WO2018123945A1 - タフルプロストとクエン酸エステルとを含有するデポ剤 - Google Patents

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WO2018123945A1
WO2018123945A1 PCT/JP2017/046379 JP2017046379W WO2018123945A1 WO 2018123945 A1 WO2018123945 A1 WO 2018123945A1 JP 2017046379 W JP2017046379 W JP 2017046379W WO 2018123945 A1 WO2018123945 A1 WO 2018123945A1
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WO
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citrate
depot
tafluprost
trialkyl
acetyltrialkyl
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PCT/JP2017/046379
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English (en)
French (fr)
Inventor
達也 宮崎
賢治 眞崎
恭平 ▲高▼橋
和人 山田
Original Assignee
参天製薬株式会社
旭硝子株式会社
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Publication date
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    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Definitions

  • the present invention relates to a depot agent containing tafluprost and trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate, wherein the alkyl group in the ester has 3 to 5 carbon atoms.
  • Tafluprost is a fluorinated PGF2 ⁇ isopropyl ester analog having a strong intraocular pressure lowering action, and is used as an eye drop for the treatment of glaucoma and ocular hypertension (Patent Document 1). Tafluprost is also useful for the prevention or treatment of eye diseases involving retinal nerve cell damage since it exhibits a protective effect on retinal nerve cells (Patent Document 2).
  • eye drops are widely used as therapeutic agents for eye diseases, but in addition, injections and the like may be used.
  • an invasive drug such as an intravitreal injection is preferably administered in a small number of times in consideration of the drug administration burden of the patient.
  • the drug is gradually released from the site of administration and exhibits a long-term medicinal effect, and as a means for realizing this, a depot is provided at the site where the drug is administered.
  • a depot is known in which a drug is slowly released from the site.
  • Patent Document 3 when a preparation of dexamethasone containing a polymer such as acetyltriethyl citrate (ATEC) or polylactic acid (PLA) is injected into a release medium, the sustained drug release is compared with a preparation containing no polymer. Is described. However, Patent Document 3 does not specifically disclose a depot containing acetyltrialkyl citrate other than acetyltriethyl citrate or a depot containing trialkyl citrate, and does not contain a polymer such as PLA. There is no disclosure of the sustained release properties of any drug, even tafluprost.
  • a polymer such as acetyltriethyl citrate
  • PLA polylactic acid
  • Patent Documents 4 and 5 disclose an injectable preparation containing a solvent and a polymer such as polylactic acid (PLA). However, a depot containing a trialkyl citrate and / or an acetyltrialkyl citrate is disclosed. There is no specific disclosure, and there is no disclosure about the sustained release properties of drugs, especially tafluprost, when they do not contain a polymer such as PLA. In addition, a certain degree of storage stability is desirable for eye drops, injections, and the like of tafluprost.
  • PHA polylactic acid
  • an object of the present invention is to provide a depot preparation for tafluprost that is easy to form a depot and that maintains the depot state for a long period of time, and then releases tafluprost over a long period of time after being administered into the body. It is also to provide a method for stabilizing tafluprost.
  • the present inventors have conducted extensive research on additives, solvents and the like for forming a depot.
  • tafluprost and trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate were used.
  • a depot containing 3 to 5 carbon atoms of the alkyl group in the ester, which easily forms a depot and maintains the depot for a long time The inventors have found that tafluprost is stabilized by slow release and coexistence in the same composition as the trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate, thereby completing the present invention.
  • the present invention relates to the following.
  • the depot according to any one of (1) to (4) above containing 0.1% (w / w) or more of the trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate.
  • (5-1) Any of the above (1) to (4), which contains only 0.001 to 30% (w / w) of the tafluprost and the trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate.
  • the depot according to claim 1. (5-2) Any one of (1) to (4) above, containing 0.05-2% (w / w) of the tafluprost and the trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate alone.
  • Eye diseases are primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, aqueous overproduction glaucoma, primary closed-angle glaucoma, secondary closed-angle glaucoma, plateau iris glaucoma, mixed glaucoma Developmental glaucoma, steroid glaucoma, desquamation glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma, capsular glaucoma, plateau iris syndrome (sexual optic neuropathy), ocular hypertension, etc.
  • Tafluprost and trialkyl citrate and / or acetyl citrate for the manufacture of the depot according to any one of (1) to (15) above for prevention and / or treatment of eye diseases Use of trialkyl.
  • (16-1) Use of tafluprost for the production of a depot according to any one of (1) to (15) above for prevention and / or treatment of an eye disease.
  • Tafluprost and trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate for use as a prophylactic and / or therapeutic agent for eye diseases.
  • a method for forming a depot comprising bringing a liquid composition containing tafluprost and trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate into contact with water, a phosphate buffer, a body fluid or a simulated body fluid.
  • the depot formation method wherein the trialkyl citrate and the acetyltrialkyl citrate each have the same or different alkyl groups having 3 to 5 carbon atoms.
  • (21-1) A method for sustained release of tafluprost, Forming a depot by contacting a liquid composition comprising tafluprost and trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate with water, phosphate buffer, body fluid or simulated body fluid, The sustained release method, wherein the trialkyl citrate and the acetyltrialkyl citrate each have the same or different alkyl groups having 3 to 5 carbon atoms.
  • a method for stabilizing tafluprost by including tafluprost in a composition containing trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate The method wherein the trialkyl citrate and the acetyltrialkyl citrate each have the same or different alkyl groups having 3 to 5 carbon atoms.
  • a pharmaceutical composition comprising tafluprost and trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate, wherein the trialkyl citrate and the acetyltrialkyl citrate each have the same alkyl Or, differently, a pharmaceutical composition having 3 to 5 carbon atoms.
  • each of the configurations (1) to (15) can be arbitrarily selected and combined, and can also be applied to the configurations (16) to (22-1). .
  • the depot of the present invention is easy to form a depot.
  • tafluprost is administered after administration into the body, particularly intraocular (intravitreal, subconjunctiva, in the anterior chamber, eye drops, etc.). It is sustainedly released over a long period of time and has sufficient safety as a pharmaceutical product.
  • the depot preparation of the present invention can stabilize tafluprost. Therefore, the depot of the present invention is useful as a medicine, and its intraocular pressure lowering action and retinal neuroprotective action can be achieved by administration into the body, particularly in the eye (intravitreal, subconjunctival, in the anterior chamber, eye drops, etc.). Based on this, it is possible to prevent or treat glaucoma, ocular hypertension, ocular diseases involving retinal neuronal cell damage and the like.
  • FIG. 6 is a photograph showing the degree of formation of each deposit in Comparative Example 1 and Example 1. It is a figure which shows the continuous fall of intraocular pressure in the dog of Example 3 and Example 4.
  • FIG. 6 is a photograph showing the degree of formation of each deposit in Comparative Example 1 and Example 1. It is a figure which shows the continuous fall of intraocular pressure in the dog of Example 3 and Example 4.
  • FIG. 6 is a photograph showing the degree of formation of each deposit in Comparative Example 1 and Example 1. It is a figure which shows the continuous fall of intraocular pressure in the dog of Example 3 and Example 4.
  • the present invention is a depot containing tafluprost and trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate.
  • a depot is a preparation for continuously releasing a drug such as tafluprost, and forms a depot (lump) after being administered into the body or the like.
  • the state of the depot is not particularly limited, and it may be dissolved or suspended.
  • the trialkyl citrate and the acetyltrialkyl citrate can be obtained, for example, by a condensation reaction between citric acid or acetylcitric acid and a compound such as an alcohol that provides an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms. it can.
  • the three alkyl groups to be present in each molecule of the trialkyl citrate and acetyl trialkyl citrate may be the same or different.
  • the alkyl group, R a in the formula below (2), R b and R c and R a in the formula (3) is an alkyl group represented by R b and R c, acetyl trialkyl citrate Does not contain a methyl group constituting an acetyl group. Since the depot of this embodiment contains trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate each having an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, it is easy to form a depot, and the depot state is prolonged.
  • tafluprost By maintaining the period, tafluprost can be released slowly over a long period of time, and tafluprost can be stabilized. Moreover, since the specific gravity is appropriate, a depot can be formed at a desired site. Moreover, since the depot of this embodiment contains the said trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate, it also has sufficient safety
  • R a in the formula below (2), R b and R c and R a in the formula (3) is represented by R b and R c This is superior to the case of using trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate having 2 or less carbon atoms in the alkyl group.
  • the trialkyl citrate contained in the depot of this embodiment is a compound represented by the following formula (2).
  • R a , R b and R c in the formula (2) are the same or different and each represents an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms.
  • the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group, more preferably a linear or branched alkyl group having 4 carbon atoms. Specific examples include n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isopentyl group and the like, and n-butyl group is most preferable.
  • the acetyltrialkyl citrate contained in the depot of this embodiment is a compound represented by the following formula (3): trialkyl acetylcitrate, triacetate 2-acetoxypropane-1,2,3-tricarboxylate Also referred to as alkyl.
  • R a , R b and R c in the formula (3) each represents an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms.
  • the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group, more preferably a linear or branched alkyl group having 4 carbon atoms.
  • n-propyl group n-butyl group, n-pentyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isopentyl group and the like, and n-butyl group is most preferable.
  • trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate either the trialkyl citrate or the acetyl trialkyl citrate may be used, or the trialkyl citrate and the acetyl citrate may be used. You may use together with a trialkyl.
  • the content ratio of the trialkyl citrate and the acetyl trialkyl citrate represented by “trialkyl citrate / acetyl trialkyl citrate” is not particularly limited. It may be 1 / 99.9 to 99.9 / 0.1, preferably 5/95 to 50/50, preferably 10/90 to 30/70, and more preferably 15/85 to 25/75.
  • R a , R b and R c in the formula (2) may be the same or different, but are preferably the same.
  • R ⁇ a> , R ⁇ b> and R ⁇ c > in Formula (3) may be respectively the same, or may differ, but it is preferable that they are the same.
  • the content of the trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate is preferably 0.1% (w / w) or more, preferably 0.1 to 99.999% (w / w). w) is more preferred, 1 to 90% (w / w) is more preferred, 2 to 80% (w / w) is particularly preferred, and 3 to 70% (w / w) is most preferred.
  • the content of the trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate is preferably 70 to 99.999% (w / w), 80 to 99.995% (w / w) is more preferable, 90 to 99.99% (w / w) is more preferable, and 95 to 99.98% (w / w) is most preferable.
  • “% (W / w)” means the mass (g) of the target component (here, trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate) contained in 100 g of the depot of the present embodiment. . The same applies hereinafter unless otherwise specified.
  • a range in which% (w / w) is replaced with% (w / v) is also preferable.
  • the contained tafluprost has the formula (4): 1-methylethyl (5Z) -7- ⁇ (1R, 2R, 3R, 5S) -2-[(1E) -3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl] -3, 5-dihydroxycyclopentyl ⁇ -5-heptenoate (CAS Registry Number; 209860-87-7).
  • the active metabolite of tafluprost is tafluprost carboxylic acid (CAS registration number: 209860-88-8).
  • the tafluprost contained in the depot of the present embodiment can be produced according to a usual method in the technical field such as the method described in European Patent Application Publication No. 850926.
  • tafluprost in this embodiment may take the form of a hydrate or a solvate.
  • the content of tafluprost is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to achieve a desired drug effect, but is preferably 0.001 to 30% (w / v), 0.005 to 20% (w / v) is more preferable, 0.01 to 10% (w / v) is more preferable, 0.02 to 5% (w / v) is particularly preferable, and 0.05 to 2%.
  • (W / v) is most preferred.
  • “% (W / v)” means the mass (g) of the target component (in this case, tafluprost) contained in 100 mL of the depot of this embodiment. The same applies hereinafter unless otherwise specified.
  • a range in which% (w / v) is replaced with% (w / w) is also preferable.
  • an additive can be used as necessary.
  • the additive include a surfactant, a buffer, a tonicity agent, a stabilizer, an antiseptic, an antioxidant, High molecular weight polymers, excipients, solvents and the like can be added.
  • a surfactant that can be used as a pharmaceutical additive for example, a cationic surfactant, an anionic surfactant, or a nonionic surfactant can be blended.
  • anionic surfactants include phospholipids, and examples of phospholipids include lecithin.
  • cationic surfactants include alkylamine salts, alkylamine polyoxyethylene adducts, fatty acid triethanolamine monoester salts, acylaminoethyl diethylamine salts, fatty acid polyamine condensates, alkyltrimethylammonium salts, dialkyldimethylammonium salts.
  • alkyldimethylbenzylammonium salt include benzalkonium chloride and cetalkonium chloride.
  • nonionic surfactants include polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid esters, Vitamin E TPGS etc. are mentioned.
  • polyoxyethylene fatty acid ester examples include polyoxyl 40 stearate.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester examples include polysorbate 80, polysorbate 60, polysorbate 40, polysorbate 20, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, polysorbate 65, and the like.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil various polyoxyethylene hydrogenated castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used, and the polymerization number of ethylene oxide is preferably 10 to 100, more preferably 20 to 80, ⁇ 70 are particularly preferred and 60 is most preferred.
  • Specific examples of the polyoxyethylene hydrogenated castor oil include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and the like.
  • polyoxyethylene castor oil various polyoxyethylene castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used, and the polymerization number of ethylene oxide is preferably 5 to 100, more preferably 20 to 50, and more preferably 30 to 40 Is particularly preferred and 35 is most preferred.
  • polyoxyethylene castor oil include polyoxyl 5 castor oil, polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil, and the like.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycol polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) And glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol and the like.
  • sucrose fatty acid ester examples include sucrose stearate.
  • Vitamin E TPGS is also called tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate.
  • a buffer that can be used as a pharmaceutical additive can be blended.
  • the buffer include phosphoric acid or its salt, boric acid or its salt, citric acid or its salt, acetic acid or its salt, carbonic acid or its salt, tartaric acid or its salt, histidine or its salt, ⁇ -aminocaproic acid, Examples include trometamol.
  • the phosphate include sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, and the borate includes borax.
  • examples thereof include sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate
  • examples of the tartrate include sodium tartrate and potassium tartrate
  • examples of the histidine salt include histidine hydrochloride.
  • an isotonic agent that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • isotonic agents include ionic and nonionic tonicity agents.
  • ionic tonicity agents include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, and nonionic tonicity agents include glycerin, propylene glycol, sorbitol, mannitol, trehalose, sucrose, glucose, and the like. Can be mentioned.
  • a stabilizer that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • the stabilizer include edetic acid, sodium edetate, sodium citrate and the like.
  • the depot of this embodiment can stabilize tafluprost by containing the above-mentioned trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate, it is necessary to contain other stabilizers. Absent.
  • a preservative that can be used as an additive for pharmaceuticals can be appropriately blended.
  • preservatives include benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, sorbic acid, potassium sorbate, methyl parahydroxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol and the like.
  • an antioxidant that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • the antioxidant include ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium erythorbate, propyl gallate, sodium sulfite, and derivatives thereof, and tocopherol or a derivative thereof is preferable.
  • tocopherol or derivatives thereof include vitamin E, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, and acetates, succinates thereof, and d-forms, l-forms, and dl-forms thereof. It is done.
  • a high molecular weight polymer that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • high molecular weight polymers include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, and carboxyvinyl polymer.
  • the deposition agent of this embodiment may contain at least one additive selected from the group consisting of polylactic acid (PLA) and polylactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA).
  • PLA polylactic acid
  • PLGA polylactic acid-glycolic acid copolymer
  • the depot of this embodiment contains the above-mentioned trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate, it can easily form a sustained-release depot, and therefore consists of PLA and PLGA. It is not necessary to contain at least one additive selected from the group.
  • the depot of this embodiment does not contain at least one additive selected from the group consisting of tocopherol acetate, PLA, and PLGA, so that the appropriate viscosity adjustment can be easily performed. It is preferable not to contain.
  • a depot containing the additive tends to have a high viscosity depending on the concentration of the additive, and the operability may be deteriorated. Moreover, it is preferable that the depot of this embodiment does not contain tocopherol acetate in terms of the appropriate disappearance of tafluprost after administration.
  • the content of the additive when the additive is added to the depot of the present embodiment can be appropriately adjusted depending on the type of the additive, etc., but the total amount is 0.0001-30% (w / v) Is preferable, 0.001 to 25% (w / v) is more preferable, 0.01 to 20% (w / v) is further preferable, 0.1 to 15% (w / v) is particularly preferable, and 1 to 10% (w / v) is most preferred.
  • a range in which% (w / v) is replaced with% (w / w) is also preferable.
  • a solvent or excipient that can be used as an additive for pharmaceuticals can be appropriately blended.
  • solvents or excipients include polyethylene glycol (PEG), glycofurol, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, ethanol, benzyl benzoate, sucrose octaacetate, medium chain fatty acid triglycerides, castor Examples thereof include vegetable oils such as oils, mineral oils such as liquid paraffin, silicone oils, etc., and polyethylene glycol and benzyl benzoate are preferred.
  • the solvent or excipient only one may be used, or two or more may be used in combination.
  • polyethylene glycol / benzyl benzoate when polyethylene glycol and benzyl benzoate are used in combination, the content ratio of polyethylene glycol and benzyl benzoate represented by “polyethylene glycol / benzyl benzoate” is not particularly limited. It may be 1 / 99.9 to 99.9 / 0.1, preferably 5/95 to 70/30, more preferably 10/90 to 50/50.
  • the average molecular weight is preferably 100 to 2000, more preferably 150 to 1500, still more preferably 200 to 1300, particularly preferably 300 to 1200, and preferably 400 to 1000. Most preferred. Specific examples of polyethylene glycol include PEG100, PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, PEG800, PEG1000, and the like.
  • the content of the solvent or excipient is preferably 5 to 99% (w / w), more preferably 10 to 98% (w / w). Preferably, 30 to 97% (w / w) is more preferable, and 40 to 95% (w / w) is most preferable. Moreover, the range which substituted% (w / w) by% (w / v) in the preferable content of the said solvent or excipient
  • filler is also preferable.
  • the depot of this embodiment may be any of the above-described formulas (2) as long as it contains a trialkyl citrate and / or an acetyltrialkyl citrate having an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms.
  • at least one of R a , R b and R c is an alkyl group having 6 or more carbon atoms (for example, trihexyl citrate) and R a , R b and R in formula (3) or at least one citric acid derivative selected from the group consisting of acetyltrialkyl citrate (for example, acetyltrihexyl citrate) in which at least one of c is an alkyl group having 6 or more carbon atoms Good.
