ES2902951T3 - Uso de dexametasona de liberación sostenida en la inflamación después de cirugía de cataratas - Google Patents

Uso de dexametasona de liberación sostenida en la inflamación después de cirugía de cataratas Download PDF

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Abstract

Una forma farmacéutica unitaria única para su uso en el tratamiento de la inflamación después de cirugía de cataratas, que consiste en de 4 μl ± 1% a 6 μl ± 1% de una composición que consiste en (a) 9% ± 1% (p/p) de dexametasona y 91% ± 1% (p/p) de acetil-citrato de trietilo, o (b) 12% ± 1% (p/p) de dexametasona y 88% ± 1% (p/p) de acetil-citrato de trietilo, en donde la forma farmacéutica se formula para la administración por inyección en el segmento anterior de un ojo después de cirugía de cataratas, en donde dicha forma farmacéutica unitaria única libera dicha dexametasona durante al menos 3 días y retiene al menos 30% de dicha dexametasona después de 3 días, según la medición por cromatografía líquida de ultraalto rendimiento, en solución salina, 10 ml de NaCl al 0.9%, pH 6-8, a 37ºC, en condiciones de inmersión infinita.

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de dexametasona de liberación sostenida en la inflamación después de cirugía de cataratas
Antecedentes
Una catarata es la opacidad del cristalino del ojo, que impide el paso de la luz. La mayoría de las cataratas están relacionadas con el envejecimiento, pero ocasionalmente nacen niños con la afección; o la catarata puede desarrollarse después de una lesión, inflamación o enfermedad. Los factores de riesgo de cataratas relacionadas con la edad incluyen diabetes, exposición prolongada a la luz solar, consumo de tabaco y consumo excesivo de alcohol.
La visión se puede restablecer quitando quirúrgicamente el cristalino afectado y, en la mayoría de los casos, reemplazándolo por uno artificial. De hecho, en los países occidentales, la tasa de cirugía de cataratas ha aumentado significativamente durante las últimas dos décadas. En muchos países, la cirugía de cataratas representa ahora más de la mitad de todas las cirugías oftálmicas y se ha convertido en el procedimiento quirúrgico electivo más común. Aunque hoy la extracción del cristalino opaco y su reemplazo por uno artificial representa una operación rutinaria que implica solo riesgos menores, consume una parte considerable de los recursos para la atención oftálmica. Minimizar los efectos secundarios de los procedimientos de cataratas y el impacto del sistema de atención médica sigue siendo un objetivo importante.
Además de los colirios con antibióticos para prevenir infecciones, también se prescriben colirios antiinflamatorios para ayudar a reducir cualquier inflamación interna. En algunos casos, estos colirios se inician antes de la cirugía y, en algunos casos, deben continuarse durante 2 o 3 meses. El cumplimiento de los regímenes de dosificación y aplicación para minimizar los efectos secundarios de la inflamación puede ser un desafío para muchos pacientes. Cuanto más rápido se resuelva cualquier inflamación, más rápido se dará cuenta el paciente del resultado terapéutico deseado completo de la cirugía y podrá reanudar sus actividades diarias normales. Además, el uso de colirios para administrar medicamentos en el ojo es, en el mejor de los casos, marginalmente efectivo. En la mayoría de los casos, solo un pequeño porcentaje de la dosis entra en el ojo. Este factor, junto con los problemas de cumplimiento, limitan los niveles efectivos de medicamentos que se pueden lograr usando la tecnología de colirios. Por lo tanto, existe la necesidad de una terapia antiinflamatoria de liberación sostenida que pueda beneficiar al paciente con cataratas sustituyendo la necesidad de colirios antiinflamatorios. En particular, existe la necesidad de una formulación y un método que suministre niveles de fármaco altamente efectivos sin los problemas asociados con los colirios, cuya formulación de como resultado resultados clínicos superiores.
Chang et al., Clin Ophthalmol 2009: 3345-355, describen la inyección intracameral de dexametasona para reducir la inflamación después de la cirugía de cataratas.
El documento WO2013/036309 describe formulaciones farmacéuticas para inyección en el ojo para la liberación sostenida de un agente activo, demostrando además la liberación sostenida con dexametasona al 6% en ATEC.
Resumen
La invención se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Las presentes realizaciones proporcionan el uso posterior a la cirugía de cataratas de una formulación de liberación sostenida a corto plazo, fácilmente inyectable para la liberación sostenida del fármaco antiinflamatorio dexametasona durante aproximadamente una a tres semanas. En una realización, la formulación consiste esencialmente en dexametasona en un vehículo de citrato, en la que se inyecta un volumen de dosis que varía de aproximadamente 1 pl a aproximadamente 12 pl de una formulación que consiste esencialmente en dexametasona en una concentración que varía de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% (p/p) en aproximadamente 80% a aproximadamente 99% de éster de ácido cítrico o un éter de ácido cítrico, en la cámara anterior del ojo para tratar la inflamación después de la cirugía de cataratas. En realizaciones de ejemplo particulares, se administran a un paciente que se ha sometido a una cirugía de cataratas aproximadamente 5 pl de una formulación que consiste en aproximadamente 6%, aproximadamente 9% o aproximadamente 12% (p/p) de dexametasona en acetil-citrato de trietilo, que se inyecta en la cámara anterior del ojo. Al usarse, la inflamación se controla después de la cirugía de cataratas mediante esta única inyección de volumen pequeño. El presente régimen de medicación reemplaza los colirios esteroideos y proporciona un beneficio mejorado en la facilidad del tratamiento, cumplimiento del paciente y el resultado clínico para los pacientes de cirugía de cataratas.
Un aspecto de las presentes realizaciones proporciona el uso de una formulación que consiste en de aproximadamente 1 pl a aproximadamente 12 pl de una composición que consiste esencialmente en de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% (p/p) de dexametasona y de aproximadamente 80% a aproximadamente 99% (p/p) de acetilcitrato de trietilo, que se administra como una dosis única por inyección en la cámara anterior del ojo para el tratamiento de la inflamación después de la cirugía de cataratas, en donde dicha forma farmacéutica libera dexametasona durante al menos 3 días, medido en solución salina en condiciones de inmersión infinita. En realizaciones particulares, la formulación de dicho uso incluye aproximadamente 6% (p/p) de dexametasona; aproximadamente 9% (p/p) de dexametasona; o aproximadamente 12% (p/p) de dexametasona. En otra realización, el uso de la formulación da como resultado un recuento de células de la cámara anterior por debajo de 2 dentro de los 30 días de la administración cuando se evalúa por microscopía con lámpara de hendidura. En otra realización más, el uso de la formulación comprende una inyección administrada usando una aguja; o una inyección administrada mediante una cánula.
