TW202400215A - 用於血管新生眼睛病症之治療之延長高劑量ｖｅｇｆ拮抗劑方案 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於用於治療血管新生眼睛病症，諸如DR及DME之方案，其特徵在於高劑量的阿柏西普及劑量之間的延長的間隔。
Description
本發明之領域係關於藉由投予VEGF拮抗劑來治療或預防血管新生眼睛病症之方法。
糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)係糖尿病最常見的微血管併發症。糖尿病性黃斑部水腫(diabetic macular edema, DME)(糖尿病性視網膜病變之表現)係患有糖尿病之個體中視力損失及失明之主要病因，且係年輕人及中年成人失明之最常見病因。若未治療，在2年內，患有DME之大約一半個體將在2年內失去2行或更多行視覺敏感度(visual acuity, VA)。在患有糖尿病之個體中，臨床上顯著的黃斑部水腫(clinically significant macular edema, CSME)之流行率在2.77%至7.6%範圍內。
玻璃體內(IVT)投予抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)療法(如EYLEA
®)抑制視網膜中之新生血管性血管生長及滲漏，且其當前係DME個體之護理標準。其不僅維持視覺功能，而且提供臨床上有意義的視覺增加。在大多數個體中，DME之治療係慢性的且終生的，以抑制視網膜水腫及脈絡膜新生血管(CNV)復發。儘管當前審批通過之IVT抗VEGF療法係有效的且良好耐受的，但需要每4至8週進行IVT注射，尤其在初始階段及在維持治療期間，其對醫師、個體及照護者而言均為重大負擔。雖然程序係簡單的且相對易於執行的，但確保適當注射頻率以便達成類似於在關鍵研究中所見之個體結果的能力問題在總體上成為個人操作及醫療保健系統越來越大的挑戰。此外，高頻率給藥導致個體例如尋找轉運及遺漏工作之負擔增加。此負擔之次要影響係不遵從指定治療方案之可能性較低。
雖然已經確立當前審批通過之VEGF拮抗劑療法用於治療DME的療效及安全性，但仍未滿足對研發減輕治療負擔的同時提供至少與當前可用護理標準類似或甚至改善之視覺結果的療法的醫療需求。
增加給藥調配物中之VEGF拮抗劑治療性蛋白質的莫耳濃度係可能為患有脈絡膜視網膜血管疾病(包括DME)之患者帶來其他益處的方式。IVT投予較高劑量之阿柏西普有可能延長藥物之治療效果。在開始治療後早期，將治療間隔延長至每隔12週或16週將減少第一治療年中的注射次數。在較少注射下，注射相關之治療負擔及安全性事件可能減少為個體護理及醫療保健服務做出重大貢獻。
EYLEA(2 mg劑量，以40 mg/mL之濃度投予，亦稱作玻璃體內阿柏西普注射[IAI])當前在美國(US)審批通過用於治療nAMD，且亦審批通過用於治療視網膜靜脈阻塞後黃斑部水腫(RVO)、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、及糖尿病視網膜病變(DR)。
本發明提供了用於治療或預防糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的方法，其包含投予一或多個劑量(例如，≥8 mg)之阿柏西普，使得在玻璃體內注射阿柏西普之後游離阿柏西普自眼部隔室中之清除係約0.367至0.458 mL/天(例如，0.41 mL/天)，且在阿柏西普之該玻璃體內注射後，個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(LLOQ)的時間係約15週；且在阿柏西普玻璃體內注射後，個體之血漿(例如，約0.0156 mg/L)中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)的時間係約3.5週；舉例而言，其中阿柏西普係於水性醫藥調配物中來投予，其中阿柏西普緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。在本發明之一實施例中，水性醫藥調配物包含有包含以下之水性醫藥調配物：至少約100 mg/ml之包含兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽各自包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分；約10至100 mM L-精胺酸；蔗糖；基於組胺酸之緩衝液；及界面活性劑；其中該調配物之pH為約5.0至約6.8；其中VEGF受體融合蛋白緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。在本發明之一實施例中，該方法包含投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20(較佳地，12、16、或20)週投予。
本發明提供了一種用於相對於玻璃體內注射≤ 4 mg阿柏西普後，相對於阿柏西普自眼部隔室中之清除率，減慢玻璃體內注射後游離阿柏西普自眼部隔室中清除的方法，其包含向有需要之個體的眼睛玻璃體內注射單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。在本發明之一實施例中，游離阿柏西普自眼部隔室之清除比在玻璃體內注射≤ 4 mg阿柏西普後自眼部隔室之清除慢約34%，例如其中在玻璃體內注射≥ 8 mg阿柏西普後，游離阿柏西普自眼部隔室之清除係約0.367至0.458 mL/天或0.41 mL/天。
本發明亦提供了一種方法，其用於相對於玻璃體內注射約2 mg阿柏西普後個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(LLOQ)之時間，在玻璃體內注射阿柏西普後，增加個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至LLOQ之時間，例如增加大於1.3週，例如增加約6週至大於10週，例如至約15週，該方法包含向有需要之個體之眼睛玻璃體內注射單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
本發明亦提供了一種方法，其用於相對於玻璃體內注射約2 mg阿柏西普後個體之血漿中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)(例如，約0.0156 mg/L)之時間，在玻璃體內注射阿柏西普後，增加個體之血漿中游離阿柏西普達至LLOQ之時間，例如增加大於1.5週，例如增加約2週至約3.5週，該方法包含向有需要之個體之眼睛玻璃體內注射單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。在本發明之一實施例中，≥8 mg阿柏西普係於包括阿柏西普之水性醫藥調配物中來投予，其包括基於組胺酸之緩衝液、精胺酸(例如，L-精胺酸，例如L-精胺酸HCl)、糖或多元醇(諸如蔗糖)、及具有約5.8之pH中之一或多者。在本發明之一實施例中，阿柏西普緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量；例如，其中≥8 mg阿柏西普係在包含含有下列之水性醫藥調配物之水性醫藥調配物中：至少約100 mg/ml之包含兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽各自包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分；約10至100 mM L-精胺酸；蔗糖；基於組胺酸之緩衝液；及界面活性劑；其中該調配物之pH為約5.0至約6.8；其中該VEGF受體融合蛋白在製造及純化之後立即具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)及/或糖尿病性黃斑部水腫(DME)的方法，其用於改進患有DR及/或DME的有需要之個體中之最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)；或用於促進患有DR及/或DME的有需要之個體中之視網膜乾燥；該方法包含每12、13、14、15、16、17、18、19、或20、或12至20、或12至16、或16至20週一次向個體之眼睛投予一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)。在本發明之一實施例中，該方法包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
本發明包括一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)及/或糖尿病性黃斑部水腫(DME)的方法，其包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予。
本發明亦包括一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)及/或糖尿病性黃斑部水腫(DME)的方法，其包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)及/或糖尿病性黃斑部水腫(DME)的方法，其包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予。
在本發明之一實施例中，用於治療或預防個體中之DR及/或DME的方法包含向有需要之個體藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每8至16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。在本發明之一實施例中，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每12週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。在本發明之一實施例中，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。在本發明之一實施例中，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每20週(+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明亦提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的方法：(1)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(2)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(3)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(4)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(5)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(6)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(7)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(8)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(9)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(10)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(11)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(12)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(13)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(14)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(15)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(16)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(17)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；此後接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(18)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；此後接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(19)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；此後接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後12、16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個12或16每週8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(20)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，此後接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(21)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個VEGF受體融合蛋白維持劑量之後2個月，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(22)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個VEGF受體融合蛋白維持劑量之後2個月，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；(23)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個VEGF受體融合蛋白維持劑量之後2個月，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後12、16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個12或16或20每週8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；或(24)其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個VEGF受體融合蛋白維持劑量之後2個月，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；其中，(i)該HDq12給藥方案包含：單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予；(ii)該HDq16給藥方案包含：單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予；且(iii)該HDq20給藥方案包含：單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予—較佳地，其中VEGF受體融合蛋白係阿柏西普。
本發明亦提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫，該個體已接受用於治療或預防該病症之給藥方案，其中：(a)該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；或(b)該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；或(c)該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及另一個月後，第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在12或16或20週後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；或(d)該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及另一個月後，第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著此後每12或16或20週，該個體已接受一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；且接著該方法包含：在最後一個維持劑量之VEGF受體融合蛋白之12或16或20週後，向該個體投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；其中，(i)該HDq12給藥方案包含：單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予；(ii)該HDq16給藥方案包含：單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予；且(iii)該HDq20給藥方案包含：單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予—較佳地，其中VEGF受體融合蛋白係阿柏西普。
本發明亦提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的方法，該個體已接受用於治療或預防該病症之給藥方案，該方案要求單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；且其中該個體處於2 mg VEGF受體融合蛋白給藥方案之任何階段，該方法包含向個體之眼睛投予8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，在該投予後約8、或10、或12週評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每12週或每16週給藥係適當的，則繼續每12週或16週以8 mg VEGF受體融合蛋白給藥該個體；或在該投予後約8、或10、或12週評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每12週給藥係適當的，則投予另一8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，在約12週內再次評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每16週給藥係適當的，則繼續每16週以8 mg VEGF受體融合蛋白給藥該個體。
在本發明之一實施例中，本發明方法中之個體已接受用於治療或預防糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫之治療方案，即單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著4個第二劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予。
本發明亦提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變或糖尿病性黃斑部水腫的方法，其包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12或16週投予；進一步包含在前一劑量之後約12或16接受一或多個該等第三劑量之後，將第三劑量間隔在前一劑量之後自12週延長至16週；自12週延長至20週；或自16週延長至20週；舉例而言，在本發明之一實施例中，在該治療期間，個體展現出(a) BCVA損失＜5個字母；及/或(b)視網膜中央厚度(CRT) ＜300或320 µm。在本發明之一實施例中，該方法進一步包含評估個體中之BVCA及/或CRT，且若個體展現出(a) BCVA損失＜5個字母；及/或(b) CRT ＜300或320 µm，則延長該第三劑量間隔。
本發明亦提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的方法，其包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約≥8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12或16或20週投予；進一步包含在前一劑量之後約12或16或20週接受一或多個該等第三劑量之後，將第三劑量間隔自12週縮短至8週；自16週縮短至12週；自16週縮短至8週、自20週縮短至8週、自20週縮短至12週、或自20週縮短至16週。在本發明之一實施例中，在該治療期間，個體展現出(a)相對於基線BCVA損失＞ 10個字母；及/或(b)相對於基線CRT增加＞ 50 µm。舉例而言，在本發明之一實施例中，該方法進一步包含評估個體中之BVCA及/或CRT，且若個體展現出(a)相對於基線BCVA損失＞ 10個字母；及/或(b)相對於基線CRT增加＞ 50 µm，則縮短該第三劑量間隔。
在本發明之一實施例中，若(a)相對於起始治療後約12週觀測到之BCVA，BCVA (ETDRS)損失大於5個字母；(b)相對於起始治療後約12週觀測到之CRT，觀測到CRT增加大於25微米；及/或(c)存在新發視窩新生血管或視窩出血；例如，在起始治療後第16週或第20週，則將第三劑量之間的間隔自12週或16週縮短至8週；或(a)相對於起始治療後約12週觀測到之BCVA，BCVA (ETDRS)損失大於5個字母；(b)相對於起始治療後約12週觀測到之CRT，觀測到CRT增加大於25微米；及/或(c)存在新發視窩新生血管或視窩出血；例如，在起始治療後第24週，則將第三劑量之間的間隔自16週縮短至12週。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的方法，其包含向個體之眼睛以每4週一次之間隔投予3個劑量之於調配物中之約8 mg VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)，該調配物包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白；其中在該3個劑量之後，以延長至至多12、16、或20週之間隔投予一或多個劑量之VEGF受體融合蛋白。
本發明包括一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的方法，其包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著2個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且在該等劑量之後，a)判定個體是否滿足至少一個用於減小或延長VEGF受體融合蛋白之各劑量之間之一或多個間隔達2週、3週、4週、或2至4週的標準；及b)若進行該判定，以劑量之間的該等減小或延長的間隔投予後續劑量的VEGF受體融合蛋白，其中用於延長該間隔之標準包括：1.BCVA損失＜5個字母；及/或2.CRT ＜300或320微米；且其中用於減小間隔之標準包括：1.BCVA損失＞10個字母；2.持續或惡化的DME；及/或3.CRT增加＞50微米。在本發明之一實施例中，其中用於延長該間隔之標準包括以下兩者：1.BCVA自第12週損失＜5個字母；及2.如藉由SD-OCT測量的CRT ＜300或320微米；及/或其中用於減小該間隔之標準包括以下兩者：1.與持續或惡化的DME相關，BCVA例如自第12週損失＞10個字母；及2.CRT例如自第12週增加＞50微米。在本發明之一實施例中，若滿足該標準，則該間隔延長至12、16、或20週。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的方法，該個體已用一或多個2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)預先治療，該方法包含向該個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的方法，其包含向個體之眼睛投予(1)單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4(較佳地，4)週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；或(2)約每4週一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白。
在本發明之一實施例中，具有某些排除標準之個體自治療排除，或若未滿足排除標準，則不自治療排除。例如，將具有眼部或眼周感染；活動性眼內發炎；及/或過敏性；中之任一或多者的個體自向眼睛投予VEGF受體融合蛋白排除。在本發明之一實施例中，本發明之方法進一步包含評估個體之步驟：眼部或眼周感染；活動性眼內發炎；及/或過敏性；且若在該個體中發現任一或多者，則將該個體自該投予排除。
在本發明之一實施例中，監測個體之不良事件，諸如結膜出血、白內障、玻璃體剝離、玻璃體漂浮物、角膜上皮缺損、及/或眼內壓升高。若鑑別此類AE，則可治療所鑑別的AE及/或可停止此類治療或預防。
在本發明之一實施例中，方法包括在投予VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)之前製備。例如，其中該方法包含在各投予之前提供或具有可用的包裝在一起的一個具有保護性塑膠蓋及塞子的單一劑量玻璃小瓶，其含有約70微升的包含8 mg VEGF受體融合蛋白之水性調配物；過濾針頭，例如一個包括尖端及斜面的18規格x 1½吋、5微米的過濾針頭；發明針頭，例如一個30規格x ½吋注射針頭；及注射器，例如一個具有標記70微升體積之刻度線的1 mL魯爾鎖(Luer lock)注射器；則(1)目視檢查小瓶中之水性調配物，且若可見微粒、混濁、或變色，則使用另一瓶含有VEGF受體融合蛋白之水性調配物；(2)自該小瓶移除該保護性塑膠蓋；及(3)用酒精擦拭清潔小瓶之頂部；然後使用無菌技術：(4)自其等包裝移除18規格x 1½吋、5微米的過濾針頭及1 mL注射器；(5)藉由將其扭轉至魯爾鎖注射器尖端來將過濾針頭附接至注射器；(6)將過濾針頭推入瓶塞中心，直至針頭完全插入小瓶中，且尖端接觸小瓶之底部或底部邊緣；(7)將所有VEGF受體融合蛋白小瓶內容物抽出至注射器中，保持小瓶直立，略微傾斜，同時確保過濾針頭之斜面浸入液體中；(8)繼續傾斜小瓶，在抽出期間，保持過濾針頭之斜面浸入調配物中；(9)當清空小瓶時將柱塞桿充分拉回，以便完全清空過濾針頭；(10)自注射器移除過濾針頭，且丟掉過濾針頭；(11)自其包裝移除30規格x ½吋注射針頭，且藉由將注射針頭牢固地扭轉至魯爾鎖注射器尖端來將注射針頭附接至注射器；(12)握住注射器，針頭朝上，且檢查注射器是否有氣泡，若有氣泡，則用手指輕輕敲擊注射器，直至氣泡升至頂部；及(13)緩慢按下柱塞，使得柱塞尖端與注射器上之標記70微升的刻度線對齊。在本發明之一實施例中，注射VEGF受體融合蛋白係在受控的無菌條件下進行，該等受控的無菌條件包含外科手消毒及使用無菌手套、無菌腹布、及無菌開瞼器(或等效物)，並且在注射之前投予麻醉及局部廣效殺菌劑。
在本發明之一實施例中，個體已接受用於治療或預防糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫之給藥方案，該方案要求：單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著4個第二劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；其中該個體處於2 mg VEGF受體融合蛋白給藥方案之任何階段(初始劑量、第二劑量、或第三劑量)。
在本發明之一實施例中，一或多個第二劑量係2個第二劑量；2至4週係約4週；12至20週係約12週；12至20週係約16週；12至20週係約20週；12至20週係約12至16週；8至16週係約12週；8至16週係約16週；8至16週係約12至16週；2至4週係約4週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量；12至20週係約12週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量；12至20週係約16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量；12至20週係約20週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量；12至20週係約12至16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量；2至4週係約4週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普；12至20週係約12週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普；12至20週係約16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普；12至20週係約20週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普；及/或12至20週係約12至16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且VEGF受體融合蛋白係阿柏西普。
在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白：包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的胺基酸27至457；係選自由下列所組成之群組：阿柏西普及康柏西普；包含兩個多肽，該兩個多肽包含(1)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸27至129的VEGFR1組分；(2)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸130至231的VEGFR2組分；及(3)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸232至457的多聚化組分；包含兩個多肽，該兩個多肽包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分；包含兩個多肽，該兩個多肽包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、VEGFR2之Ig域4、及多聚化組分；或包含兩個VEGFR1R2-FcΔC1(a)多肽，該等多肽由SEQ ID NO: 1之核酸序列編碼。在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的胺基酸27至457或由其組成。
在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白係在選自由A至KKKK所組成之群組的水性醫藥調配物中。在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白，較佳地，阿柏西普。
在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白係向個體之兩隻眼睛投予。
在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)係自注射器或預填充注射器(例如其係玻璃或塑膠及/或無菌的)來投予；例如，具有30規格× ½吋無菌注射針頭。
在本發明之一實施例中，個體先前已接受一或多個劑量之2 mg VEGF受體融合蛋白，例如Eylea。可向個體投予比具體提及之劑量更多的一或多個後續劑量。
在本發明之一實施例中，已接受2 mg之VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)之個體已接受於水性醫藥調配物中之蛋白質，該水性醫藥調配物包含40 mg/ml VEGF受體融合蛋白、10 mM磷酸鈉、40 mM NaCl、0.03%聚山梨醇酯20、及5%蔗糖，其中pH為6.2。
在本發明之一實施例中，8 mg VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包括≥100 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸(較佳地，L-精胺酸)；例如，包含糖或多元醇(例如，蔗糖)。在本發明之一實施例中，調配物之pH為約5.8。舉例而言，調配物可包括約103至126 mg/ml之VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸；在本發明之一實施例中，包括約114.3 mg/ml之VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸。
在本發明之一實施例中，8 mg之VEGF受體融合蛋白係以以下之體積投予：約100 µl或更少、約75 µl或更少；約70 µl或更少；或約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl；例如，以約70 ± 4或5微升之體積投予。
在本發明之一實施例中，本文中之方法包括向個體之兩隻眼睛例如玻璃體內投予VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)之步驟。
在本發明之一實施例中，個體達成及/或維持以下中之一或多者：糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(Diabetic Retinopathy Severity Scale, DRSS)之改進；最佳矯正視力之改進；乾燥視網膜；最佳矯正視力之增進；至少69個字母之BCVA；不具有液體之視窩中心；視網膜中央厚度(CRT)減小；如藉由螢光素血管攝影術(fluorescein angiography, FA)所測量的，無血管滲漏；美國國家眼科機構視覺功能問卷(National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI-VFQ)總分相對於治療前基線之改進；在視窩中心處及中央子域中，不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；維持無液體視網膜(在視窩中心處及中央子域中總液體、IRF、及/或SRF)；無黃斑部水腫；在頻域光學同調斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography, SD-OCT)上不含液體之視網膜；一旦開始，不偏離HDq12、或HDq16、或HDq20治療方案；與阿柏西普之非劣性BVCA相比的非劣性BVCA，對於前3、4、或5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普；自治療開始第60週BCVA(根據ETDRS字母得分)增加約7、8、或9個字母，其中基線BCVA係約61、62、或63；自治療開始第48週或第60週BCVA(根據ETDRS字母得分)為至少約69個字母；自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週後，BCVA不損失5、10、15、或69個字母或更多；自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時BCVA(根據ETDRS字母得分)之改進；自治療開始第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週、或第48週之BVCA之改進；在第48週與第60週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)為約69、70、71、72、或73；在第36週與第48週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)相對於起始治療之變化為約7、8、或9，其中在第36週至第48週之間的任何時間點BCVA係約60或70；在第48週與第60週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)相對於起始治療之變化為約7、8、或9，其中在第48週至第60週之間的任何時間點BCVA係約69、70、71、72、或73；自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週，如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS)視力表或Snellen等效所測量的，BCVA增加≥4個字母、≥5個字母、≥6個字母、≥7個字母、≥8個字母、＞9個字母、或＞10個字母；自治療開始第48週或第60週不會損失5、10、或15個字母(根據ETDRS字母得分)；自治療開始第48週或第60週增進至少5、10、或15個字母(根據ETDRS字母得分)；當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進7個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA改進約8或9個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；在起始治療後約第8週BCVA之改進，此後在該治療方案至至少第48週保持；當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA為約73個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，當基線BCVA係約＜73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，當基線BCVA係約＞73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq16方案時，當基線BCVA係約＜73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約8或9個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq16方案時，當基線BCVA係約＞73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，當基線CRT係約＜約400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq12方案時，當基線CRT係約＞400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq16方案時，當基線CRT係約＜約400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；當接受HDq16方案時，當基線CRT係約＞約400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)；自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時BCVA(根據ETDRS字母得分)增進＞5、＞10、或≥15個字母；自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)改進≥2級或＞3級；自治療開始第4週、第8週、第12週、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週時糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)改進≥2級；如藉由光學同調斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)測量的，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時在視窩中心處及中央子域中不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；如藉由螢光素血管攝影術(FA)所測量的，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時無血管滲漏；自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時維持無液體視網膜(在視窩中心處及中央子域中總液體、IRF、及/或SRF)；如藉由螢光素血管攝影術所測量的，在第48週或第60週時ETDRS網格內之螢光素滲漏之總面積(mm2)減少約12、13、或14 mm
2或更多；自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時，在頻域光學同調斷層掃描(SD-OCT)上不含液體之視網膜；自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週時在視窩中心處不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週之乾燥視網膜；如藉由光學同調斷層掃描(OCT)測量的，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時不具有液體之視窩中心；當接受HDq12方案時，在起始治療後4週視網膜中央厚度之變化為約-118或-118.3微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-124、或-125、或-124.9、或-125.5微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後8週視網膜中央厚度之變化為約-137或-137.4微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-139、或-140、或-139.6、或-140.3微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後12週視網膜中央厚度之變化為約-150或-150.1微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-152、或-153、或-152.7、或-153.4微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後16週視網膜中央厚度之變化為約-139或-139.4微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-145、或-146、或-145.5、或-146.4微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後20週視網膜中央厚度之變化為約-117或-117.1微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-112、或-113、或-112.5、或-113.3微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後24週視網膜中央厚度之變化為約-158或-158.1微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-103、或-104、或-103.8、或-104.3微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後28週視網膜中央厚度之變化為約-146、或-147、或-146.7微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-162或-162.3微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後32週視網膜中央厚度之變化為約-132微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-145、或-146、或-145.8微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後36週視網膜中央厚度之變化為約-168或-168.1微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-124、或-125、或-124.7、或-125.2微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後40週視網膜中央厚度之變化為約-163微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-122、或-123、或-122.5、或-123.1微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後44週視網膜中央厚度之變化為約-147、或-148、或-147.4微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-164、或-164.1、或-164.3微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後48週視網膜中央厚度之變化為約-171、或-172、或-171.7微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-148、或-149、或-148.3、或-149.4微米；當接受HDq12方案時，在起始治療後60週視網膜中央厚度之變化為約-181.95或-176.24微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-166.26或-167.18微米；在起始治療後第4、5、6、7、或8週之視網膜中央厚度之減小，此後該視網膜中央厚度之減小在該治療方案至自起始治療之至少第48週期間保持在約±17、±18、或±19微米內；自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時視網膜中央厚度減小約100、125、150、175、或200微米；如藉由光學同調斷層掃描(OCT)測量的，自治療開始約第48週或第60週視網膜中央厚度減小約148至182微米，其中基線CRT係約449、450、455、或460微米；自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週視網膜中央厚度(CRT)減小至少約100、125、130、135、140、145、149、150、155、160、165、170、171、172、173、174、或175微米；在第一劑量後約0.1667天，血漿中之游離阿柏西普濃度為約0.149 (±0.249) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普濃度係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約0.3333天，血漿中之游離阿柏西普為約0.205 (±0.250) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約1天，血漿中之游離阿柏西普為約0.266 (±0.211) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約2天，血漿中之游離阿柏西普為約0.218 (±0.145) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約4天，血漿中之游離阿柏西普為約0.140 (±0.0741) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約7天，血漿中之游離阿柏西普為約0.0767 (±0.0436) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約14天，血漿中之游離阿柏西普為約0.0309 (±0.0241) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約21天，血漿中之游離阿柏西普為約0.0171 (±0.0171) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約28天，血漿中之游離阿柏西普為約0.00730 (±0.0113) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約0.1667天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.00698 (±0.0276) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約0.3333天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.00731 (±0.0279) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約1天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.0678 (±0.0486) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約2天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.138 (±0.0618) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約4天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.259 (±0.126) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約7天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.346 (±0.151) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約14天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.374 (±0.110) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約21天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.343 (±0.128) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約28天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.269 (±0.149) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在第一劑量後約0.965天，血漿中之游離阿柏西普達至最大濃度；達至約0.310 mg/l (±0.263)之血漿中之游離阿柏西普的最大濃度；血漿中之游離阿柏西普為約0至約1.08 mg/L；每劑量(mg)阿柏西普之血漿中游離阿柏西普最大濃度(mg/l)為約0.0388 (±0.0328) mg/l/mg；在第一劑量後約14天，血漿中之經調整的結合阿柏西普達至最大濃度；達至約0.387 mg/l (±0.135)之血漿中之經調整的結合阿柏西普的最大濃度；血漿中之經調整的結合阿柏西普濃度為約0.137至約0.774 mg/L；每劑量(mg)阿柏西普之血漿中經調整的結合阿柏西普的最大值(mg/l)為約0.0483 (±0.0168) mg/l/mg；治療48或60週後不具有針對阿柏西普之抗藥物抗體；美國國家眼科機構視覺功能問卷(NEI-VFQ)總分相對於治療前基線之改進；及/或無黃斑部水腫。例如，在本發明之一實施例中，乾燥視網膜不含視網膜內液及/或視網膜下液；或視網膜乾燥之特徵在於個體已接受三次月劑量之VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)之後，該個體之眼睛中無視網膜內液(IRF)及無視網膜下液(SRF)。
在本發明之一實施例中，提及自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週係自治療開始之約48週或60週。
在本發明之一實施例中，在第一年向個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及3個第三劑量之VEGF受體融合蛋白，例如阿柏西普；在第一年向個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及2個第三劑量之VEGF受體融合蛋白，例如阿柏西普；或在第一年向個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及3個第三劑量之VEGF受體融合蛋白，例如阿柏西普，接著在第二年投予2至4個第三劑量。
在本發明之一實施例中，劑量之間的間隔係基於視覺及/或解剖學結果，例如根據如圖3及/或圖4中所闡述之標準進行調整(增加/維持/減少)。
本發明亦提供了一種套組，其包含有包含VEGF受體融合蛋白之容器；及VEGF受體融合蛋白之使用指示，其中該容器係小瓶或預填充注射器，其中該容器包含≥100 mg/mL VEGF受體融合蛋白，其中該容器包含≥ 114.3 mg/mL VEGF受體融合蛋白，其中該指示包含用於向DME/AMD患者投予阿柏西普之指示，其中該指示包含以每月(每4週)1次注射起始阿柏西普8 mg治療達3個連續劑量之指示，其中該指示包含在初始3個連續劑量之後，注射間隔可延長至至多每16週或每20週之指示，且其中該指示包含治療間隔可基於視覺及/或解剖學結果之醫師診斷進行調整之指示。
本發明提供了用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的阿柏西普，其包含以一定間隔及量投予一或多個劑量之阿柏西普，使得在玻璃體內注射阿柏西普之後游離阿柏西普自眼部隔室中之清除係約0.367至0.458 mL/天，在阿柏西普之該玻璃體內注射後，個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(LLOQ)的時間係約15週；且在阿柏西普玻璃體內注射後，個體之血漿中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)的時間係約3.5週。
本發明提供了用於相對於玻璃體內注射＜ 4 mg阿柏西普後，阿柏西普自眼部隔室中之清除率，減慢玻璃體內注射後游離阿柏西普自眼部隔室中清除的方法中的阿柏西普，其中該方法包含向有需要之個體的眼睛玻璃體內注射單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