  • the content of these additional citric acid derivatives in the depot of this embodiment is preferably 5 to 99% (w / w), more preferably 10 to 98% (w / w), and 30 to 97. % (W / w) is more preferable, and 40 to 95% (w / w) is most preferable.
  • a range in which% (w / w) is replaced with% (w / v) is also preferable.
  • the depot of the present embodiment contains the above-described trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate having an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, so that depot formation is easy.
  • tafluprost can be gradually released over a long period of time, and since tafluprost can be stabilized, R a , R b and R c in the above formula (2) can be obtained.
  • Trialkyl citrate for example, triethyl citrate, trihexyl citrate
  • R a , R b and R c in formula (3) wherein at least one of is an alkyl group having 2 or less carbon atoms or 6 or more carbon atoms
  • Acetyltrialkyl citrate, wherein one is an alkyl group having 2 or less carbon atoms or 6 or more carbon atoms eg acetyltriethyl citrate, acetyl citrate
  • Does not contain at least one citric acid derivative is selected from the group consisting of Rihekishiru may be a depot.
  • the specific embodiment may be a depot containing substantially only tafluprost and tri-n-butyl citrate.
  • Tafluprost and tri-n citrate -It may be a depot containing only butyl. More specifically, a depot substantially containing only 0.001-30% (w / v) or 0.001-30% (w / w) tafluprost and tri-n-butyl citrate.
  • a depot containing substantially 0.05-2% (w / v) or 0.05-2% (w / w) tafluprost and tri-n-butyl citrate may be a depot containing only 0.05 to 2% (w / v) or 0.05 to 2% (w / w) tafluprost and tri-n-butyl citrate.
  • another specific embodiment may be a depot containing substantially only tafluprost and acetyltri-n-butyl citrate.
  • Tafluprost and citric acid It may be a depot containing only acetyltri-n-butyl. More specifically, substantially contains only 0.001-30% (w / v) or 0.001-30% (w / w) tafluprost and acetyl tri-n-butyl citrate.
  • Depot agent which may be a depot and contains only 0.001-30% (w / v) or 0.001-30% (w / w) tafluprost and acetyl tri-n-butyl citrate It may be.
  • the depot of this embodiment can be administered either orally or parenterally.
  • the dosage form of the depot of this embodiment is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical product.
  • examples of the dosage form include liquid preparations and suspensions for oral preparations, and injection preparations, infusion solutions, nasal drops, ear drops, eye drops and the like for parenteral preparations.
  • Preferred examples include ophthalmic injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intralesional injections, and eye drops. More preferred are ophthalmic injections and subcutaneous injections. Intravenous administration or injection for subconjunctival administration is mentioned. These can be produced according to conventional methods in the art.
  • the depot of this embodiment can be appropriately administered according to the dosage form.
  • an ophthalmic injection it can be administered intravitreally, near the retrosclera, around the orbit, and between the sclera and the conjunctiva.
  • the dose is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to achieve a desired drug effect, but preferably 1 to 5000 ⁇ L at a time, preferably 5 to 1000 ⁇ L. More preferably, 10 to 100 ⁇ L is more preferable, 20 to 70 ⁇ L is particularly preferable, and 20 to 50 ⁇ L is most preferable.
  • the dose is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to achieve a desired drug effect, but preferably 0.1 to 300 ⁇ L per dose, and 1 to 100 ⁇ L. Is more preferable, 2 to 50 ⁇ L is more preferable, 5 to 20 ⁇ L is particularly preferable, and 5 ⁇ L, 10 ⁇ L, 15 ⁇ L, or 20 ⁇ L is most preferable.
  • the dose is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to achieve a desired drug effect, but preferably 10 to 5000 ⁇ L, more preferably 20 to 1000 ⁇ L at a time.
  • 30 to 500 ⁇ L is more preferable, 50 to 200 ⁇ L is particularly preferable, and 50 ⁇ L, 100 ⁇ L, 150 ⁇ L, or 200 ⁇ L is most preferable.
  • 0.001 to 30 mg / eye is preferable, 0.002 to 10 mg / eye is more preferable, 0.005 to 5 mg / eye is further preferable, and 0.01 to 2.5 mg / eye is particularly preferable. 0.01 to 1 mg / eye is most preferable.
  • the administration interval is no particular limitation on the administration interval as long as it is sufficient to achieve the desired drug effect, but once every 3 days to 5 years
  • the administration interval can be appropriately changed.
  • the depot of this embodiment is useful as a medicine and is useful for the prevention and / or treatment of eye diseases.
  • ocular diseases include glaucoma, ocular hypertension, ocular diseases involving retinal neuronal cell damage, and specific examples include primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, and normal-tension glaucoma.
  • Aqueous humor production glaucoma primary closed angle glaucoma, secondary closed angle glaucoma, plateau iris glaucoma, mixed glaucoma, developmental glaucoma, steroid glaucoma, desquac glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma, lens capsular Glaucoma, plateau iris syndrome (optic neuropathy), ocular hypertension, ocular diseases are visual field abnormalities, retinal vascular occlusion, diabetic retinopathy, ischemic optic neuropathy, macular degeneration, retinitis pigmentosa, labeling disease, etc. It is done.
  • the depot of this embodiment is also useful for the prevention and / or treatment of hair-related diseases such as alopecia, and a hair care product for hair intended for hair growth, hair growth, hair growth, hair growth, etc. It is also useful as a hair cosmetic product.
  • hair is human or animal hair, there will be no restriction
  • the depot formulation of this embodiment is obesity, excess fat on the breast, excess fat on the chin, gynecomastia, drug-induced obesity, hypothyroidism, pseudohypoparathyroidism , Hypothalamic obesity, polycystic ovarian disease, depression, bulimia, postpartum obesity, obesity associated with smoking cessation, Prader-Villi syndrome, Valday-Beidol syndrome, Cohen syndrome, Down syndrome, Turner syndrome, growth Hormone deficiency, growth hormone resistance, leptin deficiency or resistance, Cushing syndrome, pseudo-Cushing syndrome, cervical dorsal fat hypertrophy / neck dorsal fat hypertrophy ("bull shoulder"), full moon-like face, HIV lipodystrophy, orbital fat (Orbital fat prolapse), age-related droop of abnormal fat, other acquired lipodystrophy, familial lipodystrophy, lipoma, lipomatosis, For the prevention and / or treatment of Derungu disease it is useful.
  • the depot of this embodiment can also be used as an injection for prevention and / or treatment of eye diseases, for example.
  • a depot for example, if it is administered into the vitreous, a depot can be formed in the vicinity of the administration site, so that tafluprost can be effectively and continuously supplied to the affected area (for example, the retina choroid).
  • the depot of the present invention includes tafluprost, trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate, depot for use as a prophylactic and / or therapeutic agent for the eye diseases of the present invention. It is also applied to a method of forming, a method of sustained release of tafluprost, a method of stabilizing tafluprost by containing tafluprost in a composition containing trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate, and a pharmaceutical composition.
  • the above detailed description of the depot of the present invention includes tafluprost, trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate, depot for use as a prophylactic and / or therapeutic agent for the eye diseases of the present invention. It is also applied to a method of forming, a method of sustained release of tafluprost, a method of stabilizing tafluprost by containing
  • a method of forming a depot comprising contacting a liquid composition containing tafluprost with trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate with water, phosphate buffer, body fluid or simulated body fluid,
  • the depot formation method in which the trialkyl acid and the alkyl group each having the acetyltrialkyl citrate are the same or different and have 3 to 5 carbon atoms is also one aspect of the present invention.
  • the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate is the same as the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate, which is an essential component of the depot of the present invention.
  • the body fluid include tear fluid, anterior aqueous humor, and vitreous humor.
  • a method for sustained release of tafluprost wherein a liquid composition containing tafluprost and trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate is brought into contact with water, a phosphate buffer solution, a body fluid or a simulated body fluid. And the alkyl group each of the trialkyl citrate and the acetyltrialkyl citrate has the same or different, and has 3 to 5 carbon atoms, the sustained release method is also an aspect of the present invention.
  • the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate is the same as the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate, which is an essential component of the depot of the present invention.
  • the cumulative release rate of tafluprost is 28 days later. Is preferably 80% or less, more preferably 70% or less, still more preferably 65% or less, and particularly preferably 60.1% or less.
  • the cumulative release rate of tafluprost is 28 days later. Is preferably 80% or less, more preferably 70% or less, still more preferably 65% or less, and particularly preferably 60.1% or less.
  • a method of stabilizing tafluprost comprising including tafluprost in a composition containing trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate, wherein the trialkyl citrate and acetyltrialkyl citrate are each
  • the method in which the alkyl groups having the same or different and the number of carbon atoms is 3 to 5 is also one aspect of the present invention.
  • the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate is the same as the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate, which is an essential component of the depot of the present invention.
  • the obtained tafluprost preparation is excellent in storage stability. For example, it is not necessary to mix tafluprost with the trialkyl citrate and / or the acetyltrialkyl citrate immediately before administration. .