Otro aspecto de las realizaciones proporciona una dosis unitaria que consiste esencialmente en de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% (p/p) de dexametasona y de aproximadamente 80% a 99% de acetil-citrato de trietilo, en donde dicha forma farmacéutica libera dexametasona durante al menos 3 días, medido en solución salina en condiciones de inmersión infinita. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria comprende de aproximadamente 200 pg a aproximadamente 800 pg de dexametasona; aproximadamente 342 pg de dexametasona; aproximadamente 517 pg de dexametasona; o aproximadamente 697 pg de dexametasona. En otras realizaciones, el volumen total de dicha forma farmacéutica unitaria es de aproximadamente 1 pl a aproximadamente 12 pl; de aproximadamente 4 pl a aproximadamente 6 pl; o aproximadamente 5 pl. En otras realizaciones, la forma farmacéutica unitaria libera dexametasona durante al menos 7 días, medido en solución salina en condiciones de inmersión infinita. En realizaciones particulares, la forma farmacéutica unitaria libera dicha dexametasona durante al menos 7 días, pero no más de 35 días, medido en solución salina en condiciones de inmersión infinita. En otras realizaciones, la forma farmacéutica unitaria retiene al menos 30% de su dexametasona después de 3 días, medido en solución salina en condiciones de inmersión infinita.
Otra realización proporciona una dosis unitaria para el tratamiento de la inflamación después de cirugía de cataratas que consiste en una dosis unitaria de aproximadamente 5 pl de una formulación que consiste esencialmente en 342 pg, 517 pg o 697 pg de dexametasona en acetil-citrato de trietilo, en donde la dosis unitaria se inyecta en la cámara anterior del ojo después de cirugía de cataratas, y en donde la administración da como resultado un recuento de células de la cámara anterior por debajo de 2 dentro de los 30 días posteriores a la administración cuando se evalúa por microscopía con lámpara de hendidura.
Otro aspecto de las presentes realizaciones proporciona un kit que comprende una jeringa precargada o un vial precargado que contiene una formulación que consiste esencialmente en dexametasona y acetil-citrato de trietilo en una relación en p/p de dexametasona:acetil-citrato de trietilo de aproximadamente 6:94, aproximadamente 9:91, o aproximadamente 12:88; y una jeringa de inyección, una cánula de calibre 25 o aguja de calibre 28 o aguja de calibre 30 que está, opcionalmente, conectada a la jeringa; una guía de carga de dosis; opcionalmente, una guía de suministro de dosis; e instrucciones para la administración; en donde se inyecta una única dosis unitaria de aproximadamente 5 pl de la formulación del kit en la cámara anterior del ojo para tratar la inflamación que sigue a la cirugía de cataratas.
Otro aspecto más de las realizaciones proporciona un método para tratar la inflamación después de cirugía de cataratas en un paciente que lo necesita, que comprende inyectar en la cámara anterior del ojo del paciente de aproximadamente 1 pl a aproximadamente 12 pl de una composición que consiste esencialmente en de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% (p/p) de dexametasona y de aproximadamente 80% a aproximadamente 99% (p/p) de acetil-citrato de trietilo. En algunas realizaciones de este aspecto, la administración da como resultado un recuento de células de la cámara anterior por debajo de 2 dentro de los 30 días posteriores a la administración, cuando se evalúa por microscopía con lámpara de hendidura; o la administración da como resultado un recuento de células de la cámara anterior por debajo de 3 dentro de los 8 días posteriores a la administración, cuando se evalúa por microscopía con lámpara de hendidura. En otras realizaciones, la composición libera dexametasona durante al menos 3 días, medido en solución salina en condiciones de inmersión infinitas. En otras realizaciones, la composición del método incluye de aproximadamente 200 pg a aproximadamente 1100 pg de dexametasona; aproximadamente 342 pg de dexametasona; aproximadamente 517 pg de dexametasona; o aproximadamente 697 pg de dexametasona. En otras realizaciones más del método, el volumen de dosis total de la composición es de aproximadamente 4 pl a aproximadamente 7.5 pl.
Otro aspecto de las presentes realizaciones proporciona una forma farmacéutica unitaria que comprende una jeringa precargada que comprende de aproximadamente 1 pl a aproximadamente 12 pl de una composición que consiste en de 1% a 20% (p/p) de dexametasona y de 80% a 99% (p/p) de acetil-citrato de trietilo, en donde dicha forma farmacéutica libera dicha dexametasona durante al menos 3 días pero no más de 35 días medidos en solución salina en condiciones de inmersión infinita.
Descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra el promedio de liberación de dexametasona (Dex) in vitro de partes alícuotas de 5 pl de tres formulaciones de Dex en acetil-citrato de trietilo (ATEC), como porcentaje de liberación de Dex por día en 10 ml de una solución salina en inmersión infinita, n = 6: • 342 pg/5 pl; ■ 517 pg/5 pl; ▲ 697 pg/5 pl.
La FIG. 2 muestra el promedio de liberación de Dex in vitro de dos formulaciones de Dex en ATEC, como porcentaje de liberación por día en 20 ml de una solución salina en inmersión infinita, n = 6: ▲ 342 pg/5 pl; ■ 517 pg/5 pl.
La FIG. 3 muestra el promedio de liberación de Dex in vitro de dos formulaciones de Dex en ATEC, como porcentaje de liberación por día en 20 ml de solución salina/p-ciclodextrina, n = 6: ▲ 342 pg/5 pl; ■ 517 pg/5 pl.
La FIG. 4 muestra el promedio de liberación de Dex in vitro de dos formulaciones de Dex en ATEC como porcentaje de liberación por día en 20 ml de solución salina/Tween-80, n = 6: ▲ 342 pg/5 pl; ■ 517 pg/5 pl.
La FIG. 5 presenta datos sobre las viscosidades de tres formulaciones de Dex en ATEC. ♦ 342 pg/5 pl; ° 517 pg/5 pl; ▲ 697 pg/5 pl.
La FIG. 6 muestra la liberación farmacocinética in vivo de dexametasona en el humor acuoso de ojos de conejo tras la inyección de 5 pl en la cámara anterior de una de las tres formulaciones diferentes de dexametasona en ATEC: • 342 pg/5 pl; ▲ 517 pg/5 pl; ■ 697 pg/5 pl. Los datos demuestran que la dexametasona se liberó durante 11 a 21 días.
