JP2016526039A - 白内障手術後の炎症における徐放性デキサメタゾンの使用 - Google Patents

Abstract

本発明の実施形態は、シトレート中のデキサメタゾンの短期徐放性液体製剤の治療計画および使用を提供し、微量の剤形の目の前房への単回投与は白内障手術後の抗炎症療法を実現する。

Description

関連出願
本出願は、参照により本明細書に全体として組み込まれた２０１３年５月２４日出願の米国特許出願第６１／９２７，０９１号の関連出願であり、その出願に基づく優先権を主張する。

白内障とは目のレンズが曇って光の経路が妨害されることである。ほとんどの白内障は年齢に関連するが、時折このような症状の子どもが生まれたり、外傷、炎症または疾患の後に白内障が発症したりすることがある。年齢に関連した白内障の危険因子には、糖尿病、長時間の日光曝露、喫煙および過剰なアルコール消費が含まれる。
視力は、罹患したレンズを手術によって除去し、ほとんどの場合人工レンズに置き換えることによって回復させることができる。実際に、西洋の国々では、ここ２０年の間に白内障手術の割合は著しく増加してきた。多くの国々では、今や白内障手術は眼科手術全体の半分以上を占め、最も一般的な待機的手術法となっている。今日、不透明なレンズの除去および人工レンズとの交換は危険性がほとんど伴わない常用手術となっているが、眼科的ケアのためにかなりの資源を消費する。白内障手術法の副作用および健康ケアシステムへの影響を最小限に抑えることが重要な課題として残されている。

感染を予防するための抗生物質点眼剤に加えて、抗炎症点眼剤も内部炎症の軽減に役立つように処方される。これらの点眼剤は、場合によっては手術前に開始し、場合によっては２または３ヵ月継続しなければならない。炎症の副作用を最小限に抑えるために投与および適用計画を遵守することは、多くの患者にとって困難なことであろう。炎症の治癒が迅速であればあるほど患者は手術の治療成績が十分望ましいものであることに早く気づき、通常の日常活動を再開することができる。さらに、目に治療薬を送達するために点眼剤を使用することは、極めてわずかな効果しか有さない。ほとんどの場合、実際には用量の少ないパーセントしか目に入らない。この要素は、遵守問題と共に、点眼薬技術を使用して実現することができる薬物レベルの効果を制限する。したがって、抗炎症点眼剤を必要とすることなく白内障患者に有益となり得る徐放性抗炎症療法が必要である。特に、点眼剤に関連した問題を伴わない効果の高い薬物レベルを送達する製剤および方法が必要で、このような製剤は優れた臨床結果をもたらす。

本発明の実施形態は、抗炎症薬デキサメタゾンを約１週間から３週間に亘って徐放する容易に注射可能な短期徐放性製剤の白内障手術後の使用を提供する。一実施形態では、この製剤は、クエン酸媒体中のデキサメタゾンから本質的になり、白内障手術後の炎症を治療するために、約８０％〜約９９％のクエン酸エステルまたはクエン酸エーテル中の約１％〜約２０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲のデキサメタゾンから本質的になる製剤の約１μＬ〜約１２μＬの範囲の１回量が、目の前房に注射される。特定の実施形態の例では、白内障手術を受けた患者にアセチルクエン酸トリエチル中の約６％、約９％または約１２％（ｗ／ｗ）のデキサメタゾンからなる製剤約５μＬを目の前房に注射して投与する。使用すると、白内障手術後の炎症はこの１回の微量の注射によって制御される。本発明の治療計画は、ステロイド点眼剤の代わりとなり、治療が容易で、患者が遵守しやすく、白内障手術患者の臨床成績にさらに有益となる。
本実施形態の一態様は、白内障手術後の炎症を治療するための、単回用量として目の前房に注射によって投与される、約１％〜約２０％（ｗ／ｗ）のデキサメタゾンおよび約８０％〜約９９％（ｗ／ｗ）のアセチルクエン酸トリエチルから本質的になる組成物約１μＬ〜約１２μＬからなる製剤の使用であって、前記剤形は、無限吸収（ｉｎｆｉｎｉｔｅ ｓｉｎｋ）条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、少なくとも３日間デキサメタゾンを放出する、使用を提供する。特定の実施形態では、前記のように使用するための製剤は、約６％（ｗ／ｗ）のデキサメタゾン、約９％（ｗ／ｗ）のデキサメタゾン、または約１２％（ｗ／ｗ）デキサメタゾンを含む。別の実施形態では、細隙灯顕微鏡で評価した場合、製剤の使用によって、投与から３０日以内に前房内細胞数が２未満となる。さらに別の実施形態では、製剤の使用には、針を使用して送達される注射、またはカニューレを使用して送達される注射が含まれる。

本実施形態の別の態様は、約１％〜約２０％（ｗ／ｗ）のデキサメタゾンおよび約８０％〜約９９％のアセチルクエン酸トリエチルから本質的になる単位剤形を提供し、前記剤形は、無限吸収条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、少なくとも３日間デキサメタゾンを放出する。一部の実施形態では、単位剤形は、約２００μｇ〜約８００μｇのデキサメタゾン、約３４２μｇのデキサメタゾン、約５１７μｇのデキサメタゾンまたは約６９７μｇのデキサメタゾンを含む。その他の実施形態では、前記単位剤形の全体積は、約１μＬ〜約１２μＬ、約４μＬ〜約６μＬ、または約５μＬである。その他の実施形態では、単位剤形は、無限吸収条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、少なくとも７日間デキサメタゾンを放出する。特定の実施形態では、単位剤形は、無限吸収条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、少なくとも７日間、ただし３５日以下、前記デキサメタゾンを放出する。その他の実施形態では、単位剤形は、無限吸収条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、３日後にそのデキサメタゾンの少なくとも３０％を保持している。

