KR20180030323A - 사이클로스포린의 안구필름 제형 - Google Patents

사이클로스포린의 안구필름 제형 Download PDF

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KR20180030323A
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Abstract

사이클로스포린을 포함하는 단위제형으로서, 상기 단위제형은 사이클로스포린의 1회 투여량과 동일한 양을 포함하고 상기 사이클로스포린은 고체용액(solid solution)의 상태로 용해되어 존재하며 단기 단위제형은 눈에 적용하는 필름인 것을 특징으로 하는 단위제형이 개시된다.

Description

사이클로스포린의 안구필름 제형 {Ocular Flim Dosage Form Comprising Cyclosporin}
본 발명은 사이클로스포린을 안구에 투여하는 제형에 관한 것이다. 구체적으로는, 사이클로스포린의 정확한 1회 투여량을 안구로 전달하기 위한 고형 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 사이클로스포린의 정확한 1회 투여량을 안구로 전달하기 위한 필름 제형에 관한 것이고, 세부적으로는, 사이클로스포린이 고체용액의 상태로 존재하는 필름으로서, 안구에 투여하였을 때 작열감과 같은 자극성이 제거된 신규한 제형에 관한 것이다.
안구건조증 (건성안, dry eye disease 또는 dry eye syndrome)은 기질적 이상으로 눈물 생성이 부족해지거나 눈 점막을 보호하고 있는 눈물막이 정상보다 빠르게 사라지면서 이로 인해 안구 표면이 손상되어 눈에 이물감 또는 불쾌감이나 따가움, 자극 증상을 느끼게하는 증후군이다. 일반적인 안구건조증의 치료방법은 수용성 고분자를 소량 함유하여 수분의 잔류를 돕는 인공눈물 (인공누액)을 투여하는 것이다. 1995년 개최된 세계 건성안 워크샵 (The International Dry Eye Workshop)에서는 건성안의 범위에 안구 표면의 염증성 변화로 인한 건성안을 포함시킨 바 있다. 안구 표면에 염증성 변화를 지니고 있는 환자들은 대개 T-임파구가 증가되고 있고 사이토카인들과 같은 염증매개 물질이 고농도로 관찰되고 있다. 안구 건조증의 치료제는 많지 않으나 기본적으로 안구 표면의 건조가 가장 대표적인 증상이므로 인공눈물이 증상완화를 위해 사용되어 왔다. 그런데, 안구 건조증 환자들 중에는, 미세한 자극에도 통증을 심하게 느끼는 환자들이 많고, 안구 표면, 즉 각막에 심각한 염증이 발생한 경우에는 더욱 고통을 느끼게 된다. 이러한 경우에는 강력한 스테로이드 약물이나 사이클로스포린 A 점안제제를 사용할 수 있다. 사이클로스포린 A를 주성분으로 하는 점안제로는 미국 앨러간 사 (Allergan Inc., Irvine, CA, USA)가 발매한 Restasis®가 있으며 이 제제에는 사이클로스포린 A가 0.05% 함유되어 있다. Restasis®는 1983년 미국에서 각결막염 (keratoconjunctivitis sicca)에 의해 발생한 염증 때문에 눈물의 분비가 억제된 환자에게 사용되도록 허가 받은 의약품이다. Restasis®는 에멀젼 제형의 점안제로 하루에 두 번 즉, 12시간 마다 한 방울씩 눈에 투여한다. Restasis®에 관련된 한국특허 제 368181호에 의하면, 위 제품에는 0.05% 함유된 주성분 사이클로스포린 이외에 제제첨가제로 glycerin, castor oil, polysorbate 80, carbomer copolymer type A 및 정제수가 함유되어 있고 제제의 pH를 6.5-8.0으로 유지하기 위해 sodium hydroxide로 pH를 조정하였다. 또한, 눈에 대한 자극을 줄이기 위해 제제의 삼투압을 230 - 320 mOsmol/kg으로 유지하고 있다.