  • the degree of stabilization of tafluprost for example, the residual rate (%) of tafluprost in the stability evaluation test under the following conditions (typically the stability evaluation test in the examples described later) is stored at 60 ° C. for 4 weeks. Is preferably 75% or more, more preferably 80% or more, still more preferably 85% or more, still more preferably 90% or more, particularly preferably 95% or more, particularly preferably 98% or more, 99% or more, Preferably, it may be 99.5% or more, and when stored at 40 ° C.
  • a pharmaceutical composition comprising tafluprost and trialkyl citrate and / or acetyltrialkyl citrate, wherein the trialkyl citrate and the acetyltrialkyl citrate each have the same or different carbon
  • a pharmaceutical composition having 3 to 5 atoms is also one aspect of the present invention.
  • the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate is the same as the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate, which is an essential component of the depot of the present invention.
  • Formulation Example A typical formulation example of the present invention is shown below.
  • the desired depot agent can be obtained by appropriately adjusting the types and blending amounts of tafluprost, trialkyl citrate, acetyl trialkyl citrate, additives, and solvents in Preparation Examples 1 to 4 above.
  • Disappearance test 5 mL of release solvent heated to 37 ° C. was added to a 5 mL standard bottle. To the release solvent, 0.05 mL of the test preparation was administered using a Hamilton syringe equipped with a 30 G injection needle, and visually observed immediately after administration, and 1 day and 37 days after administration.
  • Test results and discussion Table 1 shows the test results. A photograph of the test results is shown in FIG.
  • release solvent 800 mL of water for injection 1 g of polysorbate 80, 3 g of sodium dihydrogen phosphate, and 29 g of sodium hydrogen phosphate hydrate were added to a beaker and dissolved by stirring. The volume was made up to 1 L with water for injection.
  • Release test 5 mL of the release solvent heated to 37 ° C. was added to a 5 mL standard bottle. Using a Hamilton syringe equipped with a 30G injection needle, 0.025 mL of the test preparation was administered and stirred at 37 ° C. and 86 rpm. At 1, 4, 7, 11, 14, 18, 21, 25 and 28 days after administration of the test preparation, 0.75 mL of the release solvent was collected and diluted with 0.75 mL of acetonitrile / water (1: 1 by volume). New release solvent was added to the standard bottle by 90% solvent replacement. The content of tafluprost in the collected release solvent was measured by UPLC, and the cumulative release rate after administration was calculated.
  • Example 2 released only 29.5% of tafluprost even 11 days after administration, and sustained release until 28 days after administration. From the above, it was confirmed that the depot of the present embodiment sustainedly releases tafluprost. Only 60.1% of tafluprost was released even 28 days after administration, suggesting that tafluprost can be released gradually over a long period of time after 28 days of administration.
  • Example 2 Rabbit tafluprost kinetic evaluation The depot of Example 2 was intravitreally administered at 0.05 mL per eye of a white rabbit using a Hamilton syringe equipped with a 30G needle. One month, three months, and six months after administration, the eyes were removed by euthanasia by overanesthesia by intravenous administration of pentobarbital sodium. The isolated eyeball was immediately frozen and the vitreous was collected in a state containing a depot. The concentration of tafluprost in the vitreous at each sampling time point was measured using LC-MS / MS, and the remaining amount of tafluprost after administration was evaluated. The concentration of tafluprost carboxylic acid in the iris ciliary body was also measured using LC-MS / MS.
  • the residual rate of tafluprost in the preparation of Example 2 was 14.9% even 6 months after administration.
  • the concentration of tafluprost carboxylic acid body that is the active body (active metabolite) is 31.4 ng / g at 6 months after administration, and even 6 months after administration.
  • a sufficient amount of tafluprost concentration was quantified. From the above results, it was confirmed that sustained release was also achieved with this depot in animals.
  • test preparation 10 mg of tafluprost was weighed into a standard bottle, dissolved by adding 5 mL of acetyltri-n-butyl citrate, and then sterilized by filtration with a filter having a pore size of 0.20 ⁇ m to prepare the preparation of Example 3. 1 mL of the preparation of Example 3 before filtration and 4 mL of acetyltri-n-butyl citrate were added and mixed, and then sterilized by filtration with a filter having a pore size of 0.20 ⁇ m to prepare the preparation of Example 4. Further, 10 mL of acetyl tri-n-butyl citrate was sterilized by filtration with a filter having a pore size of 0.20 ⁇ m to prepare a depot base.
  • Intraocular pressure was measured immediately before administration of the test preparation (Week 0) to obtain an initial intraocular pressure.
  • the intraocular pressure was measured without anesthesia using a TonoVet (registered trademark) Tonometer before and after administration until 36 weeks (9 months) after administration.
  • TonoVet registered trademark
  • Example 3 Average intraocular pressure drop (vs. initial intraocular pressure) is shown in FIG.
  • the average intraocular pressure decrease width is negative, for example, ⁇ 1 mmHg, it means that the intraocular pressure has decreased by 1 mmHg compared to the initial intraocular pressure.
  • the preparation of Example 3 showed an intraocular pressure lowering action until 36 weeks (9 months) after administration, and the preparation of Example 4 showed up to 24 weeks (6 months) after administration.
  • test preparation 5 mg of tafluprost was weighed into a volumetric flask, dissolved by adding acetyltri-n-butyl citrate, and the total volume was adjusted to 5 mL to prepare the preparation of Example 5.
  • preparations of Comparative Examples 2 and 3 were prepared using benzyl benzoate or PEG400 in place of acetyltri-n-butyl citrate. The prepared preparation was filled in 0.3 mL in a 2 mL glass vial and sealed with a rubber stopper and an aluminum cap.
  • Example 5 maintained a significantly higher residual rate of tafluprost than the preparations of Comparative Examples 2 and 3, and was particularly high when stored at 60 ° C. for 4 weeks. . From the above, it was confirmed that the depot of this embodiment stabilizes tafluprost.

