KR101635915B1 - 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물 - Google Patents

사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물 Download PDF

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정상욱
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황성주
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Abstract

본 발명은 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물로서, 안정화제로서 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 포함하는 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 갖는 안과용 조성물을 제공한다.

Description

사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물{Ophthalmic composition in the form of an aqueous solution comprising cyclosporin and hyaluronic acid or its salt}
본 발명은 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 안정화제로서 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 포함하는 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 갖는 안과용 조성물에 관한 것이다.
안구건조 치료 중 가장 일반화되어 있는 방법은 안구건조 증상이 나타날 때마다 인공눈물을 안구에 투여하여 일시적으로 증상을 완화시키는 방법을 들 수 있다. 인공눈물은 카르복시메칠셀룰로오스, 콘드로이틴설페이트, 히알루론산 나트륨 같은 점탄성 물질을 함유하고 있어 수분을 보충하고, 눈물막을 안정화시키는 역할을 한다. 히알루론산 나트륨은 분자 내에 물 분자를 유지하는 것에 의해 우수한 보수성을 나타내어, 안구의 외안부 조직인 각결막의 건조를 완화시키고, 각결막의 상피세포를 치유한다. 그러나, 이러한 물질을 함유하는 인공눈물은 자연적인 눈물과 물리적으로나 생리적으로 상이하기 때문에 그 치료 효과가 제한적이다.
사이클로스포린은 일시적으로 안구건조증을 완화시키는 인공눈물과 달리, 결막조직 내 T-임파구의 수를 감소시키고, 사이토카인 생성을 억제함으로써 안구표면과 눈물샘의 염증 반응을 조절하고, 결막 배상세포의 수를 증가시켜 눈물의 생성을 촉진한다고 알려져 있다. 현재, 안구건조증 치료를 위한 사이클로스포린 함유 안과용 조성물로서, 미국 앨러간 사의 레스타시스(RestasisTM: 사이클로스포린 안과용 에멀젼 0.05%)가 판매되고 있다. 상기 제제는 사이클로스포린의 가용화제로서 피마자유를 함유하며, 오일 성분을 수용액 상에 유화시키기 위해 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제 및 교차 결합된 폴리아크릴레이트 유화제를 사용하여 얻어진 에멀젼 형태이다(대한민국 특허등록 제368,181호). 에멀젼은 하나의 액상에 섞이지 않는 하나 이상의 액상이 분산되어 있는 액-액 분산계를 말하며, 일반적으로 0.1 ㎛에서 수십 ㎛의 크기 분포를 가진다. 이와 같은 에멀젼은 열역학적으로 불안정 하며, 응집, 침강, 크리밍, 입자성장, 유착 등과 같은 다양한 형태로 분리되려는 성질을 가지고 있다. 시판 중인 레스타시스는 오일을 사용하여 눈 자극감이 있으며, 에멀젼 입자가 불균일하고, 충분한 안정성이 확보되지 않아 사용 전 흔들어 쓰게 되어있다.
최근, 눈물생성으로 안구건조증을 치료하는 사이클로스포린과 안구건조로 야기되는 각막상피 장애 치유 효과가 있는 히알루론산 나트륨을 포함하는 복합제에 대한 연구가 개발 중에 있다. 예를 들어, 미국특허 제6,677,304호는 사이클로스포린과 히알루론산 나트륨을 포함하고, 안정화제로서 폴리소르베이트 80을 포함하는 수용액 형태의 국소 안과용 조성물을 개시한 바 있다. 상기 특허에 따르면, 상온에서 12개월 동안 침전물 형성 없이 안정하다고 개시하고 있다.
본 발명자들은 미국특허 제6,677,304호에 개시된 안과용 조성물을 제조하여 안정성을 평가한 결과, 사이클로스포린의 안정성이 급격히 감소하여 식품의약품안전처의 허가기준을 충족시킬 수 없다는 것을 발견하였다(하기 시험예 2 참조). 또한, 미국특허 제6,677,304호에 개시된 안과용 조성물을 제조하여 가속 보관 조건(40±2 ℃/상대습도 25% 이하)에서 보관하였을 때 1주일 만에 침전물이 생성된다는 것을 발견하였다(하기 시험예 1 참조).
본 발명자들은 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 함유하는 수용액 형태의 안과용 조성물의 물리적 및 화학적 안정성을 개선하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 특정 첨가제 즉, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 안정화제로서 사용하여 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 함유하는 수용액 형태의 안과용 제제가 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 갖는다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 안정화제로서 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 포함하는, 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물에 있어서, 안정화제로서 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물이 제공된다.