本發明提供了用於相對於玻璃體內注射約2 mg阿柏西普後個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(LLOQ)之時間，在玻璃體內注射阿柏西普後，增加個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至LLOQ之時間的方法中的阿柏西普，
其中該方法包含玻璃體內注射有需要之個體之眼睛，
單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
本發明亦提供了用於相對於玻璃體內注射約2 mg阿柏西普後個體之血漿中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)之時間，在玻璃體內注射阿柏西普後，增加個體之血漿中游離阿柏西普達至LLOQ之時間的方法中的阿柏西普，其中該方法包含向有需要之個體之眼睛玻璃體內注射單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
本發明提供了一種用於以下方法中之VEGF受體融合蛋白：
- 用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)及/或糖尿病性黃斑部水腫(DME)，
- 用於改進患有DR及/或DME的有需要之個體中之最佳矯正視力；或
- 用於促進患有DR及/或DME的有需要之個體中之視網膜乾燥；
其中該方法包含每12、13、14、15、16、17、18、19、或20、或12至20、或12至16、或16至20週一次向個體之眼睛投予一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白。
本發明提供了用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的阿柏西普，其中該治療或預防包含以每月(每4週)1次注射8 mg阿柏西普達三個連續劑量，接著每8至16週或8至20週一次的一或多次注射來起始治療，其中各該劑量之阿柏西普的濃度係114.3 mg/mL，或其中各該劑量之施用劑量係70 µL。在本發明之一實施例中，8 mg阿柏西普之兩次後續投予之間的治療間隔係基於視覺及/或解剖學結果進行調整(增加/維持/減少)，該等結果諸如但不限於BCVA之字母增進或字母損失；CRT之增加或減小；存在或不存在視網膜下液；或存在或不存在出血或持續或惡化的DME。在本發明之一實施例中，在該個體已鑑別為滿足用於減小治療間隔之以下標準中之至少一者的情況下，與先前治療間隔相比，該治療間隔減小2至4週、2週、3週、或4週：BCVA損失＞ 5個字母或＞10個字母；CRT ＞300或320 µm；CRT增加＞ 50 µm；或2.持續或惡化的DME。在本發明之一實施例中，在該個體已鑑別為滿足用於擴展治療間隔之以下標準中之至少一者的情況下，與先前治療間隔相比，該治療間隔擴展了2至4週、2週、3週、或4週：BCVA損失＜ 5個字母或＜10個字母；CRT ＜300或320 µm；CRT減小＞ 50 µm；不存在視網膜下液；或不存在出血。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，其中該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每8至16週(2至4個月，+/-7天)或每8至20週(2至5個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)的VEGF受體融合蛋白，其中該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每8至16週(2至4個月，+/-7天)或每8至20週(2至5個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性黃斑部水腫(DME)的VEGF受體融合蛋白，其中該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每12週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)的VEGF受體融合蛋白，其中該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每12週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性黃斑部水腫(DME)的VEGF受體融合蛋白，其中該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)的VEGF受體融合蛋白，其中該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性黃斑部水腫(DME)的VEGF受體融合蛋白，其中該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每20週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)的VEGF受體融合蛋白，其中該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每20週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白：
(1) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(2) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(3) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(4) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(5) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(6) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(7) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(8) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(9) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(10) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(11) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(12) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(13) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(14) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(15) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(16) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(17) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；此後接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(18) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；此後接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(19) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；此後接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後12、16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個12或16每週8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(20) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，此後接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(21) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個VEGF受體融合蛋白維持劑量之後2個月，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(22) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個VEGF受體融合蛋白維持劑量之後2個月，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
(23) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個VEGF受體融合蛋白維持劑量之後2個月，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後12、16、或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個12或16或20每週8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
或
(24) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個VEGF受體融合蛋白維持劑量之後2個月，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
其中，
(i) 該HDq12給藥方案包含：
單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予；
(ii) 該HDq16給藥方案包含：
單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予；
及
(iii) 該HDq20給藥方案包含：
單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予。
本發明提供了用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性黃斑部水腫或糖尿病性視網膜病變的阿柏西普，該治療或預防包含向個體之眼睛投予單一初始劑量8 mg阿柏西普，接著一或多個第三劑量之約8 mg的阿柏西普；其中各第三劑量係在前一劑量之後約8、12、16、或20週投予；在本發明之一實施例中，個體並非未接受治療之個體，或個體用VEGF拮抗劑預先治療或較佳地，個體用8 mg阿柏西普或用2 mg阿柏西普預先治療。
本發明提供了用於治療或預防個體中之糖尿病性黃斑部水腫或糖尿病性視網膜病變的阿柏西普，該個體用2 mg阿柏西普預先治療，該治療或預防包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg阿柏西普，其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8、10、12、14、16、18、或20週投予。在本發明之一實施例中，向個體之眼睛投予一或多個劑量之8 mg阿柏西普係根據HDq12、HDq16、HDq20、或治療及擴展給藥方案。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，該個體已接受用於治療或預防該病症之給藥方案，其中：
(a) 該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
或
(b) 該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白及1個月後，第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
或
(c) 該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及另一個月後，第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在12或16或20週後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
或
(d) 該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及另一個月後，第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著此後每12或16或20週，該個體已接受一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；且接著該方法包含：在最後一個維持劑量之VEGF受體融合蛋白之12或16或20週後，向該個體投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；
其中，
(i) 該HDq12給藥方案包含：
單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予；
(ii) 該HDq16給藥方案包含：
單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予；
及
(iii) 該HDq20給藥方案包含：
單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著
一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白；
其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予。
本發明提供了一種用於治療或預防有需要之個體中之血管新生眼睛病症的VEGF受體融合蛋白，該個體已接受用於治療或預防該病症之給藥方案，該方案要求單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；且其中該個體處於2 mg VEGF受體融合蛋白給藥方案之任何階段，該治療或預防包含向個體之眼睛投予8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，在該投予後約8、或10、或12週評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每12週或每16週給藥係適當的，則繼續每12週或16週以8 mg VEGF受體融合蛋白給藥該個體；或在該投予後約8、或10、或12週評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每12週給藥係適當的，則投予另一8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，在約12週內再次評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每16週給藥係適當的，則繼續每16週以8 mg VEGF受體融合蛋白給藥該個體。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，其中該治療或預防包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量(較佳地，2個劑量)之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12或16週投予；進一步包含在前一劑量之後約12或16接受一或多個該等第三劑量之後，在前一劑量之後將第三劑量間隔
• 自12週延長至16週；
• 自12週延長至20週；或
• 自16週延長至20週。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，該治療及預防包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12或16或20週投予；進一步包含在前一劑量之後約12或16或20週接受一或多個該等第三劑量之後，將第三劑量間隔
• 自12週縮短至8週；
• 自16週縮短至12週；
• 自16週縮短至8週，
• 自20週縮短至8週，
• 自20週縮短至12週，或
• 自20週縮短至16週。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，該治療及預防包含向個體之眼睛以每4週一次之間隔投予3個劑量之於調配物中之約8 mg VEGF受體融合蛋白，該調配物包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白；其中在該3個劑量之後，以延長至至多12、16、或20週之間隔投予一或多個劑量之VEGF受體融合蛋白。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，該治療及預防包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著2個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且在該等劑量之後，
a) 判定該個體是否滿足至少一個用於減小或延長該VEGF受體融合蛋白之各劑量之間之一或多個間隔達2週、3週、4週、或2至4週的標準；及
b) 若進行該判定，以劑量之間的該等減小或延長的間隔投予後續劑量的VEGF受體融合蛋白，
其中延長該間隔之標準包括：
1. BCVA損失＜5個字母；及/或
2. CRT ＜300或320微米；
且其中用於減小間隔之標準包括：
1. BCVA損失＞10個字母；
2. 持續或惡化的DME；及/或
3. CRT增加＞50微米。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，該個體已用一或多個2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白預先治療，該治療及預防包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之血管新生眼睛病症的VEGF受體融合蛋白，該治療及預防包含向個體之眼睛投予
(1) 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；或
(2) 約每4週一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白。
一種用於治療及預防血管新生眼睛病症之VEGF受體融合蛋白，其中該治療或預防包含在各投予之前提供包裝在一起的
• 一個具有保護性塑膠蓋及塞子的單一劑量玻璃小瓶，其含有約70微升的包含8 mg VEGF受體融合蛋白之水性調配物；
• 一個包括尖端及斜面的18規格x 1½吋、5微米的過濾針頭；然後
(1) 目視檢查小瓶中之水性調配物，且若可見微粒、混濁、或變色，則使用另一瓶含有VEGF受體融合蛋白之水性調配物；
(2) 自該小瓶移除該保護性塑膠蓋；及
(3) 用酒精擦拭清潔該小瓶之頂部；然後
使用無菌技術：
(4) 自其等包裝移除18規格x 1½吋、5微米的過濾針頭及1 mL注射器；
(5) 藉由將其扭轉至魯爾鎖注射器尖端來將過濾針頭附接至注射器；
(6) 將過濾針頭推入瓶塞中心，直至針頭完全插入小瓶中，且尖端接觸小瓶之底部或底部邊緣；
(7) 將所有VEGF受體融合蛋白小瓶內容物抽出至注射器中，保持小瓶直立，略微傾斜，同時確保過濾針頭之斜面浸入液體中；
(8) 繼續傾斜小瓶，在抽出期間，保持過濾針頭之斜面浸入調配物中；
(9) 當清空小瓶時將柱塞桿充分拉回，以便完全清空過濾針頭；
(10) 自注射器移除過濾針頭，且丟掉過濾針頭；
(11) 自其包裝移除30規格x ½吋注射針頭，且藉由將注射針頭牢固地扭轉至魯爾鎖注射器尖端來將注射針頭附接至注射器；
(12) 握住注射器，針頭朝上，且檢查注射器是否有氣泡，若有氣泡，則用手指輕輕敲擊注射器，直至氣泡升至頂部；及
(13) 緩慢按下柱塞，使得柱塞尖端與該注射器上之標記70微升的刻度線對齊。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，其中該個體已接受用於治療或預防糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫之給藥方案，該方案要求：單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著4個第二劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；其中該個體處於2 mg VEGF受體融合蛋白給藥方案之任何階段(初始劑量、第二劑量、或第三劑量)。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含約103至126 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸。
本發明提供了用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的阿柏西普，其中＞8 mg阿柏西普係在水性醫藥調配物中，其中阿柏西普緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，其中＞8 mg VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含：
至少約100 mg/ml之VEGF受體融合蛋白；
約10至100 mM L-精胺酸；
蔗糖；
基於組胺酸之緩衝液；及
界面活性劑；
其中該調配物之pH為約5.0至約6.8；其中該VEGF受體融合蛋白在製造及純化之後立即具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含
• ＞100 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及L-精胺酸；
• 140 mg/ml阿柏西普；20 mM基於組胺酸之緩衝液；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；10 mM L-精胺酸；pH 5.8；
• 150 + 15 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8 + 0.8% (w/v)蔗糖、0.02至0.04% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.9至6.5；
• 103至126 mg/ml阿柏西普、10 + 1 mM基於組胺酸之緩衝液、5 + 0.5% (w/v)蔗糖、0.02至0.04% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 + 5 mM L-精胺酸，pH 5.5至6.1；
• 140 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5% (w/v)蔗糖、2.0% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.8；
• 114.3 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.8；
• ＞100 mg/ml阿柏西普、基於組胺酸之緩衝液、及L-精胺酸；
• 在約pH 5.8下＞100 mg/ml阿柏西普，其中在5℃下培養2個月後調配物形成＜3% HMW聚集體；
• 約114.3 mg/mL阿柏西普；10 mM至50 mM基於組胺酸之緩衝液、糖、非離子型界面活性劑、L-精胺酸，pH 5.8；
• 約114.3 mg/mL阿柏西普；10 mM基於His/His-HCl之緩衝液、5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯-20、50 mM L-精胺酸，pH 5.8；或
• 約114.3 mg/mL阿柏西普；精胺酸單鹽酸鹽；組胺酸；組胺酸鹽酸鹽，單水合物；聚山梨醇酯20；蔗糖及注射用水。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，其中該個體達成及/或維持以下中之一或多者：
• 糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)之改進，例如改進至少2級或3級；
• 最佳矯正視力之改進；
• 乾燥視網膜；
• 最佳矯正視力之增進；
• 最佳矯正視力增進至少5、10、或15個字母
• 至少69個字母之BCVA；
• 視網膜中央厚度(CRT)減小；
• 如藉由螢光素血管攝影術(FA)所測量的，無血管滲漏；
• 美國國家眼科機構視覺功能問卷(NEI-VFQ-25)總分相對於治療前基線之改進；
• 在視窩中心處及中央子域中，不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；
• 維持無液體視網膜(在視窩中心處及中央子域中總液體、IRF、及/或SRF)；
• 無黃斑部水腫；
• 在頻域光學同調斷層掃描(SD-OCT)上不含液體之視網膜；及/或
• 一旦開始，不偏離HDq12或HDq16治療方案。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，其中該個體達成及/或維持以下中之一或多者：
• 與阿柏西普之非劣性BVCA相比的非劣性BVCA，對於前3、4、或5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普；
• 自治療開始第60週BCVA(根據ETDRS字母得分)增加約7、8、或9個字母，其中基線BCVA係約61、62、或63；
• 自治療開始第48週或第60週BCVA(根據ETDRS字母得分)為至少約69個字母；
• 自治療開始第12、24、36、49、60、72、84、或90週後，BCVA不損失5、10、15、或69個字母或更多；
• 自治療開始第12、24、36、49、60、72、84、或90週時BCVA(根據ETDRS字母得分)之改進；
• 自治療開始第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週、或第48週之BVCA之改進；
• 在第48週與第60週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)為約69、70、71、72、或73；
• 在第36週與第48週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)相對於起始治療之變化為約7、8、或9，其中在第36週至第48週之間的任何時間點該BCVA係約60或70；
• 在第48週與第60週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)相對於起始治療之變化為約7、8、或9，其中在第48週至第60週之間的任何時間點該BCVA係約69、70、71、72、或73；
• 自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週，如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表或Snellen等效所測量的，BCVA增加≥4個字母、≥5個字母、≥6個字母、≥7個字母、≥8個字母、＞9個字母、或＞10個字母；
• 自治療開始第48週或第60週不會損失5、10、或15個字母(根據ETDRS字母得分)；
• 自治療開始第48週或第60週增進至少5、10、或15個字母(根據ETDRS字母得分)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA改進約8或9個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 在起始治療後約第8週BCVA之改進，此後在該治療方案至至少第48週保持；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA為約73個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；
當接受HDq12方案時，當基線BCVA係約＜73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，當基線BCVA係約＞73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq16方案時，當基線BCVA係約＜73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約8或9個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq16方案時，當基線BCVA係約＞73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，當基線CRT係約＜約400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，當基線CRT係約＞400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq16方案時，當基線CRT係約＜約400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq16方案時，當基線CRT係約＞約400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 自治療開始第12、24、36、49、60、72、84、或90週時BCVA(根據ETDRS字母得分)增進＞5、＞10、或≥15個字母；
• 自治療開始第12、24、36、49、60、72、84、或90週時糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)改進≥2級或＞3級；
• 自治療開始第4週、第8週、第12週、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週時糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)改進≥2級；
• 如藉由光學同調斷層掃描(OCT)測量的，自治療開始第12、24、36、49、60、72、84、或90週時在視窩中心處及中央子域中不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；
• 如藉由螢光素血管攝影術(FA)所測量的，自治療開始第12、24、36、49、60、72、84、或90週時無血管滲漏；
• 自治療開始第12、24、36、49、60、72、84、或90週時維持無液體視網膜(在視窩中心處及中央子域中總液體、IRF、及/或SRF)；
• 如藉由螢光素血管攝影術所測量的，在第48週或第60週時ETDRS網格內之螢光素滲漏之總面積(mm2)減少約12、13、或14 mm2或更多；
• 自治療開始第12、24、36、49、60、72、84、或90週時，在頻域光學同調斷層掃描(SD-OCT)上不含液體之視網膜；
• 自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週時在視窩中心處不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；
• 自治療開始第12、24、36、49、60、72、84、或90週之乾燥視網膜；
• 如藉由光學同調斷層掃描(OCT)測量的，自治療開始第12、24、36、49、60、72、84、或90週時不具有液體之視窩中心；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週視網膜中央厚度之變化為約-118或-118.3微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-124、或-125、或-124.9、或-125.5微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週視網膜中央厚度之變化為約-137或-137.4微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-139、或-140、或-139.6、或-140.3微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週視網膜中央厚度之變化為約-150或-150.1微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-152、或-153、或-152.7、或-153.4微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週視網膜中央厚度之變化為約-139或-139.4微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-145、或-146、或-145.5、或-146.4微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週視網膜中央厚度之變化為約-117或-117.1微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-112、或-113、或-112.5、或-113.3微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週視網膜中央厚度之變化為約-158或-158.1微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-103、或-104、或-103.8、或-104.3微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週視網膜中央厚度之變化為約-146、或-147、或-146.7微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-162或-162.3微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週視網膜中央厚度之變化為約-132微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-145、或-146、或-145.8微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週視網膜中央厚度之變化為約-168或-168.1微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-124、或-125、或-124.7、或-125.2微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週視網膜中央厚度之變化為約-163微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-122、或-123、或-122.5、或-123.1微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週視網膜中央厚度之變化為約-147、或-148、或-147.4微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-164、或-164.1、或-164.3微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週視網膜中央厚度之變化為約-171、或-172、或-171.7微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-148、或-149、或-148.3、或-149.4微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後60週視網膜中央厚度之變化為約-181.95或-176.24微米；或當接受HDq16方案時，變化為約-166.26或-167.18微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療(第0週)與第4週之間視網膜中央厚度之變化為約-118、或-119、或-118.3微米；
• 當接受HDq12方案時，在第4週與第8週之間視網膜中央厚度之變化為約-19、-20、或-19.1微米；
• 當接受HDq12方案時，在第8週與第12週之間視網膜中央厚度之變化為約-12、-13、或-12.7微米；
• 當接受HDq12方案時，在第20週與第24週之間視網膜中央厚度之變化為約-40或-41微米；
• 當接受HDq12方案時，在第32週與第36週之間視網膜中央厚度之變化為約-36、-37、或-36.1微米；
• 當接受HDq12方案時，在第44週與第48週之間視網膜中央厚度之變化為約-24、-25、或-24.3微米；
• 當接受HDq12方案時，在第48週與第60週之間視網膜中央厚度之變化為-4、-5、或-4.5微米；
• 當接受HDq16方案時，在起始治療(第0週)與第4週之間視網膜中央厚度之變化為約-124、-125、或-124.9微米；
• 當接受HDq16方案時，在第4週與第8週之間視網膜中央厚度之變化為約-14、-15、或-14.7微米；
• 當接受HDq16方案時，在第8週與第12週之間視網膜中央厚度之變化為約-13、-14、或-13.1微米；
• 當接受HDq16方案時，在第24週與第28週之間視網膜中央厚度之變化為約-58、-59、或-58.5微米；
• 當接受HDq16方案時，在第40週與第44週之間視網膜中央厚度之變化為約-41、-42、或-41.6微米；
• 在起始治療後第4、5、6、7、或8週之視網膜中央厚度之減小，此後該視網膜中央厚度之減小在該治療方案至自起始治療之至少第48週期間保持在約+17、+18、或+19微米內；
• 自治療開始第12、24、36、49、60、72、84、或90週時視網膜中央厚度減小約100、125、150、175、或200微米；
• 如藉由光學同調斷層掃描(OCT)測量的，自治療開始約第48週或第60週視網膜中央厚度減小約148至182微米，其中基線CRT係約449、450、455、或460微米；
• 自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週視網膜中央厚度(CRT)減小至少約100、125、130、135、140、145、149、150、155、160、165、170、171、172、173、174、或175微米；
• 在第一劑量後約0.1667天，血漿中之游離阿柏西普為約0.149 (±0.249) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約0.3333天，血漿中之游離阿柏西普為約0.205 (±0.250) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約1天，血漿中之游離阿柏西普為約0.266 (±0.211) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約2天，血漿中之游離阿柏西普為約0.218 (±0.145) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約4天，血漿中之游離阿柏西普為約0.140 (±0.0741) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約7天，血漿中之游離阿柏西普為約0.0767 (±0.0436) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約14天，血漿中之游離阿柏西普為約0.0309 (±0.0241) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約21天，血漿中之游離阿柏西普為約0.0171 (±0.0171) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約28天，血漿中之游離阿柏西普為約0.00730 (±0.0113) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約0.1667天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.00698 (±0.0276) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約0.3333天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.00731 (±0.0279) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約1天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.0678 (±0.0486) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約2天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.138 (±0.0618) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約4天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.259 (±0.126) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約7天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.346 (±0.151) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約14天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.374 (±0.110) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約21天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.343 (±0.128) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約28天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.269 (±0.149) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；
• 在第一劑量後約0.965天，血漿中之游離阿柏西普達至最大水平；
• 達至約0.310 mg/l (±0.263)之血漿中之游離阿柏西普的最大水平；
• 血漿中之游離阿柏西普為約0至約1.08 mg/L；
• 每劑量(mg)阿柏西普之血漿中游離阿柏西普的最大值(mg/l)為約0.388 (±0.0328) mg/l/mg；
• 在第一劑量後約14天，血漿中之經調整的結合阿柏西普達至最大水平；
• 達至約0.387 mg/l (±0.135)之血漿中之經調整的結合阿柏西普的最大水平；
• 血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.137至約0.774 mg/L；
• 每劑量(mg)阿柏西普之血漿中經調整的結合阿柏西普的最大值(mg/l)為約0.483 (±0.0168) mg/l/mg；
• 治療48或60週後不具有針對阿柏西普之抗藥物抗體；
• 美國國家眼科機構視覺功能問卷(NEI-VFQ)總分相對於治療前基線之改進；及/或
• 無黃斑部水腫。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，其中：
• 在第一年向該個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及3個第三劑量之該＞ 8 mg VEGF受體融合蛋白；
• 其中在第一年向該個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及2個第三劑量之該＞ 8 mg VEGF受體融合蛋白；或
• 其中在第一年向該個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及3個第三劑量之該＞ 8 mg VEGF受體融合蛋白，接著在第二年投予2至4個第三劑量；
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，其中8 mg VEGF受體融合蛋白之劑量之間的間隔係基於視覺及/或解剖學結果進行調整(增加/維持/減少)。
本發明提供了一種用於治療及預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的VEGF受體融合蛋白，其中8 mg VEGF受體融合蛋白之劑量係根據按需(PRN)、有上限PRN、或治療及擴展(T&E)給藥方案投予。
本發明亦提供了一種套組，其包含i)包含VEGF受體融合蛋白，較佳地阿柏西普之容器，及ii)VEGF融合蛋白之使用指示。在本發明之一實施例中，容器係小瓶或預填充注射器。小瓶係I型玻璃小瓶，其含有用於玻璃體內注射之標稱填充體積之約0.26 mL溶液。在本發明之一實施例中，容器包含濃度為大於或等於100 mg/mL之VEGF受體融合蛋白，或容器包含濃度為約114.3 mg/mL之阿柏西普。在本發明之一實施例中，使用指示包含VEGF融合蛋白及阿柏西普用於治療DME及/或AMD之使用指示。在本發明之一實施例中，使用指示包含以下資訊：i)容器包含8 mg (114.3 mg/mL)阿柏西普溶液，以用於玻璃體內注射；ii)各單一劑量小瓶提供可用量，以向成年患者遞送70微升含有8 mg阿柏西普之單一劑量；iii)推薦劑量8 mg阿柏西普(等同於70微升注射用溶液)；iv) 8 mg阿柏西普治療係以每月(每4週)1次注射達3個連續劑量來起始；v)然後注射間隔可擴展至至多每16週或20週；vi)治療間隔可基於醫師對視覺及/或解剖學結果之診斷進行調整；及/或vii) 8 mg阿柏西普/ 0.07 mL以無菌水溶液形式提供，該無菌水溶液含有精胺酸單鹽酸鹽；組胺酸；組胺酸鹽酸鹽，單水合物；聚山梨醇酯20；蔗糖及注射用水。
本申請案係關於2022年3月15日提出申請之美國臨時專利申請案第63/319,865號；於2022年9月7日提出申請之美國臨時專利申請案第63/404,511號；於2022年9月8日提出申請之美國臨時專利申請案第63/404,889號；於2022年9月29日提出申請之美國臨時專利申請案第63/411,589號；於2022年9月30日提出申請之美國臨時專利申請案第63/412,158號；於2022年11月1日提出申請之美國臨時專利申請案第63/421,296號；於2022年12月22日提出申請之美國臨時專利申請案第63/434,918號；於2023年2月9日提出申請之美國臨時專利申請案第63/444,470號；於2023年2月22日提出申請之美國臨時專利申請案第63/447,577號；及於2023年2月22日提出申請之加拿大專利申請案第3,190,726號；其中各者之全文以引用方式併入本文中。
參考序列表
本申請案併入ST.26 XML格式之電腦可讀序列表，其標題為11192WO01_Sequence，創建於2023年3月13日，且含有5,464個位元組。
本發明部分地提供了一種安全有效的高劑量阿柏西普IVT注射，其將維持給藥間隔擴展至8週以上，具有至少相似的功能及潛在改善的解剖學結果。該方案在個體中展現出出乎意料的高耐受性水平，超過了僅基於投予更多阿柏西普的預期。
EYLEA已變成糖尿病性黃斑部水腫(DME)及糖尿病性視網膜病變(DR)之標準護理。Eylea開處方用於DME及DR，劑量為2 mg，每月一次達5個劑量，接著每8週維持給藥。本發明之給藥方案已表明，在12週及16週給藥間隔時，可維持顯著高百分比之個體。在試驗中測試此等給藥方案，幾乎90%具有糖尿病性黃斑部水腫之個體能夠維持16週給藥方案。此等耐藥性資料加上與EYLEA一致的安全性資料一起支持高劑量阿柏西普作為諸如DR或DME之血管新生眼睛病症的潛在新的護理標準。本文呈現之資料表明，阿柏西普8 mg 12週及16週給藥方案已達成高標準，在48週內持續改善患有糖尿病性黃斑部水腫之個體的視覺敏感度及視網膜液之解剖血測量。此等結果均在擴展給藥間隔後快速起始的個體中獲得，絕大多數個體並不需要方案修改。總之，關鍵資料支持8 mg阿柏西普提供更長的作用持續時間，同時維持類似於EYLEA之安全性。
在起始HD阿柏西普臨床開發程式之前，使用1個隔室眼部模型對人類玻璃體中游離阿柏西普濃度-時間曲線之藥物動力學模擬預測，相對於2 mg IVT劑量，8 mg IVT劑量之阿柏西普可將給藥間隔擴展大約20天(兩個半衰期)。阿柏西普HDq12及HDq16方案展現出長於預測之HD臨床研究之療效持續時間。來自CANDELA PHOTON及PULSAR 3期研究之整合資料的後續群體PK分析指示，與作為Eylea藥物藥物產品投予之2 mg IVT阿柏西普相比，HD阿柏西普藥物產品之游離阿柏西普之眼部清除率慢34%，並且預計HD阿柏西普之更慢的眼部清除導致游離阿柏西普在眼中之持續時間更長，且與2 mg相比，療效持續時間長約6週。與2 mg Eylea藥物產品相比，HD阿柏西普藥物產品之眼部清除減少的量值大於預期且歸因於「HD阿柏西普藥物產品效應」，在群體PK模型中具有高度統計學意義效應，不能僅由將劑量自2 mg增加至8 mg來解釋。
2 mg IVT阿柏西普後血漿中游離阿柏西普濃度達至定量下限(LLOQ)之群體PK預測中值時間估計係1.5週，而8 mg HD阿柏西普係3.50週。HD阿柏西普方案全身暴露於游離阿柏西普之持續時間更長，此代表了游離阿柏西普自眼睛之移動，此不僅歸因於更高的投予劑量及非線性的全靶標介導之消除，且亦歸因於游離阿柏西普之眼部清除慢34%。與2 mg阿柏西普藥物產品相比，HD阿柏西普藥物產品較慢的眼部清除被預測為提供6週更長的療效持續時間，因為在8週給藥間隔結束時，在2q8方案之眼部隔室中達至游離阿柏西普量之群體PK估計時間發生在HD阿柏西普藥物產品之6週之後。暴露反應分析估計，歸因於HD藥物產品效應，8 mg阿柏西普之眼部清除較慢，導致給藥方案修改(DRM)比HD藥物產品與2 mg阿柏西普具有相同眼部清除時預期的低20.6%。
分子生物學中之標準方法描述於Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2
ndEdition, 2001 3
rdEdition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3
rded., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, Calif.)中。標準方法亦見於Ausbel,
et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y.中，其描述了細菌細胞中之選殖及DNA誘變(第1卷)、哺乳動物細胞及酵母中選殖(第2卷)、醣接合物及蛋白質表現(第3卷)、及生物資訊學(第4卷)。
描述了蛋白質純化之一般方法，包括免疫沉澱、層析、電泳、離心、及結晶(Coligan
et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York)。描述了化學分析、化學修飾、轉譯後修飾、融合蛋白之產生、蛋白質之醣基化(參見例如Coligan
et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel,
et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, N.Y., pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, Mo.; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391)。描述了多株抗體及單株抗體之產生、純化、及片段化(Coligan
et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Harlow and Lane,
supra)。可獲得用於表徵配體/受體相互作用之標準技術(參見例如Coligan
et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York)。
可獲得用於流式細胞分析技術之方法，包括螢光活化細胞分選(fluorescence activated cell sorting，FACS)(參見例如Owens
et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, N.J.; Givan (2001) Flow Cytometry, 2
nded.; Wiley-Liss, Hoboken, N.J.; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, N.J.)。可獲得適合於修飾核酸之螢光試劑，包括核酸引子及探針、多肽、及抗體，可用作例如診斷試劑(Molecular Probes (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, Oreg.; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, Mo.)。
描述了免疫系統之組織學的標準方法(參見例如Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, N.Y.; Hiatt
et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, Pa.; Louis
et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, N.Y.)。
「經分離之」VEGF拮抗劑及VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、多肽、多核苷酸、及載體至少部分地不含其他來自產生其之細胞或細胞培養物的生物分子。此類生物分子包含核酸、蛋白質、其他VEGF拮抗劑及VEGF受體融合蛋白質、脂質、碳水化合物或其他材料，諸如細胞碎片及生長培養基。經分離之VEGF拮抗劑或VEGF受體融合蛋白可進一步至少部分地不含表現系統組件，諸如來自宿主細胞或其生長培養基之生物分子。一般而言，術語「經分離」並非意指完全不存在此類生物分子(例如，可能保留極少或無意義量之雜質)或不存在水、緩衝液或鹽類，或包含VEGF拮抗劑或VEGF受體融合蛋白之醫藥調配物的組分。
個體及患者在本文中可互換使用。個體或患者係哺乳動物，例如人類、小鼠、兔、猴、或非人類靈長類動物，較佳地，人類。個體或患者可稱為「罹患」血管新生眼睛病症，諸如nAMD。該個體或患者在一隻或兩隻眼睛中具有該病症。在本發明之一實施例中，個體或患者(較佳地，人類)具有以下特徵中之一或多者(現在或過去)：
1. ≥50歲，例如61、62、63、74、或75；
