액의 제조
1) 레바미피드 1 g을 멸균증류수 50 ml에 넣어 교반한 후, Na2CO3 0.21 g을 넣고 교반하여, pH 9.1의 투명한 용액을 얻었다.
2) 상기 1)에서 얻어진 용액에 β-사이클로덱스트린 6.00 g을 넣고 1시간 동안 교반하여 pH 8.02의 투명한 용액을 얻었다.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액을 감압여과기를 이용하여 여과하였다. 제조된 수용액의 함량을 하기 표 8에 나타냈다.
성분 분류 함량
레바미피드 주성분 1.00 g
β-사이클로덱스트린 가용화제 6.00 g
Na2CO3 pH 조절제 0.21 g
멸균증류수 용매 50 ml
실시예 9. 레바미피드 나트륨 2% 수용액의 제조
1) 메탄올 50 ml에 레바미피드 1 g 및 NaOH 0.10 g을 용해시켜 투명한 용액을 얻은 후, 얻어진 용액을 냉각시켜 침전되는 레바미피드 나트륨을 얻었다(이 때, 용액을 계속 교반하면 용액이 뿌옇게 변하면서 겔 상태로 됨).
2) 상기 1)에서 침전된 레바미피드 나트륨을 여과하여 건조시켰다.
3) 멸균증류수 50 ml에 레바미피드 나트륨 1 g을 첨가한 후 교반하여 현탁액을 얻었다.
4) 상기 3)에서 얻은 레바미피드 나트륨 현탁액에 0.1N NaOH 3 방울을 넣고 레바미피드 나트륨이 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 얻어진 용액은 pH 9.07이었다.
5) 상기 4)에서 얻은 용액에 β-사이클로덱스트린 3.63 g을 첨가하여 용해시킨 후, 필터(포어 사이즈 0.2 ㎛)로 여과하였다. 최종 용액은 pH 8.1이었다. 제조된 수용액의 함량을 하기 표 9에 나타냈다.
성분 분류 함량
레바미피드 나트륨 주성분 1.00 g
β-사이클로덱스트린 가용화제 3.63 g
0.1N NaOH pH 조절제 3 방울
멸균증류수 용매 50 ml
실시예 10. 레바미피드 2% 수용액의 제조
1) 호모게나이저 및 pH 미터가 장착된 1 L 비이커에 정제수 500 ml 및 레바미피드 10 g을 넣고, 호모게나이저 회전수 3000-4000 rpm으로 분쇄 및 교반하여 백색 현탁액을 얻었다.
2) 상기 1)에서 얻어진 현탁액에 0.2N NaOH 용액을 소량씩 투여하여 pH 10까지 올려서 투명한 용액이 되게 하였다.
3) 2)에서 얻어진 용액을 계속 호모게나이징하면서 β-사이클로덱스트린 20 g을 첨가하고, pH 7 이하로 하락하지 않도록 0.2N NaOH 용액을 소량씩 첨가하면서 약 30-40분간 교반하여 더이상 pH 변화가 없는 최종 pH가 8-9 사이가 되도록 하였다.
4) pH가 더 이상 변화하지 않으면 포어 사이즈 0.2 ㎛ 필터로 여과하여 제균 작업을 하고 충진하였다. 제조된 수용액의 함량을 하기 표 10에 나타냈다.
성분 분류 함량
레바미피드 주성분 10.00 g
β-사이클로덱스트린 가용화제 20.00 g
0.2N NaOH pH 조절제 적량
멸균증류수 용매 500 ml
시험예 1. 제조된 레바미피드 2% 수용액의 성상 평가
실시예에서 제조된 레바미피드 2% 수용액을 대조 제제인 무코스타(레바미피드 2% 현탁액)와 그 성상을 비교하여 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타난 바와 같이 무코스타 제제는 현탁액으로서 혼탁한 성상을 나타내는 반면에, 본 발명에서 제조된 레바미피드 2% 수용액은 투명한 성상을 나타내는 것을 알 수 있다.
시험예 2. 제조된 레바미피드 2% 수용액의 안정성 평가
수용액 상태의 안정성을 평가하기 위하여, 실시예에서 제조된 레바미피드 2% 수용액을 상온 및 40 ℃에서 2개월 동안 보관한 후, 그 함량을 크로마토그래피로 측정하였다. 함량은 각 시료의 크로마토그램에서의 피크 면적을 표준액의 피크 면적 대비 비율로 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 11 및 도 2에 나타내었다. 표 11 및 도 2에 나타난 바와 같이, 제조된 레바미피드 2% 수용액은 2개월까지 안정한 함량(98%)을 나타냈으며, 특히, 40 ℃에서도 2개월까지 침전이 석출되지 않고 투명한 용액 상태를 유지하여 98%의 함량을 나타내어 우수한 안정성을 확인하였다.