본 발명의 안과용 조성물은 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 0.01 ∼ 5.00 w/v%, 바람직하게는 0.10 ∼ 1.00 w/v%의 농도로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 안과용 조성물은 폴리옥실 35 피마자유, 폴리소르베이트 80, 및 폴리에틸렌 글리콜 200으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 안정화 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 폴리옥실 35 피마자유, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜 200 등의 안정화 보조제는 각각 독립적으로 0.10 ∼ 5.00 w/v%의 농도로 포함될 수 있다.
본 발명에 의해 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 안정화제로서 함유할 경우 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 함유하는 수용액 형태의 안과용 제제가 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 가짐으로써, 식품의약품안전처의 허가기준을 충족시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 안과용 조성물은 수용액 형태를 가짐으로써 통상의 제균 필터를 사용한 멸균이 가능하다. 따라서, 본 발명에 따른 안과용 조성물은 안구건조증 등의 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 National Eye Institute (NEI) grading system의 평가항목을 나타낸다.
도 2는 형광염료(fluorescein)를 이용한 각막 염색(corneal staining)을 통해 National Eye Institute (NEI) grading system에 따라 안구건조증 치료 효과를 평가한 결과를 나타낸다. *p〈0.05, **p〈0.01 (vs. 사이클로스포린 A 단독함유 제제, #p〈0.05 (vs. 히알루론산 나트륨 단독함유 제제)
본 발명은 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물에 있어서, 안정화제로서 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물을 제공한다.
본 발명의 안과용 조성물서 안구건조증 치료를 위한 유효성분으로 함유되는 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염은 각각 치료적으로 유효한 양(therapeutically effective amounts)으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 사이클로스포린은 사이클로스포린 A, B, C, D, G 등의 다양한 사이클로스포린 유사체들을 포함하며, 바람직하게는 사이클로스포린 A일 수 있다. 상기 사이클로스포린 A 등의 사이클로스포린은 예를 들어 수용액 중에 0.01 ∼ 2.00 w/v%, 바람직하게는 0.01 ∼ 0.20 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 0.05 w/v%의 농도로 존재할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 히알루론산 또는 이의 염(예를 들어, 히알루론산 나트륨)은 예를 들어 수용액 중에 0.01 ∼ 2.00 w/v%, 바람직하게는 0.10 ∼ 0.50 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 0.30 w/v%의 농도로 존재할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물에서 안정화제로서 사용되는 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(d-α-Tocopherol polyethylene glycol succinate)는 'd-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(d-α-Tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)', '비타민 E TPGS', 'TPGS' 등으로 지칭된다. 상기 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트는 수용액 형태의 안과용 조성물의 안정성을 유지하기 위한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 수용액 중에 0.01 ∼ 5.00 w/v%, 바람직하게는 0.10 ∼ 1.00 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 0.50 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 사이클로스포린 0.05 w/v%, 히알루론산 또는 이의 염 0.30 w/v%, 및 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 0.50 w/v%를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 안정화 보조제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 폴리옥실 35 피마자유(polyoxyl 35 castor oil)[예를 들어, '크레모포어TM ELP(CremophorTM ELP)'], 폴리소르베이트 80, 및 폴리에틸렌 글리콜 200으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 안정화 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 폴리옥실 35 피마자유, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜 200 등의 안정화 보조제는 각각 독립적으로 예를 들어 0.10 ∼ 5.00 w/v%의 농도로 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 사이클로스포린 0.05 w/v%, 히알루론산 또는 이의 염 0.30 w/v%, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 0.50 w/v%, 폴리옥실 35 피마자유를 1.00 w/v%, 및 폴리소르베이트 80 0.50 w/v%를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 사이클로스포린 0.05 w/v%, 히알루론산 또는 이의 염 0.30 w/v%, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 0.50 w/v%, 및 폴리옥실 35 피마자유를 2.00 w/v%를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 제4항에 있어서, 사이클로스포린 0.05 w/v%, 히알루론산 또는 이의 염 0.30 w/v%, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 0.50 w/v%, 폴리옥실 35 피마자유를 2.00 w/v%, 및 폴리에틸렌 글리콜 200 1.00 w/v%를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다.