2. 具有繼發於nAMD之活動性中心凹下CNV，例如包括影響眼睛之中心凹的近中心凹(juxtafoveal)病變。
3. 最佳矯正視力(BCVA)早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)字母得分為約78至24、73至78、＜73、58、59、60、61、62、或63(20/40、20/63、20/50、20/32、或20/320之Snellen等效)，例如由於DME或濕性AMD；
4. 視網膜中央厚度≥300微米或≥320微米，或約367、368、369、370、450、451、452、453、454、或455微米；或及/或CRT ≥ 300微米(或在Spectralis上≥320微米)的眼睛中樞受累的DME；
5. 總病變面積為約6或7 mm
2，例如，其中病變類型係隱藏的、主要典型的、或最小典型的；
6. DRSS得分更佳或等於43級、47級、或更差；
7. 1型或2型糖尿病(胰島素依賴性或非胰島素依賴性)(例如，持續約15年或更多年)；
8. 約7、或8、或更大之血紅素A1C (%)；
9. 約30、或31、或更大之身體質量指數；及/或
10. 糖尿病視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變、乾眼症、玻璃體剝離、過敏性視網膜病變、視網膜出血、白內障手術、視網膜雷射凝固術、及眼內透鏡植入物、高血壓之病史，
及/或，具有或缺乏以下特徵中之任一者或多者：
1. 一隻眼睛中有因除糖尿病以外之任何病因所引起的黃斑部水腫之跡象；
2. 一隻眼睛中IOP ≥25 mmHg；
3. 過去有青光眼濾過手術史，或將來可能需要對眼睛進行濾過手術；
4. 在治療4週(28天)內任一隻眼睛有感染性瞼炎、角膜炎、鞏膜炎或結膜炎之跡象；
5. 在治療12週(84天)內眼睛中有任何眼內發炎及/或眼部感染；
6. 眼睛中之自發性或自體免疫葡萄膜炎之病史；
7. 眼睛中之玻璃體黃斑牽引症(vitreomacular traction)或視網膜前膜，例如在生物顯微鏡或OCT上很明顯，此視為影響中央視覺；
8. 涉及眼睛中之黃斑的視網膜前纖維化；
9. 眼睛中有2期及以上黃斑裂孔的任何病史；
10. 在篩選評估時，眼睛中可見近期虹膜新生血管、玻璃體出血或牽引性視網膜剝離；
11. 眼睛有角膜移植或角膜營養不良之病史；
12. 眼睛之任何並行眼部病狀，在治療醫師看來，其可使個體之風險增加超過由IVT注射之標準程序預期之風險，或其可以其他方式干擾VEGF拮抗劑注射程序；
13. 其他疾病、代謝功能異常、身體檢查結果或臨床實驗室結果之病史，合理懷疑禁忌使用VEGF拮抗劑之疾病或病狀；
14. 任何先前的全身性(IV)抗VEGF投予；
15. 如由血紅素A1c (HbA1c) ＞12%所定義之不受控糖尿病；
16. 不受控之血壓(定義為收縮壓＞160 mmHg或舒張壓＞95 mmHg)；
17. 在治療之24週(168天)內腦血管意外或心肌梗塞之病史；
18. 腎衰竭、透析、或腎移植病史；
19. 對治療中待投予之化合物中之任一者的已知敏感度；及/或
20. 妊娠期或哺乳期婦女
因此，本發明包括一種用於治療或預防有需要之個體中之DR及/或DME的方法，
1. 該個體≥50歲；
2. 該個體患有活動性中央窩下CNV；
3. 該個體之最佳矯正視力(BCVA)早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)字母得分為約78至24；
4. 該個體具有≥300微米或≥320微米之視網膜中央厚度；
5. 該個體具有約6或7 mm
2之病變面積；
6. 該個體之DRSS得分更佳或等於43級、47級、或更差；及/或
7. 患有1型或2型糖尿病；
及/或，
1. 該個體之眼睛中不存在因除糖尿病以外之任何病因所引起的黃斑部水腫之跡象；
2. 眼睛中不具有IOP ≥25 mmHg；
3. 該個體過去不具有青光眼濾過手術史，或未來不可能需要眼睛之濾過手術；
4. 該個體在治療4週(28天)內任一隻眼睛不具有感染性瞼炎、角膜炎、鞏膜炎或結膜炎之跡象；
5. 該個體在治療12週(84天)內眼睛中不具有任何眼內發炎及/或眼部感染；
6. 該個體之眼睛中不具有自發性或自體免疫葡萄膜炎之病史；
7. 該個體之眼睛中不具有玻璃體黃斑牽引症或視網膜前膜；
8. 該個體之眼睛中不具有累及黃斑之視網膜前纖維化；
9. 該個體之眼睛中不具有2期及以上黃斑裂孔的任何病史；
10. 該個體不具有流行的虹膜新生血管、玻璃體出血、及/或牽引性視網膜剝離；
11. 該個體之眼睛中不具有角膜移植或角膜營養不良之病史；
12. 該個體之眼睛中不具有任何並行眼部病狀，在治療醫師看來，其可使個體之風險增加超過由IVT注射之標準程序預期之風險，或其可以其他方式干擾VEGF拮抗劑注射程序；
13. 該個體不具有其他疾病、代謝功能異常、身體檢查結果或臨床實驗室結果之病史，合理懷疑禁忌使用VEGF拮抗劑之疾病或病狀；
14. 該個體不具有任何先前的全身性(IV)抗VEGF投予；
15. 該個體不具有如由血紅素A1c (HbA1c) ＞12%所定義之不受控糖尿病；
16. 該個體不具有不受控之血壓(定義為收縮壓＞160 mmHg或舒張壓＞95 mmHg)；
17. 該個體不具有在治療之24週(168天)內腦血管意外或心肌梗塞之病史；
18. 該個體不具有腎衰竭、透析、或腎移植之病史；
19. 該個體不具有對治療中待投予之化合物中之任一者的已知敏感度；及/或
20. 該個體並非妊娠期或哺乳期婦女；
包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
VEGF 拮抗劑
本發明包括使用VEGF拮抗劑治療或預防血管新生眼睛病症之方法。VEGF拮抗劑包含干擾VEGF與天然VEGF受體之間的相互作用的分子，例如結合於VEGF或VEGF受體且防止或以其他方式阻止VEGF與VEGF受體之間的相互作用的分子。特異性例示性VEGF拮抗劑包含抗VEGF抗體、抗VEGF受體抗體及VEGF受體融合蛋白。儘管VEGF受體融合蛋白(諸如阿柏西普)較佳用於與本文中所闡述之方法結合使用，但本發明之範疇包括此類方法，其中本文所描述之VEGF拮抗劑(例如，scFv、DARPin、抗VEGF抗體)中之任一者代替此等融合蛋白。
出於本文中之目的，「VEGF受體融合蛋白(VEGF receptor fusion protein)」係指與另一多肽融合的包含一或多種VEGF受體或其域的分子，其干擾VEGF與天然VEGF受體之間的相互作用，例如其中此類融合多肽中之兩者經締合，藉此形成均二聚物或其他多聚物。此VEGF受體融合蛋白可稱為「VEGF-Trap」或「VEGF Trap」本發明之上下文內屬於此定義的VEGF受體融合蛋白包含嵌合多肽，其包括VEGF受體，諸如VEGFR1(亦稱為Flt1)及/或VEGFR2(亦稱為Flk1或KDR)之兩個或更多個免疫球蛋白(Ig)樣域，且亦可含有多聚化域(例如，Fc域)。
例示性VEGF受體融合蛋白係稱為VEGF1R2-FcΔC1(a)之分子，其由SEQ ID NO: 1之核酸序列或其核苷酸79至1374或79至1371編碼。
VEGF1R2-FcΔC1(a)包含三種組分：
(1) 包括SEQ ID NO: 2之胺基酸27至129的VEGFR1組分；
(2) 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸130至231的VEGFR2組分；及
(3) 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸232至457的多聚合組分(「FcΔC1(a)」)(SEQ ID NO: 2之C端胺基酸，亦即K458可包括或可不包括於VEGF受體融合蛋白中，參見美國專利第7,396,664號或第7,354,579號，出於所有目的併入本文中)。應注意，SEQ ID NO: 2之胺基酸1至26為訊息序列。
若VEGF受體融合蛋白之多聚化組分(MC)衍生自IgG(例如，IgG1)Fc域，則MC具有不少於SEQ ID NO: 2之胺基酸232至457的胺基酸。因此，MC之IgG不可截短至比226個胺基酸短。
在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白包含SEQ ID NO: 2(例如，呈均二聚物形式)之胺基酸27至458或27至457。
atggtcagctactgggacaccggggtcctgctgtgcgcgctgctcagctgtctgcttctcacaggatctagttccggaagtgataccggtagacctttcgtagagatgtacagtgaaatccccgaaattatacacatgactgaaggaagggagctcgtcattccctgccgggttacgtcacctaacatcactgttactttaaaaaagtttccacttgacactttgatccctgatggaaaacgcataatctgggacagtagaaagggcttcatcatatcaaatgcaacgtacaaagaaatagggcttctgacctgtgaagcaacagtcaatgggcatttgtataagacaaactatctcacacatcgacaaaccaatacaatcatagatgtggttctgagtccgtctcatggaattgaactatctgttggagaaaagcttgtcttaaattgtacagcaagaactgaactaaatgtggggattgacttcaactgggaatacccttcttcgaagcatcagcataagaaacttgtaaaccgagacctaaaaacccagtctgggagtgagatgaagaaatttttgagcaccttaactatagatggtgtaacccggagtgaccaaggattgtacacctgtgcagcatccagtgggctgatgaccaagaagaacagcacatttgtcagggtccatgaaaaggacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga
(SEQ ID NO: 1)
(SEQ ID NO: 2)
在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白包含
(1) 第一VEGF受體(例如，VEGFR1)之免疫球蛋白樣(Ig)域2，及
(2) 第二VEGF受體(例如，VEGFR2)之Ig域3，
(2) 及視情況，進一步包含第二VEGF受體(例如，VEGFR2)之Ig域4及
(4) 多聚化組分(例如，包括鉸鏈、CH2、及CH3域之IgG的Fc域)。
例如，在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白具有該等域之以下排列：
• [VEGFR1 Ig域2]-[VEGFR2 Ig域3]-[MC](例如，其均二聚物)或
• [VEGFR1 Ig域2]-[VEGFR2 Ig域3]-[VEGFR2 Ig域4]-[MC](例如，其均二聚物)。
應注意，本發明亦包括在其範疇內的高濃度調配物，其包括(並非VEGF受體融合蛋白)VEGF結合分子、或抗VEGF抗體、或其抗原結合片段、或其生物聚合物結合物(例如，KSI-301)，例如
• 貝伐單抗(bevacizumab)(例如，呈約80至90或88 mg/ml之濃度)，
• 蘭比珠單抗(ranibizumab)(例如，呈約20至40 mg/ml，例如21至35、21、或35 mg/ml之濃度)，
• 抗VEGF適體，諸如派加替尼(pegaptanib)(例如，派加替尼鈉)，
• 單鏈(例如，V
L-V
H)抗VEGF抗體，諸如布羅珠單抗(brolucizumab)(例如，呈約200至400、或200、210、400、或420 mg/ml之濃度)，
• 抗VEGF DARPin，諸如聚乙二醇化阿比西巴DARPin(例如，呈約70至140、70、或140 mg/ml之濃度)，或
• 雙特異性抗VEGF抗體，例如其亦結合至ANG2，諸如RG7716(氟西匹單抗(faricimab))(例如，呈約100至400、100、105、400、或420 mg/ml之濃度)。
為使本文中所論述之實施例之重複性降至最低，考慮本發明之範疇包括以下實施例，其中本文中所論述之調配物中之任一者包括代替VEGF受體融合蛋白的呈本文中所論述之任一濃度的抗VEGF抗體或抗體片段或如本文中所論述之其他VEGF結合分子(例如，經抗VEGF DARPin取代)。舉例而言，本發明包含具有35或80 mg/ml蘭比珠單抗、緩衝液、熱穩定劑、降黏劑及界面活性劑之調配物。
DARPin為經設計之錨蛋白重複序列蛋白。DARPin通常含有三至四個具有約33個胺基酸殘基之密封重複序列，其中各重複序列含有β-轉角及兩個反平行的α-螺旋。此剛性構架提供蛋白質穩定性，同時能夠呈現可變區，通常包括每個重複序列之六個胺基酸殘基以用於目標識別。
「抗VEGF」抗體或抗體之抗原結合片段係指特異性結合至VEGF之抗體或片段。
說明性VEGF受體融合蛋白包括阿柏西普(EYLEA
®, Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)或康柏西普(由Chengdu Kanghong Biotechnology Co., Ltd.市售)。參見國際專利申請公開案第WO2005/121176號或第WO2007/112675號。術語「阿柏西普」及「康柏西普」包含其生物類似物版本。參考產品(例如，阿柏西普)之生物類似物版本通常係指包含一致胺基酸序列之產品，但包括在美國生物製劑價格競爭及創新法案(U.S. Biologics Price Competition and Innovation Act)下之生物類似物產品。
本發明亦包括以下實施例，其包括除VEGF拮抗劑外亦投予一或多種其他治療劑，例如向接受注射之眼睛投予(一或多個劑量的)第二VEGF拮抗劑、抗生素、麻醉劑(例如，局部麻醉劑)、非類固醇消炎藥(NSAID)、類固醇(例如，皮質類固醇、地塞米松)、丙酮特安皮質醇(TA)、胺甲喋呤、雷帕黴素、抗腫瘤壞死因子α藥物(例如，英夫利昔單抗(infliximab))、達利珠單抗(daclizumab)、及/或補體組分(例如，C3或C5)抑制劑。
醫藥配方
本發明包括其中醫藥調配物內含有向個體眼睛投予之VEGF拮抗劑的方法。醫藥調配物包含VEGF拮抗劑以及醫藥學上可接受之載劑。其他藥劑可併入至醫藥調配物中以提供改良之轉移、遞送、耐受性及類似者。術語「醫藥學上可接受」意謂經聯邦管制機構或州政府審批通過，或在美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他一般公認之藥典中列出以用於動物且更特定言之用於人類。術語「載劑」係指與VEGF拮抗劑一起投予的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。眾多適當之調配物可見於所有醫藥化學家已知之處方集：Remington's Pharmaceutical Sciences (15
thed, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1975)，例如Blaug, Seymour的其中第87章。
用於本發明之方法中的醫藥調配物可係「高濃度」。本發明之高濃度醫藥調配物包括濃度為至少41 mg/ml、至少80 mg/ml、至少100 mg/ml、至少125 mg/ml、至少140 mg/ml、至少150 mg/ml、至少175 mg/ml、至少200 mg/ml、至少225 mg/ml、至少250 mg/ml、或至少275 mg/ml的VEGF拮抗劑，例如VEGF受體融合蛋白。「高濃度」可指包含濃度為約140 mg/ml至約160 mg/ml、至少約140 mg/ml但少於160 mg/ml、約41 mg/ml至約275 mg/ml、約70 mg/ml至約75 mg/ml或約80 mg/ml至約250 mg/ml之VEGF拮抗劑的調配物。在一些態樣中，調配物中之VEGF拮抗劑濃度係約以下濃度中之任一者：41 mg/ml；42 mg/ml；43 mg/ml；44 mg/ml；45 mg/ml；46 mg/ml；47 mg/ml；48 mg/ml；49 mg/ml；50 mg/ml；51 mg/ml；52 mg/ml；53 mg/ml；54 mg/ml；55 mg/ml；56 mg/ml；57 mg/ml；58 mg/ml；59 mg/ml；60 mg/ml；61 mg/ml；62 mg/ml；63 mg/ml；64 mg/ml；65 mg/ml；66 mg/ml；67 mg/ml；68 mg/ml；69 mg/ml；70 mg/ml；71 mg/ml；72 mg/ml；73 mg/ml；74 mg/ml；75 mg/ml；76 mg/ml；77 mg/ml；78 mg/ml；79 mg/ml；80 mg/ml；81 mg/ml；82 mg/ml；83 mg/ml；84 mg/ml；85 mg/ml；86 mg/ml；87 mg/ml；88 mg/ml；89 mg/ml；90 mg/ml；91 mg/ml；92 mg/ml；93 mg/ml；94 mg/ml；95 mg/ml；96 mg/ml；97 mg/ml；98 mg/ml；99 mg/ml；100 mg/ml；101 mg/ml；102 mg/ml；103 mg/ml；104 mg/ml；105 mg/ml；106 mg/ml；107 mg/ml；108 mg/ml；109 mg/ml；110 mg/ml；111 mg/ml；112 mg/ml；113 mg/ml；113.3 mg/ml；114 mg/ml；114.1 mg/ml；114.2 mg/ml；114.3 mg/ml；114.4 mg/ml；114.5 mg/ml；114.6 mg/ml、114.7 mg/ml、114.8 mg/ml；114.9 mg/ml；115 mg/ml；116 mg/ml；117 mg/ml；118 mg/ml；119 mg/ml；120 mg/ml；121 mg/ml；122 mg/ml；123 mg/ml；124 mg/ml；125 mg/ml；126 mg/ml；127 mg/ml；128 mg/ml；129 mg/ml；130 mg/ml；131 mg/ml；132 mg/ml；133 mg/ml；133.3 mg/ml；133.4 mg/ml、134 mg/ml；135 mg/ml；136 mg/ml；137 mg/ml；138 mg/ml；139 mg/ml；140 mg/ml；141 mg/ml；142 mg/ml；143 mg/ml；144 mg/ml；145 mg/ml；146 mg/ml；147 mg/ml；148 mg/ml；149 mg/ml；150 mg/ml；151 mg/ml；152 mg/ml；153 mg/ml；154 mg/ml；155 mg/ml；156 mg/ml；157 mg/ml；158 mg/ml；159 mg/ml；160 mg/ml；161 mg/ml；162 mg/ml；163 mg/ml；164 mg/ml；165 mg/ml；166 mg/ml；167 mg/ml；168 mg/ml；169 mg/ml；170 mg/ml；171 mg/ml；172 mg/ml；173 mg/ml；174 mg/ml；175 mg/ml；176 mg/ml；177 mg/ml；178 mg/ml；179 mg/ml；180 mg/ml；181 mg/ml；182 mg/ml；183 mg/ml；184 mg/ml；185 mg/ml；186 mg/ml；187 mg/ml；188 mg/ml；189 mg/ml；190 mg/ml；191 mg/ml；192 mg/ml；193 mg/ml；194 mg/ml；195 mg/ml；196 mg/ml；197 mg/ml；198 mg/ml；199 mg/ml；200 mg/ml；201 mg/ml；202 mg/ml；203 mg/ml；204 mg/ml；205 mg/ml；206 mg/ml；207 mg/ml；208 mg/ml；209 mg/ml；210 mg/ml；211 mg/ml；212 mg/ml；213 mg/ml；214 mg/ml；215 mg/ml；216 mg/ml；217 mg/ml；218 mg/ml；219 mg/ml；220 mg/ml；221 mg/ml；222 mg/ml；223 mg/ml；224 mg/ml；225 mg/ml；226 mg/ml；227 mg/ml；228 mg/ml；229 mg/ml；230 mg/ml；231 mg/ml；232 mg/ml；233 mg/ml；234 mg/ml；235 mg/ml；236 mg/ml；237 mg/ml；238 mg/ml；239 mg/ml；240 mg/ml；241 mg/ml；242 mg/ml；243 mg/ml；244 mg/ml；245 mg/ml；246 mg/ml；247 mg/ml；248 mg/ml；249 mg/ml；250 mg/ml；251 mg/ml；252 mg/ml；253 mg/ml；254 mg/ml；255 mg/ml；256 mg/ml；257 mg/ml；258 mg/ml；259 mg/ml；260 mg/ml；261 mg/ml；262 mg/ml；263 mg/ml；264 mg/ml；265 mg/ml；266 mg/ml；267 mg/ml；268 mg/ml；269 mg/ml；270 mg/ml；271 mg/ml；272 mg/ml；273 mg/ml；274 mg/ml；或275 mg/ml。本文涵蓋其他VEGF拮抗劑濃度，只要濃度根據本文中之實施例起作用即可。
在本發明之一實施例中，用於本發明之方法中之醫藥調配物之濃度為含有約4、6、8、10、12、14、16、18、或20 mg VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)，或本文中所論述之可接受劑量中之任一者的此類蛋白質之量，約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl。
本發明包括使用(如本文種所論述)本文在「說明性調配物」下闡述之調配物中之任一者的方法，但其中VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)之濃度經闡述於此部分(「VEGF受體融合蛋白及其他VEGF抑制劑」)中之濃度取代。
可用於本發明之方法中的本文中之醫藥調配物中使用的緩衝液係指藉由使用酸-鹼結合物阻止pH變化的溶液。緩衝液能夠將pH維持在約5.0至約6.8，且更通常約5.8至約6.5，且最典型地約6.0至約6.5的範圍內。在一些情況下，本發明之調配物之pH為約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7或約6.8。包括於本文中之調配物中的實例緩衝液包括基於組胺酸之緩衝液，例如組胺酸及組胺酸鹽酸鹽、或組胺酸乙酸鹽。包含於本文中之調配物中的緩衝液可替代地為基於磷酸鹽之緩衝液(例如磷酸鈉)、基於乙酸鹽之緩衝液(例如乙酸鈉或乙酸)或可為基於檸檬酸鹽的，例如檸檬酸鈉或檸檬酸。亦認識到，緩衝液可為上述緩衝液之混合物，只要緩衝液用以將調配物緩衝在上述pH範圍內即可。在一些情況下，緩衝液為約5 mM至約25 mM，或更多典型地約5 mM至約15 mM。緩衝液可為約5 mM、約6 mM、約7 mM、約8 mM、約9 mM、約10 mM、約11 mM、約12 mM、約13 mM、約14 mM、約15 mM、約16 mM、約17 mM、約18 mM、約19 mM、約20 mM、約21 mM、約22 mM、約23 mM、約24 mM或約25 mM。
在本發明之一實施例中，使用組胺酸及組胺酸單鹽酸鹽製備基於組胺酸之緩衝液。
用於本文中之界面活性劑係指保護較高濃度之VEGF拮抗劑，例如VEGF受體融合蛋白免受各種表面及界面誘導之應力的成分。因此，界面活性劑可用於限制或最小化VEGF受體融合蛋白聚集且促進蛋白質溶解。本文中之適合界面活性劑已展示為非離子型，且可包含具有聚氧乙烯部分之界面活性劑。此類別中之說明性界面活性劑包括：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆188、聚乙二醇3350、及其混合物。調配物中之界面活性劑可以約0.02%至約0.1%重量/體積(w/v)，且更典型地約0.02%至約0.04%(w/v)存在。在一些情況下，界面活性劑為約0.02%(w/v)、約0.03%(w/v)、約0.04%(w/v)、約0.05%(w/v)、約0.06%(w/v)、約0.07%(w/v)、約0.08%(w/v)、約0.09%(w/v)或約0.1%(w/v)。
可用於本文中所闡述之方法中的醫藥調配物中使用的熱穩定劑係指提供防止VEGF拮抗劑(例如VEGF受體融合蛋白)之熱變性的熱穩定性，以及防止VEGF受體融合蛋白效價或活性損失的成分。適合之熱穩定劑包含糖，且可為蔗糖、海藻糖(trehalose)、山梨醇或甘露醇，或可為胺基酸，例如L-脯胺酸、L-精胺酸(例如，L-精胺酸單鹽酸鹽)或牛磺酸(taurine)。另外，熱穩定劑亦可包含經取代之丙烯醯胺或丙烷磺酸，或可為類似於甘油之化合物。
在一些情況下，用於本文中之方法中的醫藥調配物包括以下兩者：糖及牛磺酸、糖及胺基酸、糖及丙烷磺酸、糖及牛磺酸、甘油及牛磺酸、甘油及丙烷磺酸、胺基酸及牛磺酸、或胺基酸及丙烷磺酸。另外，調配物可包含糖、牛磺酸及丙烷磺酸，甘油、牛磺酸及丙烷磺酸，以及L-脯胺酸、牛磺酸及丙烷磺酸。
本文中之實施例可具有單獨存在的熱穩定劑，各自獨立地以以下濃度存在或以以下總濃度組合存在：約2% (w/v)至約10% (w/v)、或4% (w/v)至約10% (w/v)、或約4% (w/v)至約9% (w/v)、或約5% (w/v)至約8% (w/v)。調配物中中之熱穩定劑可呈以下濃度：約2%(w/v)、約2.5%(w/v)、約3%(w/v)、約4%(w/v)、約5%(w/v)、約6%(w/v)、約7%(w/v)、約8%(w/v)、約9%(w/v)、約10%(w/v)或約20%(w/v)。
關於牛磺酸及丙烷磺酸，在本發明之一實施例中，此等熱穩定劑可以約25 mM至約100 mM，且更典型地約50 mM至約75 mM(與其他熱穩定劑相比)存在於調配物中。
降黏劑通常用以減少或防止蛋白質聚集。包括於本文中之降黏劑包括：氯化鈉、氯化鎂、D-或L-精胺酸(例如，L-精胺酸單鹽酸鹽)、離胺酸、或其混合物。若存在於本文中，降黏劑可以約10 mM至約100 mM，且更典型地約30 mM至約75 mM，且甚至更典型地約40 mM至約70 mM存在。在一些情況下，降黏劑以約10 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約45 mM、約50 mM、約55 mM、約60 mM、約65 mM、約70 mM、約75 mM、約80 mM、約85 mM、約90 mM、約95 mM、或約100 mM存在。
用於如本文中所闡述之方法中的醫藥調配物亦可具有醫藥上可接受之黏度以用於眼部投予，例如玻璃體內注射。黏度通常係指藉由剪應力或拉伸應力變形之液體之阻力的量表(通常藉由例如本領域中已知之技術、黏度計或流變儀量測)。用於本文所闡述之方法中的調配物之典型黏度經約5.0 cP(厘泊)至約15 cP、約11 cP至約14 cP、約12 cP至約15 cP或約11 cP至約12 cP。因此，本文中之調配物黏度可為約5.0 cP、約6.0、約7.1 cP、約7.2 cP、約7.3 cP、約7.4 cP、約7.5 cP、約7.6 cP、約10 cP、約10.5 cP、約11.0 cP、約11.5 cP、約12.0 cP、約12.5 cP、約13.0 cP、約13.5 cP、、約14.0 cP、約14.5 cP或約15.0 cP(例如，當在20℃下量測時)。
本文中之各種實施例不需要包括無機鹽或其他降黏劑以維持此等高度適用的黏度。通常，高濃度蛋白質溶液需要降黏劑以避免蛋白質聚集及較高黏度，使得調配物難以進行玻璃體內注射且降低VEGF受體融合蛋白之效價。因此，本文中之實施例包括使用實質上不具有或未添加氯化鈉(NaCl)、氯化鎂(MgCl
2)、D-或L-精胺酸(例如，L-精胺酸鹽酸鹽)、離胺酸、或其他降黏劑之調配物的方法。
滲透壓係用於本發明之方法中的可注射醫藥調配物之關鍵屬性。期望產物與生理滲透條件匹配。此外，滲透壓提供對溶液中之可溶性內含物的確認。在本發明之一實施例中，用於本發明之方法中的調配物之滲透壓小於或等於約506 mmol/Kg或約250至約506 mmol/Kg，例如約250、260、270、280、290、299、300、310、314、315、316、324、343、346、349、369、384、403、426、430或506 mmol/Kg。在本發明之一實施例中，滲透壓低於約250 mmol/Kg。
用於本發明之方法中的說明性醫藥調配物包括以下：
調配物A：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物B：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物C：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物D：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為6.2。
調配物E：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物F：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物G：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物H：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物I：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物J：80 mg/ml阿柏西普，10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物K：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物L：80 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物M：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物N：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物O：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物P：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為6.2。
調配物Q：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物R：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物S：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物T：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2(例如，6.2)，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物U：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物V：150 mg/ml阿柏西普，10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物W：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物X：150 mg/ml阿柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物Y：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物Z：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液，5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物AA：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物BB：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為6.2。
調配物CC：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物DD：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物EE：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物FF：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物GG：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物HH：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物II：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物JJ：80 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物KK：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物LL：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物MM：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物NN：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為6.2。
調配物OO：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物PP：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯80、及40 mM氯化鈉，pH為5.8至6.2。
調配物QQ：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物RR：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物SS：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物TT：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物UU：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物VV：150 mg/ml康柏西普、10 mM基於檸檬酸鹽之緩衝液、8% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯80，pH為5.8至6.2，且可選地，特定排除降黏劑。
調配物WW：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM牛磺酸，pH為5.8。
調配物XX：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、4% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM精胺酸(例如，精胺酸鹽酸鹽)，pH為5.8。
調配物YY：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5% (w/v)蔗糖、2.0% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM牛磺酸，pH為5.8。
調配物ZZ：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5% (w/v)蔗糖、2.0% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM精胺酸(例如，精胺酸鹽酸鹽)，pH為5.8。
調配物AAA：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM PSA，pH為5.8。
調配物BBB：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5% (w/v)蔗糖、2.0% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM PSA，pH為5.8。
調配物CCC：80、100、120、或140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM精胺酸(例如，精胺酸鹽酸鹽)，pH為5.8。
調配物DDD：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10 mM基於組胺酸之緩衝液、4% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM PSA，pH為5.8。
調配物EEE：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、及0.03% (w/v)聚山梨醇酯20，且可選地，不具有熱穩定劑，pH為5.8。
調配物FFF：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10 mM磷酸鈉、5%(w/v)蔗糖及0.03%聚山梨醇酯20，pH為6.2。
調配物GGG：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM硫酸鈉
調配物HHH：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM硫氰酸鈉
調配物III：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯20；40 mM檸檬酸鈉
調配物JJJ：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯20；50 mM甘胺酸
調配物KKK：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯20；50 mM氯化鈉
調配物LLL：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM離胺酸
調配物MMM：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM天冬胺酸鈉
調配物NNN：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM麩胺酸鈉
調配物OOO：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM檸檬酸鈉；50 mM精胺酸(例如精胺酸鹽酸鹽)
調配物PPP：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM甘胺酸；50 mM精胺酸(例如精胺酸鹽酸鹽)
調配物QQQ：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM天冬胺酸鈉；50 mM精胺酸(例如精胺酸鹽酸鹽)
調配物RRR：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM組胺酸，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；50 mM麩胺酸鈉；50 mM精胺酸(例如精胺酸鹽酸鹽)
調配物SSS：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM His，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；10 mM L-精胺酸(例如，L-精胺酸鹽酸鹽)
調配物TTT：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)；20 mM His，pH 5.8；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；100 mM L-精胺酸(例如，L-精胺酸鹽酸鹽)
調配物UUU：30 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2
調配物VVV：30 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2
調配物WWW：60 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2
調配物XXX：60 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2
調配物YYY：120 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2
調配物ZZZ：120 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、pH 6.2
調配物AAAA：120 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、10%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、50 mM NaCl、pH 6.2
調配物BBBB：120 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20%蔗糖、10 mM磷酸鹽、0.03%聚山梨醇酯20、50 mM NaCl、pH 6.2
調配物CCCC：140 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)10 mM磷酸鈉、5%蔗糖、40 mM氯化鈉、0.03% PS20、pH 6.2
調配物DDDD：80 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、20 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸(例如，L-精胺酸鹽酸鹽)，pH為5.8。
調配物EEEE：120.0 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)(例如，± 12 mg/ml)、20 mM基於組胺酸之緩衝液(例如，± 2 mM)、5% (w/v)蔗糖(例如，± 0.5%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02%至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(例如，L-精胺酸鹽酸鹽)(例如，± 5 mM)，pH為5.8(例如，5.6至6.0或5.5至6.1)。
調配物FFFF：113.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)(例如，102至125 mg/ml)、20 mM基於組胺酸之緩衝液(例如，± 2 mM)、5% (w/v)蔗糖(例如，± 0.5%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02%至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(例如，L-精胺酸單鹽酸鹽)(例如，± 5 mM)，pH為5.8(例如，5.6至6.0或5.5至6.1)。
調配物GGGG：114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)(例如，103至126 mg/ml)、10 mM基於組胺酸之緩衝液(例如，包括組胺酸及組胺酸-HCl)(例如，± 1 mM)、5% (w/v)蔗糖(例如，± 0.5%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02%至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(例如，L-精胺酸單鹽酸鹽)(例如，± 5 mM)，pH為5.8(例如，5.6至6.0或5.5至6.1)。
調配物HHHH：100.0 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)(例如，± 10 mg/ml)、20 mM基於組胺酸之緩衝液(例如，± 2 mM)、5% (w/v)蔗糖(例如，± 0.5%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02%至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(例如，L-精胺酸單鹽酸鹽)(例如，± 5 mM)，pH為5.8(例如，5.6至6.0或5.5至6.1)。
調配物IIII：133.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)(例如，± 13 mg/ml)、20 mM基於組胺酸之緩衝液(例如，± 2 mM)、5% (w/v)蔗糖(例如，± 0.5%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02%至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(例如，L-精胺酸單鹽酸鹽)(例如，± 5 mM)，pH為5.8(例如，5.6至6.0或5.5至6.1)。
調配物JJJJ：150 mg/ml阿柏西普(例如，阿柏西普)(例如，± 15 mg/ml)、10 mM磷酸鈉、8% (w/v)蔗糖(例如，± 0.8%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02%至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(例如，精胺酸鹽酸鹽)，pH 6.2(例如，6.0至6.4或5.9至6.5)。
調配物KKKK：114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)(例如，± 14 mg/ml)、20 mM基於組胺酸之緩衝液(例如，± 2 mM)、5% (w/v)蔗糖(例如，± 0.5%)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20(例如，0.02%至0.04%)、及50 mM L-精胺酸(例如，精胺酸單鹽酸鹽)(例如，± 5 mM)，pH為5.8(例如，5.6至6.0或5.5至6.1)；
參見國際專利申請公開案第WO2019/217927號。
在本發明之一實施例中，≥8 mg VEGF受體融合蛋白(較佳地，阿柏西普)在投予時係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含：包含兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽各自包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分(例如，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸27至457)，濃度為至少約100 mg/ml；約5%蔗糖；L-精胺酸(例如L-精胺酸單鹽酸鹽)；基於組胺酸之緩衝液(例如，含有組胺酸HCl)；及約0.03%界面活性劑；其中調配物之pH為約5.0至約6.8(例如，5.8至6.5，例如5.8)。較佳地，調配物適合於玻璃體內投予。可包括之其他組分係硫酸鈉、硫氰酸鈉、甘胺酸、NaCl、天冬胺酸鈉、及/或麩胺酸鈉。在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白之濃度為：約100 mg/ml；約111.5 mg/ml；約112.0 mg/ml；約113.3 mg/ml；約114.3 mg/ml；約115.6 mg/ml；約116.3 mg/ml；約120 mg/ml；約133 mg/ml；約140 mg/ml；約150 mg/ml；約200 mg/ml；或約250 mg/ml。調配物之特徵可在於(i)滲透壓為約299至約506 mmol/Kg；及/或(ii)在20℃下黏度為約6至15 cP。界面活性劑可係非離子型界面活性劑，諸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆188、聚乙二醇3350、或其混合物。基於組胺酸之緩衝液之濃度可係約10 mM至20 mM。在本發明之一實施例中，VEGF受體融合蛋白緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
在本發明之一實施例中，≥8 mg VEGF受體融合蛋白在投予時係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含：至少約100 mg/ml之包括兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽各自包括VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3及多聚化組分(例如，阿柏西普)；約10至100 mM L-精胺酸；蔗糖；基於組胺酸之緩衝液；及界面活性劑；其中該調配物之pH為約5.0至約6.8；其中該VEGF受體融合蛋白在製造及純化之後立即具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
在本發明之一實施例中，水性醫藥調配物包括：
• ≥約100 mg/ml VEGF受體融合蛋白(例如，阿柏西普)、基於組胺酸之緩衝液、及L-精胺酸；
• 約140 mg/ml阿柏西普；20 mM基於組胺酸之緩衝液；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；10 mM L-精胺酸；pH 5.8；
• 約150 ± 15 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8 ± 0.8% (w/v)蔗糖、0.02%至0.04% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.9至6.5；
• 約103至126 mg/ml阿柏西普、10 ± 1 mM基於組胺酸之緩衝液、5 ± 0.5% (w/v)蔗糖、0.02%至0.04% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 ± 5 mM L-精胺酸，pH 5.5至6.1；
• 約140 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5% (w/v)蔗糖、2.0% (w/v)脯胺酸、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.8；
• 約114.3 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.8；
• ≥約100 mg/ml阿柏西普、基於組胺酸之緩衝液、及L-精胺酸；
• 在約pH 5.8下≥約100 mg/ml阿柏西普，其中在5℃下培養2個月後該調配物形成＜3% HMW聚集體；
• 約114.3 mg/mL阿柏西普；10 mM至50 mM基於組胺酸之緩衝液、糖、非離子型界面活性劑、L-精胺酸，pH 5.8；
或
• 約114.3 mg/mL阿柏西普；10 mM基於His/His-HCl之緩衝液、5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯-20、50 mM L-精胺酸，pH 5.8。
在本發明之一實施例中，≥8 mg VEGF受體融合蛋白在投予時係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含
阿柏西普，濃度為至少約100 mg/ml(例如，約111.5 mg/ml；112.0 mg/ml；113.3 mg/ml；約114.3 mg/ml；約115.6 mg/ml；或約116.3 mg/ml)；
熱穩定劑，其係糖、胺基酸、蔗糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、L-脯胺酸、甘胺酸、甘油、牛磺酸、或丙烷磺酸(例如，約2% (w/v)至約10% (w/v)，例如5% (w/v))；
緩衝液，其係基於組胺酸之緩衝液、基於磷酸鹽之緩衝液、基於乙酸鹽之緩衝液(例如濃度為約5至25 mM，例如10 mM或20 mM)；或基於檸檬酸鹽之緩衝液；
非離子型界面活性劑，諸如基於聚氧乙烯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆188、或聚乙二醇3350(例如濃度為約0.02%至約0.1% (w/v)，例如0.03% (w/v))；及
降黏劑，其係NaCl、MgCl
2、D-精胺酸、L-精胺酸、或L-離胺酸(例如，濃度為約10至100 mM，例如50 mM)，
其中調配物之pH為約5.0至約6.8(例如，5.0至6.0或5.8)。
在本發明之一實施例中，阿柏西普係以一定濃度存在於水性醫藥調配物中，該濃度為約100 mg/ml；101 mg/ml；102 mg/ml；103 mg/ml；104 mg/ml；105 mg/ml；106 mg/ml；107 mg/ml；108 mg/ml；109 mg/ml；110 mg/ml；111 mg/ml；112 mg/ml；113 mg/ml；113.3 mg/ml；114 mg/ml；114.1 mg/ml；114.2 mg/ml；114.3 mg/ml；114.4 mg/ml；114.5 mg/ml；114.6 mg/ml、114.7 mg/ml、114.8 mg/ml；114.9 mg/ml；115 mg/ml；116 mg/ml；117 mg/ml；118 mg/ml；119 mg/ml；120 mg/ml；121 mg/ml；122 mg/ml；123 mg/ml；124 mg/ml；125 mg/ml；126 mg/ml；127 mg/ml；128 mg/ml；129 mg/ml；130 mg/ml；131 mg/ml；132 mg/ml；133 mg/ml；133.3 mg/ml；133.4 mg/ml、134 mg/ml；135 mg/ml；136 mg/ml；137 mg/ml；138 mg/ml；139 mg/ml；140 mg/ml；141 mg/ml；142 mg/ml；143 mg/ml；144 mg/ml；145 mg/ml；146 mg/ml；147 mg/ml；148 mg/ml；149 mg/ml；150 mg/ml；151 mg/ml；152 mg/ml；153 mg/ml；154 mg/ml；155 mg/ml；156 mg/ml；157 mg/ml；158 mg/ml；159 mg/ml；160 mg/ml；161 mg/ml；162 mg/ml；163 mg/ml；164 mg/ml；165 mg/ml；166 mg/ml；167 mg/ml；168 mg/ml；169 mg/ml；170 mg/ml；171 mg/ml；172 mg/ml；173 mg/ml；174 mg/ml；175 mg/ml；176 mg/ml；177 mg/ml；178 mg/ml；179 mg/ml；180 mg/ml；181 mg/ml；182 mg/ml；183 mg/ml；184 mg/ml；185 mg/ml；186 mg/ml；187 mg/ml；188 mg/ml；189 mg/ml；190 mg/ml；191 mg/ml；192 mg/ml；193 mg/ml；194 mg/ml；195 mg/ml；196 mg/ml；197 mg/ml；198 mg/ml；199 mg/ml；200 mg/ml；201 mg/ml；202 mg/ml；203 mg/ml；204 mg/ml；205 mg/ml；206 mg/ml；207 mg/ml；208 mg/ml；209 mg/ml；210 mg/ml；211 mg/ml；212 mg/ml；213 mg/ml；214 mg/ml；215 mg/ml；216 mg/ml；217 mg/ml；218 mg/ml；219 mg/ml；220 mg/ml；221 mg/ml；222 mg/ml；223 mg/ml；224 mg/ml；225 mg/ml；226 mg/ml；227 mg/ml；228 mg/ml；229 mg/ml；230 mg/ml；231 mg/ml；232 mg/ml；233 mg/ml；234 mg/ml；235 mg/ml；236 mg/ml；237 mg/ml；238 mg/ml；239 mg/ml；240 mg/ml；241 mg/ml；242 mg/ml；243 mg/ml；244 mg/ml；245 mg/ml；246 mg/ml；247 mg/ml；248 mg/ml；249 mg/ml；250 mg/ml；251 mg/ml；252 mg/ml；253 mg/ml；254 mg/ml；255 mg/ml；256 mg/ml；257 mg/ml；258 mg/ml；259 mg/ml；260 mg/ml；261 mg/ml；262 mg/ml；263 mg/ml；264 mg/ml；265 mg/ml；266 mg/ml；267 mg/ml；268 mg/ml；269 mg/ml；270 mg/ml；271 mg/ml；272 mg/ml；273 mg/ml；274 mg/ml；或275 mg/ml。