점안제에 관한 규정은 대한약전 제11개정의 제제총칙에서 “점안제는 결막낭 등의 눈 조직에 적용하는 액상의 무균제제 또는 쓸 때 녹이거나 현탁하여 쓰는 고형의 무균제제이다.” 라고 정의되어 있다. 따라서, 점안제는 투여시 액상이거나 액상으로 만들어 투여하는 제제를 통칭한다. 이외에도, 대한민국약전 제11개정에서는 안연고제가 등재되어 있는데, 안연고제는 결막낭 등의 눈 조직에 적용하는 반고형의 무균제제로 정의되어 있다. 이상을 종합해 보면 점안제는 약물의 수용액을 포함하여 액상제제인 에멀젼 및 현탁액과, 연고제와 같은 반고형제를 모두 포함하는 것으로 알 수 있다.
그러나 액상의 제제는 기본적으로 수분을 함유하고 있기 때문에 일회용 점안제가 아닌 이상 모두 방부제를 함유하고 있어 장기간 사용시에 방부제로 인한 안전성 문제를 유발할 수 있으며, 액상의 점안제는 눈에 적용시 정확한 용량을 투여하기가 매우 어려울 뿐만 아니라 눈에 투여한 용액이 제대로 눈에 머물지 않고 흘러내리는 등으로 인해 약물의 필요한 흡수율을 얻기 매우 어렵다. 점안액의 대체 제형으로 안연고제는 눈에서의 체류성을 증가시킬 수 있는 장점이 있는 반면 점안제를 투여하는 동안 시야를 흐리게 하고 또한 바셀린 등과 같이 유성기제를 주로 사용하는 안연고제의 특성 상 연고제가 눈에서 잘 수세되지 않아 미관에도 좋지 않고 시력의 회복에도 영향을 미치게 된다.
필름 (thin films) 제형은 약물의 경구투여를 위한 제제로서, 위장관을 통하여 흡수되거나 또는 장시간 전신순환계로 약물을 전달하기 위한 구강점막부착제형 등으로 사용된다. 이와 같은 필름 제형은 통상 가용성 고분자를 필름형성제로 사용함으로써 수성 환경에서 매우 신속히 녹을 뿐만 아니라 고분자 자체는 분자량이 거대하여 흡수되지 않아 안전한 제형으로 간주되고 있다. 본 발명자들은 박막 제형을 눈으로 약물을 전달하는데 사용한다면 일정한 크기를 지닌 필름을 눈에 적용함으로써 투여 용량을 일정하게 유지할 수 있고 필름이 눈에서 수초 내에 녹는다면 시야를 방해하지도 않을 뿐만 아니라 투여된 제제가 흘러내릴 위험도 배제할 수 있을 것으로 생각하여 본 발명을 도출하기에 이르렀다.
대한민국 등록특허 제 368181호
사이클로스포린을 안구에 투여할 수 있는 신규한 제형으로서, 사이클로스포린의 정확한 1회 투여량을 안구로 전달가능함과 아울러 작열감이 제거된 제형을 제공하는 것을 본 발명의 해결과제로 한다. 보다, 구체적으로는, 사이클로스포린의 1회 투여량을 포함하는 필름제형을 제공함과 동시에, 계면활성제 및 방부제를 사용하지 않음으로써 작열감이 제거된 제형을 제공하는 것을 해결과제로 한다.
위 해결과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 하기와 같은 수단이 개시된다.
사이클로스포린을 포함하는 단위제형으로서, 상기 단위제형은 안구에 투여하는 필름인 것을 특징으로 하는 단위제형이 개시된다.
상기 단위제형에 있어서, 상기 단위제형은 계면활성제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 단위제형이 개시된다.
상기 단위제형에 있어서, 상기 단위제형은 방부제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 단위제형이 개시된다.
상기 단위제형에 있어서, 상기 단위제형은 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복실에틸셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨, 염화 벤잘코늄, 알긴산 또는 알긴산 나트륨, 펙틴, 잔탄검, 자일로글루칸 검 및 히알루론산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고분자를 필름 형성 고분자로서 포함하는 것을 특징으로 하는 단위제형이 개시된다.
상기 단위제형에 있어서, 상기 단위제형은 사이클로스포린의 1회 투여량과 동일한 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위제형이 개시된다.
상기 단위제형에 있어서, 상기 사이클로스포린은 단위제형내에 고체용액의 형태로 용해되어 존재하는 것을 특징으로 하는 단위제형이 개시된다.
상기 단위제형에 있어서, 상기 단위제형의 필름형성고분자가 PVA인 것을 특징으로 하는 단위제형이 개시된다.