La FIG. 7 muestra la proporción de pacientes con ACC de grado = 0 el día 8 después de la cirugía de cataratas y la administración de una única dosis unitaria de 5 pl de una de las tres concentraciones de Dex en ATEC, como se indica.
La FIG. 8 muestra el criterio de valoración secundario en un ensayo clínico de fase II (de pacientes de cirugía de cataratas tratados con una sola administración de las formulaciones como en la figura 7), como la proporción de pacientes con ACC de grado = 0 a lo largo del tiempo. ♦ 342 pg/5 pl; ■ 517 pg/5 pl; ▲ 697 pg/5 pl. Las barras verticales son ± 1 error estándar de la media no ajustada. Se utilizó el método de la última observación considerada (LOCF) para imputar los datos que faltan.
La FIG. 9 es un gráfico que muestra el porcentaje de pacientes que presentan aclaramiento de las células de la cámara anterior en veintiséis pacientes sometidos a cirugía de cataratas a los que se inyectó dexametasona en citrato, como se describe en el presente documento, en comparación con los datos publicados sobre el aclaramiento de las células de la cámara anterior utilizando dos productos disponibles comercialmente: dexametasona de implantes Surodex® y difluprednato del colirio Durezol®. Puntos: dexametasona en citrato; rayado: implantes Surodex®; rayado cruzado: colirio de difluprednato Durezol®.
Descripción detallada
Debe entenderse que esta invención está definida por las reivindicaciones adjuntas y no está limitada a la metodología, protocolos y reactivos particulares, etc., descritos en el presente documento. La terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente, y no pretende limitar el alcance de la presente invención, que se define únicamente por las reivindicaciones. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que los comúnmente entendidos por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. El término "o" es inclusivo a menos que esté modificado, por ejemplo, por "cualquiera". Aparte de los ejemplos operativos, o cuando se indique de otro modo, todos los números que expresan cantidades de ingredientes o condiciones de reacción usados en el presente documento deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" en relación con los porcentajes, generalmente significa ± 1%. "Que consiste esencialmente en" significa que las formulaciones descritas en el presente documento pueden contener ingredientes adicionales que no interfieren con la eficacia del producto farmacéutico o la liberación del fármaco; o, en general, las formulaciones pueden contener ingredientes adicionales que suman menos de 1%, 0.5% o 0.1% de la formulación, o están presentes en cantidades insignificantes.
Actualmente, la cirugía de cataratas va acompañada de un régimen prolongado y complicado de colirios que se requieren para reducir la inflamación en el ojo. Por ejemplo, después de la cirugía de cataratas, el colirio de prednisolona se aplica típicamente cuatro veces al día durante la primera semana, tres veces al día durante la segunda semana, dos veces al día durante la tercera semana y una vez al día durante la cuarta semana y en adelante hasta que se agote el frasco. Además y simultáneamente, se aplica colirio de ketorolaco cuatro veces al día durante la primera a la cuarta semana después de la cirugía de cataratas. Estos colirios antiinflamatorios se utilizan junto con otras colirios tales como colirios con antibióticos. Los colirios antiinflamatorios a veces son opacos y hacen que la visión sea borrosa. También son sucios, ya que el ojo se inunda de gotas y los componentes insolubles se acumulan en la esquina de los ojos o en los párpados. Además, muchas personas tienen problemas para aplicar estas formulaciones de gotas correctamente, con la cantidad correcta de dosis en el momento correcto, durante el período correcto de semanas. En otras palabras, más allá del inconveniente de dichos colirios, el cumplimiento del régimen de dosificación de los colirios puede ser un problema.
Las presentes realizaciones proporcionan el uso de una formulación antiinflamatoria en el tratamiento de una respuesta inflamatoria aguda a un episodio quirúrgico. En particular, las presentes realizaciones se refieren al tratamiento de la inflamación después de cirugía de cataratas que comprende, en una realización particular, inyectar en la cámara anterior del ojo un pequeño volumen, por ejemplo, una forma farmacéutica que tiene un volumen de aproximadamente 4 pl a aproximadamente 12 pl, de una formulación líquida que consiste esencialmente en dexametasona en citrato, por ejemplo acetil-citrato de trietilo. Aunque la liberación es liberación sostenida, la forma farmacéutica del presente documento proporciona una liberación sostenida a relativamente corto plazo del fármaco activo, que dura de aproximadamente una a tres semanas. Por diseño, la formulación proporciona una dosis relativamente alta de dexametasona muy rápidamente para dar una respuesta rápida; luego disminuye gradualmente para minimizar el potencial de cualquier acontecimiento adverso asociado con el uso de esteroides. Esta formulación líquida mantiene una forma de bolo único, generalmente esférico (una forma monolítica o estructura cohesiva), en el sitio de colocación; es biocompatible, biodegradable; proporciona la liberación sostenida de dexametasona; luego desaparece por completo después de suministrar la dexametasona en el sitio deseado. Las formulaciones proporcionan un nuevo tratamiento posterior a la cirugía de cataratas que se manipula fácilmente y es inyectada por médicos cualificados, y puede usarse en lugar del actual régimen de colirios antiinflamatorios o implantes sólidos. Este uso evita los inconvenientes y los problemas de cumplimiento asociados con el régimen actual de colirios antiinflamatorios, reemplazándolo con una aplicación de una sola vez, administrada por un médico que asegura la dosificación correcta, el cumplimiento y proporciona un tratamiento antiinflamatorio beneficioso después de la cirugía de cataratas.
La dexametasona es un glucocorticoide antiinflamatorio. Sus nombres químicos incluyen (11p,16a)-9-Fluoro-11,17,21-trihidroxi-16-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona; 9a-fluoro-16a-metilprednisolona; y 16a-metil-9a-fluoro-1,4-pregnadieno-11 p,17a,21 -triol-3,20-diona. Las formulaciones farmacéuticas de dexametasona incluyen dexametasona, acetato de dexametasona y fosfato de sodio y dexametasona. Por tanto, el término dexametasona se refiere a sales, ácidos, variantes, polimorfos, derivados, profármacos y metabolitos de dexametasona, etc., que tienen (o tendrán) aprobación regulatoria para su uso como antiinflamatorios para uso ocular.