在本發明之一實施例中，水性醫藥調配物包括阿柏西普，濃度為至少約100 mg/ml；蔗糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖；基於組胺酸之緩衝液；聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及L-精胺酸，pH為約5.0至約6.8；其中阿柏西普緊接在製造及純化之後具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8C下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
在本發明之一實施例中，蔗糖、甘露醇、山梨醇、或海藻糖之濃度為約2至10% (w/v)；L-精胺酸之濃度為約10至100 mM；聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80之濃度為約0.02至0.1% (w/v)；且基於組胺酸之緩衝液之濃度為約5至25 mM；pH為約5.0至約6.8。
治療及投予
本發明提供了用於治療血管新生眼睛病症(例如，DR及/或DME)之方法，該方法藉由依序投予初始負荷劑量(例如，2 mg或更多、4 mg或更多、或較佳地，約8 mg或更多的VEGF拮抗劑或抑制劑，例如VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)(例如，約每2至4週或3至5週)，接著每12至20週，較佳地12至16週、12週、16週、或20週投予額外劑量。例如，本發明提供了用於治療或預防血管新生眼睛病症(諸如糖尿病性黃斑部水腫(DME)及/或糖尿病性視網膜病變(DR))之方法，該方法藉由約每2至4週或3至5週，例如每月(或約每28天、28 ± 5天、或約每4週)依序投予一或多個(例如，3、或4、或5)劑量之約8 mg或更多的VEGF拮抗劑(例如VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，接著每12週(或約每3個月、或約每季度、或約每84天)、或每16週(或約每4個月、或約每1/3年、或約每112天)、或每20週投予一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF拮抗劑(例如VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)。包括12週第三給藥間隔之給藥方案在本文中可稱為12週給藥方案、或8q12、或HDq12；包括16週第三給藥間隔之給藥方案在本文中可稱為16週給藥方案、或8q16、或HDq16；且包括20週第三給藥間隔之給藥方案在本文中可稱為20週給藥方案、或8q20、或HDq20。
另外，本發明包括用於治療血管新生眼睛病症(例如，DR及/或DME)之方法，該方法藉由每4週、每8週、12至20週、12至16週、12週、或16週；以及對於前3、4、或5個劑量每4週，接著約每8週給藥來投予一或多次≥8 mg VEGF受體融合蛋白，較佳地阿柏西普。
在本發明之一實施例中，在8 mg每月負荷劑量且無干預劑量後，個體開始每12或16或20週接受≥8 mg維持劑量。該個體在負荷劑量期之後快速/立即進入維持劑量期。在本發明之一實施例中，個體在無任何中介劑量之情況下繼續接受≥8 mg 12或16或20週劑量。
在本發明之一實施例中，個體不接受給藥方案修改(DRM)或不會終止治療達至少1、2、3、4、或5年。
本發明亦提供了用於改進患有1型或2型糖尿病之個體(例如，患有糖尿病性黃斑部水腫或糖尿病性視網膜病變之個體)中之視力的方法，該方法藉由約每月(或約每28天，28 ± 5天或約每4週)依序投予一或多個(例如，3、或4、或5個)劑量，每12週(或約每3個月、或約每季度、或約每84天)或每16週(或約每4個月、或約每1/3年、或約每112天)或每20週投予一或多個劑量。
術語「初始劑量(initial dose)」、「第二劑量(secondary dose)」及「第三劑量(tertiary dose)」係指投予VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之時間順序。因此，「初始劑量」為在治療方案開始時投予之劑量(亦稱為「基線劑量(baseline dose)」)；「第二劑量」為在初始劑量之後投予之劑量；且「第三劑量」為在第二劑量之後投予之劑量。初始、第二、及第三劑量可均含有相同量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，但就投予頻率而言一般將彼此不同。然而，在某些實施例中，初始、第二、及/或第三劑量中所含有之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)的量在治療過程期間將彼此不同(例如，按需要上調或下調)。
因此，本發明之給藥方案可如下表示：
用於治療有需要之個體中之血管新生眼睛病症(例如，DME或DR)的方法包括向有需要之個體投予(例如玻璃體內)：
單一初始劑量之約≥8 mg(例如，以約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl)的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，接著
一或多個(例如，2、或3、或4個，較佳地，2個)第二劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，接著
一或多個第三劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)；一或多個第三劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)；
其中各第二劑量係在前一劑量之後2至4週(較佳地，約4週)投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後12或16或20週(較佳地，約12至16、12或16或20週)投予。
本發明包括除經排程的初始、第二、及/或第三劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)中之任一者之外，向個體投予一或多個額外非排程劑量的方法。通常由治療醫師根據個體之特定需求決定投予此類劑量。本發明亦提供了用於治療血管新生眼睛病症(例如，DR或DME)之方法，該方法藉由基於PRN向有需要之個體投予約≥8 mg(例如，約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl)的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)。
按需(PRN)治療方案要求醫生隨診之間的間隔保持固定(例如，每2、3、4、8、12、16、或20週一次)，且基於每次隨診時之解剖學發現決定是否注射VEGF受體融合蛋白。有上限PRN劑量方案係其中個體必須以某種最小頻率，例如至少每2、或3、或4個月進行治療的PRN。
治療及擴展(T&E)方案要求基於患者之臨床病程調整隨診醫生之時間間隔—例如，若個體未表現出活動性疾病之病徵(例如，黃斑保持乾燥，無任何滲漏)，則可擴展下一或多個間隔；若存在液體積聚，則縮短下一間隔。在T&E之後的各隨診時，將進行VEGF受體融合蛋白之注射；當前臨床狀態僅對下一注射間隔之持續時間的產生影響。
本發明包括以下實施例：其中在HDq12-20、HDq12、HDq16、或HDq20治療方案其間的任何時間點處，患者可切換至PRN、有上限PRN、或T&E方案。PRN、有上限PRN、及/或T&E可無限期地繼續或可在任何時間點停止，然後在其任何階段重新起始HDq12-20、HDq12、HDq16、或HDq20方案。任何HDq12-20、HDq12、HDq16、或HDq20方案之前或之後均可進行一段時間的PRN、有上限PRN、及/或T&E。
本發明包括包含投予所需劑量之HDq12或HDq16方案的方法，其中在前一劑量之後12或16週投予第三劑量中之各者，其中擴展兩個第三劑量之間的治療間隔(例如，自12週擴展至13、14、15、16、或20週，或自16週擴展至17、18、19、或20週)，例如直至疾病活動或視力損傷之病徵惡化或復發，然後在所用的最後一個第三間隔或所用的倒數第二個第三間隔時繼續給藥。
本發明包括包含投予所需劑量之HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案的方法，其中減小任兩個第三劑量之間的治療間隔(例如自20週減小至19、18、17、或16週，自16週減小至15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、或2週，或自12週減小至11、10、9、8、7、6、5、4、3、或2週)，例如直至疾病活動或視力損傷之病徵改善(例如，BCVA穩定或改進及/或CRT穩定或減小)，因此可選地，可擴展劑量之間的間隔，例如，返回至更大的間隔長度。
例如，在本發明之一實施例中，劑量之間的間隔(例如，在12週或16週給藥階段期間)可適當延長例如4週間隔(例如，自12週延長至16週或自16週延長至20週)，例如若：
• BCVA例如自第12週損失＜5個字母；及/或
• 在SD-OCT上CRT ＜300 µm(或在Spectralis SD-OCT上＜320 µm)。
在本發明之一實施例中，個體接受初始、第二，及然後12或16週第三間隔，然後在約1年之後，將第三間隔擴展至約20週。
在本發明之一實施例中，一種治療如本文所闡述的諸如DR或DME之血管新生眼睛病症之方法包括評估BCVA及/或CRT及若滿足標準中之一或兩者，則延長間隔之步驟。
例如，在本發明之一實施例中，劑量之間的間隔(例如，在12至20週、或12週、或16週、或20週給藥階段期間)可縮短(例如，自12或16或20週縮短至8週；自16或20週縮短至12週或自20週縮短至16週)，例如若：
• BCVA(ETDRS或Snellen等效)損失大於5或10個字母(例如，相對於起始治療後約12或16週觀測到之BCVA)，例如由於持續或惡化的DR或DME或與其相關而發生；及/或
• 觀測到CRT增加大於25或50微米(例如，相對於起始治療後約12週觀測到之CRT)。
在本發明之一實施例中，若例如在第16週或第20週時接受HDq12方案的個體滿足縮短劑量之間的間隔的標準，則將劑量之間的間隔縮短至8週。在本發明之一實施例中，若例如在第16週或第20週時接受HDq16方案的個體滿足縮短劑量之間的間隔的標準，則將劑量之間的間隔縮短至8週；且若例如在第24週時接受HDq16方案的個體滿足縮短劑量之間的間隔的標準，則將劑量之間的間隔縮短至12週。在本發明之一實施例中，間隔不會縮短至短於8週之任何時間。在本發明之一實施例中，一種治療如本文所闡述的諸如DR或DME之血管新生眼睛病症之方法包括評估BCVA及/或CRT及若滿足標準中之一或兩者，則縮短間隔之步驟。
參見圖3或圖4。
本發明亦提供了用於治療血管新生眼睛病症(較佳地，DME或DR)之方法，該方法藉由投予：
約≥8 mg劑量(例如，約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl)，每4、5、6、7、8、12、16、或20週一次；
或
單一初始劑量(例如，約≥8 mg，例如約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl)的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，接著
一或多個(例如，2、或3、或4個，(較佳地，2或4個))第二劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，接著
一或多個第三劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)；
其中各第二劑量係在前一劑量之後2至4(較佳地，4)週投予；及
其中各第三劑量係在前一劑量之後約4、5、6、7、或8(例如8)週投予；
或
約≥8 mg(例如，約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl)的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，每約4週一次(q4w)；
或
小於約8或9個劑量(例如，約5個劑量或6個劑量)之約≥8 mg(例如，約100 µl或更少、約75 µl或更少、或約70 µl或更少，例如約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl)的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)，在約48週之時程內。
每「月」或「月」後給藥係指在約28天、約4週、或約28 ± 5天之後給藥，且可涵蓋至多5週± 5天。每「4週」或「4週」後給藥係指約28天(± 5天)、約一個月、或約28天(± 5天)之後給藥，且可涵蓋至多每5週(± 5天)。
每「2至4週」或「2至4週」後給藥係指約2週(± 5天)、3週(± 5天)、或4週(± 5天)之後給藥。每「8週」或「8週」後給藥係指約2個月(± 5天)或約56天(± 5天)之後給藥。
每「12週」或「12週」後給藥係指約3個月、約84天(± 5天)、約90天(± 5天)、或約84天(± 5天)之後給藥。每「16週」或「16週」後給藥係指約4個月或約112天(± 5天)之後給藥。
每「12至20週」或「12至20週」後給藥係指12、13、14、15、16、17、18、19、或20週(± 5天)，較佳地，約12至16週(± 5天)、約12週(± 5天)、約16週(± 5天)、或約20週(± 5天)之後給藥。
每「12至20週」給藥係指約12、13、14、15、16、17、18、19、或20週(± 5天)，較佳地，約12至16週(± 5天)、約12週(± 5天)、約16週(± 5天)、或約20週(± 5天)之後給藥。
≥8 mg之劑量涵蓋約8 mg之劑量或超過8 mg之劑量，例如約9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20 mg。
在本發明之一實施例中，本文中指定之任何給藥頻率可表示為特定頻率「± 5天」(例如，在指定「4週」之情況下，本發明亦包括諸如4週± 5天之實施例)。術語± 5天包括±1、±2、±3、±4、及/或±5天。
「依序投予(sequentially administering)」意指各劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)係在不同時間點，例如由預定間隔(例如，數小時、數天、數週、或數月)分開之不同天投予至個體之眼睛。本發明包括包含向個體之眼睛依序投予單一初始劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)、接著一或多個第三劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)的方法。
用於治療或預防血管新生眼睛病症的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之有效或治療有效劑量係指足以緩解經治療之個體之疾病或病狀的一或多種病徵及/或症狀(無論是誘導此等病徵及/或症狀之消退或消除抑或是抑制此等病徵及/或症狀之進展)的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之量。在本發明之一實施例中，VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之有效或治療有效劑量係每月約≥8 mg達3劑，接著每12至20週一次。在本發明之一實施例中，病徵及/或症狀之緩解係例如藉由1年時達成≥5、10、或15個字母的BCVA增進(相對於基線)(例如，nAMD個體改進≥5個字母，及/或DME患者/個體改進8至14個字母)；達成BCVA≥69個字母；達成視窩中央無液體；視網膜中央厚度(CRT)減小約150微米或更大(例如，在nAMD個體/患者中，低於300微米；及/或在DR或RVO患者/個體中，減小至少約200微米)或達成正常CRT(例如，約300微米或更少)；及/或達成螢光素血管攝影術無滲漏。
基線值係指起始治療之前(給藥前)的值。
「血管新生眼睛病症(angiogenic eye disorder)」意指由血管生長或增殖或血管滲漏引起或與其相關的任何眼部疾病。可使用本發明之方法治療或預防的血管新生眼睛病症之非限制性實例包含：
• 年齡相關之黃斑部變性(新生血管性(nAMD))，
• 黃斑部水腫(ME)，
• 視網膜靜脈阻塞後黃斑部水腫(ME-RVO)，
• 視網膜靜脈阻塞(RVO)，
• 視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)，
• 視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)，
• 糖尿病性黃斑部水腫(DME)，
• 脈絡膜新生血管(CNV)，
• 虹膜新生血管，
• 新生血管性青光眼，
• 青光眼術後纖維化，
• 增生性玻璃體視網膜病變(PVR)，
• 視神經盤新生血管，
• 角膜新生血管，
• 視網膜新生血管，
• 玻璃體新生血管，
• 血管翳，
• 翼狀胬肉，
• 血管視網膜病變，
• 糖尿病視網膜病變(DR)(例如，非增生性糖尿病視網膜病變(例如，特徵在於約47或53之糖尿病視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)等級)或增生性糖尿病視網膜病變；例如未罹患DME之個體中)，及
• 患有糖尿病性黃斑部水腫(DME)之個體的糖尿病視網膜病變。
本發明提供了用於治療有需要之個體中之血管新生眼睛病症(例如，DR及/或DME)的方法，該方法藉由依序投予初始負荷劑量(例如，2 mg或更多、4 mg或更多、或較佳地，約8 mg或更多的VEGF拮抗劑或抑制劑，例如VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)(例如，約每2至4週或3至5週，較佳地，每4週；較佳地，三個初始負荷劑量)，接著每12至20週，較佳地，12至16週、12週、16週、或20週投予額外劑量，其中例如在起始治療後第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週個體達成及/或維持：
• 糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)之改進，例如改進至少2級或3級；
• 最佳矯正視力之改進；
• 乾燥視網膜；
• 最佳矯正視力之增進；
• 最佳矯正視力增進1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個字母或≥5、≥10、或≥15個字母；
• 至少69個字母之BCVA；
• 視網膜中央厚度(CRT)減小，例如減小約100、125、150、175、或200微米；
• 如藉由螢光素血管攝影術(FA)所測量的，無血管滲漏；
• 美國國家眼科機構視覺功能問卷(NEI-VFQ-25)總分相對於治療前基線之改進；
• 在視窩中心處及中央子域中，不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；
• 維持無液體視網膜(在視窩中心處及中央子域中總液體、IRF、及/或SRF)；
• 無黃斑部水腫；
• 在頻域光學同調斷層掃描(SD-OCT)上不含液體之視網膜；及/或
• 一旦開始，不偏離HDq12或HDq16治療方案。
在本發明之一實施例中，接受如本文所闡述的血管新生眼睛病症(例如，DR及/或DME)之HDq12、或HDq16、或HDq20治療之個體達成以下中之一或多者：
• 不接受劑量方案修改，例如其中一旦自HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20治療方案開始，劑量(例如，第三劑量)之間的間隔即減小，例如達至少4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週；
• 接受100%所有經排程劑量，例如達至少4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週；
• 與阿柏西普之非劣性BVCA相比的非劣性BVCA，對於前3、4、或5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普；
• 第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週時BCVA(根據ETDRS字母得分)增加約7、8、或9個字母，例如其中基線BCVA係約61、62、或63；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA改進約8或9個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)，例如其中基線BCVA係約61、62、或63個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後60週BCVA改進約8或9個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)，例如其中基線BCVA係約61、62、或63個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在第48週與第60週之間BCVA改進約8或9個字母，或至多40個字母(ETDRS或Snellen等效)，例如當基線BCVA係約63或64時；或當接受HDq16方案時，在第48週與第60週之間BCVA改進約7或8個字母，或至多40個字母(ETDRS或Snellen等效)，例如當基線BCVA係約61或62時；
• 在起始治療後約第8週BCVA改進，此後該改進在治療方案期間，例如直至至少第48週保持(例如，在約±1或±2個ETDRS字母內或Snellen等效)；
• 最佳矯正視力(根據ETDRS字母得分)之改進(例如，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週)；
• 自治療開始第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週、或第48週之最佳矯正視力(BVCA)之改進；
• 例如，如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表或Snellen等效所測量的(例如自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週)，BCVA增加≥4個字母、≥5個字母、≥6個字母、≥7個字母、≥8個字母、≥9個字母、或≥10個字母；
• 在第36週與第48週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)相對於起始治療之變化為約7、8、或9，例如其中在第36週至第48週之間的任何時間點該BCVA係約60或70；
• 在第36週與第48週之間，當接受HDq12或HDq16方案時，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)相對於起始治療之變化為至多38個字母，例如其中基線處之BCVA係在約27與79之間；
• 在第48週與第60週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)相對於起始治療之變化為約7、8、或9；例如其中在第48週至第60週之間的任何時間點該BCVA係約69、70、71、72、或73；
• 當接受HDq12方案時，當基線BCVA係約≤73個ETDRS字母時，例如起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，當基線BCVA係約＞73個ETDRS字母時，例如起始治療後第48週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq16方案時，當基線BCVA係約≤73個ETDRS字母時，例如起始治療後第48週BCVA改進約8或9個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq16方案時，當基線BCVA係約＞73個ETDRS字母時，例如起始治療後第48週BCVA改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，當基線CRT係＜約400微米時，例如起始治療後第48週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，當基線CRT係≥400微米時，例如起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq16方案時，當基線CRT係＜約400微米時，例如起始治療後第48週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq16方案時，當基線CRT係≥約400微米時，例如起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週時不會損失5、10、或15個字母(根據ETDRS字母得分)；
• 第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週時增進至少5、10、或15個字母(根據ETDRS字母得分)；
• BCVA不會損失5、10、15、或69個字母(例如自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週後)；
• 在第48週與第60週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)為約69、70、71、72、或73；
• 例如第48週或第60週BCVA(根據ETDRS字母得分)為至少約69個字母；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA為約73個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；
• 當接受HDq12方案時，在第36週與第48週之間BCVA為約71、72、73、或74(ETDRS或Snellen等效)，例如當基線BCVA係約57、58、59、60、61、62、63、或64時；或當接受HDq16方案時，在第36週與第48週之間BCVA為約69、70、71、72、或73(ETDRS或Snellen等效)，例如當基線BCVA係約55、56、57、58、59、60、61、或62時；
• 當接受HDq12方案時，在第48週與第60週之間BCVA為約69或70或至多94(ETDRS或Snellen等效)，例如當基線BCVA係約63或64時；或當接受HDq16方案時，在第48週與第60週之間BCVA為約72或73或至多89(ETDRS或Snellen等效)，例如當基線BCVA係約61或62時；
• BCVA增進≥5、≥10、或≥15個字母(根據ETDRS字母得分)(例如，自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)；
• 糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)改進≥2級(例如，自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、72、84、90、或96週)；
• 糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)改進≥3級(例如，自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、72、84、90、或96週)；
• 在視窩中心處或中央子域中，不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜(例如，自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)(例如，如藉由光學同調斷層掃描(OCT)測量的)；
• 如藉由螢光素血管攝影術(FA)所測量的，視網膜中無血管滲漏(例如，自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)；
• 維持無液體視網膜(在視窩中心處及中央子域中總液體、IRF、及/或SRF)(例如，自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)；
• 在第48週或第60週時ETDRS網格內之螢光素滲漏之總面積(mm
2)減少約12、12.6、13、13.6、13.9、或14 mm
2或更多，或至多約57或68 mm
2(例如，如藉由螢光素血管攝影術所測量的)；
• 當接受HDq12方案時，在第48週時ETDRS網格內之螢光素滲漏之總面積(mm
2)減少約13、13.3、13.9、或14 mm
2或更多(例如，至多約52 mm
2)(例如，如藉由螢光素血管攝影術所測量的)；
• 當接受HDq16方案時，在第48週時ETDRS網格內之螢光素滲漏之總面積(mm
2)減少約7、7.7、8、9、9.4、或10 mm
2或更多(例如，至多約55 mm
2)(例如，如藉由螢光素血管攝影術所測量的)；
• 在頻域光學同調斷層掃描(SD-OCT)上不含液體之視網膜(例如，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週)；
• 在視窩中心處不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜(例如，自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週)；
• 乾燥視網膜(例如，自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)；
• 不具有液體之視窩中心(例如，自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、或96週)(例如，如藉由光學同調斷層掃描(OCT)所測量的)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週視網膜中央厚度之變化為約-118或-118.3微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-124、或-125、或-124.9、或-125.5微米(±17、18、或19微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週視網膜中央厚度之變化為約-137或-137.4微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-139、或-140、或-139.6、或-140.3微米(±17、18、或19微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週視網膜中央厚度之變化為約-150或-150.1微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-152、或-153、或-152.7、或-153.4微米(±17、18、或19微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週視網膜中央厚度之變化為約-139或-139.4微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-145、或-146、或-145.5、或-146.4微米(±17、18、或19微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週視網膜中央厚度之變化為約-117或-117.1微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-112、或-113、或-112.5、或-113.3微米(±17、18、或19微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週視網膜中央厚度之變化為約-158或-158.1微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-103、或-104、或-103.8、或-104.3微米(±17、18、或19微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週視網膜中央厚度之變化為約-146、或-147、或-146.7微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-162或-162.3微米(±17、18、或19微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週視網膜中央厚度之變化為約-132微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-145、或-146、或-145.8微米(±17、18、或19微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週視網膜中央厚度之變化為約-168或-168.1微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-124、或-125、或-124.7、或-125.2微米(±17、18、或19微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週視網膜中央厚度之變化為約-163微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-122、或-123、或-122.5、或-123.1微米(±17、18、或19微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週視網膜中央厚度之變化為約-147、或-148、或-147.4微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-164、或-164.1、或-164.3微米(±17、18、或19微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週視網膜中央厚度之變化為約-171、或-172、或-171.7、-172、-173、-174、-175、-176、或-176.77微米(± 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-148、或-149、或-148.3、或-149.4微米(±9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或19微米)，例如其中基線CRT係約449、450、455、或460微米；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療後60週視網膜中央厚度之變化為約-181、-182、-181.95、-176、-176.24、或-177微米(± 6、10、17、18、或19微米)(例如其中基線CRT係約460微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-166、-166.26、-167、或-167.18微米(±8、9、10、17、18、或19微米)(例如其中基線CRT係約457微米)；
• 當接受HDq12方案時，在起始治療(第0週)與第4週之間視網膜中央厚度之變化為約-118、或-119、或-118.3微米；
• 當接受HDq12方案時，在第4週與第8週之間視網膜中央厚度之變化為約-19、-20、或-19.1微米；
• 當接受HDq12方案時，在第8週與第12週之間視網膜中央厚度之變化為約-12、-13、或-12.7微米；
• 當接受HDq12方案時，在第20週與第24週之間視網膜中央厚度之變化為約-40或-41微米；
• 當接受HDq12方案時，在第32週與第36週之間視網膜中央厚度之變化為約-36、-37、或-36.1微米；
• 當接受HDq12方案時，在第44週與第48週之間視網膜中央厚度之變化為約-24、-25、或-24.3微米；
• 當接受HDq16方案時，在起始治療(第0週)與第4週之間視網膜中央厚度之變化為約-124、-125、或-124.9微米；
• 當接受HDq16方案時，在第4週與第8週之間視網膜中央厚度之變化為約-14、-15、或-14.7微米；
• 當接受HDq16方案時，在第8週與第12週之間視網膜中央厚度之變化為約-13、-14、或-13.1微米；
• 當接受HDq16方案時，在第24週與第28週之間視網膜中央厚度之變化為約-58、-59、或-58.5微米；
• 當接受HDq16方案時，在第40週與第44週之間視網膜中央厚度之變化為約-41、-42、或-41.6微米；
• 在起始治療後第4、5、6、7、或8週之CRT之減小，此後該CRT之減小在該治療方案例如至至少第48週期間保持(例如，在約±17、±18、或±19微米內)；
• 視網膜中央厚度(CRT)減小約100、125、150、175、或200微米(例如，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週)；
• 在第48週或第60週時CRT減小約148至182微米(例如，148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183)(例如，如藉由光學同調斷層掃描(OCT)所測量的)，例如其中基線CRT係約449、450、455、或460微米；
• 視網膜中央厚度(CRT)減小例如至少約100、125、130、135、140、145、149、150、155、160、165、170、171、172、173、174、或175微米(例如，自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週)；
• 罹患血管新生眼睛病症(例如，DR或DME)之個體中之眼部(例如，眼內壓)及非眼部安全性(例如，高血壓事件或APTC事件)或死亡率類似於阿柏西普之眼部及非眼部安全性或死亡率，對於前3、4、或5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普；
• 在第一劑量後約0.1667天，血漿中之游離阿柏西普濃度為約0.149 (±0.249) mg/l；例如，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普濃度係無法偵測的，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約0.3333天，血漿中之游離阿柏西普濃度為約0.205 (±0.250) mg/l；例如，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普濃度係無法偵測的，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約1天，血漿中之游離阿柏西普濃度為約0.266 (±0.211) mg/l；例如，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普濃度係無法偵測的，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約2天，血漿中之游離阿柏西普濃度為約0.218 (±0.145) mg/l；例如，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普濃度係無法偵測的，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約4天，血漿中之游離阿柏西普濃度為約0.140 (±0.0741) mg/l；例如，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普濃度係無法偵測的，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約7天，血漿中之游離阿柏西普濃度為約0.0767 (±0.0436) mg/l；例如，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普濃度係無法偵測的，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約14天，血漿中之游離阿柏西普濃度為約0.0309 (±0.0241) mg/l；例如，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普濃度係無法偵測的，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約21天，血漿中之游離阿柏西普濃度為約0.0171 (±0.0171) mg/l；例如，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普濃度係無法偵測的，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約28天，血漿中之游離阿柏西普濃度為約0.00730 (±0.0113) mg/l；例如，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普濃度係無法偵測的，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約0.1667天，血漿中之經調整的結合阿柏西普濃度為約0.00698 (±0.0276) mg/l；例如，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普濃度，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約0.3333天，血漿中之經調整的結合阿柏西普濃度為約0.00731 (±0.0279) mg/l；例如，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普濃度，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約1天，血漿中之經調整的結合阿柏西普濃度為約0.0678 (±0.0486) mg/l；例如，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普濃度，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約2天，血漿中之經調整的結合阿柏西普濃度為約0.138 (±0.0618) mg/l；例如，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普濃度，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約4天，血漿中之經調整的結合阿柏西普濃度為約0.259 (±0.126) mg/l；例如，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普濃度，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約7天，血漿中之經調整的結合阿柏西普濃度為約0.346 (±0.151) mg/l；例如，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普濃度，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約14天，血漿中之經調整的結合阿柏西普濃度為約0.374 (±0.110) mg/l；例如，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普濃度，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約21天，血漿中之經調整的結合阿柏西普濃度為約0.343 (±0.128) mg/l；例如，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普濃度，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約28天，血漿中之經調整的結合阿柏西普濃度為約0.269 (±0.149) mg/l；例如，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普濃度，例如其中個體未接受玻璃體內VEGF抑制劑(例如，阿柏西普)治療至少12週；
• 在第一劑量後約0.965(例如，約1)天，血漿中之游離阿柏西普達至最大濃度；
• 達至約0.310 mg/l (±0.263)之血漿中之游離阿柏西普的最大濃度；
• 血漿中之個別游離阿柏西普濃度(C
max)為約0至約1.08 mg/L(0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、或1.1 mg/l)；
• 每劑量(mg)阿柏西普之血漿中游離阿柏西普的最大值(mg/l)為約0.0388 (±0.00328) mg/l/mg；
• 在第一劑量後約14天，血漿中之經調整的結合阿柏西普達至最大濃度；
• 達至約0.387 mg/l (±0.135)之血漿中之經調整的結合阿柏西普的最大濃度；
• 血漿中之經調整的結合阿柏西普濃度為約0.137至約0.774 mg/L(0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8 mg/l)；
• 每劑量(mg)阿柏西普之血漿中經調整的結合阿柏西普濃度的最大值(mg/l)為約0.0483 (±0.0168) mg/l/mg；
• 治療48或60週後不具有針對阿柏西普之抗藥物抗體；
• 美國國家眼科機構視覺功能問卷(NEI-VFQ-25)總分(例如，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週)相對於治療前基線之改進，例如當接受HDq12方案時，改進約4、5、或6，或當接受HDq16方案時，改進約2、3、或4；例如其中基線得分係約76或77；
• 無黃斑部水腫(例如，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週)；及/或
• 罹患DR或DME之個體中之療效及/或安全性類似於以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg經玻璃體內給藥達前5次注射之阿柏西普的療效及/或安全性，例如其中療效測量為BCVA增加及/或視網膜中央厚度減小，例如其中安全性測量為不良事件(任何注射後30天內任何時間發生的治療引發不良事件)之發生率，諸如血壓升高、眼內壓升高、視力損傷、玻璃體漂浮物、玻璃體剝離、虹膜新生血管、及/或玻璃體出血。
因此，本發明提供以下：
• 一種方法，其用於達成與阿柏西普之非劣性BVCA相比的非劣性BVCA，對於前3、4、或5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥阿柏西普；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第60週BCVA(根據ETDRS字母得分)增加約7、8、或9個字母，其中基線BCVA係約61、62、及63；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第48週或第60週時BCVA(根據ETDRS字母得分)為至少約69個字母；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成其中自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週後BCVA不損失5、10、15、或69個字母或更多個字母；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週最佳矯正視力(根據ETDRS字母得分)之改進；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週、第48週、或第60週最佳矯正視力(BVCA)之改進；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自起始治療之第48週與第60週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)為約69、70、71、72、或73；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第36週與第48週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)相對於起始治療之變化為約7、8、或9，其中在第36週至第48週之間的任何時間點BCVA係約60或70；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第48週與第60週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)相對於起始治療之變化為約7、8、或9，其中在第48週至第60週之間的任何時間點BCVA係約69、70、71、72、或73；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、或60週，如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表或Snellen等效所測量的，BCVA增加≥4個字母、≥5個字母、≥6個字母、≥7個字母、≥8個字母、≥9個字母、或≥10個字母；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成其中第48週或第60週時BCVA不損失5、10、或15個字母(根據ETDRS字母得分)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成第48週或第60週時增進至少5、10、或15個字母(根據ETDRS字母得分)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受aHDq12方案時，在起始治療後12週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進7個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA改進8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA改進約8或9個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始治療後約第8週BCVA改進，此後該改進在治療方案至至少第48週或第60週期間保持(在約±1或±2個ETDRS字母內或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA為約73個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，當基線BCVA係約≤73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，當基線BCVA係約＞73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受AHDq16方案時，當基線BCVA係約≤73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約8或9個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受AHDq16方案時，當基線BCVA係約＞73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，當基線CRT係＜約400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，當基線CRT係≥400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq16方案時，當基線CRT係＜約400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq16方案時，當基線CRT係≥約400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時BVCA(根據ETDRS字母得分)增進≥5、≥10、或≥15個字母；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予；
• 一種方法，其用於達成自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)改進≥2級或≥3級；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、或60週糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)改進≥2級；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成如藉由光學同調斷層掃描(OCT)測量的，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時在視窩中心處及中央子域中不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成如藉由螢光素血管攝影術(FA)所測量的，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時視網膜無血管滲漏；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時維持無液體視網膜(在視窩中心處及中央子域中總液體、IRF、及/或SRF)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成如藉由螢光素血管攝影術所測量的，在第48週或第60週時ETDRS網格內之螢光素滲漏之總面積(mm