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Abstract

デポ形成が容易であり、デポ状態を長期間維持することで、体内に投与された後にタフルプロストを長期間にわたり徐放するタフルプロストのデポ剤、また、タフルプロストを安定化する方法を提供すること。　本発明は、タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとを含有するデポ剤であって、上記クエン酸トリアルキル及び上記クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキル基は、同一又は異なって、炭素原子数が３～５である、デポ剤に関する。

Description

タフルプロストとクエン酸エステルとを含有するデポ剤
　本発明は、タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとを含有するデポ剤であって、該エステルにおけるアルキル基の炭素原子数が３～５である、デポ剤に関する。
　タフルプロストは、強力な眼圧下降作用を有するフッ素化ＰＧＦ２αイソプロピルエステル類縁体であり、点眼剤として緑内障や高眼圧症の治療に用いられている（特許文献１）。また、タフルプロストは、網膜神経細胞の保護作用を示すことから、網膜神経細胞障害が関与する眼疾患の予防又は治療にも有用である（特許文献２）。
　ところで、眼疾患の治療剤としては、点眼剤が汎用されているが、その他、注射剤等が用いられることもある。しかしながら、例えば、硝子体内注射剤のような侵襲性の薬剤は、患者の薬剤投与負担等を考慮すると、投与の回数は少ないことが望ましい。そのため、薬物が体内に投与された後、投与された部位から薬物が徐放され、長期にわたり薬効を発揮する製剤であることが好ましく、これを実現する手段として、薬剤が投与される部位でデポを形成し、その部位から薬物が徐放されるデポ剤が知られている。
　特許文献３には、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）及びポリ乳酸（ＰＬＡ）等のポリマーを含有するデキサメタゾンの製剤が放出媒体に注入された場合に、ポリマーを含まない製剤と比べて薬物徐放性を示すことが記載されている。しかし、特許文献３には、クエン酸アセチルトリエチル以外のクエン酸アセチルトリアルキルを含有するデポ剤又はクエン酸トリアルキルを含有するデポ剤の具体的な開示はなく、ＰＬＡ等のポリマーを含有しない場合の薬物、まして、タフルプロストの徐放性についての開示はない。
　特許文献４及び５には、溶媒及びポリ乳酸（ＰＬＡ）等のポリマーを含有する注射可能な製剤が開示されているが、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するデポ剤の具体的な開示はなく、それらがＰＬＡ等のポリマーを含有しない場合の薬物、まして、タフルプロストの徐放性についての開示はない。
　また、タフルプロストの点眼剤、注射剤等としてある程度の貯蔵安定性が望ましい。
欧州特許出願公開第８５０９２６号明細書 欧州特許出願公開第１８６４６６６号明細書 国際公開第２０１３／０３６３０９号 国際公開第２００５／０４８９８９号 国際公開第２００４／０１１０５４号
　本発明の課題は、上記実情に鑑み、デポ形成が容易であり、デポ状態を長期間維持することで、体内に投与された後にタフルプロストを長期間にわたり徐放するタフルプロストのデポ剤を提供すること、また、タフルプロストを安定化する方法を提供することである。
　本発明者等は、上記課題を解決するために、デポを形成させるための添加物、溶媒等について鋭意研究を行った結果、タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとを含有するデポ剤であって、該エステルにおけるアルキル基の炭素原子数が３～５である、デポ剤が、容易にデポを形成し、デポ状態を長期間維持することで、タフルプロストを長期間にわたり徐放すること、また、かかるクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルと同じ組成物中に共存させることによりタフルプロストが安定化することを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとを含有するデポ剤であって、上記クエン酸トリアルキル及び上記クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキルは、同一又は異なって、炭素原子数が３～５である、デポ剤。
（２）上記アルキル基の炭素原子数が４である、上記（１）記載のデポ剤。
（３）上記クエン酸トリアルキルがクエン酸トリ－ｎ－ブチルであり、上記クエン酸アセチルトリアルキルがクエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチルである、上記（１）記載のデポ剤。
（４）上記タフルプロストを、０．００１～３０％（ｗ／ｗ）含有する、上記（１）～（３）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（５）上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを、０．１％（ｗ／ｗ）以上含有する、上記（１）～（４）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（５－１）０．００１～３０％（ｗ／ｗ）の上記タフルプロスト、及び、上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルのみを含有する、上記（１）～（４）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（５－２）０．０５～２％（ｗ／ｗ）の上記タフルプロスト、及び、上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルのみを含有する、上記（１）～（４）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（５－３）０．００１～３０％（ｗ／ｖ）の上記タフルプロスト、及び、上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルのみを含有する、上記（１）～（４）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（５－４）０．０５～２％（ｗ／ｖ）の上記タフルプロスト、及び、上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルのみを含有する、上記（１）～（４）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（６）ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含有しない、上記（１）～（５－４）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（７）トコフェロールを含有しない、上記（１）～（６）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（８）　眼疾患の予防及び／又は治療用の、上記（１）～（７）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（９）　眼疾患の予防薬及び／又は治療薬としての使用のための上記（１）～（８）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（１０）眼疾患が緑内障、高眼圧症又は網膜神経細胞障害が関与する眼疾患である、上記（８）又は（９）記載のデポ剤。
（１０－１）眼疾患が原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、ｐｌａｔｅａｕ　ｉｒｉｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ（性視神経症）、高眼圧症等である、上記（８）～（１０）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（１０－２）眼疾患が視野異常、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、黄斑変性症、網膜色素変性症、レーベル病等である、上記（８）～（１０）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（１１）眼局所投与用の、上記（１）～（１０－２）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（１２）硝子体内投与、結膜下投与又は前房内投与用の、上記（１１）記載のデポ剤。
（１３）１回につき、１～５０００μＬ投与される、上記（１）～（１２）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（１４）３日に１回～５年に１回の間隔で投与される、上記（１）～（１３）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（１５）タフルプロスト持続放出用の、上記（１）～（１４）のいずれか一項に記載のデポ剤。
（１６）　眼疾患の予防及び／又は治療のための上記（１）～（１５）のいずれか一項に記載のデポ剤の製造のための、タフルプロスト並びにクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルの使用。
（１６－１）　眼疾患の予防及び／又は治療のための上記（１）～（１５）のいずれか一項に記載のデポ剤の製造のための、タフルプロストの使用。
（１７）　上記（１）～（１５）のいずれか一項に記載のデポ剤を形成するための、タフルプロスト並びにクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルの使用。
（１７－１）　上記（１）～（１５）のいずれか一項に記載のデポ剤を形成するための、タフルプロストの使用。
（１８）　眼疾患の予防薬及び／又は治療薬としての使用のための、タフルプロスト並びにクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキル。
（１８－１）　眼疾患の予防薬及び／又は治療薬としての使用のための、タフルプロスト。
（１９）　眼疾患の予防及び／又は治療のための上記（１）～（１５）のいずれか一項に記載のデポ剤の使用。
（２０）　眼疾患の予防及び／又は治療を必要とする対象に上記（１）～（１５）のいずれか一項に記載のデポ剤を投与することにより眼疾患を予防及び／又は治療する方法。
（２１）　タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとを含有する液状組成物を水、リン酸緩衝液、体液又は疑似体液に接触させることを含む、デポ形成方法であって、
　前記クエン酸トリアルキル及び前記クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキル基は、同一又は異なって、炭素原子数が３～５である、デポ形成方法。
（２１－１）　タフルプロストの徐放方法であって、
　タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとを含有する液状組成物を水、リン酸緩衝液、体液又は疑似体液に接触させることによりデポを形成することを含み、
　前記クエン酸トリアルキル及び前記クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキル基は、同一又は異なって、炭素原子数が３～５である、徐放方法。
（２２）　クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有する組成物にタフルプロストを含有させることによる、タフルプロストを安定化する方法であって、
　前記クエン酸トリアルキル及び前記クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキル基は、同一又は異なって、炭素原子数が３～５である、方法。
（２２－１）　タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとを含有する医薬組成物であって、上記クエン酸トリアルキル及び上記クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキルは、同一又は異なって、炭素原子数が３～５である、医薬組成物。
　なお、上記（１）から（１５）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができ、また、上記（１６）から（２２－１）の各構成にも適用することができる。
　本発明のデポ剤は、デポ形成が容易であり、デポ状態を長期間維持することで、体内、特に眼内（硝子体内、結膜下、前房内、点眼等）に投与された後にタフルプロストを長期間にわたり徐放し、医薬品として十分な安全性を有するものである。さらに、本発明のデポ製剤は、タフルプロストを安定化することができる。従って、本発明のデポ剤は医薬として有用であり、体内、特に眼内（硝子体内、結膜下、前房内、点眼等）に投与することにより、その眼圧下降作用や網膜神経保護作用に基づいて、緑内障、高眼圧症、網膜神経細胞障害が関与する眼疾患等を予防又は治療することができる。
比較例１及び実施例１の各デポ形成の程度を示す写真である。 実施例３及び実施例４のイヌでの持続的な眼圧下降を示す図である。
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　本発明は、タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとを含有するデポ剤である。本発明においてデポ剤とは、タフルプロスト等の薬物を持続的に放出するための製剤であり、体内等に投与された後にデポ（塊）を形成する。デポ剤の状態は特に限定されず、溶解状態であっても懸濁状態であってもよい。該クエン酸トリアルキル及び該クエン酸アセチルトリアルキルは、例えば、それぞれクエン酸又はアセチルクエン酸と、炭素原子数が３～５のアルキル基を供与するアルコール等の化合物との縮合反応により得ることができる。該クエン酸トリアルキル及び該クエン酸アセチルトリアルキルの各１分子中に３個有されることとなる該アルキル基は、それぞれ同一であってもよいし、異なってもよい。該アルキル基は、後述の式（２）中のＲａ、Ｒｂ及びＲｃ並びに式（３）中のＲａ、Ｒｂ及びＲｃで表されるアルキル基であり、クエン酸アセチルトリアルキルにおいてアセチル基を構成するメチル基を含まない。本実施態様のデポ剤は、それぞれ炭素原子数が３～５であるアルキル基を有するクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するので、デポ形成が容易であり、デポ状態を長期間維持することで、タフルプロストを長期間にわたり徐放することができ、また、タフルプロストを安定化することができる。しかも比重が適切であるので所望の部位にデポを形成することもできる。また、本実施態様のデポ剤は、上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するので、医薬品として十分な安全性をも有する。これらの本実施態様のデポ剤の特性ないし利点は、例えば、後述の式（２）中のＲａ、Ｒｂ及びＲｃ並びに式（３）中のＲａ、Ｒｂ及びＲｃで表されるアルキル基の炭素原子数が２以下であるクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを用いる場合よりも優れている。