Los citratos, como se usan en el presente documento, incluyen ésteres de ácido cítrico o éteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo (TEC), acetil-citrato de trietilo (ATEC) y citratos de tributilo tales como acetil-citrato de tributilo (ATBC) y citrato de tributilo (TBC). Los citratos varían en hidrofilicidad o hidrofobicidad, y los citratos se pueden usar en combinación. Los agentes activos se pueden disolver, dispersar, emulsionar o suspender en citratos y formar líquidos, geles o sólidos dependiendo del(de los) citrato(s) y agentes activos usados en una formulación particular. Los estudios in vitro y en animales in vivo han descrito el uso de varios citratos como vehículos de liberación sostenida. Véanse las patentes de EE. UU. N° 7906 136, N° 7560 120, N° 6960346; pub. de solicitud de patente de EE. UU. N° 2011/0111006. Un citrato particularmente útil para la liberación sostenida a corto plazo de dexametasona en la cámara anterior del ojo es el acetil-citrato de trietilo (también llamado ATEC, acetil citrato de trietilo, TEAC, O-acetil-citrato de trietilo o ácido 1,2,3-propanotricarboxílico, 2-(acetiloxi)-éster de trietilo).
Las realizaciones descritas en el presente documento utilizan un vehículo de citrato, en particular ATEC, como vehículo de suministro de dexametasona en el tratamiento de la inflamación después de la cirugía de catarata(s). El volumen de dosis de la formulación administrada en el ojo es relativamente pequeño, en un intervalo de aproximadamente 1 pl a aproximadamente 12 pl, inclusive, por ejemplo, de aproximadamente 3 pl a aproximadamente 10 pl, de aproximadamente 2.5 pl a aproximadamente 7.5 pl, o de aproximadamente 4 pl a aproximadamente 6 pl, inclusive, tal como aproximadamente 5 pl, aproximadamente 7.5 pl o aproximadamente 10 pl como una dosis única administrada en el ojo por inyección.
La cantidad de dexametasona en la formulación puede expresarse en dosificación, por ejemplo, de aproximadamente 100 microgramos (pg) a aproximadamente 1100 pg por dosis, inclusive, por ejemplo, de aproximadamente 200 pg a aproximadamente 800 pg, de aproximadamente 300 pg a aproximadamente 750 pg, de aproximadamente 300 pg a aproximadamente 400 pg, de aproximadamente 500 pg a aproximadamente 600 pg y de aproximadamente 650 pg a aproximadamente 750 pg, inclusive, tal como aproximadamente 114 pg, aproximadamente 342 pg, aproximadamente 513 pg, aproximadamente 517 pg, aproximadamente 684 pg, aproximadamente 697 pg aproximadamente 776 pg, o aproximadamente 1046 pg. La cantidad de dexametasona en la formulación también se puede expresar como un intervalo de concentración de aproximadamente 1% a aproximadamente 45% de dexametasona (p/p), inclusive, por ejemplo, de aproximadamente 2% a aproximadamente 35%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 4% a aproximadamente 14% (p/p) de dexametasona, inclusive, tal como aproximadamente 1%, 4.5%, 6%, 9% o 12% (p/p) de dexametasona. La cantidad de un vehículo de citrato, tal como ATEC, en la formulación puede variar de aproximadamente 55% a aproximadamente 99% (p/p) de citrato, inclusive, por ejemplo, de aproximadamente 65% a aproximadamente 85%, de aproximadamente 75% a aproximadamente 97%, de aproximadamente 80% a aproximadamente 97%, de aproximadamente 85% a aproximadamente 95%, de aproximadamente 86% a aproximadamente 96%, inclusive, tal como aproximadamente 91%, aproximadamente 94% o aproximadamente 88%.
En otras palabras, es posible diseñar una forma farmacéutica en la que un volumen de aproximadamente 4 pl a aproximadamente 12 pl consiste esencialmente en de 1% a 45% de dexametasona en el correspondiente de 55% a 99% de citrato. Por tanto, en una formulación que consiste esencialmente en dexametasona y ATEC, la relación en peso de dexametasona:ATEC puede ser aproximadamente 1:99, aproximadamente 3:97, aproximadamente 4:96, aproximadamente 4.5:95.5, aproximadamente 6:94, aproximadamente 9:91, aproximadamente 12:88, o aproximadamente 20:80, inclusive. Más específicamente, para una formulación de dosis baja que consiste en dexametasona al 6%, una dosis de 5 pesa 5.7 mg y contiene 0.342 mg de dexametasona y 5.358 mg de ATEC; para una dosis media de dexametasona al 9%, una dosis de 5 pl pesa 5.75 mg y contiene 0.5175 mg de dexametasona y 5.2325 mg de ATEC. Las formas farmacéuticas alternativas incluyen, por ejemplo, las siguientes cantidades de dexametasona en el volumen de dosis dado: aproximadamente 342 pg/aproximadamente 5 pl, aproximadamente 517 pg/aproximadamente 5 pl, aproximadamente 697 pg/aproximadamente 5 pl, aproximadamente 1046 pg/aproximadamente 7.5 pl, aproximadamente 776 pg/aproximadamente 7.5 pl, aproximadamente 513 pg/aproximadamente 7.5 pl, aproximadamente 513 pg/aproximadamente 10 pl, aproximadamente 684 pg/aproximadamente 10 pl o aproximadamente 114 pg/aproximadamente 10 pl.
Una sola administración de la forma farmacéutica, por ejemplo, aproximadamente 5 pl, aproximadamente 7.5 pl o aproximadamente 10 pl, en la cámara anterior del ojo puede aliviar la inflamación y reemplazar el régimen actual de colirios o la necesidad de implantes sólidos en pacientes que lo necesiten, es decir, después de una cirugía de cataratas.