상기 단위제형에 있어서, 상기 단위제형은 사이클로스포린이 PVA 매트릭스내에 고체 용액의 형태로 용해되어 존재하는 것을 특징으로 하는 단위제형이 개시된다.
본 발명에 의하면, 사이클로스포린의 정확한 1회 투여량을 투여할 수 있으며, 사이클로스포린을 포함하는 다른 점안제제에서 발생하는 작열감이 제거된다. 나아가, 본 발명의 필름은 안구에 투여하기에 알맞고, 또한, 취급하기에 적당한 물성을 가진다.
도 1은 건강한 토끼를 대상으로 본 발명에 따른 일 구현예의 작열감을 평가한 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 일 구현예의 표면을 관찰한 것이다.
현 시점에서 안구에 약물을 투여하는 수단으로서의 필름제형은 통상적인 것이 아니다. 안구에 약물을 전달하는 수단으로서 가장 일반적인 것은 점안액 등의 액제 또는 안연고제 등의 반고형제이다. 약물을 안구에 투여함에 있어서, 필름과 같은 고형제제를 투여하는 것은, 환자들에게 이물질이 눈에 들어온다는 느낌을 줄 수 있고, 또한, 고형 제제가 가지는 물리적 특성상 안구에 불필요한 자극을 줄 수도 있다. 이에 따라서, 안구투여제형으로서 상업적으로 이용가능항 필름제형은 현재까지 알려진 바 없다.
한편, 사이클로스포린의 경우, 난용성 약물이므로, 이를 안구에 투여하기 위한 제제를 제공하기 위해서는 필연적으로 가용화 수단이 요구된다. 이를 위해서, 기존의 사이클로스포린 점안제제는 가용화제로서 계면활성서의 이용이 불가피한 것으로 여겨져 왔다.
예컨대 물 용해성이 약 20 ㎍/㎖ 내지 30 ㎍/㎖ 인 사이클로스포린의 난용성을 극복하고자, 피마자유에 폴리소르베이트 80 과 같은 계면활성제를 배합해 액-액 분산계로 이루어진 마이크로에멀젼을 구현하는 시도가 있었다(대한민국 등록특허 제 36818호). 그러나 입자를 마이크로 사이즈로 에멀젼한다 하더라도, 여전히 가용화제 또는 계면활성제로 사용된 피마자 성분 등이 작열감을 일으켜 개선의 여지가 요구된다. 또한 마이크로에멀젼은 열역학적으로 불안정하여 응집, 침강, 크림화, 입자성장 또는 유착 등의 현상을 발생시킬 수 있고, 액-액 분산이 파괴되기도 하여, 이 또한 작열감 유발의 원인으로 지적된다. 게다가 위 피마자유의 경우 저장 기간이 짧다는 단점도 있다.
좀 더 안정적인 입자를 구현하기 위해 입자를 나노크기로 줄이는 나노에멀젼 등의 형태도 시도되었지만(대한민국 등록특허 제 1008189호), 나노에멀젼은 제조를 위해 고압식 호모게나이저나 마이크로플루다이저와 같은 고가의 기계가 필요할 뿐 아니라, 공정 중 열화 등이 발생할 여지가 있어, 노력과 비용상 대량 생산에 적합하지 않다.
본 발명자는 계면활성제의 필수적 배합 또는 입자의 불안정 등의 안구투여시 작열감을 유발할 수 있는 원인들을 개선하는데 주목했다. 종래는 모두 한결같이 점안액 제형으로 국한하여 연구하였고, 대체로 작열감을 부여하지 않도록 눈물과 조성이 유사한 용매의 선택과, 선택된 용매에 난용성인 사이크로스포린이 침전되지 않고 균일하게 분산될 수 있게 하는 수단에 집중했다.
그러나 본 발명자는 위 편협된 사고에서 벗어나, 작열감 유발의 차단을 신규 제형의 도입으로 해결해보고자 하였고, 필름 제형을 착안하기에 이른 것이다.