　本実施態様のデポ剤に含有されるクエン酸トリアルキルは、下記式（２）で表される化合物である。式（２）中のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なって、それぞれ炭素原子数３～５個のアルキル基を示す。該アルキル基は、直鎖又は分枝のアルキル基が好ましく、炭素原子数が４個の直鎖又は分枝のアルキル基がより好ましい。具体例として、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基等が挙げられ、ｎ－ブチル基が最も好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本実施態様のデポ剤に含有されるクエン酸アセチルトリアルキルは、下記式（３）で表される化合物であり、アセチルクエン酸トリアルキル、２－アセトキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸トリアルキルとも称される。式（３）中のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ炭素原子数３～５個のアルキル基を示す。該アルキル基は、直鎖又は分枝のアルキル基が好ましく、炭素原子数が４個の直鎖又は分枝のアルキル基がより好ましい。具体例として、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基等が挙げられ、ｎ－ブチル基が最も好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとしては、上記クエン酸トリアルキル又は上記クエン酸アセチルトリアルキルのいずれか一方のみを用いてもよいし、上記クエン酸トリアルキルと上記クエン酸アセチルトリアルキルとを併用してもよい。併用する場合、「クエン酸トリアルキル／クエン酸アセチルトリアルキル」で表される上記クエン酸トリアルキルと上記クエン酸アセチルトリアルキルとの含有比は、特に限定されず、例えば、体積比で０．１／９９．９～９９．９／０．１であってよく、５／９５～５０／５０が好ましく、１０／９０～３０／７０が好ましく、１５／８５～２５／７５がさらに好ましい。
　上記クエン酸トリアルキルとしては、式（２）中のＲａ、Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ同一であってもよいし、異なってもよいが、同一であることが好ましい。上記クエン酸アセチルトリアルキルとしては、式（３）中のＲａ、Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ同一であってもよいし、異なってもよいが、同一であることが好ましい。
　本実施態様のデポ剤において、上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルの含有量は、０．１％（ｗ／ｗ）以上が好ましく、０．１～９９．９９９％（ｗ／ｗ）がより好ましく、１～９０％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、２～８０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、３～７０％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。本実施態様のデポ剤においてタフルプロスト以外の添加剤を配合しない場合は、上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルの含有量は、７０～９９．９９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、８０～９９．９９５％（ｗ／ｗ）がより好ましく、９０～９９．９９％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、９５～９９．９８％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
　なお、「％（ｗ／ｗ）」は、本実施態様のデポ剤１００ｇ中に含まれる対象成分（ここでは、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキル）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
　また、上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルの好ましい含有量において、％（ｗ／ｗ）を％（ｗ／ｖ）に置換した範囲も好ましい。
　本実施態様のデポ剤において、含有されるタフルプロストは、式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 で表される、１－メチルエチル（５Ｚ）－７－｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－フェノキシ－１－ブテニル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル｝－５－ヘプテノエート（ＣＡＳ登録番号；２０９８６０－８７－７）である。尚、タフルプロストの活性代謝物はタフルプロストカルボン酸体（ＣＡＳ登録番号；２０９８６０－８８－８）である。
　本実施態様のデポ剤に含有されるタフルプロストは、欧州特許出願公開８５０９２６号に記載の方法等、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
　また、本実施態様におけるタフルプロストは、水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
　本実施態様のデポ剤において、含有されるタフルプロストの含有量は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば特に制限されないが、０．００１～３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～２０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～１０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０２～５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０５～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　なお、「％（ｗ／ｖ）」は、本実施態様のデポ剤１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、タフルプロスト）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
　また、上記タフルプロストの好ましい含有量において、％（ｗ／ｖ）を％（ｗ／ｗ）に置換した範囲も好ましい。
　本実施態様のデポ剤には、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、界面活性剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体、賦形剤、溶媒等を加えることができる。
　本実施態様のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を配合することができる。アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アシルアミノアルキル型アンモニウム塩、アシルアミノアルキルピリジニウム塩、ジアシロキシエチルアンモニウム塩、アルキルイミダゾリン、１－アシルアミノエチル－２－アルキルイミダゾリン、１－ヒドロキシエチル‐２－アルキルイミダゾリン等が挙げられる。アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩としては、ベンザルコニウム塩化物、セタルコニウム塩化物等が挙げられる。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ　ＴＰＧＳ等が挙げられる。
　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられる。
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０～１００が好ましく、２０～８０がより好ましく、４０～７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５～１００が好ましく、２０～５０がより好ましく、３０～４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
　ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
　ビタミンＥ　ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
　本実施態様のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ヒスチジン又はその塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられ、ヒスチジン塩としてはヒスチジン塩酸塩等が挙げられる。
　本実施態様のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、グルコース等が挙げられる。
　本実施態様のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。一方、本実施態様のデポ剤は、上述のクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有することにより、タフルプロストを安定化することができるので、他に安定化剤を含有する必要がない。
　本実施態様のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
　本実施態様のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、又はそれらの誘導体等が挙げられ、トコフェロール又はその誘導体が好ましい。トコフェロール又はその誘導体としては、ビタミンＥ、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、及びこれらの酢酸エステル、コハク酸エステル、並びにこれらのｄ体、ｌ体、ｄｌ体等が挙げられる。
　本実施態様のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な高分子量重合体を適宜配合することができる。高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。
　本実施態様のデポ剤は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）からなる群より選択される少なくとも１つの添加剤を含有するものであってもよい。一方、本実施態様のデポ剤は、上述のクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有することにより、容易に徐放性のデポを形成することができるので、ＰＬＡ及びＰＬＧＡからなる群より選択される少なくとも１つの添加剤を含有する必要がない。本実施態様のデポ剤は、酢酸トコフェロール、ＰＬＡ及びＰＬＧＡからなる群より選択される少なくとも１つの添加剤を含有しないことにより、適切な粘度調整を容易に行うことができる点で、該添加剤を含有しないことが好ましい。従来、該添加剤を含有するデポ剤は、該添加剤の濃度によっては、粘度が高くなりやすく、操作性が悪化する場合があった。また、本実施態様のデポ剤は、投与後のタフルプロストの適切な消失の点で、酢酸トコフェロールを含有しないことが好ましい。
　本実施態様のデポ剤に添加剤を配合する場合の添加剤の含有量は、添加剤の種類等により適宜調整することができるが、その総量としては０．０００１～３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～２５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～２０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１～１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。また、上記添加剤の好ましい含有量において、％（ｗ／ｖ）を％（ｗ／ｗ）に置換した範囲も好ましい。
　本実施態様のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な溶媒又は賦形剤を適宜配合することができる。溶媒又は賦形剤の例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリコフロール、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、エタノール、安息香酸ベンジル、スクロースオクタアセテート、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ヒマシ油等の植物油、流動パラフィン等の鉱物油、シリコーンオイル等が挙げられ、ポリエチレングリコール、安息香酸ベンジルが好ましい。溶媒又は賦形剤としては、１つのみを用いてもよいし、２以上を併用してもよい。例えば、ポリエチレングリコールと安息香酸ベンジルとを併用する場合、「ポリエチレングリコール／安息香酸ベンジル」で表されるポリエチレングリコールと安息香酸ベンジルとの含有比は、特に限定されず、例えば、体積比で０．１／９９．９～９９．９／０．１であってよく、５／９５～７０／３０が好ましく、１０／９０～５０／５０がより好ましい。