본 발명의 수용액 형태의 안과용 조성물은 안과용 조성물 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제의 예는 제1인산나트륨(monosodium phosphate)과 제2인산나트륨(disodium phosphate) 등의 pH 조절제; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제를 포함한다. 상기 pH 조절제는 얻어지는 안과용 조성물의 pH를 7.0 ∼ 7.5로 유지하기 위하여 사용되며, 인산염 완충액의 형태로도 가해질 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물은 통상의 제균 필터(예를 들어, 0.22 ㎛ 필터)를 사용하여 제균할 수 있다. 본 발명의 안과용 조성물은 수용액 형태를 가짐으로써, 오일 성분을 함유하는 에멀젼 제제와는 달리, 통상의 제균 필터를 사용한 멸균이 가능하다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1∼25. 비타민 E TPGS를 안정화제로서 함유하는 안과용 조성물의 제조
하기 표 1 내지 표 3의 성분 및 함량에 따라, 비타민 E TPGS를 안정화제로서 함유하거나 혹은 비타민 E TPGS를 안정화제로서 함유하고 크레모포어 ELP, 폴리소르베이트 80, 및 PEG 200을 안정화 보조제로서 함유하는 안과용 조성물을 제조하였다. 하기 표 1 내지 표 3에 기재된 각 성분의 함량은 달리 표기하지 아니하는 한 w/v%를 나타낸다.
비타민 E TPGS에 사이클로스포린 A 혹은 사이클로스포린 A와 안정화 보조제를 완전히 용해시켰다(용액-A). 멸균 정제수에 히알루론산 나트륨, 제1인산나트륨(monosodium phosphate), 제2인산나트륨(disodium phosphate), 글리세린을 첨가하여 용액을 얻었다(용액-B). 용액-B에 용액-A를 가하여 충분히 혼화시킨 후, 멸균 정제수를 가하여 총 부피를 100 mL로 맞춘 다음, 0.22 ㎛ 필터로 여과하여 안과용 조성물을 제조하였다. 얻어진 안과용 조성물의 pH는 하기 표 1 내지 표 3에 기재된 바와 같다.
안정화제를 함유하는 안과용 조성물
실시예
1 2 3 4 5
사이클로스포린 A 0.01 0.03 0.05 0.10 0.20
히알루론산 나트륨 0.10 0.30 0.30 0.30 0.50
비타민 E TPGS 0.10 0.30 0.50 1.00 5.00
제1인산나트륨 0.76 0.76 0.76 0.76 0.76
제2인산나트륨 0.16 0.16 0.16 0.16 0.16
글리세린 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
멸균 정제수(mL, 총부피) 100 100 100 100 100
pH 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4
안정화제 및 안정화 보조제를 함유하는 안과용 조성물
실시예
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
사이클로스포린 A 0.01 0.03 0.05 0.10 0.20 0.01 0.03 0.05 0.10 0.20
히알루론산 나트륨 0.10 0.30 0.30 0.30 0.50 0.10 0.30 0.30 0.30 0.50
비타민 E TPGS 0.10 0.30 0.50 1.00 5.00 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
크레모포어 ELP 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
폴리소르베이트 80 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.10 1.00 2.00 3.00 5.00
제1인산나트륨 0.76 0.76 0.76 0.76 0.76 0.76 0.76 0.76 0.76 0.76
제2인산나트륨 0.16 0.16 0.16 0.16 0.16 0.16 0.16 0.16 0.16 0.16
글리세린 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
멸균 정제수
(mL, 총부피)		 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
pH 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4
안정화제 및 안정화 보조제를 함유하는 안과용 조성물
실시예
16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
사이클로스포린 A 0.01 0.03 0.05 0.10 0.20 0.01 0.03 0.05 0.10 0.20
히알루론산 나트륨 0.10 0.30 0.30 0.30 0.50 0.10 0.30 0.30 0.30 0.50
비타민 E TPGS 0.50 0.50 0.50 1.00 5.00 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
크레모포어 ELP 0.10 1.00 2.00 3.00 5.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
PEG200 - - - - - 0.10 0.50 1.00 3.00 5.00
제1인산나트륨 0.76 0.76 0.76 0.76 0.76 0.76 0.76 0.76 0.76 0.76
제2인산나트륨 0.16 0.16 0.16 0.16 0.16 0.16 0.16 0.16 0.16 0.16
글리세린 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
멸균 정제수
(mL, 총부피)		 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
pH 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4
비교예 1∼10. 폴리소르베이트 80을 안정화제로서 함유하는 안과용 조성물의 제조
하기 표 4의 성분 및 함량으로 미국특허 제6,677,304호 개시된 폴리소르베이트 80을 안정화제로서 함유하는 안과용 조성물을 제조하였다. 또한, 하기 표 5의 성분 및 함량으로 사이클로스포린 A 및 히알루론산 나트륨을 각각 0.05 w/v% 및 0.30 w/v%를 함유하는 안과용 조성물을 제조하였다. 상기 표 4 및 표 5에 기재된 각 성분의 함량은 달리 표기하지 아니하는 한 w/v%를 나타낸다.