別の実施形態は、白内障手術後の炎症を治療するための、アセチルクエン酸トリエチル中の３４２μｇ、５１７μｇまたは６９７μｇのいずれかのデキサメタゾンから本質的になる製剤約５μｌの単位用量からなる単位剤形であって、単位用量は、白内障手術後の目の前房に注射され、細隙灯顕微鏡で評価した場合、投与によって、投与から３０日以内に前房内細胞数が２未満となる、単位剤形を提供する。
本実施形態の別の態様は、デキサメタゾン：アセチルクエン酸トリエチルのｗ／ｗ比が約６：９４、約９：９１または約１２：８８のデキサメタゾンおよびアセチルクエン酸トリエチルから本質的になる製剤を含有する予め充填された注射器または予め充填されたバイアルを含み、注射器を含み、注射器に連結されていてもよい２５ゲージカニューレまたは２８ゲージ針または３０ゲージ針、用量充填ガイドを含み、薬剤送達ガイドを含んでいてもよく、投与のための指示書を含むキットであって、白内障手術後の炎症を治療するために、キットの製剤約５μＬの単回単位用量が目の前房に注射される、キットを提供する。

実施形態のさらに別の態様は、それを必要とする患者において白内障手術後の炎症を治療する方法であって、患者の目の前房に約１％〜約２０％（ｗ／ｗ）のデキサメタゾンおよび約８０％〜約９９％（ｗ／ｗ）のアセチルクエン酸トリエチルから本質的になる組成物約１μＬ〜約１２μＬを注射することを含む、方法を提供する。この態様の一部の実施形態では、細隙灯顕微鏡で評価した場合、投与によって、投与から３０日以内に前房内細胞数が２未満となるか、または細隙灯顕微鏡で評価した場合、投与によって、投与から８日以内に前房内細胞数が３未満となる。その他の実施形態では、組成物は、無限吸収条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、少なくとも３日間デキサメタゾンを放出する。その他の実施形態では、この方法の組成物は、約２００μｇ〜約１１００μｇのデキサメタゾン、約３４２μｇのデキサメタゾン、約５１７μｇのデキサメタゾンまたは約６９７μｇのデキサメタゾンを含む。この方法のさらにその他の実施形態では、組成物の全用量体積は、約４μＬ〜約７．５μＬである。

本実施形態の別の態様は、１％〜２０％（ｗ／ｗ）のデキサメタゾンおよび８０％〜９９％（ｗ／ｗ）のアセチルクエン酸トリエチルからなる組成物の約１μＬ〜約１２μＬを含む予め充填された注射器を含む単位剤形を提供し、前記剤形は、無限吸収条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、少なくとも３日間、ただし３５日以下、前記デキサメタゾンを放出する。

アセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）中のデキサメタゾン（Ｄｅｘ）の３製剤の一部５μＬからのインビトロにおける平均Ｄｅｘ放出を、１０ｍＬ生理食塩水の無限吸収中における１日当たりのＤｅｘ放出のパーセントとして示した図である。ｎ＝６：●３４２μｇ／５μＬ；■５１７μｇ／５μＬ；▲６９７μｇ／５μＬ。 ＡＴＥＣ中のＤｅｘの２製剤からのインビトロにおける平均Ｄｅｘ放出を、２０ｍＬ生理食塩水の無限吸収中における１日当たりの放出パーセントとして示した図である。ｎ＝６：▲３４２μｇ／５μＬ；■５１７μｇ／５μＬ。 ＡＴＥＣ中のＤｅｘの２製剤からのインビトロにおける平均Ｄｅｘ放出を、２０ｍＬの生理食塩水／β−シクロデキストリン中における１日当たりの放出パーセントとして示した図である。ｎ＝６：▲３４２μｇ／５μＬ；■５１７μｇ／５μＬ。 ＡＴＥＣ中のＤｅｘの２製剤からのインビトロにおける平均Ｄｅｘ放出を、２０ｍＬ生理食塩水／Ｔｗｅｅｎ−８０中における１日当たりの放出パーセントとして示した図である。ｎ＝６：▲３４２μｇ／５μＬ；■５１７μｇ／５μＬ。 ＡＴＥＣ中のＤｅｘの３製剤の粘度に関するデータを示した図である。◆３４２μｇ／５μＬ；○５１７μｇ／５μＬ；▲６９７μｇ／５μＬ。 ＡＴＥＣ中のデキサメタゾンの異なる３製剤の１つの５μＬを前房に注射した後のウサギの目の眼房水へのデキサメタゾンのインビボにおける薬物動態学的放出を示した図である。●３４２μｇ／５μＬ；▲５１７μｇ／５μＬ；■６９７μｇ／５μＬ。このデータは、デキサメタゾンが１１から２１日間放出されたことを示している。 白内障手術後に指示したようにＡＴＥＣ中のＤｅｘの３濃度の１つの単回単位用量５μＬを投与して８日後にＡＣＣグレード＝０である患者の割合を示した図である。 ＡＣＣグレード＝０である患者の割合として、（図７におけるように製剤を１回投与して治療した白内障手術患者の）第ＩＩ相試験における副次的評価項目を経時的に示した図である。◆３４２μｇ／５μＬ；■５１７μｇ／５μＬ；▲６９７μｇ／５μＬ。垂直の線は調整していない平均の±１標準偏差である。最終観察繰越法（ｌａｓｔ−ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ−ｃａｒｒｉｅｄ−ｆｏｒｗａｒｄ ｍｅｔｈｏｄ）（ＬＯＣＦ）を使用して失われたデータを推定した。 ２つの市販の製品、Ｓｕｒｏｄｅｘ（登録商標）埋め込み剤のデキサメタゾンおよびＤｕｒｅｚｏｌ（登録商標）点眼剤のジフルプレドナートを使用した前房内細胞除去の公表データと比較した、本明細書で記載したようにシトレート中のデキサメタゾンを注射した２６人のヒト白内障手術患者における前房内細胞除去を示した患者のパーセントを示したグラフである。ドット：シトレート中のデキサメタゾン；斜線：Ｓｕｒｏｄｅｘ（登録商標）埋め込み剤；網掛け：Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標）ジフルプレドナート点眼剤。