2)減少約12、13、或14 mm
2或更多；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時，在頻域光學同調斷層掃描(SD-OCT)上不含液體之視網膜；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週時在視窩中心處不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週之乾燥視網膜；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成如藉由光學同調斷層掃描(OCT)測量的，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時不具有液體之視窩中心；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後4週視網膜中央厚度之變化為約-118或-118.3微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-124、或-125、或-124.9、或-125.5微米(±17、18、或19微米)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後8週視網膜中央厚度之變化為約-137或-137.4微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-139、或-140、或-139.6、或-140.3微米(±17、18、或19微米)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後12週視網膜中央厚度之變化為約-150或-150.1微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-152、或-153、或-152.7、或-153.4微米(±17、18、或19微米)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後16週視網膜中央厚度之變化為約-139或-139.4微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-145、或-146、或-145.5、或-146.4微米(±17、18、或19微米)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後20週視網膜中央厚度之變化為約-117或-117.1微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-112、或-113、或-112.5、或-113.3微米(±17、18、或19微米)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後24週視網膜中央厚度之變化為約-158或-158.1微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-103、或-104、或-103.8、或-104.3微米(±17、18、或19微米)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後28週視網膜中央厚度之變化為約-146、或-147、或-146.7微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-162或-162.3微米(±17、18、或19微米)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後32週視網膜中央厚度之變化為約-132微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-145、或-146、或-145.8微米(±17、18、或19微米)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後36週視網膜中央厚度之變化為約-168或-168.1微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-124、或-125、或-124.7、或-125.2微米(±17、18、或19微米)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後40週視網膜中央厚度之變化為約-163微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-122、或-123、或-122.5、或-123.1微米(±17、18、或19微米)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後44週視網膜中央厚度之變化為約-147、或-148、或-147.4微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-164、或-164.1、或-164.3微米(±17、18、或19微米)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後48週視網膜中央厚度之變化為約-171、或-172、或-171.7微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-148、或-149、或-148.3、或-149.4微米(±17、18、或19微米)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成當接受HDq12方案時，在起始治療後60週視網膜中央厚度之變化為約-181.95或-176.24微米(±17、18、或19微米)；或當接受HDq16方案時，變化為約-166.26或-167.18微米(±17、18、或19微米)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在起始治療後第4、5、6、7、或8週之CRT之減小，此後該CRT之減小在該治療方案至至少第48週或第60週期間保持(在約±17、±18、或±19微米內)；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時視網膜中央厚度(CRT)減小約100、125、150、175、或200微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成如藉由光學同調斷層掃描(OCT)測量的，在第48週或第60週時CRT減小約148至182微米，其中基線CRT係約449、450、455、或460微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、或60週視網膜中央厚度(CRT)減小至少約100、125、130、135、140、145、149、150、155、160、165、170、171、172、173、174、或175微米；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約0.1667天，血漿中之游離阿柏西普為約0.149 (±0.249) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約0.3333天，血漿中之游離阿柏西普為約0.205 (±0.250) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，例如其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約1天，血漿中之游離阿柏西普為約0.266 (±0.211) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約2天，血漿中之游離阿柏西普為約0.218 (±0.145) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約4天，血漿中之游離阿柏西普為約0.140 (±0.0741) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約7天，血漿中之游離阿柏西普為約0.0767 (±0.0436) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約14天，血漿中之游離阿柏西普為約0.0309 (±0.0241) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約21天，血漿中之游離阿柏西普為約0.0171 (±0.0171) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約28天，血漿中之游離阿柏西普為約0.00730 (±0.0113) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普前一劑量；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約0.1667天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.00698 (±0.0276) mg/l；其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約0.3333天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.00731 (±0.0279) mg/l；其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，例如其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約1天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.0678 (±0.0486) mg/l；其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，例如其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約2天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.138 (±0.0618) mg/l；其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普蛋白質治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約4天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.259 (±0.126) mg/l；其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約7天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.346 (±0.151) mg/l；其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約14天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.374 (±0.110) mg/l；其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約21天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.343 (±0.128) mg/l；其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約28天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.269 (±0.149) mg/l；其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約0.965天，血漿中之游離阿柏西普達至最大水平；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成約0.310 mg/l (±0.263)之血漿中之游離阿柏西普的最大水平；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成約0至約1.08 mg/L(0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、或1.1 mg/l)之血漿中之游離阿柏西普；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成每劑量(mg)阿柏西普之血漿中游離阿柏西普的最大值(mg/l)為約0.388 (±0.0328) mg/l/mg；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在第一劑量後約14天，血漿中之經調整的結合阿柏西普達至最大水平；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成約0.387 mg/l (±0.135)之血漿中之經調整的結合阿柏西普的最大水平；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.137至約0.774 mg/L；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成每劑量(mg)阿柏西普之血漿中經調整的結合阿柏西普的最大值(mg/l)為約0.483 (±0.0168) mg/l/mg；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成在治療48或60週後針對阿柏西普之抗藥物抗體的無法偵測的血漿濃度；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週美國國家眼科機構視覺功能問卷(NEI-VFQ)總分相對於治療前基線之改進；在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中無黃斑部水腫，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(HDq12-20方案)、或12週(HDq12方案)、或16週(HDq16方案)、或20週(HDq20方案)投予。
• 一種方法，其用於達成：
當接受HDq12方案時，在起始治療(第0週)與第4週之間視網膜中央厚度之變化為約-118、或-119、或-118.3微米；
當接受HDq12方案時，在第4週與第8週之間視網膜中央厚度之變化為約-19、-20、或-19.1微米；
當接受HDq12方案時，在第8週與第12週之間視網膜中央厚度之變化為約-12、-13、或-12.7微米；
當接受HDq12方案時，在第20週與第24週之間視網膜中央厚度之變化為約-40或-41微米；
當接受HDq12方案時，在第32週與第36週之間視網膜中央厚度之變化為約-36、-37、或-36.1微米；
當接受HDq12方案時，在第44週與第48週之間視網膜中央厚度之變化為約-24、-25、或-24.3微米；
當接受HDq12方案時，在第48週與第60週之間視網膜中央厚度之變化為-4、-5、或-4.5微米；
當接受HDq16方案時，在起始治療(第0週)與第4週之間視網膜中央厚度之變化為約-124、-125、或-124.9微米；
當接受HDq16方案時，在第4週與第8週之間視網膜中央厚度之變化為約-14、-15、或-14.7微米；
當接受HDq16方案時，在第8週與第12週之間視網膜中央厚度之變化為約-13、-14、或-13.1微米；
當接受HDq16方案時，在第24週與第28週之間視網膜中央厚度之變化為約-58、-59、或-58.5微米；
當接受HDq16方案時，在第40週與第44週之間視網膜中央厚度之變化為約-41、-42、或-41.6微米；及/或
當接受HDq16方案時，在第48週與第60週之間視網膜中央厚度之變化為-18、-19、或-18.9微米；
在患有血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)的有需要之個體中，包含向個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週(HDq12方案)或16週(HDq16方案)投予。
結合阿柏西普(經調整的結合阿柏西普)之分子量調整濃度係藉由將觀測到的濃度乘以0.717來計算，以解釋本文中所論述之濃度-時間曲線中血漿中複合物中的目標VEGF量。
在本發明之一實施例中，CRT及/或視網膜液係如頻域光學同調斷層掃描(SD-OCT)所測量。在本發明之一實施例中，只要個體接受治療方案，則維持此等達成中之任一者。
在本發明之一實施例中，接受血管新生眼睛病症(例如糖尿病性黃斑部水腫(DME)及/或糖尿病性視網膜病變(DR))之治療的個體與接受根據處方劑量方案Eylea的個體相比未經歷或不太可能經歷：
• 眼部嚴重TEAE(例如，起始治療後直至第48週)，例如囊下性白內障、視網膜剝離、潰瘍性角膜炎、玻璃體出血或眼內壓升高、閉角型青光眼、白內障、脈絡膜剝離、視網膜剝離、視網膜出血、皮膚裂傷、及/或玻璃體出血；
• TEAE眼內發炎(例如，起始治療後直至第48週)，例如脈絡膜視網膜炎、虹膜睫狀體炎、虹膜炎、葡萄膜炎、玻璃體細胞、及/或玻璃體炎；
• 非眼部嚴重TEAE(例如，起始治療後直至第48週)，例如急性左心室衰竭、急性心肌梗塞、心臟驟停、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、covid-19肺炎、壞疽、肺炎、低鈉血症、腦血管意外、急性腎損傷、急性呼吸衰竭、心絞痛、胸痛、蜂窩組織炎、肺炎、急性腎盂腎炎、尿路感染、上肢骨折、低鈉血症、骨關節炎、膀胱贅瘤、及/或腦血管意外；
• 治療引發APTC事件(例如，起始治療後直至第48週)，例如非致命性心肌梗塞、非致命性中風、及/或血管性死亡；
• 治療引發高血壓事件(例如，起始治療後直至第48週)，例如血壓(舒張壓及/或心縮壓)升高、高血壓、舒張期高血壓、收縮期高血壓、高血壓危象(hypertensive crisis)、高血壓急症(hypertensive emergency)、急迫性高血壓(hypertensive urgency)、不穩定高血壓、及/或白袍性高血壓；
• 潛在臨床顯著值(例如，起始治療後直至第48週)，例如收縮壓≥160 mmHg，及自基線增加≥20 mmHg；及/或舒張壓≥110 mmHg，及自基線增加≥10 mmHg；及/或
• 死亡(例如，起始治療後直至第48週)，例如由於心臟驟停、心臟呼吸驟停、左心室衰竭、心肌梗塞、死亡、猝死、covid-19、肺炎、糖尿病代謝代償不全、子宮內膜癌、急性腎損傷、腹部絞窄性疝、吸入性肺炎、顱骨骨折、轉移性贅瘤、及/或非小細胞肺癌
本發明進一步包括用於達成罹患DR及/或DME之個體中之藥物動力學效應的方法，其包含向個體之眼睛投予
至少一個劑量(例如，第一劑量)之約≥8 mg VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)。藥物動力學效應可係下文所闡述之一或多者：
• 相對於2 mg劑量之VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之眼部清除，游離VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之眼部清除減少例如約34%；
• 例如在第一劑量之約1、2、或3天內，血漿中0.2至0.3(例如，0.310或0.245)mg/l游離VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)；
• 例如在第一劑量之約14、15、或16天內，血漿中約0.38或0.5 mg/l經調整的結合VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)；
• 在第一劑量之約3或4週達至血漿中之游離VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)的LLOQ(約15.6 ng/ml)；
• 在第一劑量之約15週達至眼部隔室中之游離VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)的LLOQ(約15.6 ng/ml)；
• 達至游離VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)的LLOQ(約15.6 ng/ml)，比達成2 mg劑量之拮抗劑耗時長約6週；
• VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)自眼部隔室中之清除係約0.41 ml/天；
例如，其中向個體投予：
單一初始劑量之約≥8 mg或更多的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)、接著一或多個第二劑量之約≥8 mg或更多的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)、接著一或多個第三劑量之約≥8 mg或更多的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週(較佳地，4週)投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週(較佳地，12、16、或20週)投予。
在本發明之一實施例中，用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性黃斑部水腫的方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予≥8 mg阿柏西普(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每8至16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予≥8 mg阿柏西普(0.07 mL)。
在本發明之一實施例中，用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)的方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予≥8 mg阿柏西普(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每8至16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予≥8 mg阿柏西普(0.07 mL)。
某些個體可例如基於某些排除標準之存在而排除在投予之外。例如，在本發明之一實施例中，標準係以下中之一或多者：眼部感染、眼周感染；活動性眼內發炎；及/或例如對阿柏西普或其調配物之任何組分的過敏性。本文中所呈現之方法可包括根據此類排除標準評估個體及若在個體中發現排除標準中之任一或多者，而將個體排除在投予之外的步驟；且若未發現排除標準，則進行投予。
在本發明之一實施例中，監測接受VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)之個體的不良事件(AE)，諸如結膜出血、白內障、玻璃體剝離、玻璃體漂浮物、角膜上皮缺損、及/或眼內壓升高。若發現AE，則可治療該個體之AE且可中斷或繼續治療。
本發明之方法可包括準備步驟，其包括使用包裝在一起的(包括形成本發明之部件的此類物品的套組)
• 一個具有保護性塑膠蓋及塞子的單一劑量玻璃小瓶，其含有約70微升的包含≥8 mg阿柏西普之水性調配物；
• 一個包括尖端及斜面的18規格x 1½吋、5微米的過濾針頭；
• 一個30規格x ½吋注射針頭；及
• 一個具有70微升體積之刻度線的1 mL魯爾鎖注射器。
步驟可包括例如：(1)目視檢查小瓶中之水性調配物，且若可見微粒、混濁、或變色，則使用另一瓶含有阿柏西普之水性調配物；(2)自該小瓶移除該保護性塑膠蓋；及(3)用酒精擦拭清潔小瓶之頂部；接著，使用具有以下步驟之無菌技術：(4)自其等包裝移除18規格x 1½吋、5微米的過濾針頭及1 mL注射器；(5)藉由將其扭轉至魯爾鎖注射器尖端來將過濾針頭附接至注射器；(6)將過濾針頭推入瓶塞中心，直至針頭完全插入小瓶中，且尖端接觸小瓶之底部或底部邊緣；(7)將所有阿柏西普小瓶內容物抽出至注射器中，保持小瓶直立，略微傾斜，同時確保過濾針頭之斜面浸入液體中；(8)繼續傾斜小瓶，在抽出期間，保持過濾針頭之斜面浸入調配物中；(9)當清空小瓶時將柱塞桿充分拉回，以便完全清空過濾針頭；(10)自注射器移除過濾針頭，且丟掉過濾針頭；(11)自其包裝移除30規格x ½吋注射針頭，且藉由將注射針頭牢固地扭轉至魯爾鎖注射器尖端來將注射針頭附接至注射器；(12)握住注射器，針頭朝上，且檢查注射器是否有氣泡，若有氣泡，則用手指輕輕敲擊注射器，直至氣泡升至頂部；及(13)緩慢按下柱塞，使得柱塞尖端與注射器上之標記70微升的刻度線對齊。
較佳地，如在本發明之方法中進行的VEGF拮抗劑(例如，VEGF受體融合蛋白，諸如阿柏西普)注射係在受控的無菌條件下進行，該等受控的無菌條件包含外科手消毒及使用無菌手套、無菌腹布、及無菌開瞼器(或等效物)，並且在注射之前投予麻醉及局部廣效殺菌劑。
切換
本發明包括以下實施例：其中個體具有接受一或多個劑量之阿柏西普或任何其他VEGF拮抗劑(例如，2 mg阿柏西普，諸如Eylea(例如，2q8方案)，或一或多個劑量之約8 mg阿柏西普)之歷史，然後自方案中之任何步驟開始切換至本發明之給藥方案，例如HDq12、HDq16、HDq20、HDq12-20、或HDq16-20。
例如，個體可能已起始投予由第一製程製造之阿柏西普(第一阿柏西普)，然後切換至由不同製程製造之阿柏西普(例如，第二阿柏西普；例如生物相似性阿柏西普)；例如，其中各製程係由不同製造商進行。
個體最初可根據包含每月投予5次初始劑量，接著每8週投予一或多個維持劑量(例如，Eylea)的2q8給藥方案接受阿柏西普，然後切換至HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案。HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案中所投予之阿柏西普可能已由不用製程，例如由不同製造商製造。
另外，個體可接受阿柏西普之HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，然後切換至由不同製程，例如由不同製造商製造之阿柏西普，同時保持接受HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案。
本發明涵蓋但不限於用於治療血管新生眼睛病症(較佳地，DR及/或DME)之方法，其中個體自用於HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案中之第一阿柏西普(由一個製程製造)切換至用於HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20方案中之第二阿柏西普(由另一製程製造)。本發明包括以下實施例：其中個體在接受初始劑量、一或多個第二劑量、或一或多個第三/維持劑量之第一阿柏西普HDq12-20、或HDq20、或HDq12、或HDq16方案後在任何給藥階段(初始、第二、或第三/維持)時起始第二阿柏西普HDq12-20、或HDq20、或HDq12、或HDq16方案治療。因此，本發明包括以下實施例：其中個體自第一HDq12-20、或HDq20、或HDq12、或HDq16方案之任何階段切換至第二HDq12-20、或HDq20、或HDq12、或HDq16方案之任何階段。較佳地，個體將在對應於第一HDq12-20、或HDq20、或HDq12、或HDq16方案停止給藥之給藥階段的給藥階段開始接受第二阿柏西普HDq12-20、或HDq20、或HDq12、或HDq16方案，例如若以第一阿柏西普療法的特定第二劑量到期，則個體將及時接受第二阿柏西普的相同的第二劑量，且例如此後視需要繼續接受根據HDq12-20、或HDq20、或HDq12、或HDq16方案的第二阿柏西普。
本發明亦涵蓋但不限於用於治療血管新生眼睛病症之方法，其中個體自用於2q8中之第一阿柏西普切換至用於HDq12-20、或HDq20、或HDq12、或HDq16方案中之第二阿柏西普。本發明包括以下實施例：其中個體在接受初始劑量、一或多個第二劑量、或一或多個第三/維持劑量之第一阿柏西普2q8方案後在任何給藥階段(初始、第二、或第三/維持)時起始第二阿柏西普HDq12-20、或HDq20、或HDq12、或HDq16方案治療。因此，本發明包括以下實施例：其中例如個體在接受第一阿柏西普的2q8方案中之初始及單個第二劑量之後直接切換至第二阿柏西普的HDq12-20、或HDq20、或HDq12、或HDq16方案之維持階段。
在本發明之一實施例中，已接受根據處方劑量方案之初始、一或多個第二劑量、及/或一或多個第三劑量之2 mg阿柏西普(例如，Eylea)療法(例如，2q8)之個體可接受≥8 mg劑量之阿柏西普、在約8、或10、或12週內接受治療醫師的評估，且若根據治療醫師之診斷每12週、或每16週、或每20週給藥係適當的(例如，不存在BCVA過度損失及/或CRT增加)，則繼續每12至20週、12週、或16週、或20週以≥8 mg阿柏西普給藥該個體。
本發明包括用於治療或預防有需要之個體中之血管新生眼睛病症(較佳地，DR或DME)的方法，其藉由向該個體投予≥8 mg阿柏西普，其中：
• 個體已接受初始≥8 mg劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在1個月後，向個體投予第一個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
或
• 個體已接受初始≥8 mg劑量之阿柏西普及1個月後，第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
或
• 個體已接受初始≥8 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普、及另一個月後，第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在12至20、或12或16或20週後，向個體投予第1個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12至20週、或12或16或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
或
• 個體已接受初始≥8 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普、及另一個月後，第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，接著此後每12至20、或12或16或20週，個體已接受一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；且接著該方法包含：在最後一個維持劑量之阿柏西普之12至20、或12或16或20週後，向個體投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12至20、或12或16或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
患者可自參考2 mg阿柏西普給藥方案切換至HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案之特定步驟。例如，個體可僅接受初始2 mg之參考劑量，然後跳過HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20之初始及第二劑量，開始接受HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20維持劑量。本發明包括用於治療或預防有需要之個體中之DR及/或DME的方法，其藉由向該個體投予≥8 mg阿柏西普，其中：
(1) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在1個月後，向個體投予初始≥8 mg劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(2) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在1個月後，向個體投予第一個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(3) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在1個月後，向個體投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及接著此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(4) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在1個月後，向個體投予第1個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12至20週、或12或16或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(5) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予初始≥8 mg劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(6) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予第一個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(7) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及接著此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(8) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予第1個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12至20週、或12或16或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(9) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予初始≥8 mg劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(10) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予第一個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(11) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在又1個月後，向個體投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及接著此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(12) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在2個月後，向個體投予第1個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12至20週、或12或16或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(13) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在1個月後，向個體投予初始≥8 mg劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(14) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在1個月後，向個體投予第一個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(15) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在1個月後，向個體投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及接著此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(16) 個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之阿柏西普，接著該方法包含：在2個月後，向個體投予第1個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12至20週、或12或16或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(17) 該個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之阿柏西普；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之阿柏西普；此後接著該方法包含：在2個月後，向個體投予初始≥8 mg劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(18) 該個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之阿柏西普；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之阿柏西普；此後接著該方法包含：在2個月後，向個體投予第一個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(19) 該個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第4個2 mg第二劑量之阿柏西普；此後接著該方法包含：在2個月後，向個體投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案每12至20、或12或16或20週投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(20) 該個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第4個2 mg第二劑量之阿柏西普，此後接著該方法包含：在2個月後，向個體投予第1個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12至20週、或12或16或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(21) 該個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第4個2 mg第二劑量之阿柏西普；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個阿柏西普維持劑量之後2個月，向個體投予初始≥8 mg劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第1個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(22) 該個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之阿柏西普；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之阿柏西普；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個阿柏西普維持劑量之後2個月，向個體投予第一個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後1個月，投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普；以及接著，此後每12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
(23) 該個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之阿柏西普；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之阿柏西普；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，此後接著該方法包含：在最後一個阿柏西普維持劑量之後2個月，向個體投予第2個≥8 mg第二劑量之阿柏西普，及此後12至20、或12或16或20週，根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案每12至20、或12或16或20週投予一或多個≥8 mg維持劑量之阿柏西普；
或
(24) 該個體已接受初始2 mg劑量之阿柏西普、及1個月後，第1個2 mg第二劑量之阿柏西普、及又1個月後，第2個2 mg第二劑量之阿柏西普、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之阿柏西普；及1個月後，第4個2 mg第二劑量之阿柏西普；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個阿柏西普維持劑量之後2個月，向個體投予第1個≥8 mg維持劑量之阿柏西普，及根據HDq12-20、或HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案每12至20、或12或16或20週投予所有後續≥8 mg維持劑量之阿柏西普。
精確劑量的藥物遞送
本發明提供了如本文中所闡述之方法，其中VEGF拮抗劑(例如，阿柏西普)係以較高精確量用例如藥物遞送裝置(DDD)(例如，具有0.5 mL體積)進行遞送，該藥物遞送裝置經預填充抑或能夠自小瓶填充，且遞送體積在70與100微升之間，平均體積為約81、或82、或81至82微升，例如標準偏差為約4、或5、或4至5微升(例如，約4.5或4.46微升)或更小。在本發明之一實施例中，DDD為具有例如30規格、½吋針頭的注射器。
確保用裝置(諸如注射器)遞送之劑量之精確度的一種構件係採用其中劑量體積經裝置確定的注射器。若劑量體積經裝置確定，則該裝置經設計以僅遞送單一體積(例如，87微升)或具有有限量可接受誤差(± 4至5微升)的單一體積。因此，若恰當地使用，則使用者無法遞送錯誤劑量(例如，無法遞送超過該裝置之預期體積)。
本發明包括以下實施例：其中約8 mg或更多之精確劑量係遞送至個體眼睛的約9、9.3、9.33、9.7、9.8、9.9、9.7至9.9 mg、或更多±約0.5、或±約0.51 mg之劑量。遞送劑量之體積可為例如約70、81、82、81.7、85、86、87、85至87微升±約4、4.45、4.5、或5微升。可用劑量遞送裝置(DDD)遞送劑量，該劑量遞送裝置為注射器。
高度精確劑量之VEGF拮抗劑(例如，阿柏西普)可藉由包括以下步驟之方法以例如經裝置確定(其中裝置係注射器)的體積遞送：(a)灌注注射器(例如，預填充注射器)，從而自注射器中去除空氣，且因而避免將空氣注射至眼睛中，此係藉由將柱塞桿推進注射器主體中預定的距離，直至柱塞桿之推進被止擋器阻止；(b)使柱塞桿圍繞縱軸旋轉；及(c)致動柱塞桿以施配預定(裝置確定的)體積(例如，約70、81、82、81.7、85、86、87、85至87微升，±約4、4.45、4.5、或5微升)之調配物；
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置(DDD)包含：
• 筒體，其包括縱軸、近端區域、及遠端區域，該近端區域包括開口，其中筒體經組態以將藥物接收於其中；
• 柱塞桿，其至少部分地安置於筒體內且自開口突出，其中柱塞桿包括具有複數個齒狀物之齒條；及
• 小齒輪，其具有複數個齒狀物，其經組態以與齒條之複數個齒狀物嚙合，
其中小齒輪相對於齒條之旋轉使柱塞桿之至少一部分沿著筒體之縱軸移動；例如，其進一步包含黏附至小齒輪之軸桿，其中軸桿之旋轉相對於齒條旋轉小齒輪，該齒條可包括黏附至軸桿之旋鈕。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置於筒體之遠端區域上的放大鏡。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含筒體內部之止擋器，其中止擋器黏附至柱塞桿之遠端。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括與小齒輪同軸安置的圓形棘輪，其中該圓形棘輪之直徑小於小齒輪之直徑；安置於小齒輪之外圓周的彈簧負載爪，其中該爪經組態以嚙合棘輪；及黏附至棘輪之軸桿，其中軸桿在一個方向上之旋轉導致小齒輪之旋轉，且軸桿在第二方向上之旋轉並不導致小齒輪之旋轉，例如其中棘輪安置於小齒輪之內部。在本發明之一實施例中，小齒輪包含複數個具有第一高度之齒狀物及具有大於第一高度之第二高度的止動齒，例如其中止動齒之第二高度防止小齒輪嚙合齒條之複數個齒狀物，及/或其中止動齒之第二高度經組態以接觸柱塞桿及齒條中之一者以停止小齒輪之旋轉。在本發明之一實施例中，柱塞桿包含內柱及外腔，且其中齒條安置於內柱上，例如其中小齒輪相對於齒條之旋轉使柱塞桿內柱獨立於外腔移動，及/或進一步包含以可移除方式黏附至小齒輪之軸桿，其中軸桿防止柱塞桿之外腔相對於筒體移動，且其中移除軸桿允許柱塞桿之外腔相對於筒體移動。在本發明之一實施例中，柱塞桿進一步包括主體及凸緣，該凸緣沿著該主體之縱向長度部分延伸且具有大於該主體之寬度的寬度；其中筒體進一步包含柱塞鎖，該柱塞鎖包括經組態以允許凸緣沿特定方向穿過第二柱塞鎖的通孔。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置(DDD)包含：
• 筒體，其包括縱軸、近端區域、遠端區域、及內部，該近端區域包括開口且該內部包括螺紋區域；及
• 柱塞桿，其至少部分安置於筒體內且自開口突出，該柱塞桿包括經組態以嚙合筒體內部之螺紋區域的螺紋區域，
其中柱塞桿圍繞藥物遞送裝置之縱軸旋轉使柱塞桿沿縱軸移動。在本發明之一實施例中，柱塞桿進一步包含沿第一方向自柱塞桿突出且位於柱塞桿之螺紋區域近側的凸塊(tab)，且其中筒體內部之螺紋區域進一步包含經大小設定且經組態以允許凸塊穿過筒體內部之螺紋區域的狹槽，例如其中狹槽包含平行於藥物遞送裝置之縱軸的第一區段及垂直於藥物遞送裝置之縱軸的第二區段，狹槽可包含平行於藥物遞送裝置之縱軸的第三區段，其中第二區段係在第一區段與第三區段之間。在本發明之一實施例中，凸塊為第一凸塊，且其中柱塞桿進一步包含沿與第一方向相反之第二方向自柱塞桿突出的第二凸塊，且其中筒體內部之螺紋區域進一步包含經大小設定且經組態以允許第二凸塊穿過筒體內部之螺紋區域的第二狹槽。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 筒體，其具有近端區域、遠端區域、近端區域中之開口、內部、及內部中之螺紋區域；
• 套筒，其部分安置於筒體內且自筒體之近端區域中的開口突出，該套筒包括與筒體內部之螺紋區域嚙合之螺紋區域；
• 柱塞桿，其至少部分安置於套筒內；及
• 止擋器，其在筒體內且位於套筒遠側，該止擋器連接至柱塞桿之遠端，
其中套筒沿第一方向圍繞藥物遞送裝置之縱軸旋轉使套筒朝向筒體之遠端區域移動。在本發明之一實施例中，套筒沿第一方向旋轉使止擋器朝向筒體之遠端區域移動。在本發明之另一實施例中；套筒包括內部通道，且止擋器之直徑大於內部通道之直徑；及/或套筒包括安置於套筒之外部的凸塊，該凸塊位於筒體內部之螺紋區域近側，且其中凸塊阻止套筒朝向筒體之遠端區域移動，例如其中凸塊經組態以在灌注藥物遞送裝置之後阻止套筒朝向筒體之遠端區域移動或其中凸塊係第一凸塊，且其中套筒進一步包括安置於套筒之外部的第二凸塊，該第二凸塊位於筒體內部之螺紋區域遠側，其中第二凸塊阻止套筒朝向筒體之近端區域移動。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包含：
• 筒體，其包括近端區域及遠端區域，該近端區域包括開口；
• 柱塞桿，其包括主體及凸緣，該凸緣沿主體之縱向長度部分延伸且具有大於主體之寬度的寬度，該柱塞桿至少部分安置於筒體內且自開口突出；
• 第一柱塞鎖，其安置於筒體上，該第一柱塞鎖經組態以阻擋凸緣進入筒體；及
• 第二柱塞鎖，其安置於筒體中，該第二柱塞鎖包括經組態以允許凸緣沿特定方向穿過第二柱塞鎖的通孔。
舉例而言，在本發明之一實施例中，第一柱塞鎖為可移除的及/或易碎的。在本發明之一實施例中，第一柱塞鎖與第二柱塞鎖之間的距離等於止擋器必須行進以灌注藥物遞送裝置的距離；及/或柱塞桿可圍繞藥物遞送裝置之縱軸旋轉。
來自具有柱塞桿及筒體之此DDD的物質(例如，包括如本文所描述之阿柏西普的調配物)可如下施配：
• 將柱塞桿推進筒體中預定距離直至柱塞桿之推進被止擋器阻止；
• 停用止擋器；及
• 致動柱塞桿(例如，其包括凸緣，其中止擋器包括防止凸緣進入筒體之鎖定件；或其包括凸緣，其中止擋器包括含防止凸緣進入筒體之鎖定件)以遞送該物質。
推進柱塞桿可包含使小齒輪相對於安置於柱塞桿上之齒條旋轉的步驟，例如其中止擋器包括以可移除方式黏附至小齒輪之軸桿，且其中停用止擋器包括自小齒輪移除軸桿。停用止擋器可包含旋轉柱塞桿之步驟。在本發明之一實施例中，停用止擋器包含移除鎖定件及/或斷開鎖定件之步驟。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 筒體，其包括縱軸、近端區域、及遠端區域，該近端區域包括開口及安置於筒體內部之齒條，該齒條具有複數個齒狀物，其中筒體經組態以將藥物接收於其中；
• 柱塞桿，其至少部分地安置於筒體內且自開口突出，其中柱塞桿包括具有複數個齒狀物之齒條；小齒輪，其具有複數個齒狀物，其經組態以與柱塞桿齒條之複數個齒狀物嚙合；及
• 內柱塞，其藉由桿耦接至小齒輪，其中小齒輪相對於柱塞桿齒條之旋轉使得內柱塞沿筒體之縱軸移動；
例如其中小齒輪之齒狀物進一步經組態以與安置於筒體上之齒條的複數個齒狀物嚙合。在本發明之一實施例中，小齒輪係第一小齒輪，且進一步包括：與第一小齒輪共軸安置的第二小齒輪，該第二小齒輪具有小於第一小齒輪之直徑的直徑及經組態以與安置於筒體上之齒條之複數個齒狀物嚙合的複數個齒狀物，其中第一小齒輪之旋轉使得第二小齒輪相對於安置於筒體上之齒條旋轉且使得內柱塞沿筒體之縱軸移動。
參見國際專利申請公開案第WO2019/118588號。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置(DDD)包括：
• 主體；
• 柱塞桿，其部分安置於主體內；
• 突出部(protrusion)，其自柱塞桿延伸；及
• 阻擋組件，其耦接至主體之近端部分，其中該阻擋組件為凸緣片，
其中當突出部處於相對於阻擋組件之第一位置時，阻擋組件限制柱塞桿之遠端移動至第一停止點，且當突出部處於相對於阻擋組件之第二位置時，阻擋組件限制柱塞桿之遠端移動至第二停止點。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括：安置於主體中之止擋器，其中柱塞桿之遠端移動使止擋器向遠側移動；及安置於主體中的止擋器與主體之遠端之間的藥物物質，其中柱塞桿之遠端移動至第一停止點來灌注藥物遞送裝置，且柱塞桿之遠端移動至第二停止點自裝置之遠端施配預定體積之藥物物質。
在本發明之一實施例中，使突出部自第一位置移動至第二位置包含相對於阻擋組件扭轉柱塞桿。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括：阻擋組件近側中之空腔，該空腔經大小設定且經組態以容納突出部之一部分，其中當突出部相對於阻擋組件處於第二位置時，突出部位於空腔之近側，使得柱塞桿之遠端移動將突出部移動至空腔中；例如，其中空腔係第一空腔，且進一步包括：阻擋組件近側中之第二空腔，該第二空腔經大小設定且經組態以容納突出部之一部分，其中第一空腔及第二空腔位於藥物輸送裝置之中心縱軸之相對側。在本發明之一實施例中，柱塞桿穿過阻擋組件中之開口。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括在柱塞桿之近端部分的致動部分，其中突出部自致動部分延伸，例如其中致動部分包括大致圓柱形形狀，其直徑大於柱塞桿之其餘部分的寬度，其中突出部自大致圓柱形形狀之一側延伸，且其中致動部分進一步包含：致動部分之近端上的拇指墊；及大致圓柱形形狀之一側上之外表面上的環；例如，其進一步包括在阻擋組件上之近端套環，其中該致動部分部分地裝配在近端套環內部；例如，其中柱塞桿進一步包括一對自致動部分向遠側突出的延伸部且阻擋組件(例如，其包括一或多個沿著阻擋組件之底壁形成的凹痕；且其中各延伸部之一部分經組態以在柱塞桿相對於阻擋組件向遠端移動時由一或多個凹痕接收，以允許柱塞桿之遠端移動至第二停止點；或，其包括沿著阻擋組件之底壁形成的一或多個凹痕；且其中各延伸部之一部分經組態以在柱塞桿相對於阻擋組件向遠端移動時由一或多個凹痕接收，以允許柱塞桿之遠端移動至第二停止點；或，其包括沿著阻擋組件之側壁形成的一對內槽；且其中各延伸部之一部分經組態以在柱塞桿相對於阻擋組件旋轉時由一對內槽中之至少一者接收，以將延伸部自壓縮狀態徑向向外擴展至鬆弛狀態)包括一對開口；且其中各延伸部之一部分經組態以由第一停止點中之一對開口中之一者接收。在本發明之一實施例中，突出部為第一突出部，且進一步包含自柱塞桿沿與第一突出部相反之方向延伸的第二突出部。在本發明之一實施例中，阻擋組件可滑動地耦接至主體且包括第三空腔及一對擴展至第三空腔中之肋狀物，其中主體包括頂凸緣且該對肋狀物經組態以嚙合接納於第三空腔中之頂凸緣；其中該對內部肋狀物經組態以在頂凸緣上施加向遠端導引之力。在本發明之一實施例中，阻擋組件可滑動地耦接至主體，且包括經組態以嚙合該主體之一對可移動凸塊；且該對可移動凸塊在將主體接收於阻擋組件中時可橫向偏轉，且經組態以將徑向向內之力施加至主體上。在本發明之一實施例中，阻擋組件進一步包含一對指凸緣，且該等指凸緣中之每一者包含一紋理化表面，該紋理化表面具有增加阻擋組件之抓握力的預定圖案。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置(DDD)包括：
• 主體；
• 柱塞桿，其具有接觸主體內之止擋器的遠端，及包含帶有拇指墊之致動部分的近端；
• 複數個突出部，其自致動部分延伸；及
• 阻擋組件，其安置於主體上，該阻擋組件包括具有複數個狹槽之近端套環，