폴리소르베이트 80에 사이클로스포린 A를 완전히 용해시켰다(용액-A). 멸균 정제수에 히알루론산 나트륨, 인산수소나트륨 12수화물, 소르비톨을 첨가하여 용액을 얻었다(용액-B). 용액-B에 용액-A를 가하여 충분히 혼화시킨 후, 멸균 정제수를 가하여 총 부피를 100 mL로 맞춘 다음, 0.22 ㎛ 필터로 여과하여 안과용 조성물을 제조하였다. 얻어진 안과용 조성물의 pH는 하기 표 4 내지 표 5에 기재된 바와 같다.
비교예
1 2 3 4 5
사이클로스포린 A 0.02 0.10 0.20 0.50 2.00
히알루론산 나트륨 0.05 0.10 0.10 0.10 0.20
폴리소르베이트 80 0.05 2.50 5.00 10.00 20.00
인산수소나트륨 12수화물 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08
소르비톨 5.46 5.35 5.16 4.70 3.76
멸균 정제수(mL, 총부피) 100 100 100 100 100
pH 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4
비교예
6 7 8 9 10
사이클로스포린 A 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
히알루론산 나트륨 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30
폴리소르베이트 80 0.05 0.50 1.00 2.00 5.00
인산수소나트륨 12수화물 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08
소르비톨 5.46 5.40 5.40 5.40 5.20
멸균 정제수(mL, 총부피) 100 100 100 100 100
pH 7.4 7.4 7.4 7.4 7.4
시험예 1. 물리적 안정성 평가
실시예 1∼25 및 비교예 1∼5에서 제조한 안과용 조성물을 가속 보관 조건(40±2℃/상대습도 25% 이하)에서 1주일 동안 보관하면서, 물리적 안정성 즉 성상 및 침전 유무를 평가하였으며, 그 결과는 하기 표 6과 같다.
물리적 안정성 평가
성상 침전유무
실시예 1 투명 침전물 없음
실시예 2 투명 침전물 없음
실시예 3 투명 침전물 없음
실시예 4 투명 침전물 없음
실시예 5 투명 침전물 없음
실시예 6 투명 침전물 없음
실시예 7 투명 침전물 없음
실시예 8 투명 침전물 없음
실시예 9 투명 침전물 없음
실시예 10 투명 침전물 없음
실시예 11 투명 침전물 없음
실시예 12 투명 침전물 없음
실시예 13 투명 침전물 없음
실시예 14 투명 침전물 없음
실시예 15 투명 침전물 없음
실시예 16 투명 침전물 없음
실시예 17 투명 침전물 없음
실시예 18 투명 침전물 없음
실시예 19 투명 침전물 없음
실시예 21 투명 침전물 없음
실시예 22 투명 침전물 없음
실시예 23 투명 침전물 없음
실시예 24 투명 침전물 없음
실시예 25 투명 침전물 없음
비교예 1 투명 침전물 생성
비교예 2 투명 침전물 생성
비교예 3 투명 침전물 생성
비교예 4 투명 침전물 생성
비교예 5 투명 침전물 생성
상기 표 6의 결과로부터, 본 발명에 따라 비타민 E TPGS를 안정화제로서 함유하는 안과용 조성물은 가속 보관 조건에서 1주일 동안 침전물 생성 없이 투명한 성상을 유지하였음을 알 수 있다. 이에 반하여, 폴리소르베이트 80만을 안정화제로 함유하는 비교예 1 내지 5의 조성물은 모두 가속 보관 조건에서 침전물이 생성되어, 낮은 물리적 안정성을 나타내었다.