本発明は、本明細書で記載した特定の方法、プロトコルおよび試薬などに限定されず、それ自体変更可能であることを理解されたい。本明細書で使用した用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ定義される。他に規定しなければ、本明細書で使用した技術用語および科学用語は全て、本発明が属する業界の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。

本明細書および特許請求の範囲で使用したように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で特に明確に指示していなければ、複数の指示対象を含む。「または（ｏｒ）」という用語は、例えば「いずれか（ｅｉｔｈｅｒ）」によって修飾されていなければ、包括的である。操作例における以外、または特に指示がなければ、本明細書で使用した成分の量または反応条件を表す数字は全て、全ての場合において用語「約」によって修飾されているものと理解すべきである。パーセントに関して「約」という用語は、一般的に±１％を意味する。「本質的になる」とは、本明細書で記載した製剤が薬品の効果または薬物放出を妨害しない追加的成分を含有することができるか、あるいは一般的に製剤は、追加的成分を全部で製剤の１％、０．５％もしくは０．１％未満で含有してもよいか、またはその製剤が微量で存在していてもよいことを意味する。

特定した特許およびその他の出版物は全て、例えば、本発明に関連して使用することができるこのような出版物で記載された方法を記載し、開示するために参照により本明細書に組み込まれるが、本明細書で表したものと矛盾する用語の定義は提供しないものとする。これらの出版物は、本出願の出願日より前のそれらの開示のみを提供する。この点に関して、本発明者らが先発明の特典によって、またはその他のいかなる理由によっても、このような開示に先行する権利を放棄することを容認するものではない。日付に関する全記述またはこれらの文書の内容に関する表現は、本出願者に利用可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確さに関して容認するものではない。

現在、白内障手術には目の炎症を抑えるために必要な点眼剤による長期間の面倒な治療計画が伴う。例えば、白内障手術後、プレドニゾロン点眼剤を通常、第１週の間は１日４回、第２週は１日３回、第３週は１日２回、第４週以上瓶が空になるまで１日１回点眼する。さらに同時に、ケトロラク点眼剤を白内障手術後第１週から第４週まで１日４回点眼する。これらの抗炎症点眼剤を抗生物質点眼剤などのその他の点眼剤と共に使用する。抗炎症点眼剤は時々不透明で、視野がぼやける。点眼剤および不溶性成分が目に溢れて目の角および瞼に集まるので、これも面倒である。さらに、多くの個体がこれらの点眼製剤を正確な週間に正確な回数で正確な投与量を正確に点眼することに苦労する。言い換えると、このような点眼剤の不便さにもかかわらず、点眼剤投与計画を遵守することは問題となり得る。

本発明の実施形態は、外科的事象に対する急性炎症応答の治療における抗炎症製剤の使用を提供する。特に、本発明の実施形態は、白内障手術後の炎症の治療に関し、特定の実施形態では、目の前房に少量の、例えば、シトレート、例えば、アセチルクエン酸トリエチル中のデキサメタゾンから本質的になる液体製剤の約４μＬ〜約１２μＬの体積を有する用量形態を注射することを含む。放出は徐放性であるが、本明細書の剤形は、約１週間から３週間持続する活性剤の比較的短期の徐放を提供する。設計によって、製剤は、迅速な応答を得るために比較的高用量のデキサメタゾンを非常に迅速に送達し、その後ステロイドの使用に関連したいかなる有害事象の可能性も最小限に抑えるために迅速に減少させる。この液体製剤は、設置部位で単一の一般的に球状ボーラス形状（一体化した形状または粘着構造）を維持し、生体適合性、生分解性であり、デキサメタゾンの徐放を実現し、その後所望する部位にデキサメタゾンを送達した後完全に消失する。この製剤は、操作が容易で資格のある医師によって注射される新規の白内障手術後療法を実現し、現在の抗炎症点眼剤計画または固体埋め込み剤の代わりに使用することができる。これを使用することによって、正確な投与、遵守が確実な医師の投与による１回だけの適用に置き換えることによって、現在の抗炎症点眼剤計画に関連した不便および遵守問題が回避され、白内障手術後の有益な抗炎症療法を実現する。

デキサメタゾンは、抗炎症グルココルチコイドである。化学名には、（１１β，１６α）−９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；９α−フルオロ−１６α−メチルプレドニゾロンおよび１６α−メチル−９α−フルオロ−１，４−プレグナジエン−１１β，１７α，２１−トリオール−３，２０−ジオンが含まれる。デキサメタゾンの医薬製剤には、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾンおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムが含まれる。したがって、用語デキサメタゾンとは、目に使用するための抗炎症剤としての使用が規制当局によって承認された（または承認される）デキサメタゾン塩、酸、変種、多形、誘導体、プロドラッグおよび代謝物などを意味する。

本明細書で使用したように、シトレートにはクエン酸エステルまたはクエン酸エーテル、例えば、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）およびクエン酸トリブチル、例えば、アセチルトリブチルシトレート（ＡＴＢＣ）およびクエン酸トリブチル（ＴＢＣ）が含まれる。シトレートは疎水性または親水性がそれぞれ異なり、シトレートを組み合わせて使用してもよい。活性剤は、シトレート中に溶解、分散、乳化または懸濁することができ、特定の製剤で使用したシトレートおよび活性剤に応じて液体、ジェルまたは固体を形成する。インビトロおよび動物でのインビボにおける研究では、徐放媒体として様々なシトレートの使用が報告されている。米国特許第７，９０６，１３６号、第７，５６０，１２０号、第６，９６０，３４６号、米国特許出願公開第２０１１／０１１１００６号を参照されたい。目の前房におけるデキサメタゾンの短期徐放に特に有用なシトレートは、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ、アセチルクエン酸トリエチル、ＴＥＡＣ、トリエチルＯ−アセチルシトレートまたは１，２，３−プロパントリカルボン酸，２−（アセチルオキシ）−トリエチルエステルとも呼ばれる。