其中當突出部及狹槽呈相對於彼此之第一組態時，阻擋組件限制柱塞桿遠端移動至第一停止點，且當突出部及狹槽呈第二組態時，阻擋組件限制柱塞桿遠端移動至第二停止點，其中在第二組態中，狹槽經組態以在柱塞桿向遠端移動時接收突出部。在本發明之一實施例中，突出部及狹槽可藉由致動部分圍繞縱軸相對於阻擋組件旋轉而自第一組態移動至第二組態，且其中當突出部及狹槽呈第二組態時，突出部及狹槽不可移動至第一組態；及/或
第一停止點與第二停止點之間的差異等於止擋器必須行進以自主體之遠端排出預定體積之藥物產品的距離，且其中防止柱塞桿自第二停止點移動至第一停止點；及/或該複數個突出部包括兩個突出部，該兩個突出部係圍繞致動部分對稱安置之突出部；及/或阻擋組件進一步包含一對指凸緣；及/或該藥物遞送裝置係預填充注射器；及/或該藥物遞送裝置係可更換的：(a)藉由縱向移動柱塞桿，自使用前狀態更換至灌注狀態(例如，其中柱塞桿包括自致動部分向遠側安置之頸部，其中頸部與阻擋組件中之開口接合，以防止柱塞桿向近側移動，例如其中頸部與阻擋組件中之開口接合，以防止藥物輸送裝置自遞送狀態移動到灌注狀態)，直至柱塞桿達至第一停止點；(b)藉由使柱塞桿相對於阻擋組件旋轉直至突出部及阻擋組件處於第二組態，而自灌注狀態更換至遞送狀態；及(c)藉由縱向移動柱塞桿直至柱塞達至第二停止點，而自遞送狀態更換至使用狀態，其中藥物輸送裝置不可自使用狀態更換至遞送狀態、不能自遞送狀態更換至灌注狀態、或不能自灌注狀態更換至使用前狀態。在本發明之一實施例中，當柱塞桿在第二停止點時，止擋器並未接觸主體之遠端。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 主體；
• 柱塞桿，其包括：
• 遠側部分，其接觸主體內之止擋器；
• 近端，其包括安置在主體外部之大致圓柱形致動部分；及
• 兩個突出部，其自呈對稱組態之致動部分的相對側延伸；及
• 阻擋組件，其耦接至主體，該阻斷組件包括：套環，其經組態以接受該致動部分之遠端部分；及套環中的具有面向近端之開口的兩個空腔，其中各空腔經組態以接受兩個突出部中之一者的遠側部分；
其中柱塞桿可縱向移動且可圍繞縱軸相對於阻擋組件旋轉，且
其中當藥物遞送裝置呈預使用狀態時，突出部及空腔開口未縱向對準，且當藥物遞送裝置呈遞送狀態時，突出部及空腔開口經縱向對準。在本發明之一實施例中，阻擋組件進一步包含指凸緣，且進一步包含致動部分之側面上的肋狀表面。在本發明之一實施例中，柱塞桿進一步包括：自致動部分向遠側突出之兩個延伸部；及阻擋組件之套環中的複數個開口，其中各延伸部之一部分經組態以在柱塞桿相對於阻擋組件遠側移動時由複數個開口中之一者接收。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 主體；
• 動器，其安置於主體內；
• 套筒，其具有近端及遠端，該遠端安置於主體內之止動器近側；及
• 柱塞桿，其至少部分安置於套筒內；
其中當止動器處於預備位置時，(a)僅套筒、(b)僅柱塞桿或(c)套筒及柱塞桿兩者一起中的一者相對於主體向遠端推進將止動器推進至灌注位置，且其中當止動器處於灌注位置時，(a)僅套筒、(b)僅柱塞桿或(c)套筒及柱塞桿兩者一起中的另一者相對於主體向遠端推進將止動器推進至劑量完成位置。舉例而言，在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置在套筒之近端部分於主體之近端之間的可移除式阻擋組件(例如，其中阻擋組件為以可移除方式固定在套筒之至少一部分周圍的夾片)，阻擋組件阻礙套筒相對於主體向遠端推進，其中在移除阻擋組件之後，套筒相對於主體向遠端推進將止動器推進至灌注位置。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含將柱塞桿耦接至套筒的可移除式鎖定組件(例如，銷、凸塊或桿)，其中套筒及柱塞桿兩者一起相對於主體向遠端推進將止動器推進至灌注位置，其中在移除鎖定組件之後，僅柱塞桿相對於主體向遠端推進將止動器推進至劑量完成位置。在本發明之一實施例中，在劑量完成位置，柱塞桿之近端緊靠套筒之遠端，進而防止柱塞桿相對於主體進一步向遠端推進。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括安置於柱塞桿上之突出部；及安置於套筒之內壁上遠離柱塞桿之突出部的內突出部，其中僅柱塞桿相對於主體向遠側推進將止動器推進至灌注位置且使得柱塞桿之突出部與套筒之內突出部接觸，且其中在柱塞桿之突出部已與套筒之內突出部接觸之後，柱塞桿及套筒兩者相對於主體向遠側推進將止動器推進至劑量完成位置。在本發明之一實施例中，套筒包含指凸緣。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置於主體之近端處的止動器，該止動器經大小設定以在止動器處於完成位置後阻擋套筒或柱塞桿向遠端推進。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 主體；
• 柱塞桿，其具有安置於主體內之遠側部分及安置於主體之近端外部的近側部分，該近側部分具有大於遠側部分之寬度的寬度；及
• 阻塞物，其在相對於柱塞桿之阻塞位置中，防止柱塞桿自灌注位置向遠側推進至劑量完成位置，
其中阻塞物自阻塞位置移位准許柱塞桿向遠側推進至劑量完成位置，例如進一步包括黏附至主體之近端部分的套環，該套環圍繞柱塞桿之近側部分；及自套環徑向朝內延伸的套環突出部，其中柱塞桿之近側部分包括套環突出部突出至其中之通道，該通道包括圓周路徑及軸向劑量完成路徑，其中阻塞物包含套環突出部，當該套環突出部安置於通道之圓周路徑中時，防止柱塞桿向遠側推進至劑量完成位置，且其中阻塞物自阻塞位置移位包含圍繞縱軸扭轉柱塞桿以使套環突出部與軸向劑量完成路徑對準。舉例而言，在本發明之一實施例中，通道進一步包含自軸向劑量完成路徑偏移的軸向灌注路徑，且藉由圓周路徑連接至軸向劑量完成路徑，且柱塞桿之遠端移動使得套環突出部在軸向灌注路徑上行進，將柱塞桿推進至灌注位置。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含指凸緣。在本發明之一實施例中，柱塞桿之近側部分包括徑向朝外延伸之突出部，且藥物遞送裝置進一步包括：安置於柱塞桿之近側部分與主體之間的可旋轉對準組件，該對準組件包括通道，該通道經大小設定且經組態以容納柱塞桿突出部，其中當柱塞桿處於灌注位置時，該阻塞物包含通道之阻擋柱塞桿突出部之遠側軸向路徑的壁，且其中阻塞物自阻塞位置移位包含旋轉對準組件以自柱塞桿突出部之遠端軸向路徑移除通道壁，例如進一步包括耦接至主體之近端部分的指凸緣，其中可旋轉對準組件安置於指凸緣與柱塞桿之近側部分之間。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含安置於主體之近端的凸緣片，其中阻塞物包含當在相對於柱塞桿之阻塞位置時部分安置於柱塞桿之近端部分與凸緣片之間可移除帽。在本發明之一實施例中，移除帽允許柱塞桿之近端部分推進至劑量完成位置，其中在劑量完成位置，柱塞桿之近端部分接觸凸緣片。在本發明之一實施例中，當在阻塞位置時，可移除帽覆蓋柱塞桿之近端部分。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括安置於主體之近端與柱塞桿之近側部分之間的套環，該套環界定開口，其經大小設定以在柱塞桿向遠端推進超過灌注位置時容納柱塞桿之近端部分；其中阻塞物包含自柱塞桿之近端部分徑向向外凸出之凸塊，該凸塊防止柱塞桿之近端部分裝入套環開口，且其中套環開口之深度與柱塞桿必須行進以向遠側推進至劑量完成位置之距離一致，例如其中阻塞物自阻塞位置之移位包含移除凸塊或將凸塊壓縮至柱塞桿之近端部分之一側；及/或其中該凸塊係第一凸塊，且其中阻塞物進一步包含第二凸塊，其沿與第一凸塊之突出方向相反的方向自柱塞桿的近端部分徑向向外突出；及/或其中阻塞物包含凸塊，當處於阻塞位置時，該凸塊安置於主體與柱塞桿之近端部分之間，且其中柱塞桿包括安置於凸塊近端的幾何結構，其中當凸塊出於阻塞位置時，該幾何結構不能向遠側前進超過凸塊。舉例而言，阻塞物之移位可包含藉由牽拉凸塊自藥物遞送裝置移除凸塊。在本發明之一實施例中，DDD進一步包含凸緣片，其中凸塊之一部分安置於凸緣片之空腔內。在本發明之一實施例中，阻塞物之移位包括藉由使凸塊斷開而自藥物遞送裝置移除凸塊。在本發明之一實施例中，阻塞物包括凸緣片，在阻塞位置中，該凸緣片安置於主體之近端的近側，在柱塞桿之近端部分與主體之間，且藉由可移除阻擋組件與主體之近端隔開，且其中阻塞物自阻塞位置移位包含：移除阻擋組件；及使凸緣片向遠端朝向主體之近端移動。在本發明之一實施例中，柱塞桿包含徑向朝外延伸之突出部，其中阻塞物包含在阻塞位置具有位於突出部遠端且阻擋突出部向遠端移動且藉此阻擋柱塞桿向遠端移動之端部的槓桿，且其中阻塞物自阻塞位置移位包括致動槓桿以自其遠離突出部之位置移除該槓桿之端部。在本發明之一實施例中，藉由柱塞桿之近端部分與凸緣片之耦接至主體之部分之間的接觸防止柱塞桿向遠端推進超出劑量完成位置。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 主體；
• 黏附至主體之套筒，該套筒包括近端、遠端、及安置於套筒之圓周壁中的開口；
• 穿過套筒之柱塞桿，該柱塞桿包括安置於主體內之遠端部分及徑向延伸之突出部；
其中柱塞桿可自預備位置向遠端推進至主體中達至灌注位置，其中在灌注位置中，柱塞桿之突出部安置於開口內，且藉由突出部與開口之壁之間的接觸阻止柱塞桿進一步向遠端推進，且其中可在突出部上施加壓力以克服柱塞桿進一步向遠端推進的阻力。在本發明之一實施例中，套筒中之開口為第二開口，且套筒進一步包含安置於套筒之圓周壁中靠近第二開口的第一開口，及安置於套筒之圓周壁中遠離第二開口的第三開口，其中在預備位置中，柱塞桿之突出部安置於第一開口中，且藉由突出部與第一開口之壁之間的接觸阻止柱塞桿進一步向遠端推進，且其中在柱塞桿進一步向遠端推進超過灌注位置之後，柱塞桿之突出部安置於第三開口中，且防止柱塞桿進一步向遠端推進。在本發明之一實施例中，徑向延伸之突出部為第一突出部，且其中柱塞桿進一步包含與第一突出部相對的第二徑向延伸之突出部，且其中將第一及第二突出部朝向彼此擠壓，同時在柱塞桿上沿遠端方向施加軸向壓力來克服柱塞桿進一步向遠端推進的阻力。在本發明之一實施例中，突出部包含向遠端逐漸變細之輪廓以有助於柱塞桿向遠端推進。
在本發明之一實施例中，藥物遞送裝置包括：
• 主體；
• 柱塞桿，其包括安置於主體內之遠端部分及可旋轉元件；及
• 黏附至主體之套筒，該套筒包括柱塞桿可推進至其中之近端開口；
其中旋轉可旋轉元件使得柱塞桿向遠端推進至灌注位置，且其中一旦柱塞桿處於灌注位置，則阻止可旋轉元件之進一步旋轉。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括安置於主體之近端的套環，套環之內部包括形成近端螺旋路徑之近端螺紋部分，其中可旋轉元件包含包括突出部之柱塞桿的近端部分，其中柱塞桿之近端部分可繞縱軸旋轉，以導致突出部沿近端螺旋路徑向遠側行進，且其中一旦突出部達至套環之近端螺紋部分的末端，柱塞桿處於灌注位置，例如其中一旦柱塞桿處於灌注位置，柱塞桿可被軸向壓入主體內以將柱塞桿向遠側推進至劑量完成位置；及/或其中套環之內部進一步包括遠端螺紋部分，其中遠端螺紋部分之螺紋形成遠端螺旋路徑，該遠端螺旋路徑與近端螺旋路徑偏移且相對，其中突出部與遠端螺旋路徑對準來將柱塞桿置於灌注位置，且其中柱塞桿之近端部分的旋轉使突出部沿著遠端螺旋路徑向遠端行進，導致柱塞桿向遠端推進至劑量完成位置。
物質可使用此類具有柱塞桿及主體之DDD施配，可藉由包括以下之方法進行：
(a) 藉由將柱塞桿推進主體中預定距離直至柱塞桿之推進被止動器阻止來推進柱塞桿；
(b) 使柱塞桿圍繞縱軸旋轉；及
(c) 致動柱塞桿以施配物質之預定體積，
其中步驟(a)、(b)及(c)中無一者為可逆的。在本發明之一實施例中，DDD進一步包括凸緣片，其具有套環，且推進柱塞桿且致動柱塞桿包含將柱塞桿之致動部分壓入凸緣片之套環中；例如，其中柱塞桿包含突出部，且其中凸緣片之套環抵靠突出部以抵抗柱塞桿之推進。舉例而言，在本發明之一實施例中，其中旋轉柱塞桿包括相對於凸緣片扭轉柱塞桿之致動部分，直至柱塞桿上之突出部變成與凸緣片之套環中的空腔縱向對準，其可進一步包含將突出部推進至空腔中直至突出部緊靠空腔之遠側，其中當突出部緊靠空腔之遠側時施配物質之預定體積。
參見國際專利申請公開案第WO2020/247686號。
提供了自PHOTON試驗直至第48週之資料。PHOTON試驗中之患者處置資料闡述於圖5中，且基線人口統計資料如圖6及圖7中所示。每週注射之平均患者暴露概述於圖8中。亦提供了關於視力變化之療效資料(BCVA；圖9)；耐藥性(圖10)；DRSS之變化(圖11)；視網膜液體(圖12)；及視網膜中央厚度(CRT)之變化(圖13)。另外，安全性資料闡述於圖14至圖24中。
實例
本發明包括用於達成任何個別結果或PK點之方法，例如藉由起始治療後指定的時間段(例如，在起始治療後Y天，BCVA改進X個ETDRS字母)如藉由向個體投予HDq12-20、HDq12、HDq16、或HDq20治療方案，在患有DR及/或DME之個體實例部分中所闡述。
實例 1 ：患有糖尿病性黃斑部水腫 (PHOTON) 之患者中之高劑量阿柏西普之療效及安全性的隨機、雙重遮蔽、活性對照的 2/3 期研究
此為患有黃斑中心之DME的患者中的2/3期、多中心、隨機化、雙重遮蔽的研究，以研究HD對2 mg阿柏西普之療效及安全性。將大約640名合格的患者隨機分組至3個治療組中，以1:2:1之比分至以下3個治療組：
1)
2q8：5次初始每月劑量後，每8週2 mg阿柏西普(=160)，
2)
HDq12：3次初始每月劑量後，每12週HD阿柏西普(8 mg) (n=320)，
3)
HDq16：3次初始每月劑量後，每16週HD阿柏西普(8 mg) (n=160)。
(參見圖1)
大約24名患者將包括於密集PK子研究(每組n=8，每組中一般日本人及一半非日本人)中。在所有參與者中，用於測量藥物濃度(PK)及抗藥物抗體(ADA)之血液樣本將在第一治療之前及在研究過程中之預先指定時間點獲得。
給藥排程
給藥排程闡述於圖3中。
主要終點
主要終點係第48週時之BCVA相對於基線之變化。
次要終點
關鍵次要療效終點係：
• 在第12週，視窩中心處不具有視網膜液之患者的比例。
• 第48週時具有糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)改進≥2級的
患者的比例
• 第60週時BCVA相對於基線之變化
額外的次要療效終點係：
• 第48週時增進≥15個字母之患者的比例
• 第48週時具有BCVA ≥69個字母之患者的比例
• 在第48週時，視窩中心處不具有液體之患者的比例
• 第48週時視網膜中央厚度(CRT)相對於基線之變化
• 在第48週時，在螢光素血管攝影術(FA)上無滲漏之患者的比例
• 第48週時美國國家眼科機構視覺功能問卷(NEI-VFQ)總分相對於基線之變化
• 至第48週如自基線所評估的阿柏西普之全身性藥物動力學
• 直至研究結束(EOS)週(第96週)對阿柏西普之免疫原性評定。
次要安全性終點係：
• 藉由評估直至第48、60、及96週之AE及嚴重不良事件(SAE)的安全性評估
探索性終點
探索性終點為：
• 第48週及第96週時在視窩中心處及在中央子域中不具有視網膜液(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之患者的比例
• 在48週及96週內達至無液體視網膜之時間(中心凹中央處及在中央子域中之總液體、IRF、及/或SRF)
• 在48週及96週內具有持續無液體視網膜之患者的比例(視窩中心處及在中央子域中之總液體、IRF、及/或SRF)
• 第48週及第96週時不具有臨床上顯著的黃斑部水腫(CSME)之患者的比例
• 在頻域光學同調斷層掃描(SD-OCT)上之液體；
• 第48週及第96週時具有DRSS改進≥3級之患者的比例
• 第48週及第96週時增進及損失≥5或≥10個字母之患者的比例
• 第48週及第96週時損失≥15個字母之患者的比例
• 直至第48、60、及96週隨機分組至HDq16的維持q16給藥間隔或更長之患者的比例
• 直至第48、60、及96週隨機分組至HDq12的維持q12給藥間隔或更長之患者的比例
• 基於最後一次注射訪視時之評定，指定注射間隔≥16或≥20週之患者的比例
除上文所指定之彼等者之外，可在第60週及第96週以探索性方式分析所有主要、次要及探索性終點。
療效變數
與主要療效終點相關之療效變數係視力。
與次要終點相關之療效變數係：
• BCVA
• 在頻域光學同調斷層掃描(SD-OCT)上視網膜液水平及視網膜厚度之評定
• 給藥間隔
• 使用NEI VFQ-25之生活品質
• 使用DRSS之糖尿病性視網膜病變嚴重程度水平
與探索性終點相關之療效變數為：
• 在SD-OCT上視網膜液水平及視網膜厚度之評估
• BCVA
• 給藥間隔
安全性變數
將藉由評估AE及SAE、眼部檢查、IOP、生命徵象(包括BP、心率、及溫度)、及臨床實驗室值來評估安全性。
藥物動力學變數
PK變數係在各時間點處血漿中游離、結合、經調整之結合及總阿柏西普之濃度。
免疫原性變數
免疫原性變數係在各研究訪視時間點處抗藥物抗體(ADA)狀態、效價、及中和抗體(NAb)狀態。
規劃的患者數目
研究將招募大約640名患者以隨機分組1:2:1(2q8及HDq16組中各自具有160名患者，且HDq12組中具有320名患者)。
研究群體
研究群體將包含患有中心受累之DME的患者。
納入標準(參見圖2)
患者在篩選及/或隨機訪視(除非另外指定)時必須滿足以下標準才有資格納入該研究中：
1. 患有1型或2型糖尿病之≥18歲(或若法定年齡係＞18歲，則係國家法定成年年齡)男性或女性
2. 在篩選訪視時，具有如讀取中心確定的CRT≥300 µm(或Spectralis上≥320 µm)之研究眼中心受累之DME
3. 在具有主要歸因於DME之視力下降的研究眼睛中，BCVA早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)字母得分為78至24(近似Snellen等效20/32至20/320)
4. 願意且能夠遵守臨床訪視及研究相關程序
5. 提供由研究患者或法律上可接受的代表簽署的知情同意書
排除標準(參見圖2)
在篩選或隨機訪視時滿足以下標準中之任一者的患者將自該研究排除：
1. 任一隻眼睛中有因除糖尿病以外之任何病因所引起的黃斑部水腫之跡象；
2. 研究眼睛中活動性增生性糖尿病視網膜病變
3. 篩選訪視之12週(84天)內之研究眼睛中之泛視網膜雷射光凝(panretinal laser photocoagulation, PRP)或黃斑雷射光凝
4. 篩選訪視之12週(84天)內之研究眼睛中之IVT抗VEGF治療(阿柏西普、蘭比珠單抗、貝伐單抗、布羅珠單抗、派加替尼鈉)
5. 先前在任一隻眼睛中用過IVT研究性藥劑(例如，抗Ang-2/抗VEGF雙特異性單株抗體、基因療法等)，在任何時間
6. 在任何時間在研究眼睛中用奧克纖溶酶(ocriplasmin) (JETREA
®)治療過。
7. 在篩選訪視之16週(112天)內研究眼睛中，或在任何時間ILUVIEN
®或OZURDEX
®IVT植入物中，先前使用眼內或眼周皮質類固醇
8. 研究眼睛有玻璃體視網膜手術(包含鞏膜扣壓術)之病史
9. 在篩選訪視之前12週(84天)內的任何其他眼內手術
10. 在篩選訪視之4週(28天)內，研究眼睛中之釔鋁榴石(YAG)雷射囊切除術
11. 研究眼睛中IOP ≥25 mmHg
12. 過去有青光眼濾過手術史，或將來可能需要對研究眼睛進行濾過手術
13. 在篩選訪視之4週(28天)內，任一隻眼睛有感染性瞼炎、角膜炎、鞏膜炎或結膜炎之跡象
14. 在篩選訪視之12週(84天)內任一隻眼睛中有任何眼內發炎/感染
15. 研究眼中之自發性或自體免疫葡萄膜炎之病史
16. 在生物顯微鏡或OCT上觀測到之研究眼睛中之玻璃體黃斑牽引症或視網膜前膜，其視為影響中央視覺
17. 累及研究眼睛中之黃斑的視網膜前纖維化；
18. 研究眼睛中有2期及以上黃斑裂孔的任何病史
19. 在篩選評估時，研究眼睛中可見流行的虹膜新生血管、玻璃體出血或牽引性視網膜剝離
20. 研究眼睛有角膜移植或角膜營養不良之病史
21. 研究眼睛之任何並行眼部病狀，在研究者看來，其可使患者之風險增加超過由IVT注射之標準程序預期之風險，或其可以其他方式干擾注射程序或療效或安全性之評估
22. 僅1隻功能性眼睛，即使該眼睛在其他方面符合研究條件(例如，具有更糟視力之眼睛中的數指或更少的BCVA)
23.`研究眼睛中之黃斑中央之結構性損傷可能會阻止黃斑部水腫消退後BCVA之改進，包括視網膜色素上皮之萎縮、視網膜下纖維化或瘢痕、明顯的黃斑缺血、或組織化硬性滲出
24. 對側眼有較差預後之眼部病狀
25. 無法獲得研究眼睛之像片、FA、或SD-OCT，例如由於介質透明性、對螢光素染料過敏、或缺乏靜脈通路
26. 其他疾病、代謝功能異常、身體檢查結果或臨床實驗室結果之病史，合理懷疑禁忌使用研究性藥物或可能影響對研究結果之解釋或使患者在高風險下進行治療併發症的疾病或病狀之實驗室發現
27. 任何先前的全身性(IV)抗VEGF投予
28. 如由血紅素A1c (HbA1c) ＞12%所定義之不受控糖尿病
29. 不受控之血壓(定義為收縮壓＞160 mmHg或舒張壓＞95 mmHg)。患者可用至多3種已知對動脈高血壓具有抗高血壓作用之藥劑治療，以達成充分的血壓控制。此限制適用於可用於治療高血壓之藥物，即使患者之主要適應症並非用於控制血壓。已知影響血壓之藥物的任何近期變化均需要在篩選之前穩定12週(84天)。
30. 在篩選訪視之24週(168天)內腦血管意外或心肌梗塞之病史
31. 腎衰竭、透析、或腎移植病史
32. 已知對研究調配物中之任一化合物的敏感度
33. 在篩選問診之前30天內，參與涉及用任何藥物(除維生素及礦物質之外)或裝置治療之研究性研究
34. 臨床現場研究小組之成員及/或其近親屬(immediate family)，除非先前由試驗委託者批准授予
35. 懷孕或哺乳女性
36. 有生育能力之男性或女性(WOCBP)*，其不願意採取高度有效的避孕措施，在第一治療之初始劑量/開始之前，在研究期間、及最後一個劑量之後至少3個月。高度有效的避孕措施包括：
a. 穩定使用組合(含有雌激素及助孕素)激素避孕(經口、陰道內、經皮)或僅助孕素激素避孕(經口、可注射、可植入)，其與抑制排卵相關，在篩選前2個或更多個月經週期開始
b. 子宮內避孕器(IUD)；子宮內激素釋放系統(IUS)
c. 雙側輸卵管結紮
d. 輸精管切除術**
e. 保險套加避孕海綿、泡沫、或凝膠，或隔膜加避孕海綿、泡沫、或凝膠
f. 及或性禁慾†, ‡。
* 停經後女性必須閉經至少12個月，而無替代醫學病因，以便不考慮生育能力。已記載做過子宮切除術或輸卵管結紮之女性的妊娠試驗及避孕。
** 輸精管切除的伴侶或輸精管切除的研究參與者必須已接受手術成功之醫療評估。
† 性禁慾視為一種高度有效的方法，只要定義為在與研究治療相關的整個風險期內避免異性性交。需要根據臨床試驗之持續時間以及個體之較佳及日常生活方式來評估性禁慾之可靠性。
‡ 週期性禁慾(日曆法、徵狀基礎體溫法、排卵後法)、撤出(性交中斷)、僅殺精劑、及泌乳性閉經法(lactational amenorrhea method, LAM)係不可接受之避孕方法。女性保險套及男性保險套不應一起使用。
密集PK子研究之額外排除標準：
1. 在篩選訪視之12週(84天)內，用IVT阿柏西普事先治療對側眼
2. 在篩選訪視之4週(28天)內，對側眼中之其他IVT抗VEGF治療(阿柏西普、蘭比珠單抗、貝伐單抗、布羅珠單抗、派加替尼鈉)
3. 患者具有SBP ＞140 mmHg或舒張壓(DBP) ＞90 mmHg
4. 已知心律不整之患者
5. 在研究者看來，在研究過程中不可能具有穩定BP之患者(例如，由於已知或懷疑不遵從藥物治療所導致)
6. 在篩選及隨機化時記錄的3個預隨機化BP量測中之變化大於10%
研究性及參考治療
HD藥物產品將以於無菌、密封的一次性小瓶中之水溶液形式提供給本研究，以114.3 mg/mL阿柏西普之濃度IVT投予，該阿柏西普將以70 µl (0.07 mL)之注射體積遞送。玻璃體內注射2 mg阿柏西普將以於無菌、密封的一次性小瓶中之水溶液形式提供給本研究，以40 mg/mL之濃度，50 µl (0.05 mL)之注射體積遞送IVT投予。
研究評估及程序
研究程序及其時序概述於下表中。
表 1-1. 基線至第 48 週
表 1-2. 基線至第 48 週 ( 續 )
表 1-3. 第 52 週至第 96 週
表 1-4. 研究程序
BCVA=最佳矯正視力、DRM=劑量方案修改、ECG=心電圖、ETDRS=早期糖尿病性視網膜病變治療研究、
FA=螢光素血管攝影術、FP=眼底攝影術、IOP=眼內壓、OCTA=光學同調斷層掃描血管攝影術、PK=藥物動力學、
SD-OCT=頻域光學同調斷層掃描、UPCR=尿液蛋白質:肌酐比、UWFA=超廣視野螢光素血管攝影術。
表1-1至1-3之註腳：
1. 第60天至第64天(第三次注射後)之所有患者的可選訪視以收集PK樣本以及評估心率及BP(不需要溫度測量)以及伴隨性藥物治療及AE
2. 僅由參與密集PK子研究之患者簽署且除了研究ICF以外
3. 可選基因體子研究ICF應在篩選訪視時呈現給患者，且可在患者選擇參與篩選之後的任何後續訪視時簽署結果。基因體DNA樣本應在第1天/基線(給藥前)或在任何研究訪視時自已簽署子研究ICF之患者收集。
4. 可選的未來生物醫學研究子研究ICF應呈現至患者且在篩選訪視時簽署。
5. 關於研究藥物注射指南，參見藥劑手冊。在研究藥物注射之後，患者將觀測大致30分鐘。
6. 用於遮蔽目的之所有訪視的所有患者均將在第16週開始進行DRM標準之評定。
7. 在現場征選的參與視情況選用之視覺功能子研究的患者可進行額外視覺功能測試。細節參見研究程序手冊。
8. 將在所有研究訪視時測量眼內壓(雙側)。在投予研究藥物的當天，IOP應藉由經遮蔽研究者(或指定人員)在劑量前及由未遮蔽研究者投予研究藥物之後大約30分鐘測量。將使用Goldman壓平眼壓測量法或Tono-pen
™來測量IOP且必須對整個研究中之各患者使用相同的測量方法。
9. 將經遮蔽之研究者在所有訪視時雙側進行間接檢眼鏡檢查。在投予研究藥物的當天，亦應在投予研究藥物(僅研究眼睛)之後立即進行。
10. 在篩選及第1天使用之同一SD-OCT/FA/FP成像系統必須在各患者之所有追蹤訪視時使用。在每次要求之問診時，將給藥之前獲得兩隻眼睛之影像。對於FA，研究眼睛將係過鏡眼(transit eye)且影像應使用可用的最廣視野收集。若可用，則位點亦應提交可選的超廣視野像片。
11. 評估OCTA之可選子研究之細節在研究程序手冊中提供。影像將在與FA/FP相同的時間點收集。
12. 應在注射及任何血液取樣之前測量生命徵象(BP、心率、溫度)。當可能時，所有BP評估之時序應在第1天給藥時間之2小時內。
13. 應在投予螢光素之前且在投予研究藥物之前獲得收集用於實驗室評估之所有樣本。
14. 對於有生育潛力之女性，篩選時之陰性血清妊娠測試符合資格要求。在後續問診投予治療之前，需要陰性尿液妊娠測試。
15. 密集PK取樣將在大約24名患者中進行(n=8名/組)，如表1-2中所示。將根據表1-3中所定義之密集PK子研究排程繪製額外樣本。在給藥訪視時，PK取樣應在研究藥物投予之前及第1天給藥後2小時內進行。
16. 在給藥訪視時，PK及ADA取樣將在給藥之前進行。
17. 若患者經歷非預期的SAE，則PK及ADA樣本亦可在任何未指定之排程訪視或任何未排程之訪視時提取。
18. EOS亦將表示早期終止訪視。
密集PK子研究之事件排程在下表1-5中呈現。
表 1-5. 密集 PK 子研究之事件排程
密集PK子研究之註腳
1. 額外BP評估以確認篩選與基線之間密集PK子研究中患者之合格性
2. 所有BP評估之時機必須在第1天給藥時間之2小時內。在血液樣本收集之前，使用Omron Model HEM 907XL(或相當的產品)之自動化辦公室血壓(automated office blood pressure, AOBP)測量來獲得密集PK子研究中患者之血壓評定。裝置顯示之測量結果將記錄在電子資料摘取(electronic data capture, EDC)中。詳細說明見於研究程式手冊中。
3. PK取樣係在第1天給藥時間之±2小時內進行。
眼部程序
| 研究程序 | 篩選訪視 1 | 基線訪視 2 | 訪視 3 | 訪視 4 | 可選訪視 4.1 1 | 訪視 5 | 訪視 6 | 訪視 7 | 訪視 8 | 訪視 9 | 訪視 10 | 訪視 11 | 訪視 12 | 訪視 13 | 訪視 14 |
| 週 | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 | ||
| 天 | -21至-1 | 1 | 29 | 57 | 60至64 | 85 | 113 | 141 | 169 | 197 | 225 | 253 | 281 | 309 | 337 |
| 窗口(天) | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | |||
| 篩選基線： | |||||||||||||||
| 知情同意書(ICF) | |||||||||||||||
| 密集PK子研究ICF 2 | X | ||||||||||||||
| 基因體子研究ICF 3 | X | ||||||||||||||
| 未來生物醫學 | X | ||||||||||||||
| 研究ICF 4 | |||||||||||||||
| 納入/排除 | X | X | |||||||||||||
| 醫療病史 | X | ||||||||||||||
| 人口統計資料 | X | ||||||||||||||
| 伴隨性 藥物治療 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 隨機分組 | X | ||||||||||||||
| 投予研究藥物 5 | |||||||||||||||
| 研究藥物(主動或假的) | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
| DRM評估 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | ||||||
| 眼部療效及安全性 ( 除非指示，否則係雙側的 ) | |||||||||||||||
| BCVA (ETDRS)及屈光度 7 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| IOP 8 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| 狹縫燈檢查 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| 間接檢眼鏡檢查 9 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| FA, FP 10 | X | X | X | X | X | ||||||||||
| SD-OCT 10 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 研究程序 | 篩選訪視 1 | 基線訪視 2 | 訪視 3 | 訪視 4 | 可選訪視 4.1 1 | 訪視 5 | 訪視 6 | 訪視 7 | 訪視 8 | 訪視 9 | 訪視 10 | 訪視 11 | 訪視 12 | 訪視 13 | 訪視 14 |
| 週 | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 | ||
| 天 | -21至-1 | 1 | 29 | 57 | 60至64 | 85 | 113 | 141 | 169 | 197 | 225 | 253 | 281 | 309 | 337 |
| 窗口(天) | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | |||
| OCTA子研究 11 | X | X | X | X | X | ||||||||||
| NEI-VFQ-25 | X | X | X | ||||||||||||
| 非眼部安全性： | |||||||||||||||
| 身體檢查 | X | ||||||||||||||
| 生命徵象 12 | X | X | X | X | X 1 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| ECG | X | X | |||||||||||||
| 不良事件 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 實驗室試驗 13 | |||||||||||||||
| 血液學 | X | X | |||||||||||||
| 血液化學 | X | X | |||||||||||||
| HbAlc | X | X | |||||||||||||
| 妊娠試驗(有生育能力之婦女) 14 | X血清 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | |
| 尿液分析/UPCR | X | X | |||||||||||||
| 藥物動力學及其他取樣 | |||||||||||||||
| PK樣本(密集) 15,17 | 參見下文排程 | X | X 1 | X | X | X | |||||||||
| PK樣本(稀疏) 16,17 | X | X | X 1 | X | X | X | |||||||||
| 基因體DNA樣本 3 | X | ||||||||||||||
| 免疫原性樣本 16,17 | X | X |
| 研究程序 | 訪視 15 | 訪視 16 | 訪視 17 | 訪視 18 | 訪視 19 | 訪視 20 | 訪視 21 | 訪視 22 | 訪視 23 | 訪視 24 | 訪視 25 | EOS 訪視 18 26 |
| 週 | 52 | 56 | 60 | 64 | 68 | 72 | 76 | 80 | 84 | 88 | 92 | 96 |
| 天 | 365 | 393 | 421 | 44 | 477 | 505 | 533 | 561 | 589 | 617 | 645 | 673 |
| 窗口(天) | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 |
| 篩選基線： | ||||||||||||
| 伴隨性藥物治療 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 投予研究藥物 5 | ||||||||||||
| 研究藥物(主動或假的) | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| DRM評估 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | X 6 | |
| 眼部療效及安全性 ( 除非指示，否則係雙側的 ) | ||||||||||||
| BCVA (ETDRS)及屈光度 7 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| IOP 8 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 狹縫燈檢查 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 間接 檢眼鏡檢查 9 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| FA. FP 10 | X | X | X | X | ||||||||
| SD-OCT 10 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| OCTA子研究 11 | X | X | X | X | ||||||||
| NEI VFQ-25 | X | X | ||||||||||
| 非眼部安全性： | ||||||||||||
| 身體檢查 | ||||||||||||
| 生命徵象 12 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| ECG | X | |||||||||||
| 不良事件 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 實驗室試驗 13 | ||||||||||||
| 血液學 | X | |||||||||||
| 血液化學 | X | |||||||||||
| HbAlc | X |
| 研究程序 | 訪視 15 | 訪視 16 | 訪視 17 | 訪視 18 | 訪視 19 | 訪視 20 | 訪視 21 | 訪視 22 | 訪視 23 | 訪視 24 | 訪視 25 | EOS 訪視 18 26 | ||||||||||
| 週 | 52 | 56 | 60 | 64 | 68 | 72 | 76 | 80 | 84 | 88 | 92 | 96 | ||||||||||
| 天 | 365 | 393 | 421 | 449 | 477 | 505 | 533 | 561 | 589 | 617 | 645 | 673 | ||||||||||
| 妊娠試驗(有生育能力之婦女) 14 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | X尿 | |||||||||||
| 尿液分析/UPCR | X | |||||||||||||||||||||
| 藥物動力學及其他取樣 | ||||||||||||||||||||||
| PK樣本(密集) 15,17 | ||||||||||||||||||||||
| PK樣本(稀疏) 16,17 | ||||||||||||||||||||||
| 基因體DNA樣本 3 | ||||||||||||||||||||||
| 免疫原性樣本 16,17 | X | |||||||||||||||||||||
| 訪視 | 劑量 | 評估 天 | 評估時間 (h) | PK 樣本 | 心率及 血壓 3 |
| 篩選2 1 | -20至-1 | ±2h | X 2 | ||
| 訪視2 | 1 | 劑量前 3 | X | X 2 | |
| X | 4 h ±30min | X | |||
| 8 h ±2h | X | ||||
| 2 | ±2h 3 | X | X 2 | ||
| 3 | ±2h 3 | X | X 2 | ||
| 5 | ±2h 3 | X | X 2 | ||
| 8 | ±2h 3 | X | X 2 | ||
| 15 | ±2h 3 | X | X 2 | ||
| 22 | ±2h 3 | X | X 2 |
眼部研究程序(療效及安全性)包括以下。
眼內壓—研究眼睛之眼內壓將使用Goldman壓平式眼壓計或Tonopen進行測量。在整個研究中各個別患者均必須使用相同的IOP測量方法。眼內壓將藉由經遮蔽醫師(或指定人員)在給藥前(雙側)或藉由未經遮蔽醫師(或指定人員)在劑量(研究眼睛)之後大約30分鐘進行測量。
狹縫燈檢查—在各研究訪視時，經遮蔽研究者使用狹縫燈對患者之前眼結構及眼附件進行雙側給藥前檢查。
間接檢眼鏡檢查—在各研究訪視時，經遮蔽之研究者在給藥前(雙側)及未經遮蔽之研究者在劑量(研究眼睛)之後將藉由間接檢眼鏡檢查法檢查患者的後極部及外周視網膜，如表2中所指定。必須在注射之後立即進行給藥後評估。
眼底攝影術
/螢光素血管攝影術
—視網膜血管分佈之解剖學狀態(包括DRSS水平、滲漏、及灌注狀態)將藉由FP及FA進行評估。將捕獲眼底攝影及FA且將其傳輸至兩隻眼睛之獨立讀取中心。對於FA，研究眼睛將係過鏡眼且影像應使用可用的最廣視野收集。若可用，則位點亦應提交可選的超廣視野像片。眼底及血管造影影像將發送至獨立讀取中心，其中將藉由不知情讀者讀取影像。
頻域光學同調斷層掃描—在表2中所指定之各研究訪視時，將使用SD-OCT評估視網膜特徵。將捕獲及傳輸兩隻眼睛之影像。影像將發送至獨立讀取中心，其中將由不知情讀者讀取影像。
最佳矯正視力—在各研究訪視時，將使用ETDRS方案(早期治療糖尿病性視網膜病變研究調研小組，1985)在4米處評估研究眼睛及對側眼之視覺功能。應在進行任何其他眼部程序之前進行最佳矯正視力之評估。
生活品質問卷—與視覺相關之生活品質(QoL)將在訪視時使用NEI VFQ-25以訪談者投予之形式進行評估。
給藥方案修改/拯救方案
出於遮蔽目的，將自第16週開始的所有訪視(藉由IWRS)中，將對所有參與者進行劑量方案修改(DRM)之評估。基於此等評估，HD組中之患者可縮短(第1年及第2年)或擴展(第2年)其治療間隔。注射之間的最小間隔將係8週，其視為對於隨機分組至HD阿柏西普且無法耐受大於每8週之給藥間隔之患者的拯救方案。阿柏西普2 mg組中之患者將在整個研究中保持固定的q8給藥(亦即，無論DRM評估之結果如何，均不會修改其治療間隔)。
第
1年：基線至第
52週
在第16週時開始，若同時滿足以下標準，HD組中之患者將具有縮短的給藥間隔(下文所描述之訪視時)：
1. 與持續或惡化的DME相關，BCVA自第12週損失＞10個字母；AND
2. 自第12週CRT增加＞50 µm(應注意，就地評估此等標準之CRT變化)。
若HDq12組或HDq16組中之患者在第16週或第20週滿足此兩個標準，則該患者將在該訪視時給藥8 mg阿柏西普，且將繼續接受拯救方案(阿柏西普8 mg，每8週)。若HDq16組中的在第16週或第20週尚未滿足標準之患者在第24週滿足此兩個標準，則該患者將在該訪視時給藥8 mg阿柏西普，且將繼續接受q12給藥。
對於在第24週時或之前未將間隔縮短至q8給藥的患者，若在後續給藥訪視時滿足DRM標準，則間隔將縮短。HDq12組中的滿足標準之患者將在該訪視時接受計劃劑量，然後將繼續接受拯救方案(阿柏西普8 mg，每8週)。HDq16組中的滿足此等標準之患者將在該訪視時接受計劃劑量，然後若該等患者接受16週間隔，則將繼續每12週給藥，或若該等患者先前縮短至12週間隔，則切換至拯救方案(阿柏西普8 mg，每8週)。因此，若在任何後續給藥訪視時滿足此等標準，則隨機分配至HDq16且注射間隔已縮短至q12之患者的注射間隔將進一步縮短至q8。
第
2年：第
52週至第
96週(研究結束)
自第52週至研究結束(第2年)，若在使用上述第1年的DRM標準進行給藥訪視時滿足縮短的DRM標準，則HD組中之所有患者將繼續以4週間隔來縮短間隔。如在第1年中，所有治療組中之患者的最小給藥間隔係每8週。
除了縮短間隔之外，若在第2年給藥訪視時均滿足以下標準，則HD組中之所有患者(包括在第1年期間縮短其間隔之患者)均可能有資格擴展間隔(以4週增量)：
1. BCVA自第12週損失＜5個字母；及
2. 在Cirrus SD-OCT上CRT ＜300 µm(或在Spectralis SD-OCT上＜320 µm)
對於不滿足縮短或擴展間隔之標準的患者，將維持給藥間隔。
如在第1年中，所有治療組(包括2q8組)中之所有患者均將在經由IWRS進行的所有訪視時針對兩個DRM標準進行評估，以達至遮蔽目的。然而，對於隨機分組至HDq12或HDq16治療組之彼等患者，給藥排程之變化僅將如上文所描述實施。任何時間均不會對2q8治療組之給藥排程進行任何更改。
第48週之結果
阿柏西普HDq12及HDq16給藥方案在患有糖尿病性黃斑部水腫之患者中在48週內達成高度的視力及視網膜液解剖學測量的持續改進。大部分患者不需要方案修改。資料亦支持此等方案，同時保持類似於EYLEA之安全性概況。
視覺結果
就主要療效終點(在第48週時，BCVA相對於基線之變化)而言，HDq12及HDq16均展現出對2q8之非劣性，使用4個字母之非劣性邊距，其中BCVA相對於基線之LS
mean變化為8.10個字母(HDq12)及7.23個字母(HDq16)對2q8組中之8.67個字母(表1-6)。與2q8相比，對於HDq12及HDq16，BCVA相對於基線之LS
mean變化的差異(95% CI)分別係-0.57 (- 2.26, 1.13)及-1.44 (-3.27, 0.39)(表1-6)。在4個字母之邊距下之非劣性檢定之p值對於HDq12與2q8係＜0.0001且對於HDq16與2q8係0.0031。較低信賴限制大於-4，允許在第48週時間點時包括非劣性。
表 1-6. 主要終點 — 第 48 週時研究眼睛之 BCVA(ETDRS 字母 ) 相對於基線之變化， MMRM( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普；BCVA=最佳矯正視力；CRT=視網膜中央厚度；DME=糖尿病性黃斑部水腫；ETDRS=早期糖尿病性視網膜病變治療研究；EDC=電子資料摘取；BL=基線；CI=信賴區間；DF=自由度；NI=非劣性；LS=最小平方；SAP=統計分析計劃；SE=標準誤差；SD=標準偏差。使用用於重複測量之混合模型(MMRM)，基線BCVA測量作為共變數，治療組及分層變數(地理區域[日本與世界其他地區]；讀取中心的基線CRT [＜400 µm vs. ≥400 µm]，根據EDC之DME先前治療；[是 vs. 否])作為固定因數，以及基線與訪視之間的相互作用以及治療與訪視之間的相互作用的用語。分母自由度使用了Kenward-Roger近似。
a對比亦包括用於治療x訪視之相互作用項。
b在4個字母之邊距下的單邊非劣性(NI)試驗之p值。
c基於MMRM模型之估算值分別針對HDq12減去2q8及HDq16減去2q8之差異進行計算，雙邊95% CI。
| 治療 | 相對於 BL 之 LSmean (SE) 變化 | 相對於 BL 之平均 (SD) 變化 | BL 平均值 | 具有第 48 週資料之患者數目 | DF | 對比 a | t 值 | 單邊 NI p 值 b | 單邊優勢 p 值 | 對比估算值 及雙邊 95% CI c |
| HDq12 (N=328) | 8.10 (0.61) | 8.77 (8.95) | 63.63 | 277 | 351.5 | HDq12 - 2q8 | 3.9881 | ＜0.0001 | 0.7447 | -0.57 (-2.26, 1.13) |
| HDq16 (N=163) | 7.23 (0.71) | 7.86 (8.38) | 61.44 | 149 | 315.0 | HDq16 - 2q8 | 2.7533 | 0.0031 | 0.9388 | -1.44 (-3.27, 0.39) |
| 2q8 (N=167) | 8.67 (0.73) | 9.21 (8.99) | 61.47 | 150 |
自第36週至第48週取平均之各治療組之BCVA得分平均值相似，且相對於基線之變化在各治療組內相似(表1-7)。
表 1-7. 平均 BCVA 得分之概述：第 36 週至第 48 週 (OC)( 完整分析集 ) 訪視時之值 相對於基線之變化
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普，ICE=間斷性時間；n=數目；Q=四分位；SAP=統計分析計劃；SD=標準偏差；SE=標準誤差；OC：排除了為主要估算定義之間斷性時間(ICE)之後的觀測結果。
| 治療 | 訪視 | n | 平均值 | SD | SE | Q1 | 中位數 | Q3 | Min, Maxn | 平均值 | SD | SE | Q1 | 中位數 | Q3 | Min, Max | |
| 2q8 (N=167) | 基線 | 167 | 61.5 | 11.22 | 0.87 | 54.0 | 63.0 | 70.0 | 24, 78 | ||||||||
| 第36週至第48週 | 155 | 70.5 | 11.75 | 0.94 | 64.0 | 73.0 | 79.0 | 23, 90 | 155 | 8.8 | 8.60 | 0.69 | 4.0 | 9.3 | 13.5 | -26, 48 | |
| HDq12 (N=328)基線 | 328 | 63.6 | 10.10 | 0.56 | 57.0 | 65.0 | 72.0 | 27, 79 | |||||||||
| 第36週至第48週 | 286 | 71.8 | 11.35 | 0.67 | 65.3 | 73.9 | 80.0 | 22, 92 | 286 | 8.1 | 8.93 | 0.53 | 3.0 | 7.9 | 12.5 | -50, 38 | |
| HDq16 (N=163)基線 | 163 | 61.4 | 11.76 | 0.92 | 55.0 | 64.0 | 71.0 | 29, 78 | |||||||||
| 第36週至第48週 | 154 | 69.1 | 12.77 | 1.03 | 62.5 | 72.6 | 78.3 | 21, 92 | 154 | 7.2 | 7.95 | 0.64 | 2.8 | 6.3 | 10.3 | -12, 38 |
與2q8組中之23.0%參與者比例相比，至第48週BCVA自基線增進≥15個字母之參與者比例在HDq12及HDq16組中分別係18.7%及16.6%(表1-8)。
對於使用OC在第48週時BCVA相對於基線增進≥15個字母之參與者比例的敏感度分析與LOCF分析一致。
表 1-8. 第 48 週時相對於基線 BCVA 增進 ≥15 個字母的參與者比例 (LOCF)( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。BCVA=最佳矯正視力；CI=信賴區間；CMH=Cochran-Mantel-Haenszel；CRT=視網膜中央厚度(或視網膜中央子域厚度)；DME=糖尿病性黃斑部水腫；ICE=間斷性事件；LOCF=最後一次觀測結轉(last observation carried forward)；N,n=患者數目；SAP=統計分析計劃。LOCF：為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失或不可分級的資料。缺失資料未包括於分母中。
a使用根據分層因素調整之Mantel-Haenszel加權方案計算CI之差異(基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm, ≥400 µm]，DME之先前治療[是，否]，地理區域[世界其他地區，日本])。
b用於雙邊CMH優勢檢定之標稱p值。
| 治療 | 至第 48 週 BCVA 自基線增進 ≥15 個字母之患者， n (%) | 經 調整差異 (%) (95% CI) a | CMH 測試 b p 值 |
| HDq12 (N=328) | 61/326 (18.7%) | -4.64 ( -12.30 , 3.02) | 0.2231 |
| HDq16 (N=163) | 27/163 (16.6%) | -7.14 ( -15.45 , 1.17) | 0.0960 |
| 2q8 (N=167) | 38/165 (23.0%) |
在第48週時BCVA達成≥69個字母(≥20/40 Snellen等效)之參與者比例在各治療組中相似(63.0%至65.3%參與者)(表1-9)。
對於使用OC在第48週時BCVA達成≥69個字母之參與者比例的敏感度分析與LOCF分析一致。
表 1-9. 第 48 週時具有 BCVA ≥69 個字母之參與者的比例 (LOCF) (FAS)
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。BCVA：最佳矯正視力；CMH=Cochran-Mantel-Haenszel；CRT=視網膜中央厚度(或視網膜中央子域厚度)；DME=糖尿病性黃斑部水腫；FAS=完整分析集；LOCF：為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失的資料；N,n=患者數目。
a使用根據分層因素調整之Mantel-Haenszel加權方案計算信賴區間(CI)之差異(基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm, ＞=400 µm]，DME之先前治療[是，否]，地理區域[世界其他地區，日本])
b雙邊Cochran-Mantel-Haenszel之標稱p值。
| 治療 | 第 48 週時具有 BCVA ＞= 69 個字母之患者， n (%) | 經調整差異 (%) (95% CI) a | CMH 測試 b p 值 |
| HDq12 (N=328) | 213/326 (65.3%) | 2.45 (-6.47 , 11.36) | 0.5917 |
| HDq16 (N=163) | 102/163 (62.6%) | -0.67 (-11.16 , 9.82) | 0.8998 |
| 2q8 (N=167) | 104/165 (63.0%) |
至第48週自基線增進或損失≥5、≥10、或≥15個字母之參與者比例呈現於表1-10中。在所有治療組中，更多參與者字母增進，其中最大比例為增進≥5個字母(在所有治療組中大約65%至71%)。與2q8組相比，HDq12及HDq16組中之參與者的數值較低比例增進≥10個字母或≥15個字母。無論治療組，較少參與者(大約1%至6%)在直至第48週損失5個或更多個字母。
表 1-10. 訪視直至第 48 週時相對於基線， BCVA 增進或損失 ≥5 、 10 、或 15 個字母的參與者比例， (LOCF)( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普；BCVA=最佳矯正視力；
ICE=間斷性事件；LOCF=最後一次觀測結轉；SAP=統計分析計劃。
LOCF：為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失的資料。缺失資料未包括於分母中。
DRSS
| 終點 | 2q8 (N=167) | HDq12 (N=328) | HDq16 (N=163) | |
| 增進＞= 5個字母 | 第48週 | 113/165 (68.5%) | 231/326 (70.9%) | 107/163 (65.6%) |
| 增進＞= 10個字母 | 第48週 | 81/165 (49.1%) | 132/326 (40.5%) | 57/163 (35.0%) |
| 增進＞= 15個字母 | 第48週 | 38/165 (23.0%) | 61/326 (18.7%) | 27/163 (16.6%) |
| 損失＞= 5個字母 | 第48週 | 5/165 (3.0%) | 21/326 (6.4%) | 10/163 (6.1%) |
| 損失＞= 10個字母 | 第48週 | 2/165 (1.2%) | 11/326 (3.4%) | 2/163 (1.2%) |
| 損失＞= 15個字母 | 第48週 | 2/165 (1.2%) | 7/326 (2.1%) | 1/163 (0.6%) |
與2q8組中之14.6%參與者比例相比，第48週時DRSS改進≥3級之參與者比例在HDq12及HDq16組中分別係11.9%及9.2%(表1-11)。
對於使用OC在第48週時DRSS得分改進≥3級之參與者比例的敏感度分析與LOCF分析一致。
表 1-11. 第 48 週相對於基線 DRSS 改進 ≥3 級之參與者之比例分析 (LOCF)( 完整分析集 )
2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普；DRSS=糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表；CRT=視網膜中央厚度；DME=糖尿病性黃斑部水腫。LOCF：為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失或不可分級的資料。若所有基線後測量係缺失或不可分級的，則將患者視為無應答者。缺失或不可分級的基線未包括於分母中。
a.使用根據分層因素調整之Mantel-Haenszel加權方案計算信賴區間(CI)之差異(基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm, ＞=400 µm]，DME之先前治療[是，否]，地理區域[世界其他地區，日本])
b雙邊Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)優勢檢定之p值
| 治療 | 第 48 週相對於基線 DRSS 改進 ≥3 級之患者， n (%) | 經調整差異 (%) (95% CI) a | CMH 測試 b p 值 |
| HDq12 (N=328) | 37/310 (11.9%) | -2.79 (-9.50, 3.91) | 0.3920 |