시험예 2. 화학적 안정성 평가
사이클로스포린 A 및 히알루론산 나트륨을 각각 0.05 w/v% 및 0.30 w/v%를 함유하는 안과용 조성물(즉, 실시예 8, 13, 및 23에서 제조한 안과용 조성물) 및 비교예 6 내지 10에서 제조한 안과용 조성물을 가속 보관 조건(40±2℃/상대습도 25% 이하)에서 6개월 동안 보관하면서, 화학적 안정성을 평가하였다. 화학적 안정성은 각각의 조성물을 가속 보관 조건에서 6개월 동안 보관하면서, 초기, 3개월, 6개월 경과시점에서 사이클로스포린 A의 함량을 하기 HPLC 분석조건하에서 측정하였다. 그 결과는 하기 표 7과 같다.
<HPLC 분석조건>
컬럼: CAPCELLPAK C18 (4.6 mm X 25 cm)
컬럼온도: 80 ℃
유속: 1.2 mL/분
검출기: 자외부 흡광 광도계(측정파장 210 nm)
주입량: 10 ㎕
<함량 계산>
사이클로스포린 A의 피크 면적을 확인하여 아래의 식에 의하여 사이클로스포린 A의 함량을 구하였다.
사이클로스포린 A 함량(%)
= 표준액 피크 면적 / 샘플의 피크 면적 × 표준품 순도(%)
사이클로스포린 A의 함량(%, HPLC 피크 면적)
비교예 실시예
6 7 8 9 10 8 13 23
초기 99.2 99.5 97.4 98.9 99.9 99.2 99.5 98.3
3개월 30.3 35.2 64.1 80.3 82.5 100.2 100.8 99.3
6개월 25.2 27.3 35.2 60.1 62.2 97.5 96.5 97.2
점안용 조성물의 경우 식품의약품안전처의 허가를 위해서는 사용 기한(24개월) 동안의 안정성을 갈음할 수 있는 가속 보관 조건(40±2 ℃/상대습도 25% 이하)에서 6개월 동안 주성분의 함량이 90 ∼ 110 % 유지되어야 한다. 그러나, 상기 표 7의 결과로부터, 폴리소르베이트 80만을 안정화제로 함유하는 비교예 6 내지 10의 안과용 조성물은 사이클로스포린 A의 함량이 급격하게 감소함으로써, 허가기준을 충족시키지 못함을 알 수 있다. 이에 반하여, 본 발명에 따라 제조한 안과용 조성물은 가속 보관 조건에서 6개월 동안 사이클로스포린 A의 함량이 90% 이상 유지됨으로써 식품의약품안전처의 허가 요건을 충족시킬 수 있다.
시험예 3. 안구건조증 유발 마우스 모델을 이용한 약효 평가
실시예 8에서 제조한 안과용 조성물을 사용하여 안구건조증으로 손상된 각막의 치료 효과를 다음과 같이 안구건조증 약효 평가는 형광염료(Fluorescein)를 이용한 각막 염색(corneal staining)을 통해 평가하였다.
(1) 시험약 제조
약효 평가를 위한 시험으로서, 하기 표 8에서와 같이 비히클, 사이클로스포린 A 단독함유 제제, 히알루론산 나트륨 단독함유 제제, 사이클로스포린 A 및 히알루론산 나트륨 함유 제제(실시예 8)를 사용하였다. 상기 비히클, 사이클로스포린 A 단독함유 제제, 히알루론산 나트륨 단독함유 제제는 각각 사이클로스포린 A 및 히알루론산 나트륨 사용 유무를 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 제조하였다. 하기 표 8에 기재된 각 성분의 함량은 달리 표기하지 아니하는 한 w/v%를 나타낸다.
비히클 사이클로스포린 A 단독함유 제제 히알루론산 나트륨 단독함유 제제 실시예 8
사이클로스포린 A - 0.05 - 0.05
히알루론산 나트륨 - - 0.30 0.30
비타민 E TPGS 0.50 0.50 0.50 0.50
크레모포어 ELP 1.00 1.00 1.00 1.00
폴리소르베이트 80 0.50 0.50 0.50 0.50
제1인산나트륨 0.76 0.76 0.76 0.76
제2인산나트륨 0.16 0.16 0.16 0.16
글리세린 1.00 1.00 1.00 1.00
멸균 정제수(mL, 총부피) 100 100 100 100
pH 7.4 7.4 7.4 7.4
(2) 안구건조증 유발
안구건조증 유발 개시일부터 온도 21-23 ℃, 상대습도 30% 이하, airflow 15 L/min으로 설정한 controlled environment chamber(CEC) 안에서 실험 종료 시(21일)까지 마우스를 사육하였다. 1% 아트로핀 설페이트를 2일 동안 2회/일(09시 및 21시), 마우스의 안구에 마이크로 피펫을 사용하여 2 ㎕씩 점적하였다. 스코폴라민을 0.5 mg/0.1 mL/head의 투여량으로 안구건조증 유발 개시일부터 실험 종료 시까지 3회/일(09시, 13시 및 21시) 마우스에 피하 주사하였다.