本発明の実施形態は、白内障の手術後の炎症の治療におけるデキサメタゾンの輸送媒体として、シトレート媒体、特にＡＴＥＣを使用する。注射によって目に送達させた単回用量として、目に投与した製剤の用量体積は、比較的微量で、約１μＬ〜約１２μＬの範囲であり、例えば、約３μＬ〜約１０μＬ、約２．５μＬ〜約７．５μＬ、または約４μＬ〜約６μＬが含まれ、例えば、約５μＬ、約７．５μＬまたは約１０μＬが含まれる。

製剤中におけるデキサメタゾンの量は、濃度で表すことができ、例えば、用量当たり約１００マイクログラム（μｇ）〜約１１００μｇであり、例えば、約２００μｇ〜約８００μｇ、約３００μｇ〜約７５０μｇ、約３００μｇ〜約４００μｇ、約５００μｇ〜約６００μｇおよび約６５０μｇ〜約７５０μｇが含まれ、例えば、約１１４μｇ、約３４２μｇ、約５１３μｇ、約５１７μｇ、約６８４μｇ、約６９７μｇ、約７７６μｇまたは約１０４６μｇが含まれる。製剤中におけるデキサメタゾンの量はまた、デキサメタゾン約１％〜約４５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で表すことができ、例えば、デキサメタゾン約２％〜約３５％、約３％〜約２５％、約３％〜約２０％、約５％〜約１５％、約４％〜約１４％（ｗ／ｗ）が含まれ、例えば、デキサメタゾン約１％、４．５％、６％、９％または１２％（ｗ／ｗ）が含まれる。製剤中におけるＡＴＥＣなどのシトレート媒体の量は、シトレート約５５％〜約９９％（ｗ／ｗ）の範囲で、例えば、約６５％〜約８５％、約７５％〜約９７％、約８０％〜約９７％、約８５％〜約９５％、約８６％〜約９６％が含まれ、例えば、約９１％、約９４％または約８８％が含まれる。

言い換えると、約４μＬ〜約１２μＬの体積が５５％〜９９％のシトレートに対応して１％〜４５％のデキサメタゾンから本質的になる剤形を設計することが可能である。したがって、デキサメタゾンおよびＡＴＥＣから本質的になる製剤において、デキサメタゾン：ＡＴＥＣの質量比には、約１：９９、約３：９７、約４：９６、約４．５：９５．５、約６：９４、約９：９１、約１２：８８または約２０：８０が含まれる。より具体的には、６％のデキサメタゾンからなる低用量製剤では、５μＬ用量の質量は５．７ｍｇで、デキサメタゾン０．３４２ｍｇおよびＡＴＥＣ５．３５８ｍｇを含有し、９％のデキサメタゾンの中用量では、５μＬ用量の質量は５．７５ｍｇで、デキサメタゾン０．５１７５ｍｇおよびＡＴＥＣ５．２３２５ｍｇを含有する。他の剤形には、例えば、所与の用量体積において以下の量、約３４２μｇ／約５μＬ、約５１７μｇ／約５μＬ、約６９７μｇ／約５μＬ、約１０４６μｇ／約７．５μＬ、約７７６μｇ／約７．５μＬ、約５１３μｇ／約７．５μＬ、約５１３μｇ／約１０μＬ、約６８４μｇ／約１０μＬまたは約１１４μｇ／約１０μＬのデキサメタゾンが含まれる。

剤形、例えば、約５μＬ、約７．５μＬまたは約１０μＬの目の前房への単回投与は、それを必要とする、すなわち白内障手術後の患者において、炎症を緩和し、現在の点眼剤計画または必要な固形埋め込み剤の代わりとなることができる。

白内障手術の後、すなわち任意の種類の白内障手術、例えば、超音波水晶体乳化吸引術または嚢外白内障手術が完了した後、製剤を小さなゲージのカニューレまたは針で前房に投与する。剤形を目の前房の虹彩の前後いずれかに入れることができ、剤形は患者の視野を妨害しない。製剤は、カニューレおよびバイアル、予め充填したバイアル、または予め充填した注射器を使用して投与することができる。小さなゲージのカニューレおよび注射器を虹彩の後への投与に使用することができるが、小さなゲージの針はまた、特に虹彩の前への注射のために使用することができる。例えば、２５ゲージカニューレ（例えば、ＭＳＩ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｐｈｏｅｎｉｘｖｉｌｌｅ、ＰＡの単回使用、前房カニューレ、２５ゲージ、８ｍｍ、先端曲針）または２８もしくは３０ゲージ針は、剤形、例えば、約４μＬ〜約１２μＬ、例えば、約５μＬ、約７．５μＬもしくは約１０μＬの前房への投与に適している。製剤は注射後一体化した形状を保持するので、医師は製剤の剤形の適切な設置を確認することができる。投与後、デキサメタゾンは剤形から徐放によって送達され、製剤は後に何も残らず消失する。このデキサメタゾン製剤の約４μＬ〜約１２μＬの１回投与の使用は、白内障手術後の炎症を軽減するために十分であり、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症点眼剤または固体埋め込み剤などの追加的な抗炎症療法を使用することなく使用することができる。