Después de que se completa la cirugía de cataratas, cualquier tipo de cirugía de cataratas, tal como la facoemulsificación o la cirugía de cataratas extracapsular, la formulación se administra en el segmento anterior a través de una cánula o aguja de pequeño calibre. La forma farmacéutica se puede poner en el segmento anterior del ojo, ya sea delante o detrás del iris, y la forma farmacéutica no interfiere con la visión del paciente. La formulación se puede administrar utilizando una cánula y un vial, un vial precargado o una jeringa precargada. Se pueden usar una cánula de pequeño calibre y una jeringa para la administración detrás del iris, pero también se puede usar una aguja de pequeño calibre, especialmente para la inyección delante del iris. Por ejemplo, son adecuadas una cánula de calibre 25 (p. ej., cánula de cámara anterior de un solo uso, calibre 25, 8 mm, curva hacia la punta de MSI Precision Specialty Instruments, Phoenixville, PA) o aguja de calibre 28 o 30 para administrar la forma farmacéutica, por ejemplo, de aproximadamente 4 pl a aproximadamente 12 pl, inclusive, tal como aproximadamente 5 pl, aproximadamente 7.5 pl o aproximadamente 10 pl en la cámara anterior. Debido a que la formulación conserva su forma monolítica después de la inyección, el médico puede ver la ubicación adecuada de la forma farmacéutica de la formulación. Después de la administración, como la dexametasona es suministrada por liberación sostenida de la forma farmacéutica, la formulación desaparece sin dejar nada. El uso de una administración de aproximadamente 4 pl a aproximadamente 12 pl de esta formulación de dexametasona es suficiente para proporcionar alivio de la inflamación después de la cirugía de cataratas, y se puede usar sin el uso de tratamiento antiinflamatorio adicional tal como colirios o implantes sólidos antiinflamatorios esteroideos o no esteroides.
Se puede utilizar una guía de dosificación para una jeringa para cargar y suministrar con precisión el volumen pequeño del presente régimen. Véase el documento WO 2012/149040. Brevemente, se llena una jeringa de inyección en exceso del volumen requerido para la dosis correcta, y se inserta un espaciador que está configurado para regular la dosis cargada en la jeringa adyacente al vástago del émbolo de la jeringa en la parte superior del cilindro de la jeringa (el extremo proximal de la jeringa) en medio del extremo de agarre del émbolo, y el exceso de formulación se expulsa hasta que el espaciador impide el movimiento distal axial adicional del émbolo. Este mecanismo físico libera al usuario de tener que determinar visualmente o "concentrarse" en el volumen de dosis correcto cargado en la jeringa. La guía espaciadora de la carga de dosis después se puede quitar del dispositivo de jeringa. Debido a que muchas jeringas comprenden juntas elastómeras tales como sellos en el extremo proximal del cilindro de la jeringa, de modo que la fuerza del usuario individual para presionar el émbolo puede conducir a variaciones en la dosis administrada, se puede poner una guía de dispensación de dosis en el émbolo (o ya se ha puesto en el émbolo de la jeringa "tal como se vende"), cuya guía está configurada generalmente como un "anillo" que impide físicamente una presión adicional del émbolo después de que se haya administrado el volumen de dosis correcto en el ojo. Las guías de carga y dosificación de jeringas se han elaborado comercialmente (Berlin Food & Lab Equip., South San Francisco, CA; Encore Machining, San José, CA), y las especificaciones están diseñadas para la jeringa y el volumen de dosis particulares. Por ejemplo, utilizando tales guías de dosificación y administración, se pueden poner en el ojo cantidades minúsculas de medicamento, tales como aproximadamente 5.0 pl o aproximadamente 7.5 pl, dependiendo de la(s) guía(s) de tamaño utilizada(s). Las jeringas adecuadas para su uso en la administración de las formulaciones incluyen jeringas de insulina desechables con agujas fijadas de forma permanente, en particular una jeringa de insulina estéril de 0.3 ml (Becton Dickenson), o una jeringa de vidrio de un solo uso estéril sin aguja adjunta, tal como una jeringa de vidrio de 0.5 ml (Hypak por Becton Dickenson). En una realización, la formulación, jeringa, cánula o aguja, guía de carga de dosis y, opcionalmente, guía de suministro de dosis están incluidos en un kit para la administración precisa de la unidad de dosis de formulación.
Se ha observado que la administración de una dosis única de la formulación que consiste esencialmente en dexametasona en citrato controla adecuadamente (previene o mejora) la inflamación después de la cirugía de cataratas en seres humanos. Por tanto, una realización particular descrita en el presente documento proporciona el uso de una forma farmacéutica de aproximadamente 5 pl de una formulación que consiste esencialmente en dexametasona y ATEC en una sola administración en la cámara anterior para el tratamiento de la inflamación en el ojo humano después de cirugía de cataratas. La dexametasona puede estar presente en la realización particular en la concentración del ejemplo, aproximadamente 6%, aproximadamente 9% o aproximadamente 12% (p/p). Como ejemplos, la dexametasona puede estar en una cantidad de aproximadamente 342 pg, aproximadamente 517 pg o aproximadamente 697 pg en el volumen de forma farmacéutica de aproximadamente 5 pl administrada en la cámara anterior del ojo. Más específicamente, para una formulación de dosis baja que consiste en dexametasona al 6%, una dosis de 5 pl pesa 5.7 mg y contiene 0.342 mg de dexametasona y 5.358 mg de ATEC; para una dosis media de dexametasona al 9%, una dosis de 5 pl pesa 5.75 mg y contiene 0.5175 mg de dexametasona y 5.2325 mg de ATEC. Estas formas farmacéuticas se inyectan una sola vez: en el momento de la cirugía de cataratas, una vez finalizada la cirugía y mientras el paciente todavía está bajo anestesia (anestesia local o sistémica). La administración se realiza después de que se haya insertado el nuevo cristalino, esencialmente después de que se haya completado la parte de reemplazo de cataratas de la cirugía.
El presente uso se puede combinar con otros tratamientos. Es probable que se use tratamiento con antibióticos después de la cirugía de cataratas, tal como gotas con antibióticos o tratamiento con antibióticos de liberación sostenida (véase la patente de EE. UU. N° 7906 136), como prescriba el proveedor de asistencia sanitaria. Además, si el paciente requiere medicamentos antiinflamatorios adicionales por alguna razón, estos no están contraindicados por el uso de las presentes formulaciones. Además, algunos pacientes pueden necesitar tratamiento contra el glaucoma después de la cirugía de cataratas. Estas terapias son conocidas en la técnica.
Otra realización proporciona el uso de una formulación que consiste en dexametasona en ATEC para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación intraocular después de la cirugía de cataratas en donde la cantidad de dosis única fija es, por ejemplo, aproximadamente 5 pl de aproximadamente 342 pg, 517 pg o 697 pg de dexametasona.
Es importante destacar que en el presente documento se describe el uso de una formulación que trata una respuesta inflamatoria aguda a un episodio quirúrgico. Por su diseño, está formulada para suministrar una dosis alta inmediata muy rápidamente para dar una respuesta rápida. La cantidad de dexametasona liberada de la formulación luego disminuye de forma gradual rápidamente para minimizar el potencial de cualquier acontecimiento adverso asociado con el uso de esteroides. En los ensayos clínicos, este uso dio como resultado una evolución positiva para los seres humanos después de la cirugía de cataratas.