시간 각 조건에서의 측정 함량( % )
상온 40 ℃
0 103 103
2개월 98 98
시험예 2. 토끼의 눈에서의 흡수 평가
토끼의 눈에 대조 제제인 무코스타(레바미피드 2% 현탁액)와 본 발명의 점안 용액(레바미피드 2% 수용액)을 각각 투여한 후, 30분, 2시간, 4시간 및 6시간 후에 각막, 결막 및 방수를 채취하였다(n=4). 각막 및 결막은 조직을 잘게 자른 후, 포스페이트 완충액을 첨가하여 호모게나이저를 이용하여 잘게 분쇄한 다음, 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 여과하여 HPLC 분석용 시료로 사용하였고, 최종 분석결과는 사용된 각막조직의 무게로 보정하였다. 방수는 일정량에 방수액을 분취하여 포스페이트 완충액을 첨가한 후 진탕 혼합한 다음, 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 여과하여 HPLC 분석용 시료로 사용하였고, 최종 분석결과는 사용된 방수액의 부피로 보정하였다.
시료 중 레바미피드는 하기 조건의 고속액체크로마토그래피(HPLC-UVD, Waters 2695 series)로 측정하였다.
컬럼(Shiseido C18 (4.6μm*150mm, MG80))
컬럼 온도: 실온
이동상 속도: 0.8 ml/min
이동상 : 무수인산일수소나트륨 0.58 g 및 인산이수소칼륨 2.0 g을 물 1000 ml에 녹이고 0.45 ㎛ 멤버레인 필터로 여과하였다. 여액 830 ml를 취하여 아세토니트릴 170 ml를 가하여 이동상으로 하였다.
주입량: 20 ㎕
검출기: 자외선흡광도계(UV, 측정파장 254nm)
무코스타와 본 발명의 레바미피드 2% 수용액을 투여한 후 측정된 각 조직의 농도를 각각 하기 표 12(무코스타) 및 표 13(본 발명의 레바미피드 2% 수용액)과 도 3에 나타내었다.
조직 30분 2시간 4시간 6시간
각막 (mg/l) 48 18 11 10
결막 (mg/l) 22 27 20 12
방수 (mg/l) 12 10 10 8
조직 30분 2시간 4시간 6시간
각막 (mg/l) 42 45 26 22
결막 (mg/l) 53 60 46 38
방수 (mg/l) 10 12 12 9
표 12, 표 13 및 도 3에 나타난 바와 같이, 각막, 결막 및 방수에 포함되어 있는 레바미피드를 측정한 결과, 레바미피드 현탁액(Mucosta 2%)(도 3(A) 참조)을 투여한 군에 비하여 본 발명의 레바미피드 2% 수용액(도 3(B) 참조)을 투여한 군에서 각막 및 결막의 레바미피드 농도가 현저히 높은 것을 확인하였다. 특히, 시간이 증가함에 따라, 레바미피드 현탁액을 투여한 군에서는 급격히 레바미피드 농도가 감소한 반면에, 본 발명의 레바미피드 2% 수용액을 투여한 군의 레바미피드 농도는 측정한 최종 시점인 6시간까지 유지되어, 본 발명의 레바미피드 2% 수용액 제형으로 투여될 경우에 레바미피드의 각막, 결막 및 방수에서의 흡수율 및 지속율이 증가하여 생체이용율이 개선되었음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 레바미피드 2% 수용액 제형 투여시에 결막에서 점액물질인 뮤신을 분비하는 술잔세포의 증식 촉진에 따른 안구건조증 치료 효과가 개선될 것으로 예상되며, 본 발명의 레바미피드의 가용화 방법에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제가 종래의 제제에 비하여 부작용은 최소화시키고 안구건조증 치료 효과는 극대화시켜 안구건조증 환자의 복약순응도를 개선시킬 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (6)

  1. (a) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체, 및 염기를 물에 용해시켜 pH 8.5 내지 pH 10의 용액을 얻는 단계; 및
    (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 pH 7 내지 8.5로 조절하는 단계
    를 포함하고,
    상기 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 레바미피드의 가용화 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)의 상기 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 가용화 방법.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 단계(a)의 상기 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1.5 내지 6배의 중량비로 용해되는 것을 특징으로 하는 가용화 방법.
  6. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항의 가용화 방법에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10918725B2 (en) 2015-10-01 2021-02-16 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition comprising rebamipide and method for preparing the same
KR102659338B1 (ko) 2023-05-18 2024-04-19 국제약품 주식회사 안구건조증 치료용 약제학적 조성물

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022092896A1 (ko) * 2020-10-29 2022-05-05 주식회사 피노바이오 시신경 보호 대상인 환자에게 점안제로 투여하기 위한 약학 조성물
KR102615076B1 (ko) 2021-07-14 2023-12-19 대우제약 주식회사 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12759A (en) * 1855-04-24 Norman
TWI363626B (en) * 2004-11-15 2012-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide
TWI415629B (zh) 2006-10-26 2013-11-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物及其製造方法
CN102046166B (zh) 2008-04-04 2012-10-17 米梅托根药物公司 用于治疗干眼症的β-转角模拟肽环状化合物
US9492552B2 (en) * 2011-11-29 2016-11-15 Jurox Pty Ltd Injectable aqueous pharmaceutical compositions comprising a cyclodextrin, a hydrophobic drug, a co-solvent, and a preservative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Rebamipide (OPC-12759) in the Treatment of Dry Eye: A Randomized, Double-Masked, Multicenter, Placebo-Controlled Phase II Study, Ophthalmology,119(12), 2471-2478(2012.)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10918725B2 (en) 2015-10-01 2021-02-16 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition comprising rebamipide and method for preparing the same
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