注射器用の投与ガイドを使用して、本発明の計画の微量の体積を正確に充填し、送達することができる。国際公開第２０１２／１４９０４０号を参照されたい。簡単に説明すると、注射器に正確な用量に必要な体積より過剰に充填し、注射器に充填する用量を調節するように設計されたスペーサーを注射器のプランジャーロッドに当接して注射器のバレルの上端（注射器の近位端）のプランジャーのグリップエンドとの間に挿入し、プランジャーが軸方向にさらに遠位に動くのをスペーサーが妨害するまで過剰な製剤を排出させる。この物理的な機構によって、使用者は注射器内に充填した正確な用量体積を視覚的に測定したり、「目測」したりしなくてもよくなる。用量充填スペーサーガイドはその後注射器装置から取り外すことができる。多くの注射器が注射器バレルの近位端に密封材としてゴム製のガスケットを含み、したがって、個々の使用者がプランジャーを押す力が送達する用量の変動の原因となり得るので、用量分配ガイドをプランジャーに設置することができ（または、「販売時」既に注射器プランジャーに設置されている）、このガイドは、正確な用量体積が目に送達された後に物理的にプランジャーをさらに押すことを物理的に妨害する「リング」として一般的に配置される。注射器充填および投与ガイドは市販されており（Ｂｅｒｌｉｎ Ｆｏｏｄ＆Ｌａｂ Ｅｑｕｉｐ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ；Ｅｎｃｏｒｅ Ｍａｃｈｉｎｉｎｇ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）、仕様は特定の注射器および用量体積用に設計されている。例えば、このような投与および送達ガイドを使用して、使用したガイドの大きさに応じて、微量の、例えば、約５．０μＬまたは約７．５μＬの医薬品を目に入れることができる。製剤の送達で使用するために適切な注射器には、恒久的に針が取り付けられた使い捨てインスリン注射器、特に０．３ｍＬの滅菌済みインスリン注射器（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）または針が取り付けられていない滅菌済み単回使用ガラス注射器、例えば、０．５ｍｌのガラス注射器（Ｂｅｃｔｏｎ ＤｉｃｋｅｎｓｏｎのＨｙｐａｋ）が含まれる。一実施形態では、製剤投与単位の正確な投与のために、製剤、注射器、カニューレまたは針、用量充填ガイドをキットに含め、用量送達ガイドも含めてもよい。

シトレート中のデキサメタゾンから本質的になる製剤の単回用量の投与は、ヒトにおける白内障手術後の炎症を適切に制御（予防または回復）することが認められた。したがって、本発明の特定の実施形態は、白内障手術後のヒト目における炎症を治療するために、前房への単回投与におけるデキサメタゾンおよびＡＴＥＣから本質的になる製剤約５μＬの剤形の使用を提供する。デキサメタゾンは、特定の実施形態において、例えば、約６％、約９％または約１２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在することができる。例として、デキサメタゾンは、目の前房に送達させる約５μＬの剤形体積中において約３４２μｇ、約５１７μｇまたは約６９７μｇの量であることができる。より具体的には、６％のデキサメタゾンからなる低用量製剤では、５μＬ用量の質量は５．７ｍｇで、デキサメタゾン０．３４２ｍｇおよびＡＴＥＣ５．３５８ｍｇを含有し、９％のデキサメタゾンの中用量では、５μＬ用量の質量は５．７５ｍｇで、デキサメタゾン０．５１７５ｍｇおよびＡＴＥＣ５．２３２５ｍｇを含有する。これらの剤形は、白内障手術時、手術が完了した後で患者がまだ麻酔（局所または全身麻酔）下にある間に、たった１回で注射する。投与は、新たなレンズを挿入した後、基本的に手術の白内障置換部分が完了した後に行われる。

本発明の使用は、その他の療法と組み合わせることができる。抗生物質点眼剤または抗生物質徐放療法（米国特許第７，９０６，１３６号参照）などの抗生物質療法は、医療提供者の処方によって白内障手術後に使用されるようである。さらに、何らかの理由で患者が抗炎症治療薬をさらに必要とするならば、本発明の製剤を使用していても禁忌ではない。また、患者によっては白内障手術後に抗緑内障療法を必要とすることがある。これらの療法は当業界では公知である。
本発明の別の態様は、白内障手術後の眼内炎症を治療するための医薬品を調製するためのＡＴＥＣ中のデキサメタゾンからなる製剤の使用を提供し、１回の一定投与量は、例えば、約５μＬで、約３４２μｇ、５１７μｇまたは６９７μｇのデキサメタゾンである。
重要なことに、本発明は、外科的事象に対する急性炎症応答を治療する製剤の使用を提供する。迅速な応答が得られるようにすぐに高用量を極めて迅速に送達するために設計して製剤化する。その後、ステロイドの使用に関連したいかなる有害事象の可能性も最小限に抑えるために、製剤から放出されるデキサメタゾンの量を迅速に減らす。臨床試験では、この使用によって、ヒトの白内障手術後において前向きな成績が得られた。

（実施例１）
インビトロにおけるシトレート製剤からのデキサメタゾンの放出
一連のインビトロ実験は、デキサメタゾンおよびシトレートの製剤からのデキサメタゾン放出動態を測定するために実施した。デキサメタゾン（Ｄｅｘ）およびＯ−アセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）の液体製剤は、各成分を計量し、十分に撹拌することによって一緒に混合して均一な混合物（薬品）を形成することによって作製した。Ｄｅｘ／ＡＴＥＣ薬品の以下の３種類の別々の製剤５μＬの体積をインビトロ研究に使用した。
３４２μｇ／５μＬ、相当する用量：３４２μｇ
５１７μｇ／５μＬ、相当する用量：５１７μｇ
６９７μｇ／５μＬ、相当する用量：６９７μｇ

５マイクロリットル（５μＬ）の薬品を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、次いで十分な量（ｑ．ｓ．）の生理食塩水溶液（０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ６〜８）を添加して全体積を１０ｍＬにした。生理食塩水中の薬品を含有するバイアルを３７℃でインキュベートした。各時点で試料バイアルをインキュベーターから取り出し、室温まで冷却した。溶液の一部（５ｍＬ）を各バイアルから取り出し、超高速液体クロマトグラフィーを使用してデキサメタゾン濃度を調べた。無限吸収条件を維持するため新しい生理食塩水５ｍＬを各試験バイアルに添加し、試料バイアルを３７℃のインキュベーターに戻した。ちょうど説明したように一部を取り出し、１、３、７日目および１週間後にデキサメタゾン放出を調べた。この薬物放出測定の方法は、全体積が１０ｍｌで、試験用に取り出して置換した量が５ｍＬなので、５／１０生理食塩水薬物放出法と呼ばれる。インビトロにおける薬品からのＤｅｘ平均放出を表１に示す（図１も参照のこと）。