Ejemplos
Ejemplo 1. Liberación in vitro de dexametasona de formulaciones de citrato
Se llevaron a cabo una serie de experimentos in vitro para medir la cinética de liberación de dexametasona de formulaciones de dexametasona y citrato. Se prepararon formulaciones líquidas de dexametasona (Dex) y O-acetilcitrato de trietilo (ATEC) pesando cada componente y mezclándolos con una extensa agitación para formar una mezcla homogénea (producto farmacéutico). Se usó un volumen de 5 pl de las siguientes tres formulaciones separadas del producto farmacéutico Dex/ATEC en el estudio in vitro:
342 pg/5 pl, dosis equivalente: 342 pg
517 pg/5 pl, dosis equivalente: 517 pg
697 pg/5 pl, dosis equivalente: 697 pg
Se pusieron cinco microlitros (5 pl) del producto farmacéutico en un vial de centelleo de 20 ml y luego se añadió una cantidad suficiente (c.s.) de solución salina (NaCl al 0.9%, pH 6-8) para llevar el volumen total a 10 ml. Los viales que contenían el producto farmacéutico en solución salina se incubaron a 37°C. En cada tiempo de medición, los viales de muestra se sacaron de la incubadora y se enfriaron a temperatura ambiente. Se extrajeron partes alícuotas de solución (5 ml) de cada vial y se analizaron para determinar la concentración de dexametasona usando cromatografía líquida de ultraalto rendimiento. Se volvieron a añadir cinco ml de solución salina de nueva aportación a cada vial de ensayo para mantener las condiciones de inmersión infinita, y los viales de muestra se volvieron a poner en la incubadora a 37°C. Se extrajeron partes alícuotas, como se acaba de describir, y se analizaron los días 1, 3, 7 y posteriormente semanalmente para determinar la liberación de dexametasona. Este procedimiento de medición de la liberación de fármacos se conoce como método de liberación de fármacos en solución salina 5/10, porque el volumen total era de 10 ml y la cantidad extraída y reemplazada para el ensayo era de 5 ml. La liberación promedio de Dex in vitro del producto farmacéutico se muestra en la Tabla 1 (véase también la FIG. 1):
Tabla 1. Porcentaje promedio de liberación de dexametasona en 10 ml de solución salina
Figure imgf000008_0001
En otra serie de ensayos in vitro, se pusieron 342 pg/5 pl o 517 pg/5 pl (Dex en ATEC) en viales y c.s. para 20 ml con solución salina al 0.9%. El almacenamiento y el ensayo se llevaron a cabo como se indicó anteriormente, excepto que en cada tiempo de medición se extrajeron 15 ml para la toma de muestra y se reemplazaron con 15 ml de solución salina de nueva aportación. Este método se denominó método de liberación de fármaco en solución salina 15/20. La liberación de Dex del producto farmacéutico se muestra en la Tabla 2 (véase también FIG. 2):
Tabla 2. Porcentaje promedio de liberación de dexametasona en 20 ml de solución salina
Figure imgf000008_0002
Para el ensayo de la liberación in vitro en un sistema de tampón alternativo, se pusieron 342 pg/5 pl o 517 pg/5 pl (Dex en ATEC) en viales y c.s. para 20 ml con una solución de solución salina al 0.9%, p-ciclodextrina al 0.05%. El almacenamiento y el ensayo se llevaron a cabo como se indicó anteriormente, excepto que en cada tiempo de medición se extrajeron 10 ml para muestreo y se reemplazaron con 10 ml de solución de nueva aportación. Este método se denominó método de liberación de fármaco en solución salina/BCD 10/20. La liberación de Dex del producto farmacéutico se muestra en la Tabla 3. (véase también FIG. 3):
Tabla 3. Porcentaje promedio de liberación de dexametasona en 20 ml de solución salina/p-ciclodextrina
Figure imgf000009_0001
Se llevó a cabo otra liberación in vitro en un sistema de tampón alternativo, en el que se pusieron 342 pg/5 pl o 517 pg/5 pl (Dex en ATEC) en viales y c.s. para 20 ml de una solución de solución salina al 0.9%, Tween-80 al 0.05%. El almacenamiento y el ensayo se llevaron a cabo como se indicó anteriormente, excepto que en cada tiempo de medición se extrajeron 10 ml para muestreo y se reemplazaron con 10 ml de solución de nueva aportación. Este método se denominó método de liberación de fármaco en solución salina/T80 10/20. La liberación de Dex del producto farmacéutico se muestra en la Tabla 4 (véase también FIG. 4):
Tabla 4. Porcentaje promedio de liberación de dexametasona en 20 ml de solución salina/Tween-80
Figure imgf000009_0002
Ejemplo 2. Liberación in vivo de dexametasona de citrato
Se prepararon formulaciones líquidas de dexametasona y ATEC pesando cada componente y mezclándolos entre sí con extensa agitación para formar una mezcla homogénea, una combinación uniforme. La dexametasona, micronizada USP, fabricación GMP, está disponible comercialmente (p. ej., Hawkins Pharmaceutical Group, Minneapolis, MN; Pharmacia Upjohn, Kalamazoo, Ml), con un certificado de análisis. Se llevaron a cabo pruebas adicionales de identidad y pureza de la dexametasona usando absorción de infrarrojos y HPLC. ATEC, NF, está disponible comercialmente (p. ej., de Vertellus Performance Materials Inc., Greensboro, NC) con un certificado de análisis. Se realizaron ensayos adicionales de identidad y pureza. Las formulaciones eran dexametasona bien al 6%, 9% o 12%, de manera que cada dosis de 5 pl contenía 342 pg, 517 pg o 697 pg de dexametasona. Usando una aguja de calibre 30, se inyectó una dosis única de 5 pl en condiciones humanitarias en la cámara anterior de los ojos de conejos. Posteriormente, se recogieron muestras del humor acuoso de los ojos tratados (generalmente aproximadamente de 100 pl a 150 pl en volumen), se combinaron, se concentraron 10 veces y se analizaron por cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS) para obtener el nivel de dexametasona liberado en el humor acuoso. Este estudio de liberación de fármaco se denominó estudio de liberación de Dex in vivo en humor acuoso. Los días de toma de muestra y los resultados se muestran en la FIG. 6. La dexametasona se liberó durante aproximadamente 11 a aproximadamente 21 días. Un experto en la técnica puede extrapolar fácilmente el perfil de liberación sostenida de la FIG. 6.