점안액의 경우는, 액상 제제라는 한계로 인하여 수회 사용이 가능한 단위제형의 제조를 위해서는 반드시 방부제를 첨가해야만 한다. 방부제가 없는 점안액은 사용 후 약물이 남았다 하더라도 생물학적 오염을 우려해 7-8 시간 이내에 폐기할 것이 권장된다. 반면 방부제를 함유하면 점안액 용기의 개폐로 인한 생물학적 균의 오염을 막을 수 있어, 30 일 정도의 장기 사용이 가능할 수는 있으나, 방부제 성분이 알레르기 등을 유발할 수 있어, 인체에 유해할 수 있다.
본 발명자는 신규 제형인 필름의 도입을 통해 위 사용상 불편함 또한 개선시키고자 노력했다. 즉 방부제의 함유를 차단하면서 동시에 잉여 약물을 버려야 하는 사례가 없도록 하였다.
정리하면 사이클로스포린을 가용화하는 수단으로서 계면활성제가 점안액에 포함되는 경우, 작열감이 발생한다. 예를 들면, 레스타시스®의 경우, 난치성 건성안에서 인공눈물이나 다른 항염증약제와 동반사용시 좋은 치료효과를 거둘 수 있으며 인공눈물의 점안횟수를 줄이고 다른 항염증약제의 사용을 억제시킬 수 있지만, 많은 환자에서 작열감이나 안구 통증을 호소하는 실정이고, 이에 따라서 장기간, 예를 들면, 3개월 정도의 투여기간을 채우지 못하는 경우가 많다. 이에, 본 발명자는, 사이클로스포린 제제가 발생시키는 중대한 부작용인 작열감을 제거하는 수단으로서, 사이클로스포린을 가용화시키는 데 사용되는 가용화제 또는 계면활성제를 사용하지 않고, 고체 성상을 이용하는 필름의 형태로 사이클로스포린을 제제화하는 경우, 자극감이 제거된다는 신규한 지견을 얻어 본 발명을 창작하였다. 또한 사용편의성을 고려해 방부제를 함유하지 않고, 1 회 투여 용량을 적확히 설정하여, 사용 후 남은 약물을 버리는 경우가 발생하지 않도록 제제를 설계하였다. 이어서 저장안정성 또한 점안액과 견주었을 때 향상될 수 있도록 발명하였다.
본 발명은 제형에 특징이 있다. 사이클로스포린을 유효성분으로 하며, 눈물 생성의 증가 또는 건조각막결막염 등의 안구염증의 치료제로 시판되고 있는 의약품은 모두 점안액으로 이루어져 있다. 그러나 본 발명은 필름이다.
본 발명의 효능·효과와 용법·용량은 종래 사이클로스포린 함유 점안액과 동일할 수 있다. 사이클로스포린 점안액의 경우 1회 1적, 1일 2회 약 12시간 간격을 두고 눈에 점안하도록 설정되어 있다. 이 때 위 1적의 농도는 1㎖ 당 사이클로스포린 0.5㎎ 으로서, 0.05% 이다. 본 발명의 용법·용량은 생체이용률상 이와 생물학적으로 동등하도록 구성할 수 있다.
본 발명의 처방적 특징은 다음과 같다.
필름 제형을 제조하기 위해서는 필름의 형태를 유지시키는 일정량의 고분자가 필요하다. 이 때 고분자의 종류에 따라 눈에 부여하는 작열감에 있어 차이가 있을 수 있다. 필름 제형은 경구투여 목적으로만 개발되어 왔기 때문에, 고분자의 선택은 구강 내에서의 붕해, 쓴맛 차폐 정도, 제조 후 성상의 유지력, 제조 공정의 용이성 등의 기준에 따라 평가했다. 그러나 본 발명은 투여부위가 안구이기 때문에 전혀 다른 기준에서 고분자의 물성을 평가할 필요가 있었다.
본 발명은 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복실에틸셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨, 염화벤잘코늄, 알긴산 또는 알긴산 나트륨, 펙틴, 잔탄검, 자일로글루칸 검 및 히알루론산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고분자를 필름 형성 고분자로서 채택한다. 특히 폴리비닐알콜(PVA) 이 다음과 같은 점에서 바람직하다.