別のインビトロにおける一連の試験では、３４２μｇ／５μＬまたは５１７μｇ／５μＬ（ＡＴＥＣ中のＤｅｘ）をバイアルに入れ、０．９％生理食塩水で適量を２０ｍＬにした。各時点で１５ｍＬをサンプリング用に抜き取り、新しい生理食塩水１５ｍＬで交換したこと以外は、保存および試験は前記のように実施した。この方法は、１５／２０生理食塩水薬物放出法と称した。薬品からのＤｅｘ放出を表２に示す（図２も参照のこと）。

他の緩衝液系においてインビトロ放出を試験するために、３４２μｇ／５μＬまたは５１７μｇ／５μＬ（ＡＴＥＣ中のＤｅｘ）をバイアルに入れ、０．９％生理食塩水、０．０５％β−シクロデキストリンの溶液で適量を２０ｍＬにした。各時点でサンプリング用に１０ｍＬを抜き取り、新しい溶液１０ｍＬで交換したこと以外は、保存および試験は前記のように実施した。この方法は、１０／２０生理食塩水／ＢＣＤ薬物放出法と称した。薬品からのＤｅｘ放出を表３に示す（図３も参照のこと）。

他の緩衝液系における別のインビトロ放出を行い、３４２μｇ／５μＬまたは５１７μｇ／５μＬ（ＡＴＥＣ中のＤｅｘ）をバイアルに入れ、０．９％生理食塩水、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−８０で適量を２０ｍＬにした。各時点でサンプリング用に１０ｍＬを抜き取り、新しい溶液１０ｍＬで交換したこと以外は、保存および試験は前記のように実施した。この方法は、１０／２０生理食塩水／Ｔ８０薬物放出法と称した。薬品からのＤｅｘ放出を表４に示す（図４も参照のこと）。

（実施例２）
インビトロにおけるシトレートからのデキサメタゾンの放出
デキサメタゾンおよびＡＴＥＣの液体製剤は、各成分を計量し、十分に撹拌することによって一緒に混合して均一な混合物、一様のブレンドを形成することによって作製した。ＵＳＰに基づいて微粒子化しＧＭＰに基づいて製造されたデキサメタゾンは、分析証明付きで市販されている（例えば、Ｈａｗｋｉｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｕｐｊｏｈｎ、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）。赤外線吸収およびＨＰＬＣを使用してデキサメタゾンを確認し、純度を調べるための試験をさらに行った。ＡＴＥＣ、ＮＦは分析証明付きで市販されている（例えば、Ｖｅｒｔｅｌｌｕｓ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ、ＮＣ）。確認し、純度を調べるための試験をさらに行った。製剤は、各５μＬ用量がデキサメタゾンを３４２μｇ、５１７μｇまたは６９７μｇ含有するように、６％、９％または１２％デキサメタゾンのいずれかであった。３０ゲージ針を使用して、５μＬの単回用量をウサギの目の前房に人道的な条件下で注射した。その後、治療した目の眼房水の試料を収集し（一般的に約１００μＬ〜１５０μＬの体積）、プールし、１０倍に濃縮し、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）によって分析して、眼房水へのデキサメタゾン放出のレベルを入手した。この薬物放出研究は、インビボにおける眼房水Ｄｅｘ放出研究と称した。サンプリング日および結果を図６に示す。デキサメタゾンは約１１日間から約２１日間放出された。当業者であれば、図６から除法の特性を容易に推定することができると予想される。

（実施例３）
白内障手術後の徐放性デキサメタゾンの使用
短期徐放性デキサメタゾンの３種類の剤形を比較するために、第ＩＩ相白内障手術後炎症試験を行った。これは、効率および安全性についての他施設無作為化２重盲検用量範囲探索試験であった。ヒト患者は４０歳以上で、被験眼の視力は２０／３０を上回り、超音波水晶体乳化吸引術によって白内障手術を受けた片眼の角膜内皮細胞数は≧２０００個／ｍｍ²であった。（ａ）０日目以前７日以内にコルチコステロイドを眼、局所または経口使用した患者眼、（ｂ）スクリーニング前３ヵ月以内に被験眼の眼窩周囲にコルチコステロイド注射を受けた患者眼、（ｃ）スクリーニング前１５日以内に試験眼にＮＳＡＩＤを局所使用された患者眼、または（ｄ）被験眼の硝子体内にコルチコステロイド送達媒体（例えば、ＲｅｓｔｉｓｅｒｔまたはＯｚｕｒｄｅｘ）を受けた患者眼は除外した。

実施例２におけるように混合物として調製したＡＴＥＣ中のデキサメタゾンは充填体積０．５ｍＬを２ｍＬのガラスバイアルに入れ、ゴム栓およびアルミニウムシールで密封して供給した。各バイアルは１回のみ使用するためのものである。製剤は滅菌した防腐剤の入っていない懸濁液で、滅菌はバイアルに充填した後Ｅビーム２８±３ｋＧｙで実施した。体積基準粒度分布％（Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ％ ｖｏｌｕｍｅ−ｓｉｚｅ）は、１０％＜１０．０μｍ、５０％＜３０．０μｍ、９０％＜９０μｍであった。製品含量、均一性、内毒素、ｐＨ、無菌性等についてはＳＯＰに従った。Ｄｅｘ６９７μｇ／５μＬから生理食塩水へのデキサメタゾン放出は、平均値ｎ＝６で、２４時間：１０％〜５０％（平均２０．４％）、３日間：３０％〜７０％（平均４１．０％）、７日間：４５％〜９０％（平均５７．４％）であった。Ｄｅｘ５１７μｇ／５μＬから生理食塩水へのデキサメタゾン放出は、平均値ｎ＝６で、２４時間：１５％〜５５％（平均２７．６％）、３日間：３５％〜７５％（平均４７．１％）、７日間：５０％〜９５％（平均６６．８％）であった。Ｄｅｘ３４２μｇ／５μＬから生理食塩水中へのデキサメタゾン放出は、平均値ｎ＝６で、２４時間：１５％〜５５％（平均３９．２％）、３日間：４０％〜８０％（平均６２．４％）、７日間：＞５０％（平均８９．１％）であった。