Ejemplo 3. Uso de dexametasona de liberación sostenida después de cirugía de cataratas
Se llevó a cabo un estudio de inflamación posterior a la cirugía de cataratas de fase II para comparar tres formas farmacéuticas de dexametasona de liberación sostenida a corto plazo. Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, de doble enmascaramiento, de búsqueda de dosis para determinar la eficacia y seguridad. Los pacientes humanos tenían más de 40 años, tenían una agudeza visual potencial superior a 20/30 en el ojo del estudio y un recuento de células endoteliales corneales de >2000 células/mm2, se sometieron a cirugía de cataratas unilateral por facoemulsificación. Se excluyó del estudio el ojo de los pacientes que habían (a) utilizado corticosteroides oculares, tópicos u orales en los 7 días anteriores al día 0; (b) recibido una inyección de corticosteroide periocular en el ojo del estudio en los 3 meses previos a la selección; (c) usado AINE tópicos en el ojo del estudio en los 15 días anteriores a la selección; o (d) recibido cualquier vehículo de administración de corticosteroides intravítreos (p. ej., Restisert u Ozurdex), en el ojo del estudio.
Se suministró dexametasona en ATEC, preparada como una mezcla como en el Ejemplo 2, con un volumen de carga de 0.5 ml y envasada en un vial de vidrio de 2 ml, sellado con un tapón de goma y un sello de aluminio. Cada vial estaba destinado a ser usado solo una vez. Las formulaciones eran suspensiones estériles sin conservantes; la esterilización se logró utilizando un haz de E a 28 ± 3 kGy después del llenado del vial. El % de los tamaños de partículas en volumen era 10% <10.0 pm, 50% <30.0 pm, 90% <90 pm. Se siguieron los POE para contenido de producto, uniformidad, endotoxinas, pH, esterilidad, etc. Liberación de dexametasona en solución salina de Dex 697 pg/5 pl, valor promedio de n=6: 24 horas: 10%-50% (promedio 20.4%), 3 días: 30%-70% (promedio 41.0%), 7 días: 45%-90% (promedio 57.4%). Liberación de dexametasona en solución salina de Dex 517 pg/5 pl, valor promedio de n=6: 24 horas: 15%-55% (promedio 27.6%), 3 días: 35%-75% (promedio 47.1%), 7 días: 50%-95% (promedio 66.8%). Liberación de dexametasona en solución salina de Dex 342 pg/5 pl, valor promedio de n=6: 24 horas: 15%-55% (promedio 39.2%), 3 días: 40%-80% (promedio 62.4%), 7 días: >50% (promedio 89.1%).
La osmolalidad se ensayó incubando una parte alícuota de 5 pl en 4.5 ml o solución salina al 0.45% a 37°C durante la noche, luego las muestras se dejaron enfriar a temperatura ambiente y la osmolalidad se comparó con solución salina al 0.45%. Los datos observados fueron: solución salina al 0.45%, pH 6.55, 147 mOsm (miliOsmoles por litro); Dex 342 pg/5 pl, pH 6.56, 148 mOsm; Dex 517 pg/5 pl, pH 6.50, 150 mOsm; Dex 697 pg/5 pl, pH 6.40, 174 mOsm.
La viscosidad también se midió a 25°C. A velocidades de cizalla que varían de 7.5 a 23.55 s-1, la viscosidad de la Dex 697 pg/5 pl estaba en el intervalo de 106.66 cp y 84.24 cp. A velocidades de cizalla que varían de 7.50 a 34.28 s-1, la viscosidad de Dex 517 pg/5 pl estaba en el intervalo de 73.87 cP a 62.64 cP. A velocidades de cizalla que varían de 7.50 a 45.00 s-1, la viscosidad de Dex 342 pg/5 pl estaba en el intervalo de 53.02 cP a 43.47 cP. A partir de los datos de viscosidad, las formulaciones mostraron características de fluidos no newtonianos (pseudoplásticos). Véase también la FIG. 5.
Después de completar la cirugía de cataratas, se administró una dosis única que contenía 342 pg, 517 pg o 697 pg de Dex en ATEC mediante inyección utilizando una jeringa de insulina estéril desechable que se utilizó para extraer e inyectar aproximadamente 5 pl, utilizando guías de carga de la jeringa y de dosificación para colocar el émbolo para administrar un volumen de dosis unitaria de 5 pl en la cámara anterior del ojo de estudio. La cantidad de dexametasona por paciente se asignó al azar. Las células de la cámara anterior (ACC) se clasificaron con una puntuación de 0 a 4, evaluada por biomicroscopía con lámpara de hendidura. Se vigiló la seguridad ocular y no ocular hasta el día 90.
Como criterio de valoración principal, la proporción de pacientes con ACC de grado = 0 el día 8 era 53.4%/342 pg (n= 58), 51.8%/517 pg (n= 56) y 63.8%/697 pg (n=58). Véase la FIG. 7. Como criterio de valoración secundario, la proporción de pacientes con ACC de grado = 0 a lo largo del tiempo se muestra en la FIG. 8. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos de tratamiento.
En cuanto a la seguridad y eficacia, ningún paciente sufrió hemorragia supracoroidea o desprendimiento de retina, y solo un paciente (en el grupo de 342 pg) sufrió endoftalmitis. Los acontecimientos adversos graves del ojo del estudio coincidieron con los acontecimientos adversos graves publicados después de la cirugía de cataratas.
Ejemplo 4. Eficacia comparativa
Se comparó el uso de tres formulaciones de dexametasona en citrato (como se describe en los Ejemplos 2 y 3) con el tratamiento estándar de colirio antiinflamatorio en la reducción de la inflamación de la cámara anterior.