위 고분자는 사이클로스포린을 균일하게 분산시킬 수 있으며, 제조액의 이송 또는 도포 후 건조 등의 필름 제조 공정에서 흔히 발생할 수 있는 필름의 균열 등이 일어나지 않는 등 제조상의 이점이 있다. 또한 필름은 얇게 제조하는 것이 유효성분의 신속한 흡수와 안구에 이질감을 덜 부여하는데, 얇게 제조하고자 한다면 상대적으로 유효성분의 함량이 고농도가 되어야 한다. 이 때 유효성분의 함량이 고농도가 되면 필름 제조액의 층 분리, 유효성분의 비균질화 등의 문제가 발생할 수 있지만, 위 고분자는 사이클로스포린이라는 특정 약물과의 조화가 상당하여 이와 같은 문제점을 차단할 수 있었다.
고분자의 점도와 배합량은 안구에서의 신속한 붕해와 필름제조에 있어서의 성상의 크랙, 주름 유발 등의 관점을 고려해 통상의 반복실험을 통해 적의 구간을 선정할 수 있다.
위 고분자에는 가소제를 첨가할 수 있다. 가소제로는 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리에틸시트레이트 등을 채택할 수 있으며, 특별한 제한은 없으나, 프로필렌글리콜이 위 특정 고분자 및 사이클로스포린과의 조합에 있어 바람직할 수 있다.
본 발명은 통상의 점안액 또는 난용성 약물의 제제에 첨가하는 계면활성제를 배합하지 않는 것을 특징으로 한다. 유효성분이 난용성인 경우는 제형의 종류를 불문하고 제제 수득을 위해 또는 경구 투여 후 용해 및 흡수율의 효율을 고려해 불가피하게 폴리소르베이트 등 계면활성제를 배합해야만 하는 것으로 인식되어 왔다. 그러나 본 발명자는 특정 고분자 필름 형성기제가 사이클로스포린의 균질한 분산을 가능케 함을 최초로 실험을 통해 밝혀냄으로써, 계면활성제를 배합하지 않더라도, 사이클로스포린의 입자를 균일하게 필름 제형 내에 구현할 수 있었다.
기타 필요에 따라 본 발명은 임의의 첨가제를 배합할 수 있다.
본 발명은 고분자, 용매 및 가소제로 이루어진 용액에 사이클로스포린을 용해 또는 분산시키고, 초음파분산기로 사용액 용액을 탈기한 후, 공지된 주조법에 따라 필름으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 필름은 점안액 대비 방부제를 배합하지 않더라도 저장안정성 및 생물학적 안정성(균에 의한 오염을 말한다)이 우수하고, 계면활성제를 배합하지 않더라도 사이클로스포린의 균질한 분산이 가능하며, 눈에 부여하는 이물감(급속한 붕해 가능), 작열감이 덜하고, 점안액에 비해 사용상 편의성(점안액과 견주었을 때 1회 투여 권장량을 정확히 외부 유실 없이 안구에 투여할 수 있고, 사용 후 남은 약물을 폐기할 필요가 없다)이 우수하다. 또한 필름제조공정에 있어 필름의 층 분리, 균열 등의 빈도를 고려했을 때 생산성 또한 바람직하다.
이하 실시예를 통해 본 발명에 대해 자세히 설명한다. 다만 실시예는 본 발명의 일 구현예를 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 이로써 제한하려는 의도는 아님에 유의해야 한다.
실시예 1 내지 5 : 사이클로스포린을 포함하는 필름제제의 제조
하기 표 1에 따라서, 사이클로스포린을 다양한 고분자와 용매 및 가소제로 이루어진 용액에 자석교반기(magnetic stirrer)를 사용하여 용해 또는 분산시킨다. 그 후 초음파분산기(sonicator)를 사용해 용액을 탈기 시킨 후 이 액을 적당한 기판에 주조법(casting)을 사용하여 필름을 제조하였다. 추가적으로 제조된 필름을 0.5cm x 0.5cm의 크기로 자른 후 최종결과물을 수득하였다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
필름기제 PVA1 PVP2 HPMC3 CMC-Na4 Sodium alginate5
사용량 0.69mg 0.69mg 0.69mg 0.69mg 0.69mg
가소제 Propylene glycol Propylene glycol Propylene glycol Propylene glycol Propylene glycol
사용량 0.075ml 0.075ml 0.075ml 0.075ml 0.075ml
주약물 Cyclosporin A Cyclosporin A Cyclosporin A Cyclosporin A Cyclosporin A
사용량 0.015mg 0.015mg 0.015mg 0.015mg 0.015mg
1. 폴리비닐알콜
2. 폴리비닐피롤리돈
3. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
4. 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨
5. 알긴산 나트륨
비교예 1 내지 2 : 사이클로스포린을 포함하는 필름제제
하기 표 2에 따라서, 실시예1 내지 5와 동일한 방법으로 필름을 제조하였다.