浸透圧は、一定量５μＬを４．５ｍＬ中または０．４５％生理食塩水中で３７℃で一晩インキュベートすることによって調べ、その後、試料を室温まで冷却し、０．４５％生理食塩水と浸透圧を比較した。観察されたデータは、０．４５％生理食塩水、ｐＨ６．５５、ｍＯｓｍ（１リットル当たりのミリオスモル）１４７；Ｄｅｘ ３４２μｇ／５μＬ、ｐＨ６．５６、ｍＯｓｍ １４８；Ｄｅｘ ５１７μｇ／５μＬ、ｐＨ６．５０、ｍＯｓｍ １５０；Ｄｅｘ ６９７μｇ／５μＬ，ｐＨ６．４０、ｍＯｓｍ １７４であった。

粘度も２５℃で測定した。剪断速度７．５〜２３．５５秒−１の範囲で、Ｄｅｘ ６９７μｇ／５μＬの粘度は１０６．６６ｃｐ〜８４．２４ｃｐの範囲であった。剪断速度７．５０〜３４．２８秒−１の範囲で、Ｄｅｘ ５１７μｇ／５μＬの粘度は７３．８７ｃＰ〜６２．６４ｃＰの範囲であった。剪断速度７．５０〜４５．００秒−１の範囲で、Ｄｅｘ ３４２μｇ／５μＬの粘度は５３．０２ｃＰ〜４３．４７ｃＰの範囲であった。粘度のデータから、製剤は非ニュートン流体（擬塑性流体）の特性を示した。図５も参照されたい。
白内障手術完了後、ＡＴＥＣ中中のＤｅｘ ３４２μｇ、５１７μｇまたは６９７μｇのいずれかを含有する単回用量を、約５μＬを抜き取って注射するために使用した使い捨て滅菌済みインスリン注射器および検査眼の前房に５μＬの単位用量体積を送達するためにプランジャーの位置を決めるための注射器充填投与ガイドを使用して、注射によって送達した。患者当たりのデキサメタゾンの量は任意に割り当てた。前房内細胞（ＡＣＣ）はスリットランプ生体顕微鏡によって評価し、０から４にスコア付けした。目および目以外の安全性は、９０日間を通じてモニターした。

主要評価項目として、８日目にＡＣＣグレード＝０の患者の割合は５３．４％／３４２μｇ（ｎ＝５８）、５１．８％／５１７μｇ（ｎ＝５６）および６３．８％／６９７μｇ（ｎ＝５８）であった。図７を参照されたい。副次的評価項目として、経時的なＡＣＣグレード＝０の患者の割合を図８に示す。３つの治療群の間には統計学的有意差はなかった。
安全性および効率に関して、上脈絡膜出血または網膜剥離に罹患した患者はおらず、眼内炎に罹患した１人の患者のみであった（３４２μｇ群）。被験眼の重篤な有害事象は、白内障手術後に公表された重篤な有害事象と一致した。
（実施例４）
効率の比較
前房炎症の軽減におけるシトレート中のデキサメタゾンの３製剤（実施例２および３で記載した）の使用を標準的抗炎症点眼剤療法と比較した。

ステロイドＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）（ロテプレドノール０．５％）と比較するため、主要評価項目が術後眼における前房炎症（ＡＣＩ）の軽減、前房内細胞の合計（ＡＣＣ＝０〜５個^*およびフレア＝０）であるデータを収集した。

ステロイドＤｕｒａｚｏｌ（登録商標）（ジフルプレドナート０．０５％）と比較するため、主要評価項目が８日目の前房内細胞グレード「０」の患者の割合であるデータを収集した。

ＮＳＡＩＤ点眼剤、Ａｃｕｖａｉｌ（登録商標）（ケトロラク０．４％）と比較するための主要評価項目は前房炎症が消失した（目の炎症合計スコア＝０）患者の割合であった。

別のＮＳＡＩＤ点眼剤、Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標）（ブロムフェナク０．０９％）と比較するための主要評価項目は１５日目の前房内細胞の合計（ＡＣＣ＝０〜５個）および０に等しいフレアである。

別のブロムフェナク（ｂｒｏｆｅｎａｃ）ＮＳＡＩＤ点眼剤、Ｐｒｏｌｅｎｓａ（登録商標）（ブロムフェナク０．０７％）と比較するための主要評価項目は目の炎症が消失した患者（細胞０およびフレア無し）の割合だった。

別のＮＳＡＩＤ点眼剤、Ｉｌｅｖｒｏ（登録商標）（ネパフェナク０．３％）と比較するための主要評価項目は７日目に目の炎症が消失した患者（細胞０およびフレア無し）の割合だった。

ヒト患者における前房内細胞の消失を測定して、さらに比較を行った。８日目および１５日目の前房内細胞の消失について、本明細書で記載したように白内障手術後にシトレート中のデキサメタゾンで治療した２６人の患者における予備データ、Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標）ジフルプレドナートステロイド点眼剤およびＳｕｒｏｄｅｘ（登録商標）ＰＬＧＡをベースにした徐放性デキサメタゾン埋め込み剤を使用した前房内細胞消失の公表データと比較して作製した比較グラフを図９に示した。