| HDq16 (N=163) | 14/153 (9.2%) | -5.59 (-12.88, 1.70) | 0.1310 |
| 2q8 (N=167) | 23/158 (14.6%) |
就此終點而言，HDq12不劣於2q8(DRSS改進≥2級)。然而，此可不顯示HDq16組。非劣性邊距預先規定為15%，但HDq12亦滿足10%的NI邊距。在2q8、HDq12、及HDq16組中，DRSS得分改進≥ 2級之參與者比例在第12週時分別係25.7%、24.7%、及20.7%，且在第48週時分別係26.6%、29.0%、及19.6%。在Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)加權估算中，相對於2q8，經調整差異(95% CI)在HDq12及HDq16中分別係1.98% (-6.61, 10.57)及-7.52% (- 16.88, 1.84)(表1-12)。使用觀測到之病例(OC)進行敏感度分析且與主要分析一致。
表 1-12. 關鍵次要終點 — 第 48 週相對於基線 DRSS 改進 ≥2 級之參與者比例 (LOCF)( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。CI=信賴區間；CRT=視網膜中央厚度；DRSS=糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表；N,n=患者數目；SAP=統計分析計劃，根據SAP(附錄16.1.9.1)之表1處理間斷性事件(ICE)。LOCF=為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失或不可分級的資料。若所有基線後測量結果缺失或無法獲得，則患者視為無應答者。使用根據分層因素調整之Mantel-Haenszel加權方案計算信賴區間(CI)之差異(基線CRT(自讀取中心)[＜400, ≥400 µm]，DME之先前治療[是，否]，地理區域[世界其他地區，日本])。非劣性邊距設定為15%。缺失或不可分級的基線未包括於分母中。
| 治療 | 相對於基線 DRSS 改進 ≥2 級之患者， n (%) | 經調整差異 (%) 雙邊 (95% CI) a |
| HDq12 (N=328) | 90/310 (29.0%) | 1.98 (-6.61 , 10.57) |
| HDq16 (N=163) | 30/153 (19.6%) | -7.52 (-16.88 , 1.84) |
| 2q8 (N=167) | 42/158 (26.6%) |
由於主要終點及第60週(關鍵次要終點)相對於基線BCVA之變化的測試對兩個HD組均係顯著的，因此測試序列可繼續測試關鍵次要療效終點，即第48週時DRSS得分(如由中央讀取中心評估)改進≥2級的參與者比例。就此終點而言，HDq12不劣於2q8。然而，此可不顯示HDq16組。非劣性邊距預先規定為15%，但HDq12亦滿足10%的NI邊距。在2q8、HDq12、及HDq16組中，DRSS得分改進≥2級之參與者比例在第12週時分別係25.7%、24.7%、及20.7%，且在第48週時分別係26.6%、29.0%、及19.6%。在Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)加權估算中，相對於2q8，經調整差異(95% CI)在HDq12及HDq16中分別係1.98% (-6.61, 10.57)及7.52% (-16.88, 1.84)。
視網膜液
與2q8組中之54.5%參與者比例相比，第48週時視窩中心(如由中央讀取中心評估)處不具有液體(無IRF及無SRF)之參與者比例在HDq12及HDq16組中分別係58.5%及43.8%(表1-13)。
對於使用OC在第48週時在視窩中心處不具有液體(無IRF及無SRF)之參與者比例的敏感度分析與LOCF分析一致。
表 1-13. 第 48 週時視窩中心處不具有液體 ( 無 IRF 及無 SRF) 之參與者比例 (LOCF)( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。
CI=信賴區間；CMH=Cochran-Mantel-Haenszel；DME=糖尿病性黃斑部水腫；ICE=間斷性事件；IRF=視網膜內液；LOCF=最後一次觀測結轉；N=參與者數目；SRF=視網膜下液。
LOCF=為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失或不可分級的資料。
缺失或不可分級的資料未包括於分母中。
a.使用根據分層因素調整之Mantel-Haenszel加權方案計算CI之差異(基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm, ≥400 µm]，DME之先前治療[是，否]，地理區域[世界其他地區，日本])。
b.用於雙邊CMH優勢檢定之標稱p值。
| 治療 | 不具有液體之患者， n(%) | 經調整差異 (%) (95% CI) a | CMH 測試 b p 值 |
| HDq12 (N=328) | 190/325 (58.5%) | 4.32 (-4.72, 13.36) | 0.3491 |
| HDq16 (N=163) | 71/162 (43.8%) | -9.73 (-20.34, 0.87) | 0.0757 |
| 2q8 (N=167) | 90/165 (54.5%) |
與2q8組中之21.8%參與者比例相比，第48週時中央子域中不具有液體(無IRF及無SRF)之參與者比例在HDq12及HDq16組中分別係27.4%及14.8%(表1-14)。
對於使用OC在第48週時在中央子域中不具有液體(無IRF及無SRF)之參與者子集的敏感度分析與LOCF分析一致。
表 1-14. 第 48 週時中央子域處不具有液體 ( 無 IRF 及無 SRF) 之參與者比例 (LOCF)( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普；CI=信賴區間；CMH=Cochran-Mantel-Haenszel；CRT=視網膜中央厚度；DME=糖尿病性黃斑部水腫；ICE=間斷性事件；IRF=視網膜內液；LOCF=最後一次觀測結轉；N,n=患者數目；SAP=統計分析計劃；SRF=視網膜下液。LOCF：為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失的資料。缺失或為測定的資料未包括於分母中。
a使用根據分層因素調整之Mantel-Haenszel加權方案計算CI之差異(基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm, ＞=400 µm]，DME之先前治療[是，否]，地理區域[世界其他地區，日本])。
b用於雙邊CMH優勢檢定之標稱p值。
解剖學結果
| 治療 | 不具有液體之患者， n (%) | 經調整差異 (%) (95% CI) a | CMH 測試 b p 值 |
| HDq12 (N=328) | 89/325 (27.4%) | 5.84 (-2.02 , 13.71) | 0.1610 |
| HDq16 (N=163) | 24/162 (14.8%) | -6.75 (-14.94 , 1.44) | 0.1110 |
| 2q8 (N=167) | 36/165 (21.8%) |
總體而言，與2q8組中之-164.85 (8.79) LS
mean(SE)變化相比，第48週相對於基線CRT(如由中央讀取中心評估)之LS
mean(SE)變化在HDq12及HDq16組中分別係-176.77 (5.73)及-148.84 (9.45)(表1-15)。
使用OC的CRT相對於基線之平均變化以圖形形式示於圖26A中；在FAS中使用MMRM的CRT相對於基線之對應LS
mean變化示於圖26B中。
對於使用LOCF在第48週時CRT相對於基線之變化的敏感度分析與MMRM分析一致。
表 1-15. 第 48 週相對於基線之視網膜中央厚度 ( 微米 ) 之統計分析 (MMRM)(FAS)
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。CI=信賴區間。CRT=視網膜中央厚度。SE=標準誤差。SD=標準偏差。DF=自由度。FAS=完整分析集。LS=最小平方。BL=基線。MMRM=用於重複測量之混合模型。SAP=統計分析計劃；DME=糖尿病性黃斑部水腫；EDC=電子資料摘取。使用用於重複測量之混合模型(MMRM)，基線CRT測量作為共變數，治療組及分層變數(地理區域[日本與世界其他地區]；基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm vs. ＞=400 µm]，在DME之先前治療(根據EDC)[是 vs. 否])作為固定因數，以及基線與訪視之間的相互作用以及治療與訪視之間的相互作用的用語。分母自由度使用了Kenward-Roger近似。使用
非結構化的共變異結構來模型化個體內誤差。
a對比亦包括用於治療x訪視之相互作用項。
b用於雙邊優勢檢定之標稱p值
c基於MMRM模型之估算值分別針對HDq12減去2q8及HDq16減去2q8之差異進行計算，雙邊95% CI。
液體滲漏
| 治療 | 相對於 BL 之 LS mean(SE) 變化 | 相對於 BL 之平均 (SD) 變化 | BL 平均值 | 具有 第 48 週資料之患者數目 | DF | 對比 a | t 值 | p 值 b | 對比估算值及雙邊 95% CI c |
| HDq12 (N=328) | -176.77 (5.73) | -171.65 (141.52) | 449.15 | 276 | 254.9 | HDq12 – 2q8 | -1.2768 | 0.2028 | -11.92 (-30.30, 6.47) |
| HDq16 (N=163) | -148.84 (9.45) | -148.30 (133.20) | 460.32 | 149 | 295.3 | HDq16 – 2q8 | 1.3386 | 0.1817 | 16.01 (-7.53, 39.54) |
| 2q8 (N=167) | -164.85 (8.79) | -165.31 (140.22) | 457.25 | 148 |
總體而言，在第48週(LOCF)時螢光素血管攝影術(如由中央讀取中心評估)上不具有滲漏之參與者比例在所有3個治療組中極低：與2q8組中之2.5%參與者比例相比，在HDq12及HDq16組中分別係7.6%及0.7%。
對於使用OC在第48週時之螢光素血管攝影術上無滲漏之參與者比例的敏感度分析與LOCF分析一致。
在第48週時ETDRS網格內之螢光素滲漏之總面積相對於基線之變化概述示於表1-16中。
表 1-16. 第 48 週時 ETDRS 網格內之螢光素滲漏之總面積 (mm
2)
相對於基線之變化概述 (OC)( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普；SAP=統計分析計劃。ETDRS：早期糖尿病性視網膜病變治療研究；OC：排除了為主要估算定義之ICE之後的觀測結果；SD：標準偏差。
患者報導結果
| 統計學 | 2q8 N=167 | HDq12 N=328 | HDq16 N=163 |
| 基線n | 164 | 319 | 153 |
| 基線平均值(SD) | 24.6 (13.20) | 24.4 (13.22) | 24.6 (11.73) |
| 第48週n | 131 | 224 | 129 |
| 第48週時相對於基線之平均(SD)變化 | -9.2 (12.11) | -13.9 (13.91) | -9.4 (11.50) |
| 第48週時相對於基線之中值變化 | -6.8 | -13.3 | -7.7 |
| Min, Max | -85, 18 | -88, 52 | -39, 55 |
總體而言，與2q8組中之2.82 LS
mean變化相比，第48週相對於基線NEI-VFQ-25之LS
mean變化在HDq12及HDq16組中分別係4.06及2.94(表1-17)。
對於使用ANCOVA、LOCF在第48週時NEI-VFQ-25總分相對於基線之變化的敏感度分析與MMRM分析一致。
表 1-17. 在第 48 週時之 NEI-VFQ-25 總得分相對於基線之變化 (MMRM)( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普；CI=信賴區間。SE=標準誤差。SD=標準偏差。DF=自由度。LS=最小平方。BL=基線。MMRM=用於重複測量之混合模型。SAP=統計分析計劃；DME=糖尿病性黃斑部水腫；EEDC=電子資料摘取。使用用於重複測量之混合模型(MMRM)，基線NEI-VFQ-25總得分測量作為共變數，治療組及分層變數(地理區域[日本與世界其他地區]；基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm vs. ＞=400 µm]，在DME之先前治療(根據EDC)[是 vs. 否])作為固定因數，以及基線與訪視之間的相互作用以及治療與訪視之間的相互作用的用語。分母自由度使用了Kenward-Roger近似。使用
非結構化的共變異結構來模型化個體內誤差。
a對比亦包括用於治療x訪視之相互作用項
b用於雙邊優勢檢定之標稱p值
c基於MMRM模型之估算值分別針對HDq12減去2q8及HDq16減去2q8之差異進行計算，雙邊95% CI。
安全性
| 治療 | LS mean (SE) 相對於 BL 之變化 | 平均值 (SD) 相對於 BL 之變化 | BL 平均值 | 具有 第 48 週 資料 之患者數目 | DF | 對比 a | t 值 | p 值 b | 對比估算值 及雙邊 95% CI c |
| HDq12 (N=328) | 4.06 (0.80) | 5.64 (12.56) | 76.79 | 276 | 251.4 | HDq12 - 2q8 | 1.0515 | 0.2941 | 1.25 (-1.09, 3.58) |
| HDq16 (N=163) | 2.94 (0.93) | 4.16 (10.94) | 77.86 | 149 | 261.8 | HDq16 - 2q8 | 0.0995 | 0.9208 | 0.13 (-2.37, 2.62) |
| 2q8 (N=167) | 2.82 (1.10) | 4.41 (13.84) | 76.65 | 150 |
總體而言，與2q8組中之73.7%參與者比例(123名參與者)相比，HD組中類似參與者比例患有TEAE，分別為74.7%(245名參與者；HDq12)及77.3%(126名參與者；HDq16)。
患有眼部TEAE之參與者比例在各組內係相似的且在2q8、HDq12、及HDq16組中分別係43.7%(73名參與者)、44.8%(147名參與者)、及44.8%(73名參與者)。在所有治療組內存在極少研究藥物相關的眼部及非眼部TEAE。在對側眼中，具有研究行為相關TEAE及與2 mg阿柏西普相關之TEAE之參與者比例在各組內報導為最小化的(在各組內整體＜2.0%)。具有注射程序相關的眼部TEAE之參與者比例在各治療組之間相似(各治療組＜14%)。
報導之大部分嚴重AE係非眼部TEAE(在2q8、HDq12、及HDq16組中分別係19.2% [32名參與者]、18.6% [61參與者]、及16.6% [27名參與者])。報導了研究眼睛中之一種注射程序相關之眼部嚴重TEAE(眼內壓升高)且發生在HDq12組(0.3%)中。在對側眼中，未報導與研究藥物相關之嚴重TEAE、與研究行為相關之嚴重TEAE、或與2 mg阿柏西普相關之嚴重TEAE。
2q8組中之三名(1.8%)參與者、HDq12組中之9名(2.7%)參與者、及HDq16組中之2名(1.2%)參與者由於TEAE而中斷研究藥物。在此等中，2名參與者由於眼部TEAE而中斷研究藥物(均在HDq12組中)。
2q8組中報導了五例死亡(3.0%)，HDq12組中報導了9例死亡(2.7%)，且HDq16組中報導了4例死亡(2.5%)。所有死亡均由研究者視為與研究治療不相關。
具有治療引發抗血小板試驗協作組(APTC)事件之參與者比例較低且在各治療組中大體上相似：在2q8、HDq12、及HDq16組中分別係3.6%(6名參與者)、4.0%(13名參與者)、及5.5%(9名參與者)。
在HDq16組中具有略微較高頻率之參與者報導有高血壓(17.2%；28名參與者)，與2q8組(13.8%；23名參與者)及HDq12組(12.8%；42名參與者)相比；然而，此並未解讀為臨床上有意義的，因為無顯著劑量關係(亦即，HDq16對HDq12)。
直至第60週未報導治療引發之鼻黏膜事件。
在所有3個組中以相似的頻率報導了研究眼睛中之眼部TEAE(在2q8、HDq12、及HDq16組中分別係29.3% [49名參與者]、36.0% [118參與者]、及34.4% [56名參與者])。在TEAE類型或HD與2q8治療組之間的頻率中未觀測到臨床上有意義的差異，且所報導事件與IVT阿柏西普之已知安全概況一致。
總體而言，2q8組中之52名(31.1%)參與者、HDq12組中之91名(27.7%)參與者、及HDq16組中之52名(31.9%)參與者報導了對側眼中之眼部TEAE。
對側眼中之所有眼部TEAE均報導於各治療組中6.0%參與者中。最頻繁的PT係白內障(在2q8、HDq12、及HDq16組中分別係4.2% [7名參與者]、3.0% [10名參與者]、及5.5% [9名參與者])、玻璃體漂浮物(4.3%；在HDq16組中7名參與者)、糖尿病視網膜水腫(HDq12組中3.4% [11名參與者])、及糖尿病性視網膜病變(2q8組中3.6% [6名參與者]，且HDq16組中3.7% [6名參與者])。
眼部TEAE在3個治療組內大體上平衡。
在2q8組(57.5%；96名參與者)及合併的HD組(60.9%；299名參與者)中相似參與者比例報導了非眼部TEAE。大部分TEAE在系統器官類別(system organ class, SOC)中之感染及傳染；然而，最常見的TEAE係高血壓。在HDq16組中具有略微較高頻率之參與者報導有高血壓(15.3%；25名參與者)，與2q8組(10.8%；18名參與者)及HDq12組(9.1%；30名參與者)相比；然而，此並未解讀為臨床上有意義的，因為無顯著劑量關係(亦即，HDq16對HDq12)。
除COVID-19(8.6%；合併的HD組中42名參與者)之外，2q8及合併的HD組中≤ 5.0%參與者報導了其他非眼部TEAE。
2q8組中之3名(1.8%)參與者、HDq12組中之6名(1.8%)參與者、及HDq16組中無參與者報導了研究眼睛中之眼部研究藥物相關之TEAE。
眼內壓升高係在多於1名參與者(HDq12組中3名[0.9%]參與者)中報導的唯一PT。
在＜ 1.0%參與者中報導了研究眼睛中之所有眼部研究藥物相關之TEAE。在任何治療組中，直至第60週未報導對側眼中之眼部研究藥物相關之TEAE。
直至第60週報導一個非眼部研究藥物相關之TEAE：HDq16組中1名(0.6%)參與者報導了小間隙梗塞。
在2q8或HDq12組中，直至第60週未報導非眼部研究藥物相關之TEAE。
2q8組中之16名(9.6%)參與者、HDq12組中之42名(12.8%)參與者、及HDq16組中之13名(8.0%)參與者報導了眼部IVT注射相關之TEAE。在3個治療組中之任一者中的＞ 2名參與者中報導的眼部IVT注射相關之TEAE包括結膜出血、玻璃體漂浮物、眼疼、及眼內壓升高，該等TEAE在3個治療組中的相似比例參與者中報導。
在各組中≤ 2名參與者中報導了研究眼睛中之所有後續眼部IVT注射相關之TEAE。直至第60週，在2q8組中之5名(3.0%)參與者、HDq中之7名(2.1%)參與者中報導了對側眼中之眼部IVT注射相關之TEAE。
直至第60週，合併的HD組中的3名(0.6%)參與者報導了非眼部IVT注射相關之TEAE。HD組中所報導之TEAE包括噁心、嘔吐、及頭痛。2q8組中無參與者報導有非眼部IVT注射相關之TEAE。
直至第60週之眼部及非眼部研究行為相關之TEAE。TEAE與其他研究程序之關係由經遮蔽研究者評估，且係基於所有可用資訊的臨床決定。
HDq12組中之2名(0.6%)參與者報導了研究行為相關之TEAE。此等TEAE係結膜出血及注射部位刺激。2q8或HDq16組中未報導研究行為相關之TEAE。
在任何治療組中，直至第60週未報導對側眼中之眼部研究行為相關之TEAE。
直至第60週，2q8組中的3名(1.8%)參與者及合併的HD組中的4名(0.8%)參與者報導了與研究行為相關之非眼部TEAE、非眼部研究行為相關之TEAE。此等TEAE係噁心、血管穿刺位點血腫、對比介質過敏、手術後搔癢、皮疹、及靜脈破裂
在研究期間，一旦對側眼接受2-mg阿柏西普治療，對側眼中即有與2-mg阿柏西普相關之眼部及非眼部TEAE，TEAE及嚴重TEAE亦評估為與對側眼中之2-mg阿柏西普治療相關/不相關，評估為與研究藥物(遞送至研究眼睛)、IVT注射、及其他方案指定程序相關/不相關。
在任何治療組中，直至第60週未報導對側眼中的與2-mg阿柏西普相關之眼部TEAE直至第60週，在較少參與者，即2q8組中之2名(1.2%)參與者、HDq12組中之1名(0.3%)參與者、及HDq16組中之2名(1.2%)參與者報導了對側眼中的與2-mg阿柏西普相關之眼部TEAE。此等TEAE係結膜出血、光暈視覺、及眼內壓升高。
直至第60週，報導了與2-mg阿柏西普相關之一個非眼部TEAE：HDq16組中1名(0.6%)參與者報導了小間隙梗塞。亦考慮相同事件與研究藥物相關。
在2q8或HDq12組中，直至第60週未報導與2-mg阿柏西普相關之非眼部TEAE。
眼部及非眼部TEAE之強度。直至第60週，『強度』與本文中AE之『嚴重程度』同時使用，且與其同義。
研究眼睛中之大部分眼部TEAE係輕度(22.8% [38名參與者；2q8組]、26.2% [86名參與者；HDq12組]、及28.2% [46名參與者；HDq16組])至中度(6.0% [10名參與者；2q8組]，9.1% [30名參與者；HDq12組]、及5.5% [9名參與者；HDq16組])。
在較少參與者，即2q8組中之1名(0.6%)參與者、HDq12組中之2名(0.6%)參與者、及HDq16組中之1名(0.6%)參與者中報導了研究眼睛中之嚴重眼部TEAE。研究眼睛中報導為嚴重的眼部TEAE係核性白內障及囊下性白內障(2q8組中1名參與者報導)、囊下性白內障及視網膜血管病症(HDq12組中各自有1名參與者報導)、以及視網膜剝離及玻璃體出血(HDq16組中1名參與者報導)。
對側眼中之大部分眼部TEAE係輕度(22.2% [37名參與者；2q8組]、21.0% [69名參與者；HDq12組]、及22.1% [36名參與者；HDq16組])至中度(7.2% [12名參與者；2q8組]，5.8% [19名參與者；HDq12組]、及9.8% [16名參與者；HDq16組])。
在較少參與者，即2q8組中之3名(1.8%)參與者、HDq12組中之3名(0.9%)參與者、及HDq16組中無參與者中報導了對側眼中之嚴重眼部TEAE。2q8組中之3名參與者報導了對側眼中之嚴重眼部TEAE係囊下性白內障、核性白內障、糖尿病性視網膜病變、及視網膜動脈阻塞(各自1名參與者報導)；HDq12組中之糖尿病性視網膜病變(1名參與者報導)及玻璃體出血(3名參與者報導)。
大部分非眼部TEAE係輕度(25.7% [43名參與者；2q8組]、及26.9% [132名參與者；合併的HD組])至中度(18.0% [30名參與者；2q8組]、及21.6% [106名參與者；合併的HD組])。2q8組中的23名(13.8%)參與者及合併的HD組中的61名(12.4%)參與者報導了嚴重非眼部TEAE。
直至第60週研究眼睛中之眼部嚴重TEAE。4名參與者共報導了5例眼部嚴重TEAE。研究眼睛中之嚴重TEAE係潰瘍性角膜炎(1名[0.6%]參與者；2q8組)、囊下性白內障、及眼內壓升高(各自1名[0.3%]參與者；均在HDq12組中)、以及視網膜剝離及玻璃體出血(1名[0.6%]參與者；HDq16組)。事件中無一者視為與研究藥物相關，且1個事件(眼內壓升高)視為與注射程序相關。
在9名參與者中共報導了對側眼中11個眼部嚴重TEAE。此等事件中無一者視為與研究藥物相關。僅在單個參與者中報導大部分此等TEAE。在2q8及合併的HD組中，最常見非眼部嚴重TEAE(在≥3名參與者中報導)係2q8組中之急性左心室衰竭(3名[1.8%]參與者)；以及合併的HD組中之急性心肌梗塞(7名[1.4%]參與者)、心臟驟停(3名[0.6%]參與者)、冠狀動脈疾病(4名[0.8%]參與者)、心肌梗塞(7名[1.4%]參與者)、COVID-19(4名[0.8%]參與者)、Covid-19肺炎(3名[0.6%]參與者)、腦血管意外(5名[1.0%]參與者)、急性腎損傷(6名[1.2%]參與者)、及急性呼吸衰竭(3名[0.6%]參與者)。此等事件中無一者視為與研究相關。
所報導之對側眼不存在眼部TEAE，導致研究藥物中斷。
導致2q8組中3名(1.8%)參與者及合併的HD組中9名(1.8%)參與者中斷研究藥物的所報導之非眼部TEAE。導致中斷研究藥物之非眼部TEAE包括失血性貧血、急性心肌梗塞、心臟驟停、死亡、多器官功能障礙症候群、急性膽囊炎、髖部骨折、子宮內膜癌、腸胃贅瘤、腦血管意外、腦病、急性腎損傷、中毒性腎病、及主動脈狹窄。未觀測到特定的安全性趨勢，且在單個參與者中報導大部分事件。
對側眼中之眼部IVT注射相關之TEAE通常在3個處理組之間平衡。
直至第60週，在此研究中報導了18例死亡，在治療組中均勻分佈，並且全部與SAE相關。不存在視為與研究藥物或研究程序相關之死亡。總體而言，所報導之死亡係與併發醫療病狀及與年齡較大群體相關之此等病狀的併發症一致。
與眼內發炎相關之TEAE在2q8組中之1名(0.6%)參與者(報導有虹膜睫狀體炎)中報導，在HDq12組中之4名(1.2%)參與者中報導，各自報導以下中之1者：虹膜炎、葡萄膜炎、玻璃體細胞、及玻璃體炎，以及在HDq16組中之1名(0.6%)參與者(報導有虹膜睫狀體炎)中報導。事件中無一者係嚴重的。
根據先前應用且由APTC公開之標準的經遮蔽之裁判委員會評估潛在動脈血栓栓塞事件。如APTC標準所定義之動脈血栓栓塞事件包括非致命心肌梗塞、非致命中風(缺血性或出血性)或由血管或未知病因產生之死亡。在治療組中，較低(＜ 6.0%)及相似比例之參與者報導了裁判的APTC事件。
在任何治療組中，在少於20%參與者中報導了治療引發高血壓事件。與2q8組及HDq12組相比，在HDq16中略微較高部分參與者報導了高血壓；然而，此並未解讀為臨床上有意義的，因為無顯著劑量關係(亦即，HDq16對HDq12)。所有治療組中大約76%之參與者具有高血壓病史。
由於來自HD之臨床前毒理學研究的發現，在臨床程序中對與鼻黏膜相關之事件進行評估。參與者中無一者經歷與鼻黏膜發現一致之TEAE。
總體而言，所報導之治療引發眼部手術與醫療病史及在此研究中所招募之群體的並行臨床醫學條件一致。未觀測到特定的安全性問題。分別在2q8及合併的HD組中之6名(3.6%)及20名(4.1%)參與者中報導了研究眼睛中之眼部治療引發手術。最常見的手術係白內障手術(在2q8、HDq12、及HDq16組中分別3名[1.8%]、10名[3.0%]、及2名[1.2%]參與者)。分別在2q8及合併的HD組中之15名(9.0%)及53名(10.8%)參與者中報導了對側眼中之對側眼眼部治療引發手術。在所有治療組中最常見的手術係視網膜雷射凝固術(在2q8、HDq12、及HDq16組中分別5名[3.0%]、15名[4.6%]、及7名[4.3%]參與者)。
非眼部治療引發手術。分別在2q8及合併的HD組中之38名(22.8%)及72名(14.7%)參與者中報導了非眼部治療引發手術(張貼文字表14.3.3.3a)。最常見的治療引發手術係拔牙(在2q8、HDq12、及HDq16組中分別4名[2.4%]、3名[0.9%]、及2名[1.2%]參與者)；心導管插入術(在2q8、HDq12、及HDq16組中分別3名[1.8%]、4名[1.2%]、及0名參與者)；及冠狀動脈分流術(在2q8、HDq12、及HDq16組中分別3名[1.8%]、2名[0.6%]、及2名[1.2%])。
在48週時，PHOTON滿足阿柏西普8 mg至EYLEA之非劣性的主要終點，證明各給藥組的BCVA相對於基線有所改進(所有p=≤0.003)。DME之EYLEA結果與先前臨床試驗經驗一致。在每16週給藥方案組中，PHOTON中89%的DME患者維持此給藥間隔，其平均值為第一年中之5個注射。在每12週給藥方案組中，PHOTON中91%的DME患者維持此給藥間隔，其平均值為第一年中之6個注射。在阿柏西普8 mg給藥組之匯總分析中，PHOTON中93%的DME患者維持12週或更長時間的給藥。
48週時之主要療效發現闡述於表1-18中。
表 1-18. 關鍵 48 週療效發現
DRSS：糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表；N/A：不適用
*12週高劑量阿柏西普組滿足15%之非劣性邊距，而16週組並不滿足。
| 高劑量阿柏西普 12 週方案 | 高劑量阿柏西普 16 週方案 | EYLEA 8 週方案 | |
| PHOTON (DME) | n=328 | n=163 | n=167 |
| 平均BCVA改進，主要終點 | 8.8個字母 | 7.9個字母 | 9.2個字母 |
| 非劣性p值 | ＜0.0001 | 0.0031 | N/A |
| 絕對BCVA | 72.6個字母 | 69.8個字母 | 71.0個字母 |
| 維持給藥間隔之患者 | 91% | 89% | N/A |
| 具有≥2級DRSS之患者，關鍵次要終點 | 29%* | 20%* | 27% |
高劑量阿柏西普之安全性類似於EYLEA且與來自臨床試驗之EYLEA之安全性概況一致。高劑量阿柏西普及EYLEA不存在新的安全訊息，亦無視網膜血管炎、閉塞性視網膜炎、或眼內炎之病例。比較12週及16週高劑量阿柏西普組與EYLEA組之匯總資料，觀測到以下比率：
• 嚴重的眼部不良事件(AE)：PHOTON中之0.6%相對於0.6%。
• 眼內發炎：PHOTON中之0.8%相對於0.6%。
• 滿足眼內壓標準之患者：PHOTON中之3.7%相對於2.4%。
• 嚴重的非眼部AE：PHOTON中之14.7%相對於15.6%。
第60週之結果
此研究在138個中心進行，參與者隨機分佈在不同的國家。篩選總共970名參與者；該等參與者中310名係篩選失敗，不滿足納入/排除標準係篩選失敗的最常見原因。總體而言，660名參與者被隨機分組，如表1-19中所示。3組中之各者中的大多數參與者(2q8：92.8%、HDq12：87.8%、及HDq16：92.7%)完成其第60週分析訪視(表1-19)。表1-19中呈現了由於治療組中斷而中斷研究之參與者的數目。中斷最常見原因係死亡及撤回參與者同意。
表 1-19. 直至第 60 週之參與者處置概述 ( 所有隨機分組的參與者 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普；所有HD=合併的HDq12及HDq16組；COVID-19=冠狀病毒病2019。百分比係基於各治療組中之患者數目作為分母。第48週完成之定義=在第48週訪視之前，未對「研究完成」表上之「個體是否完成研究？」問題回答「否」。第60週完成之定義=在第60週訪視之前，未對「研究完成」表上之「個體是否完成研究？」問題回答「否」。
方案偏差
| 2q8 (N=167) | HDq12 (N=329) | HDq16 (N=164) | 所有 HD (N=493) | 總計 (N=660) | |
| 第 48 週完成第48週之患者數目 | 157 (94.0%) | 300 (91.2%) | 156 (95.1%) | 456 (92.5%) | 613 (92.9%) |
| 第48週之前中斷之患者數目 | 10 (6.0%) | 29 (8.8%) | 8 (4.9%) | 37 (7.5%) | 47 (7.1%) |
| 第 48 週之前中斷之原因 | |||||
| 個體不遵從 方案 | 1 (0.6%) | 0 | 0 | 0 | 1 (0.2%) |
| 不良事件 | 0 | 4 (1.2%) | 1 (0.6%) | 5 (1.0%) | 5 (0.8%) |
| 研究者/贊助商之決定 | 0 | 4 (1.2%) | 1 (0.6%) | 5 (1.0%) | 5 (0.8%) |
| 個體撤回同意書 | 4 (2.4%) | 7 (2.1%) | 2 (1.2%) | 9 (1.8%) | 13 (2.0%) |
| 失去追蹤 | 1 (0.6%) | 5 (1.5%) | 1 (0.6%) | 6 (1.2%) | 7 (1.1%) |
| 死亡 | 4 (2.4%) | 9 (2.7%) | 3 (1.8%) | 12 (2.4%) | 16 (2.4%) |
| 由於COVID-19 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 第 60 週第60週完成之患者數目 | 155 (92.8%) | 289 (87.8%) | 152 (92.7%) | 441 (89.5%) | 596 (90.3%) |
| 第60週之前中斷之患者數目 | 12 (7.2%) | 40 (12.2%) | 12 (7.3%) | 52 (10.5%) | 64 (9.7%) |
| 第 60 週之前中斷之原因 | |||||
| 個體不遵從 方案 | 1 (0.6%) | 1 (0.3%) | 0 | 1 (0.2%) | 2 (0.3%) |
| 不良事件 | 0 | 4 (1.2%) | 2 (1.2%) | 6 (1.2%) | 6 (0.9%) |
| 研究者/贊助商之決定 | 0 | 6 (1.8%) | 2 (1.2%) | 8 (1.6%) | 8 (1.2%) |
| 個體撤回 同意書 | 4 (2.4%) | 12 (3.6%) | 2 (1.2%) | 14 (2.8%) | 18 (2.7%) |
| 失去追蹤 | 2 (1.2%) | 8 (2.4%) | 2 (1.2%) | 10 (2.0%) | 12 (1.8%) |
| 死亡 | 5 (3.0%) | 9 (2.7%) | 4 (2.4%) | 13 (2.6%) | 18 (2.7%) |
| 由於COVID-19 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
直至第48週，治療組之重要方案偏差之概述呈現於表1-20中。在第48週與第60週資料庫鎖定之間鑑別無額外重要方案偏差。總體而言，報導了36名參與者之36個重要方案偏差。具有重要偏差之參與者比例在所有治療組之間相似。最常見的重要方案偏差係起始研究程序而無需重新同意參與者至經修正知情同意書(ICF)(總體17名參與者)，接著在參與者未同意ICF/同意ICF之前起始研究程序(總體9名參與者)。所有後續重要方案偏差均報導於任何治療組中≤ 5名參與者中且涉及未滿足之納入/排除標準(表1-20)。
表 1-20. 直至第 48 週之重要方案偏差的概述 ( 全部隨機分組參與者 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg阿柏西普；所有HD=合併的HDq12及HDq16組；BCVA=最佳矯正視力；DME=糖尿病性黃斑部水腫；ETDRS=早期糖尿病性視網膜病變治療研究；Ex=排除標準；ICF=知情同意書；Inc=納入標準；IVT=玻璃體內。各分析集之百分比係基於各治療組中之隨機分組患者數目作為分母。
a排除標準#7：在篩選之16週/112天內研究眼睛中，或在任何時間ILUVIEN
®或OZURDEX
®IVT植入物中，先前使用眼內或眼周皮質類固醇
b排除標準#8：研究眼睛有玻璃體視網膜手術(包含鞏膜扣壓術)之病史
c納入標準#3：個體未滿足研究眼睛中之78至24之BCVA ETDRS得分(20/32至20/320之Snellen等效)，其中確定由於DME導致視力下降
| 2q8 (N=167) | HDq12 (N=329) | HDq16 (N=164) | 所有 HD (N=493) | 總計 (N=660) | |
| 重要方案偏差之數目 | 7 | 18 | 11 | 29 | 36 |
| 具有任何重要方案偏差之患者 重要方案偏差類型 | 7 (4.2%) | 18 (5.5%) | 11 (6.7%) | 29 (5.9%) | 36 (5.5%) |
| 個體不再同意修正ICF及 起始研究程序(未簽署修正的ICF或在程序後簽署) | 4 (2.4%) | 6 (1.8%) | 7 (4.3%) | 13 (2.6%) | 17 (2.6%) |
| 滿足Ex #07但個體隨機分組。 a | 3 (1.8%) | 2 (0.6%) | 0 | 2 (0.4%) | 5 (0.8%) |
| 滿足Ex #08但個體隨機分組。 b | 0 | 1 (0.3%) | 0 | 1 (0.2%) | 1 (0.2%) |
| 不滿足Inc #03但個體隨機分組。 c | 0 | 3 (0.9%) | 1 (0.6%) | 4 (0.8%) | 4 (0.6%) |
| 個體未簽署ICF即起始研究程序 (從未簽署ICF或在程序進行之後簽署) | 0 | 6 (1.8%) | 3 (1.8%) | 9 (1.8%) | 9 (1.4%) |
除了上文所提及之重要偏差之外，亦報導關於合格性標準之以下最小偏差：
• HDq16中有1名參與者滿足排除標準#01—對側眼因糖尿病以外的任何病因引起黃斑部水腫之跡象；
• 5名參與者滿足排除標準#28—HbA1c ＞ 12%定義的不受控糖尿病(2q8中3名、HDq12中1名、HDq16中1名)；
○ 所有5名參與者之值在基線處均未確定。
• 52名參與者滿足排除標準#29—不受控未控制(收縮壓＞ 160 mmHg或舒張壓＞ 95 mmHg)；用至多3種已知對動脈高血壓具有抗高血壓作用之藥劑治療，以達成充分的血壓控制；BP藥物之變化均需要穩定12週(在篩選之前84天)
○ 26名參與者被隨機分組，儘管SBP或DBP高於方案規定的範圍(2q8中3名、HDq12中14名、HDq16中9名)；
○ 25名參與者被隨機分組，儘管其用＞3 BP藥物治療(2q8中7名、HDq12中10名、HDq16中7名)；
○ 2q8組中1名參與者被隨機分組，儘管在篩選之12週內改變了BP藥物方案
此項研究並未受到COVID-19大流行之實質性影響。在17名參與者中未進行總共18次訪視，因COVID-19無法出行或參與者/監護人因COVID-19而被隔離，因此1次訪視係以混合訪視進行。參與者中無一者因COVID-19退出。
視覺結果
就此關鍵次要終點(在第60週時，BCVA相對於基線之變化)而言，HDq12及HDq16均展現出對2q8之非劣性，使用4個字母之非劣性邊距，其中BCVA相對於基線之LS
mean變化為8.52個字母(HDq12)及7.64個字母(HDq16)對2q8組中之9.40個字母(表1-21)。與2q8相比，對於HDq12及HDq16，BCVA相對於基線之LS
mean變化的差異(95% CI)分別係-0.88 (-2.67, 0.91)及-1.76 (-3.71, 0.19)。在4個字母之邊距下之非劣性檢定之p值對於HDq12與2q8係0.0003且對於HDq16與2q8係0.0122。較低信賴限制大於-4，允許在第60週時間點時包括非劣性。
使用OC的藉由ETDRS字母得分測量的訪視時相對於基線之BCVA平均變化以圖形形式示於圖25A中；在FAS中使用MMRM的BCVA相對於基線之對應LS
mean變化示於圖25B中。在所有組中，BCVA隨時間推移之平均值增加，且次要數值差異未視為臨床相關的。
直至第60週OC(完整分析集)研究眼睛之BCVA得分(ETDRS字母)相對於基線之平均值變化以圖形形式闡述於圖25A中。
PPS中分析之結果與FAS一致，且PPS中訪視時BCVA相對於基線之LS
mean變化亦與FAS一致。
表 1-21. 關鍵次要終點 — 第 60 週時研究眼睛之 BCVA(ETDRS 字母 ) 相對於基線之變化， MMRM( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在
以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。
BL=基線；CI=信賴區間；CRT=視網膜中央厚度(或視網膜中央子域厚度)；DF=自由度；DME=糖尿病性黃斑部水腫；NI=非劣性；LS=最小平方；SAP=統計分析計劃；SE=標準誤差；SD=標準偏差
使用用於重複測量之混合模型(MMRM)，基線BCVA測量作為共變數，治療組及分層變數
(地理區域[日本與世界其他地區]；讀取中心的基線CRT [＜400 µm vs. ≥400 µm]，根據EDC之DME先前治療；[是 vs. 否])作為固定因數，以及基線與訪視之間的相互作用以及治療與訪視之間的相互作用的用語。分母自由度使用了Kenward-Roger近似。
[a]對比亦包括用於治療x訪視之相互作用項。
[b]在4個字母之邊距下的單邊非劣性(NI)檢定之p值。
[c]基於MMRM模型之估算值分別針對HDq12減去2q8及HDq16減去2q8之差異進行計算，雙邊95% CI。
| 治療 | LS 相對於 BL 之平均 (SE) 變化 | 相對於 BL 之平均 (SD) 變化 | BL 平均值 | 具有 第 60 週資料之患者數目 | DF | 對比 [a] | t 值 | 單邊 NI p 值 [b] | 單邊優勢 p 值 | 對比估算值及雙邊 95% CI [c] |
| HDq12 (N=328) | 8.52 (0.63) | 9.05 (9.27) | 63.63 | 252 | 342.4 | HDq12 - 2q8 | 3.4242 | 0.0003 | 0.8325 | -0.88 (-2.67, 0.91) |
| HDq16 (N=163) | 7.64 (0.75) | 7.96 (9.14) | 61.44 | 138 | 315.5 | HDq16 - 2q8 | 2.2625 | 0.0122 | 0.9619 | -1.76 (-3.71, 0.19) |
| 2q8 (N=167) | 9.40 (0.77) | 9.62 (9.58) | 61.47 | 133 |
與2q8組中之26.1%參與者比例相比，至第60週BCVA自基線增進≥15個字母之參與者比例在HDq12及HDq16組中分別係21.5%及16.0%(表1-22)。觀測到的該參數之較低值可能係由於納入基線BCVA至多78個字母的參與者所產生的上限效應。儘管在HDq16組中可見較低值(16.0%，與2q8中＞20.0%相比)，考慮到主要終點之HDq16與2q8之間的非劣性實現，必須考慮治療組中增進/損失之字母之總圖。
對於使用OC在第60週時BCVA相對於基線增進≥15個字母之參與者比例的敏感度分析與LOCF分析一致。
表 1-22. 第 60 週時相對於基線 BCVA 增進 ≥15 個字母的參與者比例 (LOCF)( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。
BCVA=最佳矯正視力；CI=信賴區間；CMH=Cochran-Mantel-Haenszel；ICE=間斷性事件；LOCF=最後一次觀測結轉；N=參與者數目。
LOCF：為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失或不可分級的資料。
缺失資料未包括於分母中。
a. 使用根據分層因素調整之Mantel-Haenszel加權方案計算CI之差異(基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm, ≥400 µm]，DME之先前治療[是，否]，地理區域[世界其他地區，日本])。
b. 用於雙邊CMH優勢檢定之標稱p值。
| 治療 | 至第 48 週 BCVA 自基線增進 ≥15 個字母之患者， n (%) | 經調整差異 (%) (95% CI) a | CMH 測試 b p 值 |
| HDq12 (N=328) | 70/326 (21.5%) | -5.01 (-13.04 , 3.02) | 0.2112 |
| HDq16 (N=163) | 26/163 (16.0%) | -10.78 (-19.27 , -2.29) | 0.0143 |
| 2q8 (N=167) | 43/165 (26.1%) |
至第60週自基線增進或損失≥5、≥10、或≥15個字母之參與者比例呈現於表1-23中。在所有治療組中，更多參與者字母增進，其中最大比例為增進≥5個字母(在所有治療組中大約64%至72%)。與2q8組相比，HDq12及HDq16組中之參與者的數值較低比例增進≥10個字母或≥15個字母。無論治療組，較少參與者(大約3%至6%)在直至第60週損失5個或更多個字母。
表 1-23. 訪視直至第 60 週時相對於基線， BCVA 增進或損失 ≥5 、 10 、或 15 個字母的參與者比例， (LOCF)( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；
HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；
HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普；BCVA=
最佳矯正視力；ICE=間斷性事件；LOCF=最後一次觀測結轉；SAP=統計
分析計劃
LOCF：為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失的資料。
缺失資料未包括於分母中。
| 2q8 (N=167) | HDq12 (N=328) | HDq16 (N=163) | ||
| 增進＞= 5個字母 | 第60週 | 119/165 (72.1%) | 227/326 (69.6%) | 105/163 (64.4%) |
| 增進＞= 10個字母 | 第60週 | 82/165 (49.7%) | 133/326 (40.8%) | 56/163 (34.4%) |
| 增進＞= 15個字母 | 第60週 | 43/165 (26.1%) | 70/326 (21.5%) | 26/163 (16.0%) |
| 損失＞= 5個字母 | 第60週 | 10/165 (6.1%) | 21/326 (6.4%) | 5/163 (3.1%) |
| 損失＞= 10個字母 | 第60週 | 4/165 (2.4%) | 11/326 (3.4%) | 2/163 (1.2%) |
| 損失＞= 15個字母 | 第60週 | 1/165 (0.6%) | 7/326 (2.1%) | 1/163 (0.6%) |
在第60週時BCVA達成≥69個字母(≥20/40 Snellen等效)之參與者比例在各治療組中相似(60.6%至64.7%參與者)。對於使用OC在第60週時BCVA達成≥69個字母之參與者比例的敏感度分析與LOCF分析一致。參見表1-24。
表 1-24. 第 60 週時具有 BCVA ≥69 個字母之患者比例 (LOCF) (FAS)
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。
BCVA：最佳矯正視力；CMH=Cochran-Mantel-Haenszel；DME=糖尿病性黃斑部水腫；FAS=完整分析集；LOCF：為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失的資料；N=參與者數目。
a. 使用根據分層因素調整之Mantel-Haenszel加權方案計算信賴區間(CI)之差異(基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm, ＞=400 µm]，DME之先前治療[是，否]，地理區域[世界其他地區，日本])
b. 雙邊Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)優勢檢定之p值。
缺失資料未包括於分母中。
| 治療 | 第 60 週時具有 BCVA ＞= 69 個字母之患者， n (%) | 經調整差異 (%) (95% CI) a | CMH 測試 b p 值 |
| HDq12 (N=328) | 211/326 (64.7%) | 4.34 (-4.72, 13.40) | 0.3479 |
| HDq16 (N=163) | 101/163 (62.0%) | 1.63 (-8.91, 12.17) | 0.7620 |
| 2q8 (N=167) | 100/165 (60.6%) |
自第48週至第60週取平均之各治療組之BCVA得分平均值相似，且相對於基線之變化在各治療組內相似(表1-25)。
在FAS中使用LOCF分析，藉由在第48週至第60週時段內取平均之ETDRS字母得分測量BCVA之敏感度分析與OC分析一致。
表 1-25. 平均 BCVA 得分之概述：第 48 週至第 60 週 (OC)( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普，ICE=間斷性時間；max=最大值；min=最小值；N,n=參與者數目；Q1=四分位1；Q3=四分位3；SAP=統計分析計劃；SD=標準偏差；SE=標準誤差；OC：排除了為主要估算定義之間斷性時間(ICE)之後的觀測結果。
視覺結果子組分析
| 訪視時之值 | 相對於基線之變化 | ||||||||||||||||
| 治療 | 訪視 | n | 平均值 | SD | SE | Q1 | 中位數 | Q3 | Min, Max | n | 平均值 | SD | SE | Q1 | 中位數 | Q3 | Min, Max |
| 2q8 (N=167) | 基線 | 167 | 61.5 | 11.22 | 0.87 | 54.0 | 63.0 | 70.0 | 24, 78 | ||||||||
| 第48週至第60週 | 150 | 71.2 | 11.71 | 0.96 | 65.0 | 72.0 | 79.8 | 20, 88 | 150 | 9.3 | 8.81 | 0.72 | 4.3 | 9.3 | 14.8 | -30, 45 | |
| HDq12 (N=328) | 基線 | 328 | 63.6 | 10.10 | 0.56 | 57.0 | 65.0 | 72.0 | 27, 79 | ||||||||
| 第48週至第60週 | 277 | 72.5 | 10.72 | 0.64 | 66.0 | 74.3 | 81.0 | 30, 94 | 277 | 8.7 | 8.61 | 0.52 | 3.8 | 8.0 | 13.0 | -22, 40 | |
| HDq16 (N=163) | 基線 | 163 | 61.4 | 11.76 | 0.92 | 55.0 | 64.0 | 71.0 | 29, 78 | ||||||||
| 第48週至第60週 | 149 | 69.5 | 12.95 | 1.06 | 62.5 | 73.3 | 79.3 | 20, 89 | 149 | 7.6 | 8.35 | 0.68 | 3.0 | 7.5 | 11.3 | -14, 40 |
主要終點上之HDq12及HDq16相對於2q8之治療效應，第48週時藉由基線人口統計資料(性別、年齡、族群、及種族)評估最佳矯正視力(BCVA)相對於基線之平均變化。
2q8、HDq12及HDq16中第48週時相對於基線之平均BCVA變化在男性患者(n=401)中分別係+8.7、+8.4、及+8.3個字母；在女性患者(n=257)中分別係+9.8、+9.6、及+7.2個字母；在年齡＜55歲之患者(n=144)中分別係+13.0、+10.2、及+11.1；在年齡≥55至＜65歲之患者(n=225)中分別係+10.3、+8.0、及+7.1個字母；在年齡≥65至＜75歲之患者(n=218)中分別係+6.9、+9.2、及+7.0個字母。結果大致按種族(白人[n=471]：+9.3、+9.5、及+8.3個字母；亞洲人[n=101]：+7.3、+5.9、及+6.6個字母)及族群(西班牙裔或拉丁裔[n=119]：+8.9、+8.3、及+7.6個字母；非西班牙裔或拉丁裔[n=525]：+9.4、+8.8、及+7.9個字母)來劃分。由於較小樣本大小，可能無法評估選擇子組(≥75歲及黑人或非裔美國人)。
在DME患者中，在性別、年齡、族群、及種族的可評估子組中，8 mg阿柏西普在第48週時相對於基線達成了有意義的BCVA增進。
糖尿病性視網膜病變嚴重程度得分
(DRSS)
在2q8、HDq12、及HDq16組中，DRSS得分改進≥2級之參與者比例在第12週時分別係25.7%、24.6%、及20.7%，且在第60週時分別係29.1%、31.3%、及22.2%。在CMH加權估算中，相對於2q8，經調整差異(95% CI)在HDq12及HDq16中分別係1.87(-6.88, 10.63)及-7.47 (-17.05, 2.12)(表1-26)。使用OC進行敏感度分析且與主要分析一致。
表 1-26. 探索性終點 — 第 60 週相對於基線 DRSS 改進 ≥2 級之參與者比例 (LOCF)( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。
CI=信賴區間；CRT=視網膜中央厚度；DRSS=糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表；N=參與者數目；SAP=統計分析計劃
LOCF=為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失或不可分級的資料。若所有基線後測量係缺失或不可分級的，則將參與者視為無應答者。
a.使用根據分層因素調整之Mantel-Haenszel加權方案計算信賴區間(CI)之差異(基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm, ≥400 µm]，DME之先前治療[是，否]，地理區域[世界其他地區，日本])。非劣性邊距設定為15%。
缺失或不可分級的基線未包括於分母中。
| 治療 | 相對於基線 DRSS 改進 ≥2 級之患者， n (%) | 經調整差異 (%) 雙邊 (95% CI) a |
| HDq12 (N=328) | 97/310 (31.3%) | 1.87 (-6.88, 10.63) |
| HDq16 (N=163) | 34/153 (22.2%) | -7.47 (-17.05, 2.12) |
| 2q8 (N=167) | 46/158 (29.1%) |
與2q8組中之17.7%參與者比例相比，第60週時DRSS改進≥3級之參與者比例在HDq12及HDq16組中分別係15.2%及10.5%(表1-27)。
對於使用OC在第60週時DRSS得分改進≥3級之參與者比例的敏感度分析與LOCF分析一致。
表 1-27. 第 60 週相對於基線 DRSS 改進 ≥3 級之參與者之比例分析 (LOCF)( 完整分析集 )
2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普；DRSS=糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表。
LOCF：為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失或不可分級的資料。若所有基線後測量係缺失或不可分級的，則將患者視為無應答者。
缺失或不可分級的基線未包括於分母中。
a. 使用根據分層因素調整之Mantel-Haenszel加權方案計算信賴區間(CI)之差異(基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm, ＞=400 µm]，DME之先前治療[是，否]，地理區域[世界其他地區，日本])
b. 雙邊Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)優勢檢定之p值
視網膜液
| 治療 | 第 60 週相對於基線 DRSS 改進 ≥3 級之患者， n (%) | 經調整差異 (%) (95% CI) a | CMH 測試 b p 值 |
| HDq12 (N=328) | 47/310 (15.2%) | -2.73 (-9.90, 4.44) | 0.4412 |
| HDq16 (N=163) | 16/153 (10.5%) | -7.34 (-15.16, 0.47) | 0.0660 |