(3) 각막 형광염료 염색(corneal fluorescein staining) 평가
안구건조증을 2일 동안 유발시킨 후 3일째(초기)(시험물질 투여 전, 09시 전)에 각막 형광염료 염색을 실시하여 유발 점수를 평가하였다. 마우스에 대하여 졸레틸 50(Zoletil 50)(VIRBAC, France) 및 크실라진(xylazine)(Rompun®, Bayer AG, Germany)을 이용하여 마취를 실시한 다음, 1% 형광염료(fluorescein) 2 ㎕를 상부 결막낭(upper conjunctival sac)에 점안하여 각막에 스며들게 하고, 약 3분 후 코발트 블루 빛(cobalt blue light)을 이용하여 각막 표면의 염색 점수를 측정 및 기록하였다. 초기 유발 점수 측정 후, 4개의 군으로 분리한 후(군당 7마리, n=7), 21일 동안 각 군의 오른쪽 눈에 비히클, 사이클로스포린 A 단독함유 제제, 히알루론산 나트륨 단독함유 제제, 및 실시예 8의 안과용 조성물을 각각 투여하였다. 7일, 14일과 21일에 초기 유발 점수 평가 방법과 동일하게 염색 점수를 평가하여 각 군의 점수를 비교 분석하였다. 염색 점수는 National Eye Institute (NEI) grading system (즉, 도 1)에 따라 평가하였다.
도 1의 National Eye Institute (NEI) grading system에서 5개의 각막 부위(corneal zones)의 점수는 각각 다음과 같다.
0 : 정상(normal) (염색 면적 0%)
1 : 약한 정도(mild) (염색 면적 0 ∼ 30%)
2 : 중등도(moderate) (염색 면적 30 ∼ 60%)
3 : 심각(severe) (염색 면적 60 ∼ 100%)
총 점수(total score): 15
상기와 같이 수행된 안구건조증 약효 평가 결과는 도 2와 같다. 도 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 안과용 조성물 투여군은 안구건조증으로 손상된 각막에 대한 효과적인 치료활성을 나타내었으며, 따라서 본 발명의 조성물은 안구건조증 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물에 있어서, 안정화제로서 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 0.01 ∼ 5.00 w/v%의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 0.10 ∼ 1.00 w/v%의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리소르베이트 80, 및 폴리에틸렌 글리콜 200으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 안정화 보조제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 안정화 보조제로서 폴리옥실 35 피마자유를 포함하고, 상기 폴리옥실 35 피마자유를 0.10 ∼ 5.00 w/v%의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 안정화 보조제로서 폴리소르베이트 80을 포함하고, 상기 폴리소르베이트 80를 0.10 ∼ 5.00 w/v%의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 안정화 보조제로서 폴리에틸렌 글리콜 200을 포함하고, 상기 폴리에틸렌 글리콜 200을 0.10 ∼ 5.00 w/v%의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로스포린 및 히알루론산 또는 이의 염의 농도가 각각 0.01 ∼ 2.00 w/v% 및 0.01 ∼ 2.00 w/v%인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 사이클로스포린 0.05 w/v%, 히알루론산 또는 이의 염 0.30 w/v%, 및 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 0.50 w/v%를 포함하는 안과용 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 사이클로스포린 0.05 w/v%, 히알루론산 또는 이의 염 0.30 w/v%, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 0.50 w/v%, 폴리옥실 35 피마자유를 1.00 w/v%, 및 폴리소르베이트 80 0.50 w/v%를 포함하는 안과용 조성물.
  11. 제4항에 있어서, 사이클로스포린 0.05 w/v%, 히알루론산 또는 이의 염 0.30 w/v%, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 0.50 w/v%, 및 폴리옥실 35 피마자유를 2.00 w/v%를 포함하는 안과용 조성물.
  12. 제4항에 있어서, 사이클로스포린 0.05 w/v%, 히알루론산 또는 이의 염 0.30 w/v%, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 0.50 w/v%, 폴리옥실 35 피마자유를 2.00 w/v%, 및 폴리에틸렌 글리콜 200 1.00 w/v%를 포함하는 안과용 조성물.
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