Para una comparación con Lotemax® esteroideo (loteprednol 0.5%), se recogieron datos en los que el criterio de valoración principal era la reducción de la inflamación de la cámara anterior (ACI), la suma de las células de la cámara anterior (ACC = 0-5 células* y exacerbación = 0) en el ojo posoperatorio:
Figure imgf000010_0001
Para la comparación con Durazol® esteroideo (difluprednato 0.05%), se recogieron datos en los que el criterio de valoración principal era la proporción de sujetos con un grado de células de la cámara anterior de "0" el día 8:
Figure imgf000010_0002
Para la comparación con un colirio de AINE, Acuvail® (ketorolaco 0.4%) el criterio de valoración principal era la proporción de pacientes con desaparición de la inflamación de la cámara anterior (puntuación sumada de inflamación ocular = 0):
Figure imgf000011_0001
Para la comparación con otro colirio de AINE, Bromday® (bromfenac al 0.09%), el criterio de valoración principal era la suma de las células de la cámara anterior (ACC = 0-5 células)* y exacerbación igual a cero el día 15:
Figure imgf000011_0002
Para la comparación con otro colirio de AINE brofenaco, Prolensa® (bromfenaco al 0.07%), el criterio de valoración principal era la proporción de pacientes con eliminación de la inflamación ocular (0 células y sin exacerbación):
Figure imgf000011_0003
Para la comparación con otro colirio de AINE, Ilevro® (nepafenac al 0.3%), el criterio de valoración principal era la proporción de pacientes con eliminación de la inflamación ocular (células 0 y sin exacerbación) el día 7:
Figure imgf000011_0004
Se realizó una comparación adicional midiendo el aclaramiento de las células de la cámara anterior en pacientes humanos. Se muestra un gráfico de comparación en la FIG. 9, para el aclaramiento de las células de la cámara anterior el día 8 y el día 15, creado usando datos preliminares en veintiséis pacientes tratados con dexametasona en citrato después de una cirugía de cataratas como se describe en el presente documento, en comparación con los datos publicados para el aclaramiento de las células de la cámara anterior usando el colirio de esteroide difluprednato Durezol® y el implante de dexametasona de liberación sostenida basado en PLGA Surodex®.
Cuando los datos de los productos farmacéuticos disponibles comercialmente se comparan con los datos de las formulaciones inyectadas como se describe en el presente documento, está claro que la eficacia proporcionada por las presentes realizaciones es superior a otras formas y regímenes farmacéuticos.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una forma farmacéutica unitaria única para su uso en el tratamiento de la inflamación después de cirugía de cataratas, que consiste en de 4 pl ± 1% a 6 pl ± 1% de una composición que consiste en
(a) 9% ± 1% (p/p) de dexametasona y 91% ± 1% (p/p) de acetil-citrato de trietilo, o
(b) 12% ± 1% (p/p) de dexametasona y 88% ± 1% (p/p) de acetil-citrato de trietilo,
en donde la forma farmacéutica se formula para la administración por inyección en el segmento anterior de un ojo después de cirugía de cataratas, en donde dicha forma farmacéutica unitaria única libera dicha dexametasona durante al menos 3 días y retiene al menos 30% de dicha dexametasona después de 3 días, según la medición por cromatografía líquida de ultraalto rendimiento, en solución salina, 10 ml de NaCl al 0.9%, pH 6-8, a 37°C, en condiciones de inmersión infinita.
2. Una forma farmacéutica unitaria única para su uso en el tratamiento de la inflamación aguda después de cirugía, que consiste en de 4 pl ± 1% a 6 pl ± 1% de una composición que consiste en
a) 9% ± 1% (p/p) de dexametasona y 91% ± 1% (p/p) de acetil-citrato de trietilo, o
b) 12% ± 1% (p/p) de dexametasona y 88% ± 1% (p/p) de acetil-citrato de trietilo, en donde la forma farmacéutica se formula para su administración por inyección en el segmento anterior de un ojo después de cirugía, en donde dicha forma farmacéutica unitaria única libera dicha dexametasona durante al menos 3 días y retiene al menos 30% de dicha dexametasona después de 3 días, según lo medido por cromatografía líquida de ultraalto rendimiento, en solución salina, 10 ml de NaCl al 0.9%, pH 6-8, a 37°C, en condiciones de inmersión infinita.
3. La forma farmacéutica unitaria única de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicha composición consiste en:
9% ± 1% (p/p) de dexametasona y 91% ± 1% (p/p) de acetil-citrato de trietilo.
4. La forma farmacéutica unitaria única de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha forma farmacéutica unitaria única comprende de 500 pg ± 1% a 600 pg ± 1% de dexametasona.
5. La forma farmacéutica unitaria única de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha forma farmacéutica unitaria única comprende 513 pg ± 1% de dexametasona, 517 pg ± 1% de dexametasona o 697 pg ± 1% de dexametasona.
6. La forma farmacéutica unitaria única de la reivindicación 5, en donde el volumen de dicha forma farmacéutica unitaria única es 5 pl ± 1%.
7. Un kit que comprende:
una jeringa precargada o un vial precargado que contiene una formulación que consiste en dexametasona y acetil-citrato de trietilo en una proporción en p/p de dexametasona:acetil-citrato de trietilo de 9:91 o 12:88; una jeringa de inyección;
cánula de calibre pequeño o aguja de calibre pequeño, opcionalmente conectada a la jeringa;
una guía espaciadora de carga de dosis de 5.0 pl;
opcionalmente, una guía de suministro de dosis; e
instrucciones para la administración de una dosis unitaria única de 5 pl ± 1% de dicha formulación en el segmento anterior del ojo después de cirugía de cataratas;
en donde se inyecta una única dosis unitaria de 5 pl ± 1% de dicha formulación en el segmento anterior del ojo para tratar la inflamación después de cirugía de cataratas.
8. Un kit que comprende:
una jeringa precargada o un vial precargado que contiene una formulación que consiste en dexametasona y acetil-citrato de trietilo en una proporción en p/p de dexametasona:acetil-citrato de trietilo de 9:91 o 12:88; una jeringa de inyección;
una cánula de calibre pequeño o aguja de calibre pequeño, opcionalmente conectada a la jeringa; una guía espaciadora de carga de dosis de 5.0 pl;
opcionalmente, una guía de suministro de dosis; e
instrucciones para la administración de una dosis unitaria única de 5 pl ± 1% de dicha formulación en el segmento anterior del ojo después de cirugía;
en donde se inyecta una única dosis unitaria de 5 pl ± 1% de dicha formulación en el segmento anterior del ojo para tratar la inflamación aguda después de cirugía.
9. Un kit según la reivindicación 7 o reivindicación 8, en donde dicha formulación consiste en dexametasona y acetilcitrato de trietilo en una relación en p/p de dexametasona:acetil-citrato de trietilo de 9:91.
10. Un kit según la reivindicación 7 o reivindicación 8 o reivindicación 9, en donde dicha cánula o aguja es una cánula de calibre 25, aguja de calibre 28 o aguja de calibre 30.
11. La forma farmacéutica unitaria única de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, o el kit de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la cirugía es cirugía de cataratas.
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