市販の薬品のデータを本明細書で記載したような注射製剤のデータと比較すると、本発明の実施形態によって実現した効率はその他の剤形および計画よりも優れていることは明らかである。

Claims (30)

1. 白内障手術後の炎症を治療するための、単回用量として目の前房に注射によって投与される、約１％〜約２０％（ｗ／ｗ）のデキサメタゾンおよび約８０％〜約９９％（ｗ／ｗ）のアセチルクエン酸トリエチルから本質的になる組成物約１μＬ〜約１２μＬから本質的になる製剤の使用であって、前記剤形は、無限吸収条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、少なくとも３日間前記デキサメタゾンを放出する、使用。
2. 製剤が、約６％（ｗ／ｗ）のデキサメタゾンを含む、請求項１に記載の製剤の使用。
3. 製剤が、約９％（ｗ／ｗ）デキサメタゾンを含む、請求項１に記載の製剤の使用。
4. 製剤が、約１２％（ｗ／ｗ）デキサメタゾンを含む、請求項１に記載の製剤の使用。
5. 細隙灯顕微鏡で評価した場合、投与によって、投与から３０日以内に前房内細胞数が２未満となる、請求項１から４までのいずれか１項に記載の使用。
6. 約１％〜約２０％（ｗ／ｗ）のデキサメタゾンおよび約８０％から約９９％のアセチルクエン酸トリエチルから本質的になる単位剤形であって、前記剤形は、無限吸収条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、少なくとも３日間デキサメタゾンを放出する、単位剤形。
7. 前記単位剤形が、約２００μｇ〜約８００μｇのデキサメタゾンを含む、請求項６に記載の単位剤形。
8. 前記単位剤形が、約３４２μｇのデキサメタゾンを含む、請求項７に記載の単位剤形。
9. 前記単位剤形が、約５１７μｇのデキサメタゾンを含む、請求項７に記載の単位剤形。
10. 前記単位剤形が、約６９７μｇのデキサメタゾンを含む、請求項７６に記載の単位剤形。
11. 前記剤形の全体積が、約１μＬ〜約１２μＬである、請求項６に記載の単位剤形。
12. 前記剤形の全体積が、約４μＬ〜約６μＬである、請求項１１に記載の単位剤形。
13. 前記単位剤形の全体積が、約５μＬである、請求項１２に記載の単位剤形。
14. 前記剤形が、無限吸収条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、少なくとも７日間前記デキサメタゾンを放出する、請求項６に記載の単位剤形。
15. 前記剤形が、無限吸収条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、少なくとも７日間、ただし３５日以下、前記デキサメタゾンを放出する、請求項６に記載の単位剤形。
16. 前記剤形が、無限吸収条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、３日後に前記デキサメタゾンの少なくとも３０％を保持している、請求項６に記載の単位剤形。
17. 白内障手術後の炎症を治療するための、アセチルクエン酸トリエチル中の３４２μｇ、５１７μｇまたは６９７μｇのデキサメタゾンのいずれかから本質的になる製剤約５μＬの単位用量からなる単位剤形であって、単位用量は、白内障手術後の目の前房に注射され、細隙灯顕微鏡で評価した場合、投与によって、投与から３０日以内に前房内細胞数が２未満となる、単位剤形。
18. デキサメタゾン：アセチルクエン酸トリエチルのｗ／ｗ比が約６：９４、約９：９１または約１２：８８のデキサメタゾンおよびアセチルクエン酸トリエチルから本質的になる製剤を含有する予め充填された注射器または予め充填されたバイアルを含み、
    注射器を含み、
    前記注射器に連結されていてもよい２５ゲージカニューレ、２８ゲージ針または３０ゲージ針、
    用量充填ガイドを含み、
    用量送達ガイドを含んでいてもよく、
    投与のための指示書を含む
    キットであって、白内障手術後の炎症を治療するために、前記製剤約５μＬの単回単位用量が目の前房に注射される、キット。
19. 注射が、針によって送達される、請求項１に記載の製剤の使用。
20. 注射が、カニューレによって送達される、請求項１に記載の製剤の使用。
21. それを必要とする患者における白内障手術後の炎症を治療する方法であって、前記患者の目の前房に約１％〜約２０％（ｗ／ｗ）のデキサメタゾンおよび約８０％〜約９９％（ｗ／ｗ）のアセチルクエン酸トリエチルから本質的になる組成物約１μＬ〜約１２μＬを注射することを含む、方法。
22. 細隙灯顕微鏡で評価した場合、前記投与によって、投与から３０日以内に前房内細胞数が２未満となる、請求項２１に記載の方法。
23. 細隙灯顕微鏡で評価した場合、前記投与によって、投与から８日以内に前房内細胞数が３未満となる、請求項２１に記載の方法。
24. 前記組成物が、無限吸収条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、少なくとも３日間デキサメタゾンを放出する、請求項２１に記載の方法。
25. 前記組成物が、約２００μｇ〜約１１００μｇのデキサメタゾンを含む、請求項２１に記載の方法。
26. 前記組成物が、約３４２μｇのデキサメタゾンを含む、請求項２５に記載の方法。
27. 前記組成物が、約５１７μｇのデキサメタゾンを含む、請求項２５に記載の方法。
28. 前記組成物が、約６９７μｇのデキサメタゾンを含む、請求項２５に記載の方法。
29. 前記組成物の全用量体積が、約４μＬ〜約７．５μＬである、請求項２１に記載の方法。
30. １％〜２０％（ｗ／ｗ）のデキサメタゾンおよび８０％〜９９％（ｗ／ｗ）のアセチルクエン酸トリエチルからなる組成物の約１μＬ〜約１２μＬを含む予め充填された注射器を含む単位剤形であって、前記剤形は、無限吸収条件下の生理食塩水溶液中で測定した場合、少なくとも３日間、ただし３５日以下、前記デキサメタゾンを放出する、単位剤形。