　本実施態様のデポ剤にポリエチレングリコールを配合する場合、その平均分子量は、１００～２０００が好ましく、１５０～１５００がより好ましく、２００～１３００がさらに好ましく、３００～１２００が特に好ましく、４００～１０００が最も好ましい。ポリエチレングリコールの具体例として、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００等が挙げられる。
　本実施態様のデポ剤に溶媒又は賦形剤を配合する場合の溶媒又は賦形剤の含有量は、５～９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、１０～９８％（ｗ／ｗ）がより好ましく、３０～９７％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、４０～９５％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。また、上記溶媒又は賦形剤の好ましい含有量において、％（ｗ／ｗ）を％（ｗ／ｖ）に置換した範囲も好ましい。
　本実施態様のデポ剤は、上述した、炭素原子数が３～５のアルキル基を有するクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するものであれば、さらに、上述の式（２）中のＲａ、Ｒｂ及びＲｃの少なくとも１つが炭素原子数６以上のアルキル基であるクエン酸トリアルキル（例えば、クエン酸トリヘキシル）並びに式（３）中のＲａ、Ｒｂ及びＲｃの少なくとも１つが炭素原子数６以上のアルキル基であるクエン酸アセチルトリアルキル（例えば、クエン酸アセチルトリヘキシル）からなる群より選択される少なくとも１つのクエン酸誘導体を含有するものであってもよい。本実施態様のデポ剤にこれら追加のクエン酸誘導体を配合する場合の含有量は、５～９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、１０～９８％（ｗ／ｗ）がより好ましく、３０～９７％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、４０～９５％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。また、上記追加のクエン酸誘導体の好ましい含有量において、％（ｗ／ｗ）を％（ｗ／ｖ）に置換した範囲も好ましい。
　一方、本実施態様のデポ剤は、上述した、炭素原子数が３～５のアルキル基を有するクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有することにより、デポ形成が容易であり、デポ状態を長期間維持することで、タフルプロストを長期間にわたり徐放することができ、また、タフルプロストを安定化することができるので、上述の式（２）中のＲａ、Ｒｂ及びＲｃの少なくとも１つが炭素原子数２以下又は６以上のアルキル基であるクエン酸トリアルキル（例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリヘキシル）並びに式（３）中のＲａ、Ｒｂ及びＲｃの少なくとも１つが炭素原子数２以下又は６以上のアルキル基であるクエン酸アセチルトリアルキル（例えば、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリヘキシル）からなる群より選択される少なくとも１つのクエン酸誘導体を含有しないデポ剤であってもよい。
　本実施態様のデポ剤において、具体的な態様は、実質的に、タフルプロスト、及び、クエン酸トリ－ｎ－ブチルのみを含有するデポ剤であってもよく、タフルプロスト、及び、クエン酸トリ－ｎ－ブチルのみを含有するデポ剤であってもよい。より具体的には、実質的に、０．００１～３０％（ｗ／ｖ）又は０．００１～３０％（ｗ／ｗ）のタフルプロスト、及び、クエン酸トリ－ｎ－ブチルのみを含有するデポ剤であってもよく、０．００１～３０％（ｗ／ｖ）又は０．００１～３０％（ｗ／ｗ）のタフルプロスト、及び、クエン酸トリ－ｎ－ブチルのみを含有するデポ剤であってもよい。また、実質的に、０．０５～２％（ｗ／ｖ）又は０．０５～２％（ｗ／ｗ）のタフルプロスト、及び、クエン酸トリ－ｎ－ブチルのみを含有するデポ剤であってもよく、０．０５～２％（ｗ／ｖ）又は０．０５～２％（ｗ／ｗ）のタフルプロスト、及び、クエン酸トリ－ｎ－ブチルのみを含有するデポ剤であってもよい。
　本実施態様のデポ剤において、別の具体的な態様は、実質的に、タフルプロスト、及び、クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチルのみを含有するデポ剤であってもよく、タフルプロスト、及び、クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチルのみを含有するデポ剤であってもよい。より具体的には、実質的に、０．００１～３０％（ｗ／ｖ）又は０．００１～３０％（ｗ／ｗ）のタフルプロスト、及び、クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチルのみを含有するデポ剤であってもよく、０．００１～３０％（ｗ／ｖ）又は０．００１～３０％（ｗ／ｗ）のタフルプロスト、及び、クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチルのみを含有するデポ剤であってもよい。また、実質的に、０．０５～２％（ｗ／ｖ）又は０．０５～２％（ｗ／ｗ）のタフルプロスト、及び、クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチルのみを含有するデポ剤であってもよく、０．０５～２％（ｗ／ｖ）又は０．０５～２％（ｗ／ｗ）のタフルプロスト、及び、クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチルのみを含有するデポ剤であってもよい。
　本実施態様のデポ剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。本実施態様のデポ剤の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されない。剤形としては、例えば、経口剤であれば、液剤、懸濁剤が挙げられ、非経口剤であれば、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤、点眼剤等が挙げられる。好ましくは、眼科用注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、病変内注射剤、点眼剤が挙げられ、より好ましくは眼科用注射剤、皮下注射剤が挙げられ、最も好ましくは硝子体内、前房内投与又は結膜下投与用注射剤が挙げられる。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
　本実施態様のデポ剤は、その剤型に応じて適宜投与することができる。例えば眼科用注射剤の場合は、硝子体内、後強膜近傍、眼窩周囲、強膜と結膜の間に投与することができる。例えば、眼科用注射剤を硝子体内に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、１～５０００μＬが好ましく、５～１０００μＬがより好ましく、１０～１００μＬがさらに好ましく、２０～７０μＬが特に好ましく、２０～５０μＬが最も好ましい。眼科用注射剤を前房内に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、０．１～３００μＬが好ましく、１～１００μＬがより好ましく、２～５０μＬがさらに好ましく、５～２０μＬが特に好ましく、５μＬ、１０μＬ、１５μＬ又は２０μＬが最も好ましい。眼科用注射剤を結膜下に投与する場合は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、１０～５０００μＬが好ましく、２０～１０００μＬがより好ましく、３０～５００μＬがさらに好ましく、５０～２００μＬが特に好ましく、５０μＬ、１００μＬ、１５０μＬ又は２００μＬが最も好ましい。
　タフルプロストの投与量では、０．００１～３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましく、０．００２～１０ｍｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．００５～５ｍｇ／ｅｙｅがさらに好ましく、０．０１～２．５ｍｇ／ｅｙｅが特に好ましく、０．０１～１ｍｇ／ｅｙｅが最も好ましい。
　本実施態様のデポ剤を硝子体内又は前房内に連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、３日に１回～５年に１回の間隔で投与されるのが好ましく、３日に１回、５日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、１年に１回、２年に１回、３年に１回、４年に１回又は５年に１回の間隔で投与されるのがより好ましく、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回又は１年に１回の間隔で投与されるのが最も好ましい。また、投与間隔は適宜変更することができる。
　本実施態様のデポ剤は医薬として有用であり、眼疾患の予防及び／又は治療に有用である。眼疾患としては、特に、緑内障、高眼圧症、網膜神経細胞障害が関与する眼疾患等が挙げられ、具体的には、例えば、原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、ｐｌａｔｅａｕ　ｉｒｉｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ（性視神経症）、高眼圧症、眼疾患が視野異常、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、黄斑変性症、網膜色素変性症、レーベル病等が挙げられる。また、本実施態様のデポ剤は、脱毛症等の毛に係る疾患の予防及び／又は治療にも有用であり、発毛・育毛・増毛・養毛等を目的とした毛についてのヘアケア製品及び／又は毛髪化粧品としても有用である。ここで、毛とは、ヒト又は動物の毛であれば、特に制限はなく、髪毛、眉毛、睫毛及び髭がより好ましく、睫毛が特に好ましい。さらに、本実施態様のデポ製剤は、肥満症、乳房上の過剰脂肪、下顎（ｃｈｉｎ）上の過剰脂肪、女性化乳房、薬物誘導性肥満症、甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、視床下部性肥満症、多嚢胞性卵巣疾患、うつ病、過食症、分娩後肥満症、禁煙に伴う肥満症、プラーダー－ヴィリ症候群、バルデー－ビードル症候群、コーエン症候群、ダウン症候群、ターナー症候群、成長ホルモン欠乏症、成長ホルモン抵抗性、レプチン欠乏症又は抵抗性、クッシング症候群、偽クッシング症候群、頸背部脂肪の肥大／頸背部脂肪肥大（「野牛肩」）、満月様顔貌、ＨＩＶ脂肪異栄養症、眼窩脂肪脱（ｏｒｂｉｔａｌ　ｆａｔ　ｐｒｏｌａｐｓｅ）、異常脂肪の加齢性下垂、他の後天性脂肪異栄養症、家族性脂肪異栄養症、脂肪腫、脂肪腫症、マデルング病の予防及び／又は治療にも有用である。
　本実施態様のデポ剤は、また、例えば眼疾患の予防及び／又は治療用の注射剤として用いることができる。かかるデポ剤としては、例えば硝子体内に投与すれば投与部位近傍でデポを形成することができるので、眼疾患の患部（例えば網脈絡膜）にタフルプロストを効果的かつ持続的に供給することができる。
　上記の本発明のデポ剤の詳細な説明は、本発明の眼疾患の予防薬及び／又は治療薬としての使用のための、タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキル、デポ形成方法、タフルプロストの徐放方法、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有する組成物にタフルプロストを含有させることによる、タフルプロストを安定化する方法、並びに、医薬組成物にも適用される。
　タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとを含有する液状組成物を水、リン酸緩衝液、体液又は疑似体液に接触させることを含む、デポ形成方法であって、該クエン酸トリアルキル及び該クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキル基は、同一又は異なって、炭素原子数が３～５である、デポ形成方法もまた、本発明の一つである。上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルは、本発明のデポ剤の必須成分であるクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルと同じである。体液としては、例えば、涙液、前房水、硝子体液等が挙げられる。
　タフルプロストの徐放方法であって、タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとを含有する液状組成物を水、リン酸緩衝液、体液又は疑似体液に接触させることによりデポを形成することを含み、該クエン酸トリアルキル及び該クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキル基は、同一又は異なって、炭素原子数が３～５である、徐放方法もまた、本発明の一つである。上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルは、本発明のデポ剤の必須成分であるクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルと同じである。
　タフルプロストの徐放の程度としては、例えば、下記条件の徐放性評価試験（典型的には、後述の実施例における徐放性評価試験（１））においてタフルプロスト累積放出率（％）が２８日後において好ましくは８０％以下、より好ましくは７０％以下、さらに好ましくは６５％以下、特に好ましくは６０．１％以下であるものとすることができる。
［徐放性評価試験の条件］
　注射用水８００ｍＬ、ポリソルベート８０　１ｇ、リン酸二水素ナトリウム３ｇ、及びリン酸水素ナトリウム水和物２９ｇを撹拌溶解して注射用水で１Ｌにメスアップしてなる放出溶媒５ｍＬを３７℃に加温した中に、タフルプロスト１．０％（ｗ／ｖ）の被験製剤０．０２５ｍＬを投与し、３７℃８６ｒｐｍで撹拌し、被験製剤投与の２８日後に採取した放出溶媒０．７５ｍＬ中のタフルプロストの含量をＵＰＬＣで測定し、投与後の累積放出率を算出する。