비교예1 비교예2
필름기제 Pullulan Maltodextrin
사용량 1.4mg 2.2mg
가소제 Propylene glycol Propylene glycol
사용량 0.075ml 0.075ml
주약물 Cyclosporin A Cyclosporin A
사용량 0.015mg 0.015mg
참고예
시판중인 레시타시스®를 참고예로 사용하였다.
실험예 1 : 작열감 제거 효과의 시험(동물실험)
상기 실시예 1에서 제조한 필름을 건강한 토끼 10마리를 대상으로 토끼의 한 쪽 눈에 투여한 후 필름을 투여하지 않은 다른 쪽 눈을 대조하여, 사이클로스포린 투여 전, 투여직후 및 투여 후 1, 3 및 24시간 후에 각막의 혼탁여부, 혼탁된 각막의 범위, 결막 발적, 결막부종, 배출물의 여부를 평가하였다. 실험의 평가여부는 도 1에 나타내었다.
도 1과 같이 사이클로스포린 필름이 투여된 토끼의 눈에서는 투여 전과 투여 후 24시간까지의 관찰기간 동안에 걸쳐 육안으로 관찰 할 만한 각막의 혼탁이 없었고 토끼의 결막 부위에서도 관찰 가능한 발적이나 부종을 볼 수 없었다. 눈 주변 전체를 통해서도 눈의 이상으로 인한 어떠한 배출물도 관찰 할 수 없었다.
실험예 2 : 작열감 제거 효과의 시험( 연구자임상 )
상기 실시예 1에서 제조한 필름에 대하여 건강한 성인 10명을 대상으로 필름을 각막에 적용한 후 작열감에 대한 관능평가를 실시하였다. 이 때, 모든 시험에서 시험대상자에게 맹검을 실시하였다. 그 결과를 하기의 평가기준에 따라 평가하여 시험결과를 나타내었다.
1점 : 작열감이 전혀 없다.
2점 : 작열감이 조금 있는 듯 하나 거의 느껴지지 않는다.
3점 : 작열감이 조금 있다.
4점 : 작열감이 있고, 거부감이 있다.
5점 : 작열감이 매우 강하다.
실시예 및 참조예 실시예 1 참조예 1
피험자 스코어
(10명)		 1 3
1 4
1 4
1 3
1 4
1 5
1 4
1 3
1 4
1 4
평균 1 3.8
실험예 3 : 붕해속도의 측정시험
상기 실시예 1에서 제조한 사이클로스포린을 포함한 필름의 붕해시간을 측정하여 눈에서 얼마만에 녹을 수 있는지를 측정하였다. 37도 환경에서 페트리접시에 인공눈물 5미리를 가한 후 크기가 0.5cm x 0.5cm인 필름 한 장을 수면에 떨어뜨린 후 시간의 경과에 따라 필름의 용해 여부를 육안으로 관찰하면서 필름의 형상을 관찰 할 수 없을 때까지 걸린 시간을 측정하여 붕해완료 시간을 평가하였다. 실험의 평가결과는 표 4에 나타내었다.
표 4에 나타난 것과 같이 실시예 1 내지 실시예 5의 처방으로 제조한 필름은 인공눈물에서 35초 안에 모두 용해되었고 특히 실시예 1의 필름은 여타의 필름의 붕해속도보다 월등히 빠른 붕해속도를 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1 비교예 2
평균 붕해완료시간(초, n=3) 9 28 33 25 35 87 68
실험예 4 : 필름의 물성 측정시험
상기 실시예 1에서 제조한 사이클로스포린을 포함한 필름의 물리적, 기계적 특성을 평가하기 위하여 필름의 두께, 중량 및 중량편차, 인장강도 및 연신율을 측정하였다. 필름의 두께를 측정하기 위하여 Digimatic Caliper 500을 사용해 실온에서 3번 측정하여 평균값을 구하였다. 약물의 함량편차 방지와 제제의 균일성을 확보하기 위해 제조된 필름의 중량을 화학저울로 3번씩 측정하여 평균중량과 중량편차를 구하였다. Texture analyzer를 사용하여 필름이 외부의 힘에 의해 끌어당겨 졌을 때 필름이 견뎌내는 최대 하중을 재료의 단면적으로 나눈 값인 인장강도를 측정하였고 파단후의 시험편을 맞대고 표점사이의 변형량을 구해 이를 퍼센트로 나타낸 값인 연신율을 구하였다. 실시예 1에서 제조한 필름의 물성평가결과를 표 5에 나타내었다.
실시예 1 비교예 1
두께(mm) 0.010±0.00 0.03±0.01
중량(mg) 0.72±0.057 1.41±0.029
인장강도(N/mm2) 26.37±1.34 9.31±0.021
연신율(%) 165.21±3.93 20.29±1.01
실험예 5. 사이클로스포린의 필름 내 용해상태
실시예 1에서 제조한 필름의 표면형태와 약물결정의 존재여부를 관찰하기 위해 광학현미경(MIC LX400, Bimeince, Suwon, Korea)과 전계방사형 주사전자현미경 (Field Emission Electron Microscopy, FE-SEM, SIGMA, Carl Zeiss, Germany)을 이용하였다. 전계방사형 주사현미경의 관찰을 위하여 필름샘플의 표면을 백금처리 한 후 20kV의 전압조건에서 필름의 표면형상, 적층 결함 및 약물입자의 존재유무를 관찰 하였다. 실시예 1에서 제조한 필름의 형태 및 표면관찰결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타낸 것과 같이 광학현미경과 전계방사형 주사전자현미경 관찰결과에서 필름표면에 어떠한 약물입자의 흔적도 관찰되지 않아 사이클로스포린이 필름 내부에 완전히 분자상태로 용해된 것으로 판단되었다. 또한 눈으로 관찰하였을 때에도 필름이 매우 투명하게 보였고 약물입자의 존재를 볼 수 없었다. 이를 통해 사이클로스포린이 필름 내에서 입자나 결정으로 존재하지 않음을 확인하였다.
안구건조증 치료에 사용되는 사이클로스포린을 안구에 투여함에 있어서, 사이클로스포린의 정확한 1회 투여량을 투여할 수 있음과 동시에, 기존 제제의 문제점으로 지적되었던 작열감이 제거된다.

Claims (8)

  1. 사이클로스포린을 포함하는 단위제형으로서, 상기 단위제형은 안구에 투여하는 필름인 것을 특징으로 하는 단위제형.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 단위제형은 계면활성제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 단위제형.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 단위제형은 방부제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 단위제형.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 단위제형은 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복실에틸셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨, 염화벤잘코늄, 알긴산 또는 알긴산 나트륨, 펙틴, 잔탄검, 자일로글루칸 검 및 히알루론산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고분자를 필름 형성 고분자로서 포함하는 것을 특징으로 하는 단위제형.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 단위제형은 사이클로스포린의 1회 투여량과 동일한 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위제형.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 사이클로스포린은 단위제형내에 고체용액의 형태로 용해되어 존재하는 것을 특징으로 하는 단위제형.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 단위제형의 필름형성고분자가 PVA인 것을 특징으로 하는 단위제형.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 단위제형은 사이클로스포린이 PVA 매트릭스내에 고체 용액의 형태로 용해되어 존재하는 것을 특징으로 하는 단위제형.
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CN111358771B (zh) * 2020-04-14 2023-01-10 沈阳药科大学 一种硫酸阿托品眼用膜剂及其制备方法
WO2024059952A1 (en) * 2022-09-23 2024-03-28 Madd Ophthalmics Ltd. Mucoadhesive drug delivery systems and methods of use

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120022574A (ko) * 2010-07-30 2012-03-12 주식회사종근당 사이클로스포린 에이 함유 점안제 조성물
KR101587412B1 (ko) * 2014-10-17 2016-01-21 주식회사 휴온스 사이클로스포린 및 트레할로스를 포함하는 안과용 조성물
KR101587385B1 (ko) * 2015-07-29 2016-01-21 국제약품공업주식회사 사이클로스포린 함유 무자극성의 안약조성물 및 편리한 제조방법
KR101635915B1 (ko) * 2016-02-15 2016-07-04 삼천당제약주식회사 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물

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