　タフルプロストを安定化する方法であって、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有する組成物にタフルプロストを含有させることを含み、該クエン酸トリアルキル及び該クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキル基は、同一又は異なって、炭素原子数が３～５である、方法もまた、本発明の一つである。上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルは、本発明のデポ剤の必須成分であるクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルと同じである。本実施態様の安定化方法によれば、得られるタフルプロスト製剤は貯蔵安定性に優れるので、例えば、タフルプロストを投与直前に該クエン酸トリアルキル及び／又は該クエン酸アセチルトリアルキルと混合する必要がない。
　タフルプロストを安定化する程度としては、例えば、下記条件の安定性評価試験（典型的には、後述の実施例における安定性評価試験）においてタフルプロストの残存率（％）が、６０℃において４週間保存したとき、好ましくは７５％以上、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは８５％以上、さらにより好ましくは９０％以上、特に好ましくは９５％以上、殊更好ましくは９８％以上、９９％以上、最も好ましくは９９．５％以上であるものとすることができ、４０℃２０％ＲＨにおいて４週間保存したとき、好ましくは８８％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９８％以上、特に好ましくは９８．５％以上、最も好ましくは９８．７％以上であるものとすることができる。
［安定性評価試験の条件］
　タフルプロスト０．１％（ｗ／ｖ）の被験製剤を６０℃又は４０℃２０％ＲＨにおいて４週間保存したときの、該製剤中のタフルプロストの含量をＵＰＬＣで測定し、その残存率（％）を算出する。
　タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとを含有する医薬組成物であって、上記クエン酸トリアルキル及び上記クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキルは、同一又は異なって、炭素原子数が３～５である、医薬組成物もまた、本発明の一つである。上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルは、本発明のデポ剤の必須成分であるクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルと同じである。
　以下に製剤例及び試験結果を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
　製剤例
　以下に本発明の代表的な製剤例を示す。
　製剤例１
　タフルプロスト　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ
　クエン酸トリ－ｎ－ブチル　　　　　　　　　　１００ｇ
　製剤例２
　タフルプロスト　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　クエン酸トリ－ｎ－ブチル　　　　　　　　　　１００ｇ
　製剤例３
　タフルプロスト　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ
　クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチル　　　　　　１００ｇ
　製剤例４
　タフルプロスト　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチル　　　　　　１００ｇ
　なお、上記製剤例１～４におけるタフルプロスト、クエン酸トリアルキル、クエン酸アセチルトリアルキル、添加剤、溶媒の種類及び配合量を適宜調整し所望のデポ剤を得ることができる。
１．デポ消失試験
　クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）及びクエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチル（ＡＴＢＣ）の溶媒中消失を評価した。
　１－１．放出溶媒の調製
　ビーカーに注射用水を８００ｍＬ、ポリソルベート８０を１ｇ、リン酸二水素ナトリウム３ｇ、リン酸水素ナトリウム水和物２９ｇを加え、撹拌溶解した。注射用水で１Ｌにメスアップした。
　１－２．消失試験
　５ｍＬの規格瓶に３７℃に加温した放出溶媒５ｍＬを加えた。該放出溶媒に、３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて被験製剤０．０５ｍＬを投与し、投与直後並びに投与から１日後及び３７日後において目視で観察した。
　１－３．試験結果及び考察
　試験結果を表１に示す。試験結果の写真を図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表１に示すように、実施例１の製剤は、比較例１の製剤に比べて、形成されたデポが長期間維持され、投与の３７日後においてもデポが確認された。以上から、本実施態様のデポ剤は、投与された後、長期間デポ状態を維持できることが確認された。また、デポ剤がタフルプロストを含有する場合にはタフルプロストを長期間にわたり徐放し得ることが示唆された。
２．徐放性評価試験（１）
　本発明のデポ剤のタフルプロスト徐放性を評価した。
　２－１．被験製剤の調製
　９０ｍｇのタフルプロストを規格瓶に秤量し、クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチル９ｍＬを加えて溶解後、孔径０．２０μｍのフィルターでろ過滅菌を行い、実施例２の製剤を調製した。
　２－２．放出溶媒の調製
　ビーカーに注射用水を８００ｍＬ、ポリソルベート８０を１ｇ、リン酸二水素ナトリウム３ｇ、リン酸水素ナトリウム水和物２９ｇを加え、撹拌溶解した。注射用水で１Ｌにメスアップした。
　２－３．放出試験
　５ｍＬの規格瓶に３７℃に加温した放出溶媒５ｍＬを加えた。３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて被験製剤０．０２５ｍＬを投与し、３７℃８６ｒｐｍで撹拌した。被験製剤投与の１、４、７、１１、１４、１８、２１、２５及び２８日後に放出溶媒０．７５ｍＬを採取し、アセトニトリル／水（体積比で１：１）０．７５ｍＬで希釈した。規格瓶には新しい放出溶媒を９割溶媒置換にて加えた。採取した放出溶媒中のタフルプロストの含量をＵＰＬＣで測定し、投与後の累積放出率を算出した。
　２－４．試験結果及び考察
　試験結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表２に示すように、実施例２の製剤は、投与の１１日後においてもタフルプロストを２９．５％しか放出せず、投与の２８日後まで持続的な放出を示した。以上から、本実施態様のデポ剤は、タフルプロストを徐放することが確認された。投与の２８日後においてもタフルプロストを６０．１％しか放出せず、投与の２８日より後においても長期間にわたりタフルプロストを徐放し得ることが示唆された。
３．徐放性評価試験（２）
　本発明のデポ剤の動物でのタフルプロスト徐放性を評価した。
　３－１．被験製剤の調製
　実施例２の製剤を使用した。
　３－２．ウサギタフルプロスト動態評価
　３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて、白色ウサギの１眼あたり０．０５ｍＬにて実施例２のデポ剤を硝子体内投与した。投与後１ヵ月後、３ヵ月及び６ヵ月後に、ペントバルビタールナトリウムの静脈内投与による過麻酔により安楽殺を施して眼球を摘出した。摘出眼球は直ちに凍結し、デポ剤を含む状態にて硝子体を採取した。各採取時点の硝子体におけるタフルプロスト濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて測定し、投与後のタフルプロスト残量を評価した。また、虹彩毛様体中のタフルプロストカルボン酸体濃度についてもＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
　３－３．試験結果及び考察
　試験結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表３に示すように、実施例２の製剤でのタフルプロスト残存率は、投与後６ヵ月においても１４．９％であった。また、標的組織である虹彩毛様体において、活性本体（活性代謝物）であるタフルプロストカルボン酸体濃度は、投与後６ヵ月において３１．４ｎｇ／ｇであり、投与後６ヵ月後においても十分量のタフルプロスト濃度が定量された。以上の結果より、動物においても本デポ剤により徐放することが確認された。
４．薬理評価試験
　本発明のデポ剤の眼圧下降作用を評価した。
　４－１．被験製剤の調製
　１０ｍｇのタフルプロストを規格瓶に秤量し、クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチル５ｍＬを加えて溶解後、孔径０．２０μｍのフィルターでろ過滅菌を行い、実施例３の製剤を調製した。
　ろ過前の実施例３の製剤１ｍLとクエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチル４ｍＬを加えて混和後、孔径０．２０μｍのフィルターでろ過滅菌を行い、実施例４の製剤を調製した。
　また、クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチル１０ｍＬを孔径０．２０μｍのフィルターでろ過滅菌を行い、デポ基剤を調製した。
　４－２．試験方法
　被験製剤投与の直前（Ｗｅｅｋ　０）に眼圧を測定し、初期眼圧とした。３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて、正常眼圧イヌの１眼あたり０．０５ｍＬにて実施例３及び４のデポ剤をそれぞれ片眼硝子体内投与した（各々Ｎ＝４）。また、対側眼には同様の方法にてデポ基剤を片眼硝子体内投与した（Ｎ＝８）。投与前及び投与後経日的に投与後３６週（９ヵ月）まで、ＴｏｎｏＶｅｔ（登録商標）　Ｔｏｎｏｍｅｔｅｒを用い、無麻酔下にて眼圧を測定した。
　４－３．試験結果及び考察
　平均眼圧下降幅（対初期眼圧）を図２に示す。平均眼圧下降幅が負の場合、例えば、－１ｍｍＨｇの場合、初期眼圧に比べて眼圧が１ｍｍＨｇ低下したことを意味する。
　図２に示すように、実施例３の製剤は投与後３６週（９ヵ月）まで、実施例４の製剤は投与後２４週（６ヵ月）まで、眼圧下降作用を示した。
５．安定性評価試験
　本発明のデポ剤中におけるタフルプロスト安定性を評価した。
　５－１．被験製剤の調製
　５ｍｇのタフルプロストをメスフラスコに秤量し、クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチルを加えて溶解後、全量を５ｍＬに調整し、実施例５の製剤を調製した。また、同様の方法により、クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチルに替えて安息香酸ベンジル又はＰＥＧ４００を用いて、それぞれ比較例２及び３の製剤を調製した。調製した製剤は２ｍＬガラスバイアルに０．３ｍＬ充填し、ゴム栓及びアルミキャップで封をした。
　５－２．安定性評価試験
　被験製剤を６０℃又は４０℃２０％ＲＨで４週間保存したときの、製剤中のタフルプロストの含量をＵＰＬＣで測定し、その残存率（％）を算出した。
　５－３．試験結果及び考察
　試験結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表４に示すように、実施例５の製剤は、比較例２及び３の製剤に比べ、顕著に高いタフルプロストの残存率を維持し、特に６０℃で４週間保存したときの残存率が高かった。以上から、本実施態様のデポ剤は、タフルプロストを安定化することが確認された。

Claims (11)

  1. 　タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとを含有するデポ剤であって、前記クエン酸トリアルキル及び前記クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキル基は、同一又は異なって、炭素原子数が３～５である、デポ剤。
  2. 　前記アルキル基の炭素原子数が４である、請求項１記載のデポ剤。
  3. 　前記クエン酸トリアルキルがクエン酸トリ－ｎ－ブチルであり、前記クエン酸アセチルトリアルキルがクエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチルである、請求項１記載のデポ剤。
  4. 　前記タフルプロストを、０．００１～３０％（ｗ／ｗ）含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載のデポ剤。
  5. 　前記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを、０．１％（ｗ／ｗ）以上含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載のデポ剤。
  6. 　眼局所投与用の、請求項１～５のいずれか一項に記載のデポ剤。
  7. 　硝子体内投与、結膜下投与又は前房内投与用の、請求項６記載のデポ剤。
  8. 　緑内障若しくは高眼圧症の予防及び／又は治療用の、請求項１～７のいずれか一項に記載のデポ剤。
  9. 　眼疾患の予防及び／又は治療のための請求項１～８のいずれか一項に記載のデポ剤の使用。
  10. 　タフルプロストの徐放方法であって、
    　タフルプロストと、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとを含有する液状組成物を水、リン酸緩衝液、体液又は疑似体液に接触させることによりデポを形成することを含み、
    　前記クエン酸トリアルキル及び前記クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキル基は、同一又は異なって、炭素原子数が３～５である、徐放方法。
  11. 　クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有する組成物にタフルプロストを含有させることによる、タフルプロストを安定化する方法であって、
    　前記クエン酸トリアルキル及び前記クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキル基は、同一又は異なって、炭素原子数が３～５である、方法。
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