| 2q8 (N=167) | 28/158 (17.7%) |
與2q8組中之68.5%參與者比例相比，第60週時視窩中心(如由中央讀取中心評估)處不具有液體(無IRF及無SRF)之參與者比例在HDq12及HDq16組中分別係61.8%及58.0%。對於使用OC在第60週時在視窩中心處不具有液體(無IRF及無SRF)之參與者比例的敏感度分析與LOCF分析一致。參見表1-28。
表 1-28. 第 60 週時視窩中心處不具有液體 ( 無 IRF 及無 SRF) 之參與者比例 (LOCF)( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。
CI=信賴區間；CMH=Cochran-Mantel-Haenszel；DME=糖尿病性黃斑部水腫；ICE=間斷性事件；IRF=視網膜內液；LOCF=最後一次觀測結轉；N=參與者數目；SRF=視網膜下液。
LOCF=為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失或不可分級的資料。
缺失或不可分級的資料未包括於分母中。
a.使用根據分層因素調整之Mantel-Haenszel加權方案計算CI之差異(基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm, ≥400 µm]，DME之先前治療[是，否]，地理區域[世界其他地區，日本])。
b.用於雙邊CMH優勢檢定之標稱p值。
| 治療 | 不具有液體之患者， n(%) | 經調整差異 (%) (95% CI) a | CMH 測試 b p 值 |
| HDq12 (N=328) | 201/325 (61.8%) | -5.98 (-14.71 , 2.75) | 0.1878 |
| HDq16 (N=163) | 94/162 (58.0%) | -9.88 (-20.31 , 0.56) | 0.0647 |
| 2q8 (N=167) | 113/165 (68.5%) |
與2q8組中之29.7%參與者比例相比，第60週時中央子域中不具有液體(無IRF及無SRF)之參與者比例在HDq12及HDq16組中分別係23.1%及15.4%(表1-29)。
對於使用OC在第60週時在中央子域中不具有液體(無IRF及無SRF)之參與者子集的敏感度分析與LOCF分析一致。
表 1-29. 第 60 週時中央子域中不具有液體 ( 無 IRF 及無 SRF) 之參與者比例 (LOCF)( 完整分析集 )
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普；
CI=信賴區間；CMH=Cochran-Mantel-Haenszel；CRT=視網膜中央厚度；DME=糖尿病性黃斑部水腫；ICE=間斷性事件；IRF=視網膜內液；LOCF=最後一次觀測結轉；N=參與者數目；SAP=統計分析計劃；SRF=視網膜下液。
LOCF：為主要估算定義之ICE之前的最後一次觀測用於估算後續及/或缺失的資料
缺失或不可分級的資料未包括於分母中。
a. 使用根據分層因素調整之Mantel-Haenszel加權方案計算CI之差異(基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm, ＞=400 µm]，DME之先前治療[是，否]，地理區域[世界其他地區，日本])。
b. 雙邊CMH優勢檢定之p值。
視網膜中央厚度
(CRT)
| 治療 | 不具有液體之患者， n (%) | 經調整差異 (%) (95% CI) a | CMH 測試 b p 值 |
| HDq12 (N=328) | 75/325 (23.1%) | -6.45 (-14.78, 1.87) | 0.1217 |
| HDq16 (N=163) | 25/162 (15.4%) | -14.19 (-23.03, -5.36) | 0.0021 |
| 2q8 (N=167) | 49/165 (29.7%) |
總體而言，與2q8組中之-194.16 (7.15) LS
mean(SE)變化相比，第60週相對於基線CRT(如由中央讀取中心評估)之LS
mean(SE)變化在HDq12及HDq16組中分別係-181.95 (6.09)及-166.26 (8.56)(表1-30)。
使用OC的CRT相對於基線之平均變化以圖形形式示於圖26A中；在FAS中使用MMRM的CRT相對於基線之對應LS
mean變化示於圖26B中。CRT之均值及LS
mean隨時間之變化在所有組中均係相似的。儘管在所有時間點均一致觀測到CRT相對於基線降低，但在60週過程中，在所有治療組中均觀測到平均CRT的一些波動，其幅度有所減弱。鑒於視力之非劣性，在所有治療組中均觀測到隨時間變化的小波動視為與臨床無關。
對於使用LOCF在第60週時CRT相對於基線之變化的敏感度分析與MMRM分析一致。
表 1-30. 第 60 週相對於基線之視網膜中央厚度 ( 微米 ) 之統計分析 (MMRM)(FAS)
2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。
CI=信賴區間。CRT=視網膜中央厚度。SE=標準誤差。SD=標準偏差。DF=自由度。FAS=完整分析集。LS=最小平方。BL=基線。MMRM=用於重複測量之混合模型。SAP=統計分析計劃
使用用於重複測量之混合模型(MMRM)，基線CRT測量作為共變數，治療組及分層變數(地理區域[日本與世界其他地區]；基線CRT(自讀取中心)[＜400 µm vs. ＞=400 µm]，在DME之先前治療(根據EDC)[是 vs. 否])作為固定因數，以及基線與訪視之間的相互作用以及治療與訪視之間的相互作用的用語。分母自由度使用了Kenward-Roger近似。使用
非結構化的共變異結構來模型化個體內誤差。
a. 對比亦包括用於治療x訪視之相互作用項。
b. 雙邊優勢檢定之p值
c. 基於MMRM模型之估算值分別針對HDq12減去2q8及HDq16減去2q8之差異進行計算，雙邊95% CI。
液體滲漏
| LS mean (SE) 相對於 BL 之變化 | 平均值 (SD) 相對於 BL 之變化 | BL 平均值 | 具有 第 60 週 資料 之患者數目 | DF | 對比 a | t 值 | p 值 b | 對比估算值 及雙邊 95% CI c | |
| HDq12 (N=328) | -181.95 (6.09) | -176.24 (144.71) | 449.15 | 251 | 346.8 | HDq12 - 2q8 | 1.5051 | 0.1332 | 12.21 (-3.74, 28.16) |
| HDq16 (N=163) | -166.26 (8.56) | -167.18 (127.18) | 460.32 | 137 | 283.4 | HDq16 - 2q8 | 2.7685 | 0.0060 | 27.90 (8.06, 47.74) |
| 2q8 (N=167) | -194.16 (7.15) | -191.31 (142.00) | 457.25 | 131 |
總體而言，在第60週(LOCF)時螢光素血管攝影術(如由中央讀取中心評估)上不具有滲漏之參與者比例在所有3個治療組中極低：與2q8組中之4.3%參與者比例相比，在HDq12及HDq16組中分別係7.9%及2.0%。
對於使用OC在第60週時之螢光素血管攝影術上無滲漏之參與者比例的敏感度分析與LOCF分析一致。
在第60週時ETDRS網格內之螢光素滲漏之總面積相對於基線之變化概述示於表1-31中。
表 1-31. 第 60 週時 ETDRS 網格內之螢光素滲漏之總面積 (mm
2)
相對於基線之變化概述 (OC)( 完整分析集 )
2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。ETDRS：早期糖尿病性視網膜病變治療研究；OC：排除了為主要估算定義之ICE之後的觀測結果; SD：標準偏差。
安全性
| 統計學 | 2q8 N=167 | HDq12 N=328 | HDq16 N=163 |
| 基線n | 164 | 319 | 153 |
| 基線平均值(SD) | 24.6 (13.20) | 24.4 (13.22) | 24.6 (11.73) |
| 第60週n | 112 | 202 | 110 |
| 第60週時相對於基線之平均(SD)變化 | -14.4 (12.89) | -13.9 (13.54) | -12.0 (13.26) |
| 第60週時相對於基線之中值變化 | -12.3 | -13.6 | -12.6 |
| Min, Max | -86, 4 | -80, 57 | -37, 68 |
總體而言，與2q8組中之73.7%參與者比例(123名參與者)相比，HD組中類似參與者比例患有TEAE，分別為74.7%(245名參與者；HDq12)及77.3%(126名參與者；HDq16)。患有眼部TEAE之參與者比例在各組內係相似的且在2q8、HDq12、及HDq16組中分別係43.7%(73名參與者)、44.8%(147名參與者)、及44.8%(73名參與者)。在所有治療組內存在極少研究藥物相關的眼部及非眼部TEAE。在對側眼中，具有研究行為相關TEAE及與2 mg阿柏西普相關之TEAE之參與者比例在各組內報導為最小化的(在各組內整體＜2.0%)。具有注射程序相關的眼部TEAE之參與者比例在各治療組之間相似(各治療組＜14%)。報導之大部分嚴重AE係非眼部TEAE(在2q8、HDq12、及HDq16組中分別係19.2% [32名參與者]、18.6% [61參與者]、及16.6% [27名參與者])。報導了研究眼睛中之一種注射程序相關之眼部嚴重TEAE(眼內壓升高)且發生在HDq12組(0.3%)中。在對側眼中，未報導與研究藥物相關之嚴重TEAE、與研究行為相關之嚴重TEAE、或與2 mg阿柏西普相關之嚴重TEAE。2q8組中之三名(1.8%)參與者、HDq12組中之9名(2.7%)參與者、及HDq16組中之2名(1.2%)參與者由於TEAE而中斷研究藥物。在此等中，2名參與者由於眼部TEAE而中斷研究藥物(均在HDq12組中)。
2q8組中報導了五例死亡(3.0%)，HDq12組中報導了9例死亡(2.7%)，且HDq16組中報導了4例死亡(2.5%)。所有死亡均由研究者視為與研究治療不相關。
具有治療引發抗血小板試驗協作組(APTC)事件之參與者比例較低且在各治療組中大體上相似：在2q8、HDq12、及HDq16組中分別係3.6%(6名參與者)、4.0%(13名參與者)、及5.5%(9名參與者)。在HDq16組中具有略微較高頻率之參與者報導有高血壓(17.2%；28名參與者)，與2q8組(13.8%；23名參與者)及HDq12組(12.8%；42名參與者)相比；然而，此並未解讀為臨床上有意義的，因為無顯著劑量關係(亦即，HDq16對HDq12)。
直至第60週未報導治療引發之鼻黏膜事件。
在所有3個組中以相似的頻率報導了研究眼睛中之眼部TEAE(在2q8、HDq12、及HDq16組中分別係29.3% [49名參與者]、36.0% [118參與者]、及34.4% [56名參與者])。在TEAE類型或HD與2q8治療組之間的頻率中未觀測到臨床上有意義的差異，且所報導事件與IVT阿柏西普之已知安全概況一致。總體而言，2q8組中之52名(31.1%)參與者、HDq12組中之91名(27.7%)參與者、及HDq16組中之52名(31.9%)參與者報導了對側眼中之眼部TEAE。對側眼中之所有眼部TEAE均報導於各治療組中6.0%參與者中。最頻繁的PT係白內障(在2q8、HDq12、及HDq16組中分別係4.2% [7名參與者]、3.0% [10名參與者]、及5.5% [9名參與者])、玻璃體漂浮物(4.3%；在HDq16組中7名參與者)、糖尿病視網膜水腫(HDq12組中3.4% [11名參與者])、及糖尿病性視網膜病變(2q8組中3.6% [6名參與者]，且HDq16組中3.7% [6名參與者])。眼部TEAE在3個治療組內大體上平衡。
在2q8組(57.5%；96名參與者)及合併的HD組(60.9%；299名參與者)中相似參與者比例報導了非眼部TEAE。大部分TEAE在SOC中之感染及傳染；然而，最常見的TEAE係高血壓。在HDq16組中具有略微較高頻率之參與者報導有高血壓(15.3%；25名參與者)，與2q8組(10.8%；18名參與者)及HDq12組(9.1%；30名參與者)相比；然而，此並未解讀為臨床上有意義的，因為無顯著劑量關係(亦即，HDq16對HDq12)。
除COVID-19(8.6%；合併的HD組中42名參與者)之外，2q8及合併的HD組中≤ 5.0%參與者報導了其他非眼部TEAE。
2q8組中之3名(1.8%)參與者、HDq12組中之6名(1.8%)參與者、及HDq16組中無參與者報導了研究眼睛中之眼部研究藥物相關之TEAE。眼內壓升高係在多於1名參與者(HDq12組中3名[0.9%]參與者)中報導的唯一PT(較佳項)。在＜ 1.0%參與者中報導了研究眼睛中之所有眼部研究藥物相關之TEAE。直至第60週報導一個非眼部研究藥物相關之TEAE：HDq16組中1名(0.6%)參與者報導了小間隙梗塞。在2q8或HDq12組中，直至第60週未報導非眼部研究藥物相關之TEAE。
2q8組中之16名(9.6%)參與者、HDq12組中之42名(12.8%)參與者、及HDq16組中之13名(8.0%)參與者報導了眼部IVT注射相關之TEAE。在3個治療組中之任一者中的＞ 2名參與者中報導的眼部IVT注射相關之TEAE包括結膜出血、玻璃體漂浮物、眼疼、及眼內壓升高，該等TEAE在3個治療組中的相似比例參與者中報導。在各組中≤ 2名參與者中報導了研究眼睛中之所有後續眼部IVT注射相關之TEAE。直至第60週，2q8組中之5名(3.0%)參與者、HDq12組中之7名(2.1%)參與者、及HDq16組中之5名(3.1%)參與者報導了對側眼中之眼部IVT注射相關之TEAE。對側眼中之眼部IVT注射相關之TEAE通常在3個處理組之間平衡。
直至第60週，合併的HD組中的3名(0.6%)參與者報導了非眼部IVT注射相關之TEAE。HD組中所報導之TEAE包括噁心、嘔吐、及頭痛。2q8組中無參與者報導有非眼部IVT注射相關之TEAE。
TEAE與其他研究程序之關係由經遮蔽研究者評估，且為基於所有可用資訊之臨床決策。
HDq12組中之2名(0.6%)參與者報導了研究行為相關之TEAE。此等TEAE係結膜出血及注射部位刺激。2q8或HDq16組中未報導研究行為相關之TEAE。
在任何治療組中，直至第60週未報導對側眼中之眼部研究行為相關之TEAE。
直至第60週，2q8組中的3名(1.8%)參與者及合併的HD組中的4名(0.8%)參與者報導了非眼部研究行為相關之TEAE。此等TEAE係噁心、血管穿刺位點血腫、對比介質過敏、手術後搔癢、皮疹、及靜脈。
在研究期間，一旦對側眼接受2-mg阿柏西普治療，TEAE及嚴重TEAE亦評估為與對側眼中之2-mg阿柏西普治療相關/不相關，評估為與研究藥物(遞送至研究眼睛)、IVT注射、及其他方案指定程序相關/不相關。
在任何治療組中，直至第60週未報導對側眼中的與2-mg阿柏西普相關之眼部TEAE。
直至第60週，在較少參與者，即2q8組中之2名(1.2%)參與者、HDq12組中之1名(0.3%)參與者、及HDq16組中之2名(1.2%)參與者報導了對側眼中的與2-mg阿柏西普相關之眼部TEAE。此等TEAE係結膜出血、光暈視覺、及眼內壓升高。
直至第60週，報導了與2-mg阿柏西普相關之一個非眼部TEAE：HDq16組中1名(0.6%)參與者報導了小間隙梗塞。亦考慮相同事件與研究藥物相關。
在2q8或HDq12組中，直至第60週未報導與2-mg阿柏西普相關之非眼部TEAE。
研究眼睛中之大部分眼部TEAE係輕度(22.8% [38名參與者；2q8組]、26.2% [86名參與者；HDq12組]、及28.2% [46名參與者；HDq16組])至中度(6.0% [10名參與者；2q8組]，9.1% [30名參與者；HDq12組]、及5.5% [9名參與者；HDq16組])。在較少參與者，即2q8組中之1名(0.6%)參與者、HDq12組中之2名(0.6%)參與者、及HDq16組中之1名(0.6%)參與者中報導了研究眼睛中之嚴重眼部TEAE。研究眼睛中報導為嚴重的眼部TEAE係核性白內障及囊下性白內障(2q8組中1名參與者報導)、囊下性白內障及視網膜血管病症(HDq12組中各自有1名參與者報導)、以及視網膜剝離及玻璃體出血(HDq16組中1名參與者報導)。
對側眼中之大部分眼部TEAE係輕度(22.2% [37名參與者；2q8組]、21.0% [69名參與者；HDq12組]、及22.1% [36名參與者；HDq16組])至中度(7.2% [12名參與者；2q8組]，5.8% [19名參與者；HDq12組]、及9.8% [16名參與者；HDq16組])。在較少參與者，即2q8組中之3名(1.8%)參與者、HDq12組中之3名(0.9%)參與者、及HDq16組中無參與者中報導了對側眼中之嚴重眼部TEAE。
2q8組中之3名參與者報導了對側眼中之嚴重眼部TEAE係囊下性白內障、核性白內障白、糖尿病性視網膜病變、及視網膜動脈阻塞(各自1名參與者報導)；HDq12組中之糖尿病性視網膜病變(1名參與者報導)及玻璃體出血(3名參與者報導)。
大部分非眼部TEAE係輕度(25.7% [43名參與者；2q8組]、及26.9% [132名參與者；合併的HD組])至中度(18.0% [30名參與者；2q8組]、及21.6% [106名參與者；合併的HD組])。
2q8組中的23名(13.8%)參與者及合併的HD組中的61名(12.4%)參與者報導了嚴重非眼部TEAE。嚴重非眼部TEAE主要報導於心臟病症之SOC中。
在4名參與者中共報導了研究眼睛中5個眼部嚴重TEAE。研究眼睛中之嚴重TEAE係潰瘍性角膜炎(1名[0.6%]參與者；2q8組)、囊下性白內障、及眼內壓升高(各自1名[0.3%]參與者；均在HDq12組中)、以及視網膜剝離及玻璃體出血(1名[0.6%]參與者；HDq16組)。事件中無一者視為與研究藥物相關，且1個事件(眼內壓升高)視為與注射程序相關
在9名參與者中共報導了對側眼中11個眼部嚴重TEAE。此等事件中無一者視為與研究藥物相關。
直至第60週僅在單個參與者中報導了大部分此等非眼部嚴重TEAE。在2q8及合併的HD組中，最常見非眼部嚴重TEAE(在≥3名參與者中報導)係2q8組中之急性左心室衰竭(3名[1.8%]參與者)；以及合併的HD組中之急性心肌梗塞(7名[1.4%]參與者)、心臟驟停(3名[0.6%]參與者)、冠狀動脈疾病(4名[0.8%]參與者)、心肌梗塞(7名[1.4%]參與者)、COVID-19(4名[0.8%]參與者)、Covid-19肺炎(3名[0.6%]參與者)、肺炎(4 [0.8%]參與者)、低血糖症(3 [0.6%]參與者)、腦血管意外(5名[1.0%]參與者)、急性腎損傷(6名[1.2%]參與者)、及急性呼吸衰竭(3名[0.6%]參與者)。此等事件中無一者視為與研究藥物相關。
導致研究藥物中斷的研究眼睛中之眼部TEAE係虹膜炎及視力損傷。所報導之對側眼不存在眼部TEAE，導致研究藥物中斷。
導致中斷研究藥物之所報導非眼部TEAE在2q8組中影響3 (1.8%)名參與者，及在合併的HD組中影響9 (1.8%)名參與者。導致中斷研究藥物之非眼部TEAE包括失血性貧血、急性心肌梗塞、心臟驟停、死亡、多器官功能障礙症候群、急性膽囊炎、髖部骨折、子宮內膜癌、腸胃贅瘤、腦血管意外、腦病、急性腎損傷、中毒性腎病、及主動脈狹窄。未觀測到特定的安全性趨勢，且在單個參與者中報導大部分事件。
直至第60週，在此研究中報導了18例死亡，在治療組中均勻分佈，並且全部與SAE相關。不存在視為與研究藥物或研究程序相關之死亡。總體而言，所報導之死亡係與併發醫療病狀及與年齡較大群體相關之此等病狀的併發症一致。
與眼內發炎相關之TEAE在2q8組中之1名(0.6%)參與者(報導有虹膜睫狀體炎)中報導，在HDq12組中之4名(1.2%)參與者中報導，各自報導以下中之1者：虹膜炎、葡萄膜炎、玻璃體細胞、及玻璃體炎，以及在HDq16組中之1名(0.6%)參與者(報導有虹膜睫狀體炎)中報導。事件中無一者係嚴重的。
根據先前應用且由APTC公開之標準的經遮蔽之裁判委員會評估潛在動脈血栓栓塞事件。如APTC標準所定義之動脈血栓栓塞事件包括非致命心肌梗塞、非致命中風(缺血性或出血性)或由血管或未知病因產生之死亡。
在治療組中，較低(＜ 6.0%)及相似比例之參與者報導了裁判的APTC事件。
在任何治療組中，在少於20%參與者中報導了治療引發高血壓事件。與2q8組及HDq12組相比，在HDq16中略微較高部分參與者報導了高血壓；然而，此並未解讀為臨床上有意義的，因為無顯著劑量關係(亦即，HDq16對HDq12)。所有治療組中大約76%之參與者具有高血壓病史。
由於來自HD之臨床前毒理學研究的發現，在臨床程序中對與鼻黏膜相關之事件進行評估。參與者中無一者經歷與鼻黏膜發現一致之TEAE。
總體而言，所報導之治療引發眼部手術與醫療病史及在此研究中所招募之群體的並行臨床醫學條件一致。未觀測到特定的安全性問題。
藥物動力學
—觀測到的全身濃度
-時間曲線及相關
PK參數
劑量及給藥方案之選擇。在HD阿柏西普2期及3期研究之前，藉由經驗模型化方法支持劑量及給藥方案之選擇(Eissing
et al., Durability of VEGF Suppression With Intravitreal Aflibercept and Brolucizumab: Using Pharmacokinetic Modeling to Understand Clinical Outcomes, Transl Vis Sci Technol. 2021 Apr 1;10(4):9)。基於簡單的線性1隔室模型，PK模擬預測了8 mg IVT劑量之阿柏西普可提供比2 mg IVT劑量的阿柏西普的藥理學效應持續時間更長的持續時間，至多20天。然而，來自2期CANDELA及3期(PULSAR, PHOTON)研究之觀測到的臨床資料指示比基於此初始經驗模型之HD阿柏西普之藥理學效應的預期持續時間更長。
HD阿柏西普臨床程式起始係基於目前正在用或指示抗VEGF療法治療之增殖性新生血管性眼病患者的持續需求，即在不降低療效之情況下，可選擇較少IVT給藥的治療方案。鑒於2 mg阿柏西普之良好特徵及有利風險/效益概況，提出一種能夠擴展治療間隔之阿柏西普的較高劑量。開發能夠經由IVT 8 mg阿柏西普遞送之新穎藥物產品(高劑量阿柏西普[HD阿柏西普])。使用1個隔室眼部模型對人類玻璃體中游離阿柏西普濃度-時間曲線之藥物動力學模擬證實，相對於2 mg IVT劑量，8 mg IVT劑量之阿柏西普將給藥間隔擴展大約20天(兩個半衰期)。
密集PK分析集(DPKS)中參與者之血漿中游離及經調整的結合阿柏西普濃度概述按治療呈現於表1-32及表1-33中。游離及經調整的結合阿柏西普之平均(SD)濃度係藉由圖27及圖28中之DPKS中之參與者的標稱時間呈現(對數標度)。在2 mg起始IVT阿柏西普劑量或合併的HD阿柏西普(HDq12+HDq16阿柏西普，在本部分中稱為8 mg阿柏西普)之後，游離阿柏西普之濃度-時間曲線之特徵在於隨著藥物自眼部空間移動進入體循環濃度增加之初始階段，接著單指數消除階段(圖27)。血漿中經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線之特徵在於與游離阿柏西普相比更慢的達至峰值濃度(C
max)。達至C
max後，觀測到血漿中經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線持續平穩，直至兩個劑量組之大約給藥間隔結束時(圖28)。
對於招募於接受2 mg阿柏西普之密集PK子研究中之參與者(n = 12)，在第7天之4名參與者中可偵測到游離阿柏西普之濃度，且在第14天時在所有參與者中均未偵測到。在2 mg阿柏西普治療(n = 12)的1名參與者中，至第28天未偵測到經調整的結合阿柏西普濃度。對於8 mg阿柏西普治療(n = 21)，在第28天時在4名參與者中未偵測到游離阿柏西普濃度，且在第28天時在1名參與者中未偵測到經調整的結合阿柏西普濃度(表1-32、表1-33)。
在2 mg或8 mg阿柏西普之起始阿柏西普劑量之後，在密集PK子研究之參與者中，日本人及非日本人群體之血漿中游離阿柏西普之濃度-時間分佈相似。
基於第12週與第4週之血漿中阿柏西普濃度之比(C
week12/C
week4)，在第三起始每月IVT劑量之阿柏西普後，對於HDq12及HDq16，游離阿柏西普之累積係2.0及1.8。由於第12週時之所有阿柏西普濃度值均低於定量限值(BLQ)，因此無法確定2q8之游離阿柏西普之累積。對於2q8經調整的結合阿柏西普之累積係1.7且對於HDq12及HDq16兩者係1.5。
對於PKAS中之參與者，HDq12及HDq16治療組之血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之平均濃度高於2q8治療組(圖29及圖30)。
藉由比較直至第48週PKAS中所有參與者隨時間推移的平均濃度與PKAS中僅接受單側阿柏西普注射而未注射DRM的參與者隨時間變化的平均濃度，評估了用2 mg阿柏西普及DRM進行對側眼治療對游離及經調整的結合阿柏西普濃度的影響。在無DRM之情況下接受單側阿柏西普注射的參與者中，游離及經調整的結合阿柏西普之濃度低於總群體。值得注意的，僅允許在第一年治療中縮短給藥間隔。
表 1-32. 密集 PK 抽樣子研究中 DME 單側治療參與者血漿中游離阿柏西普濃度隨時間及治療之概述 血漿中游離阿柏西普之濃度 (mg/L)
縮寫：N,n=患者數目；SD=標準偏差；DME=糖尿病性黃斑部水腫；2q8=5個初始每月劑量之後每8週2 mg玻璃體內阿柏西普；HDq12=3個初始每月劑量之後每12週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；HDq16=3個初始每月劑量之後每16週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；DPKS=密集PK取樣子研究。注意：HDq12+HDq16=來自治療組HDq12及HDq16之組合資料。在密集PK子研究中之患者僅接受非單側的阿柏西普注射。
表 1-33. 在密集 PK 取樣子研究中，單側治療 DME 參與者之血漿中經調整的結合阿柏西普之濃度隨時間及治療之概述 ( 研究 VGFTe‑HD‑DME‑1934 ， [DPKS]) 血漿中經調整的結合阿柏西普之濃度 (mg/L)
縮寫：N,n=患者數目；SD=標準偏差；DME=糖尿病性黃斑部水腫；2q8=5個初始每月劑量之後每8週2 mg玻璃體內阿柏西普；HDq12=3個初始每月劑量之後每12週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；HDq16=3個初始每月劑量之後每16週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；
注意：經調整的結合阿柏西普=0.717*結合阿柏西普。HDq12+HDq16=來自治療組HDq12及HDq16之組合資料。在密集PK子研究中之患者僅接受非單側的阿柏西普注射。
| 2q8 (N=12) | HDq12+HDq16 (N=23) | |||||||
| 取樣時間 第一劑量後 ( 天數 ) | n | 平均值 (SD) | n | 平均值 (SD) | ||||
| 0 | 11 | 0 (0) | 23 | 0 (0) | ||||
| 0.1667 | 12 | 0.00834 (0.0154) | 22 | 0.149 (0.249) | ||||
| 0.3333 | 11 | 0.0147 (0.0229) | 22 | 0.205 (0.250) | ||||
| 1 | 12 | 0.0229 (0.0324) | 22 | 0.266 (0.211) | ||||
| 2 | 12 | 0.0146 (0.0171) | 22 | 0.218 (0.145) | ||||
| 4 | 12 | 0.00858 (0.0107) | 22 | 0.140 (0.0741) | ||||
| 7 | 12 | 0.00713 (0.0114) | 19 | 0.0767 (0.0436) | ||||
| 14 | 12 | 0 (0) | 21 | 0.0309 (0.0241) | ||||
| 21 | 12 | 0 (0) | 21 | 0.0171 (0.0171) | ||||
| 28 | 12 | 0 (0) | 21 | 0.00730 (0.0113) |
| 2q8 (N=12) | HDq12+HDq16 (N=23) | |||||||
| 取樣時間 | ||||||||
| 第一劑量後 | ||||||||
| ( 天數 ) | n | 平均值 (SD) | n | 平均值 (SD) | ||||
| 0 | 11 | 0.00451 (0.0150) | 23 | 0.00583 (0.0280) | ||||
| 0.1667 | 12 | 0.00452 (0.0156) | 22 | 0.00698 (0.0276) | ||||
| 0.3333 | 11 | 0.00426 (0.0141) | 22 | 0.00731 (0.0279) | ||||
| 1 | 12 | 0.0131 (0.0260) | 22 | 0.0678 (0.0486) | ||||
| 2 | 12 | 0.0452 (0.0357) | 22 | 0.138 (0.0618) | ||||
| 4 | 12 | 0.0765 (0.0412) | 22 | 0.259 (0.126) | ||||
| 7 | 12 | 0.0885 (0.0392) | 19 | 0.346 (0.151) | ||||
| 14 | 12 | 0.105 (0.0414) | 21 | 0.374 (0.110) | ||||
| 21 | 12 | 0.101 (0.0423) | 21 | 0.343 (0.128) | ||||
| 28 | 12 | 0.0873 (0.0506) | 21 | 0.269 (0.149) |
DPKS中參與者之來自觀測到的游離及經調整的結合阿柏西普濃度之PK參數的概述按治療呈現於表1-35及表1-35中。2 mg (2q8)或8 mg起始每月阿柏西普劑量之後，對於2 mg及8 mg阿柏西普治療，游離阿柏西普達至峰值濃度之中值時間(t
max)分別係0.268及0.965天。當與游離阿柏西普相比時，經調整的結合阿柏西普濃度達至t
max更慢。對於經調整的結合阿柏西普，2 mg及8 mg阿柏西普治療之中值t
max係14天。隨著阿柏西普之IVT劑量自2 mg增加至8 mg(劑量增加了4倍)，游離阿柏西普平均峰值濃度(C
max)及自時間零至最後可測量濃度之時間的濃度-時間曲線下之平均面積(AUC
last)以大於與劑量成比例之方式(大約12至14倍)來增加。相反地，對於經調整的結合阿柏西普，平均AUC
last及C
max之增加略小於於劑量成比例(大約3至4倍)。此等結果與歷史資料及阿柏西普之已知非線性動力學一致(表1-34及表1-35)。
表 1-34. 自密集 PK 抽樣子研究中 DME 單側治療參與者血漿中游離阿柏西普濃度隨治療計算的藥物動力學參數之概述 ( 研究 VGFTe‑HD-DME-1934 ， [DPKS])
PK=藥物動力學; N=患者數目；n=促成各PK參數之患者數目；SD=標準偏差；DME=糖尿病性黃斑部水腫；2q8=5個初始每月劑量之後每8週2 mg玻璃體內阿柏西普；HDq12=3個初始每月劑量之後每12週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；HDq16=3個初始每月劑量之後每16週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普
注意：HDq12+HDq16=來自治療組HDq12及HDq16之組合資料。在密集PK子研究中之患者僅接受非單側的阿柏西普注射。在密集PK子研究期間收集所呈現的資料(自給藥前第0天至第28天)。
1 NR=未報導；N=具有可報導的17.3天之t
1/2值之1名參與者。
表 1-35. 自密集 PK 抽樣子研究中 DME 單側治療參與者血漿中經調整的結合阿柏西普濃度隨治療計算的藥物動力學參數之概述 ( 研究 VGFTe-HD-DME-1934 ， [DPKS])
縮寫：PK=藥物動力學; N,n=患者數目；SD=標準偏差；DME=糖尿病性黃斑部水腫；2q8=5個初始每月劑量之後每8週2 mg玻璃體內阿柏西普；HDq12=3個初始每月劑量之後每12週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；HDq16=3個初始每月劑量之後每16週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普。注意：經調整的結合阿柏西普=0.717*結合阿柏西普。HDq12+HDq16=來自治療組HDq12及HDq16之組合資料。在密集PK子研究中之患者僅接受非單側的阿柏西普注射。在密集PK子研究期間收集所呈現的資料(自給藥前第0天至第28天)。
擴增的群體
PK分析(稱為群體
PK模型或
PopPK)。
| 2q8 (N=12) | HDq12+HDq16 (N=23) | ||||||||
| PK 參數 | 單位 | n | 平均值 (SD) | 中位數 | Min : Max | n | 平均值 (SD) | 中位數 | Min : Max |
| AUC inf | 天*mg/L | 0 | 13 | 2.26 (0.714) | 2.29 | 1.14 : 3.36 | |||
| AUC inf/劑量 | 天*mg/L/mg | 0 | 13 | 0.283 (0.0892) | 0.287 | 0.143 : 0.420 | |||
| AUC last | 天*mg/L | 7 | 0.126 (0.0660) | 0.146 | 0.0244 : 0.202 | 21 | 1.71 (0.816) | 1.85 | 0.230 : 2.82 |
| AUC last/劑量 | 天*mg/L/mg | 7 | 0.0628 (0.0330) | 0.0732 | 0.0122 : 0.101 | 21 | 0.214 (0.102) | 0.232 | 0.0287 : 0.352 |
| AUC 0-28 | 天*mg/L | 6 | 0.170 (0.124) | 0.162 | 0 : 0.358 | 19 | 1.86 (0.840) | 1.97 | 0 : 2.89 |
| C max | mg/L | 12 | 0.0266 (0.0333) | 0.0198 | 0 : 0.109 | 23 | 0.310 (0.263) | 0.245 | 0 : 1.08 |
| C max/劑量 | mg/L/mg | 12 | 0.0133 (0.0167) | 0.00990 | 0 : 0.0545 | 23 | 0.0388 (0.0328) | 0.0306 | 0 : 0.135 |
| C last | mg/L | 7 | 0.0217 (0.00619) | 0.0195 | 0.0157 : 0.0335 | 21 | 0.0390 (0.0399) | 0.0223 | 0.0158 : 0.169 |
| C trough28 | mg/L | 12 | 0 (0) | 0 | 0 : 0 | 21 | 0.00730 (0.0113) | 0 | 0 : 0.0371 |
| t 1/2 | 天 | 1 | NR 1 | NR 1 | NR 1 | 15 | 8.43 (4.55) | 8.48 | 1.41 : 20.4 |
| t max | 天 | 12 | -- | 0.268 | 0 : 7.04 | 23 | -- | 0.965 | 0 : 4.01 |
| t last | 天 | 7 | -- | 6.94 | 1.98 : 7.04 | 21 | -- | 20.9 | 2.00 : 32.0 |
| 2q8 (N=12) | HDq12+HDq16 (N=23) | ||||||||
| 參數 | 單位 | n | 平均值 (SD) | 中位數 | Min : Max | n | 平均值 (SD) | 中位數 | Min : Max |
| AUCinf | 天*mg/L | 0 | 0 | ||||||
| AUCinf /劑量 | 天*mg/L/mg | 0 | 0 | ||||||
| AUClast | 天*mg/L | 11 | 2.48 (0.607) | 2.52 | 1.33 : 3.67 | 23 | 8.30 (3.05) | 8.03 | 4.07 : 17.6 |
| AUClast/劑量 | 天*mg/L/mg | 11 | 1.24 (0.303) | 1.26 | 0.664 : 1.83 | 23 | 1.04 (0.382) | 1.00 | 0.509 : 2.20 |
| AUC0-28 | 天*mg/L | 4 | 2.53 (0.360) | 2.49 | 2.14 : 3.00 | 14 | 8.71 (3.65) | 8.42 | 3.27 : 17.7 |
| Cmax | mg/L | 12 | 0.115 (0.0442) | 0.124 | 0 : 0.154 | 23 | 0.387 (0.135) | 0.380 | 0.137 : 0.774 |
| Cmax/劑量 | mg/L/mg | 12 | 0.0575 (0.0221) | 0.0618 | 0 : 0.0771 | 23 | 0.0483 (0.0168) | 0.0475 | 0.0171 : 0.0968 |
| Clast | mg/L | 11 | 0.104 (0.0314) | 0.0961 | 0.0551 : 0.154 | 23 | 0.287 (0.136) | 0.260 | 0.0649 : 0.599 |
| Ctrough28 | mg/L | 12 | 0.0873 (0.0506) | 0.0929 | 0 : 0.154 | 21 | 0.269 (0.149) | 0.252 | 0 : 0.599 |
| tmax | 天 | 12 | -- | 14.0 | 0 : 23.9 | 23 | -- | 14.0 | 3.96 : 37.1 |
| tlast | 天 | 11 | -- | 27.0 | 21.0 : 30.1 | 23 | -- | 27.9 | 20.9 : 43.0 |
利用來自CANDELA、PULSAR、及PHOTON之游離及經調整的結合阿柏西普濃度資料以及來自本文中所列之其他研究之PK資料，開發了一個綜合的PopPK模型，在後一PopPK模型中，IV、SC、或IVT投予後游離及經調整的結合阿柏西普之PK藉由3室PopPK模型充分描述，其中來自中央隔室之游離阿柏西普與VEGF之結合藉由Michaelis-Menten動力學描述。增加可代表血小板之額外組織隔室(Sobolewska
et al., Human Platelets Take up Anti-VEGF Agents.J Ophthalmol 2021; 2021:8811672)，其中游離阿柏西普自中央隔室至血小板隔室之消除率係依據能夠攝取抗VEGF藥劑，諸如蘭比珠單抗、貝伐單抗、及阿柏西普之血小板數目(圖31)。
儘管血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之PK參數係藉由非隔室分析(NCA)測定且在個別研究報導之水平上報導，藉由群體PK分析測定之PK參數視為更準確的估算，且因此既定PK參數係藉由群體PK模型評估之彼等參數。
在所有3個研究(CANDELA、PULSAR、及PHOTON)中，藥物動力學分析集(PKAS)包括所有經治療之參與者，其接受任何量之研究藥物(阿柏西普或HD阿柏西普)，且在第一劑量之研究藥物之後具有至少1個非缺失阿柏西普或經調整的結合阿柏西普測量值。PKAS係基於所接受之實際治療(如治療的)而非隨機的。PKAS密集(PK-密集)分析集係PKAS之子集，且包括具有用於全身性藥物濃度之密集血液樣本收集之參與者。
CANDELA、PULSAR、及PHOTON各自包括PK子研究，其中在第一給藥間隔期間使用密集血液樣本收集排程收集藥物濃度資料且稀疏PK取樣之後至多大約30名參與者。在各研究中，在44週(CANDELA)或48週(PHOTON, PULSAR)治療中，亦使用稀疏取樣排程收集了所有參與者之藥物濃度資料。
用於個別研究之藥物動力學參數係藉由非隔室分析計算的，用於自此等3項研究中使用密集取樣排程之參與者收集的游離及經調整的結合阿柏西普濃度資料。
另外，將此等3項研究之所有濃度資料併入群體PK資料集中。
在藉由IVT投予初始劑量的HD阿柏西普後，血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之濃度時間曲線在患有nAMD或DME之參與者的所有研究中係一致的。群體PK分析進一步支持了nAMD與DME群體之間血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線的一致性(圖33及圖34)。
圖33及圖34，以及表1-36及表1-39中提供了單次IVT投予2 mg阿柏西普或HD阿柏西普後，混合nAMD及DME群體之群體PK估算的事後濃度-時間曲線及PK參數。
在單次IVT投予阿柏西普2 mg或HD阿柏西普後，分別在初始劑量之阿柏西普2 mg或HD阿柏西普後接受全身藥物濃度(密集PK子研究)之密集樣本收集的參與者血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線在患有nAMD或DME之參與者的3項研究中係一致的(圖32)。值得注意的是，PULSAR密集取樣PK子研究中有一名被排除的參與者隨著時間推移的游離阿柏西普濃度比該研究中的平均濃度-時間曲線高大約10倍。
群體PK分析進一步支持了nAMD與DME群體之間游離及經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線的一致性(圖33)。下文圖33、及表1-37、及表1-38中提供了單次IVT投予2 mg阿柏西普或HD阿柏西普後，混合nAMD及DME群體之群體PK估算的事後濃度-時間曲線及PK參數。
圖36、圖37、圖38、及表1-39、表1-40提供了患有nAMD及DME之參與者的對應觀測到的群體PK估算事後濃度-時間曲線及PK參數。
在單次IVT投予2 mg阿柏西普或HD阿柏西普後，游離阿柏西普之濃度-時間曲線之特徵在於隨著藥物自眼部空間移動進入體循環濃度增加之初始階段，隨後為單指數消除階段。血漿中經調整的結合阿柏西普之濃度時間曲線之特徵在於與游離阿柏西普相比更慢的達至Cmax。達至C
max後，觀測到血漿中經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線持續平穩，直至大約第一給藥間隔結束時(圖32、圖33)。
對於在CANDELA、PULSAR、及PHOTON研究中對全身藥物濃度進行密集血液樣本收集的參與者，在初始給藥2 mg IVT阿柏西普(n = 34)之後，在第1週在15名(44.1%)參與者及第2週在3名(8.8%)參與者中偵測到游離阿柏西普之觀測濃度。
對全身藥物濃度進行密集血液樣本收集的參與者，在初始給藥8 mg IVT阿柏西普(n = 54)之後，在第1週在46名(85.2%)參與者及第2週在44名(77.8%)參與者中偵測到游離阿柏西普之觀測濃度。對於混合的nAMD及DME群體(圖34)、及nAMD(圖39)、及DME(圖40)群體，呈現了至多48週血漿中觀測到的群體PK模擬的游離及經調整的結合阿柏西普濃度。基於群體PK分析，在HDq12或HDq16後血漿中游離阿柏西普濃度達至LLOQ之中值時間大於阿柏西普2q8後達至LLOQ所需的中值時間的兩倍(3.50週與1.5週)(表1-41)。
與2 mg阿柏西普相比，在HDq12及HDq16後全身暴露於游離阿柏西普之持續時間更長不僅歸因於更高的投予劑量及非線性的全靶標介導之消除，且亦歸因於游離阿柏西普之眼部清除慢34%。用於HD阿柏西普之游離阿柏西普的較慢的眼部清除係歸因於HD藥物產品效應，該效應在群體PK模型中鑑別為統計顯著的共變數。
群體PK分析在nAMD與DME群體之間不存在相關差異，且因此所有後續分析均針對混合的nAMD及DME群體進行的。
上文闡述之藥物動力學(PK)資料概述了各個別研究中觀測到的游離及經調整的結合阿柏西普之全身濃度-時間曲線及相關PK參數。用以估算各個別研究中之PK參數的分析係藉由非隔室分析進行的。雖然個別PHOTON研究結果描述了血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之觀測到的全身濃度-時間曲線及相關PK參數，其未特異性地鑑別HD 8 mg阿柏西普藥物產品之PK特徵，該PK特徵有助於CANDELA (NCT04126317)、PULSAR (NCT04423718)、及PHOTON(European Clinical Trials Database (EudraCT): 2019-003851-12)研究中觀測到的HD阿柏西普之出乎意料的藥物動力學(PD)及療效結果。
擴增的PopPK分析利用了HD臨床研究以及13項先前研究之血漿資料中的游離及經調整的結合濃度：
DME群體
• VGFT-OD-0307：一項雙盲、隨機、劑量遞增研究，評估患有DME之個體中靜脈內(IV)投予VEGF Trap後之安全性、耐受性、及生物效應。個體計劃接受4次IV注射之VEGF Trap，每2週一次(第1天、第15天、第29天、及第43天)，劑量水平為0.3 mg/kg、1 mg/kg、或3 mg/kg，或安慰劑。然而，當在患有AMD之個體中的另一1期劑量遞增研究(VGFT-OD-0305)中觀測到劑量限制性毒性(單個個體中出現2級蛋白尿，及單個個體中出現4級治療相關的惡性高血壓)時，在計劃的連續劑量遞增之前停止給藥。在研究VGFT-OD-0305中觀測到的劑量限制性毒性發生在3 mg/kg IV劑量下。因此，僅研究了最低劑量(0.3 mg/kg)之研究藥物。九名個體被隨機分配且接受治療(3名安慰劑，6名VEGF Trap 0.3 mg/kg)。劑量投予(篩選，第1天[給藥前]、第8天、第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、第85天、及第133天[最後一次劑量後3個月])後在選定的時間間隔下測定游離及結合VEGF Trap之濃度；
• VGFT-OD-0512：一項開放標籤、概念驗證研究，評估患有DME之個體中VEGF Trap IVT投予的安全性、耐受性、及生物效應。納入五(5)名患有DME之個體。個體接受了4 mg VEGF Trap之單次IVT注射至研究眼睛中。在注射之後前6週期間，記錄生命徵象以及眼部及全身不良事件(AE)。在篩選，單次IVT投予後第1天(給藥前)、第3天、第8天、第15天、第29天、第43天、及第155天收集用於分析血漿中之游離及結合VEGF Trap濃度的血漿樣本；
• VGFT-OD-0706.PK(VGFT-OD-0706之PK子研究)：DME及VEGF Trap眼睛[玻璃體內阿柏西普注射(IAI; EYLEA
®; BAY86-5321)] INvestigation of Clinical Impact (DA VINCI)-Clinicaltrials.gov Identifier NCT00789477；及
• 91745：玻璃體內注射阿柏西普由於DME (VIVID-DME)引起的視力損傷—ClinicalTrials.gov Identifier NCT01331681；
AMD群體
• VGFT-OD-0305：一項雙重遮蔽、安慰劑對照、依序組、劑量升高(0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、5 mg/kg、7 mg/kg、及10 mg/kg)研究，安全性及生物效應。研究包括患有診斷與新生血管性AMD相關之視力損傷的個體。要求個體由於繼發於AMD之中央窩下脈絡膜新生血管(CNV)而具有視力喪失、50歲或更大年齡、不具有I型或II型糖尿病病史、不具有明顯的心臟、肝臟、或腎臟疾病、或鬱血性心衰竭(CHF)；及不具有混雜的眼睛問題。研究治療係：1.VEGF Trap 0.3 mg/kg。2.VEGF Trap 1 mg/kg。及3.VEGF Trap 3 mg/kg；
• VGFT-OD-0306：納入研究VEGF-OD-0305中的患有新生血管性AMD的個體的靜脈內VEGF Trap之開放標籤、長期安全性、及耐受性擴展研究。研究治療係VEGF Trap，其劑量水平與研究VEGF-OD-0305中治療個體之劑量水平相同：每2週靜脈內投予0.3 mg/kg或1 mg/kg。將來自研究VGFT-OD-0305之安慰劑患者指派至VEGF Trap，劑量水平與該等患者入選研究VGFT-OD-0305之劑量水平相同。療效結果測量值係：視力(ETDRS)、視網膜厚度(OCT)、眼底鏡檢查、眼底攝影術、及FA。安全性結果測量值係：AE、臨床實驗室測試、及眼科檢查。治療持續時間持續至多106天。有七名個體：四名個體以0.3 mg/kg治療，3名個體以1 mg/kg治療。有五名女性，兩名男性且年齡在68至84歲範圍內。七名個體中有六名研究眼睛中之ERT略有減少，且七名個體中有六名研究眼睛中之黃斑體積略有減少；
• VGFT-OD-0502部分A：患有新生血管性AMD之患者玻璃體內VEGF-Trap投予之安全性及耐受性研究—ClinicalTrials.gov Identifier：NCT00320775；
• VGFT-OD-0502部分C：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00320775；
• VGFT-OD-0603：患有新生血管性AMD之個體玻璃體內VEGFTrap調配物之安全性及耐受性—ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00383370；
• VGFT-OD-0702.PK(VGFT-OD-0702之PK子研究)：AMD中VEGF Trap眼睛之隨機、單遮蔽、長期、安全性、及耐受性研究—ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00527423；及
• 311523 (VIEW2)：一項多中心、雙重遮蔽、隨機、活性對照、平行組、非劣性療效、及安全性研究。該研究在設計上與研究VGFT-OD-0605/14393 (VIEW 1)幾乎相同。提交的資料含有研究之前52週的報導。該研究在26個國家之186個地區進行。
納入標準、排除標準、及研究治療與研究VGFT-OD-0605/14393 (VIEW 1)相同。療效結果測量值係相同的，除了額外結果測量值：第52週時EQ-5D問卷調查得分相對於篩選之變化；
腫瘤群體
• VGFT-ST-0103(亦稱為TED6113)：治療復發、或難治性實體瘤、或非何杰金氏淋巴瘤患者之VEGF Trap—ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00036946；
健康參與者群體
• PDY6655：一項在健康志願者中進行的I期、單中心、隨機、單劑量、交叉、藥物動力學(PK)研究，以比較靜脈內或皮下投予阿柏西普之藥物動力學及藥效學(PD)。研究包括40名18至45歲之健康男性個體。研究治療係：在1小時內以靜脈內輸注及以皮下注射的2.0 mg/kg阿柏西普。阿柏西普呈現為4 mL的25 mg/mL溶液。以單次劑量投予治療，接著6週觀測時段。治療期以1至2週隔開。PK結果測量值係：Cmax、AUC、穩定狀態處之擬分佈體積(Vss)、清除、及半衰期(t½)。PD結果測量值係：收縮壓、舒張壓、心率、平均動脈血壓、血漿腎素活性、血管收縮素I、醛固酮、及游離內源性VEGF。安全性結果測量值係：AE、臨床實驗室測試、注射位點反應、及抗阿柏西普抗體。AUC及Cmax略高於2期，指示一些結轉。對於1期，對於靜脈內游離阿柏西普平均(共變異數(CV%))AUC係177 (33) µg•天/mL且峰值血漿濃度(Cmax)係44.4 (36) µg/mL，並且對於皮下AUC係84.9 (30) µg•天/mL且Cmax係7.76 (39) µg/mL。對於1期，對於靜脈內結合阿柏西普平均(CV%) AUC係57.7 (19) µg•天/mL且Cmax係1.84 (22) µg/mL，並且對於皮下AUC係47.3 (27) µg•天/mL且Cmax係1.60 (27) µg/mL。對於AUC皮下/靜脈內之平均(90% CI)比率係0.51(0.46至0.56)[(範圍)]，以及
• PDY6656：一項單中心、I期、隨機、雙盲、安慰劑對照、依序遞增劑量靜脈內阿柏西普之研究。研究包括18至45歲之健康男性；非吸煙者；18≤身體質量指數(BMI) ≤28 kg/m2；具有正常生命徵象且無症狀低血壓。研究治療係阿柏西普1 mg/kg、2 mg/kg、及4 mg/kg、及安慰劑。存在16名個體的三個定群：十二名用阿柏西普治療及四名用安慰劑治療。在1小時內，治療係以單劑量靜脈內輸注方式進行。藥物動力學結果測量值係：收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈血壓(MAP)、血漿活性腎素、醛固酮、及血管收縮素I；內皮功能障礙之標記(血漿內皮素-1、E-選擇素、環鳥苷3’5’單磷酸(cGMP)、及尿液亞硝酸鹽/硝酸鹽)；腎功能；及VEGF。安全性結果測量值係：AE及實驗室測試。研究包括48名個體：12名用1 mg/kg治療、12名用2 mg/kg治療、12名用4 mg/kg治療、及12名用安慰劑治療。年齡在21至45歲範圍內。對於1 mg/kg劑量游離阿柏西普平均(CV%) Cmax係18.2 (18) µg/mL、對於2 mg/kg劑量係39.7 (27) µg/mL、及對於4 mg/kg劑量係78.6 (15) µg/mL；以及對於1 mg/kg劑量平均(CV%) AUC係64.8 (20) µg.天/mL、對於2 mg/kg劑量係180 (20)、及對於4 mg/kg劑量係419 (21)。結合阿柏西普濃度並非劑量依賴性的，且結合阿柏西普之比例隨著劑量的增加而降低。然而，總阿柏西普之Cmax及AUC與劑量成比例[(範圍)]；(參見Australian Public Assessment Report for Afibercept, AusPAR Eylea Aflibercept Bayer Australia Ltd; PM-2010-03802-3-5 Final 30 July 2012；及Assessment Report, Eylea, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 26 June 2014 EMA/430291/2014; FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Approval Package for:APPLICATION NUMBER: 125387Orig1s048, Eylea, March 25, 2015)
在DME及nAMD群體、健康參與者、及患有腫瘤疾病之參與者中，在靜脈內(IV)、皮下(SC)、或玻璃體內(IVT)投予後，2 mg阿柏西普用於：表徵血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線；估算患有nAMD及DME之患者中阿柏西普之群體及個別PK參數；研究相關共變數之效應，該等共變數可解釋阿柏西普PK參數之變異性；及自形成藥物動力學/藥效學(PK/PD)分析基礎之最終PopPK模型推導nAMD及DME患者之個別暴露度量的事後估算。
來自此擴展的PopPK分析之關鍵發現係對於HD藥物產品，游離阿柏西普自眼部隔室中之清除(眼部清除)比2 mg IVT阿柏西普參考藥物產品慢34.3%，此歸因於「HD阿柏西普藥物產品效應」。最後，正是此HD藥物產品效應對減緩眼部清除之作用導致了比預期更長的眼部停留時間，並且能夠維持更長的q12及q16給藥間隔的患者比例高於預期。
如PopPK分析中所鑑別的，經由基於PopPK模型之模擬進一步評估HD (8 mg)阿柏西普之較慢眼部清除的後果，以預測在不同給藥情境下游離阿柏西普在眼睛(眼部隔室)中之時間過程，以及經由暴露反應分析來評估PopPK對眼部清除的估算是否能夠預測劑量方案修改(DRM)所需的時間。
來自nAMD群體之3期PULSAR研究的療效數據證實，HDq12及HDq16方案在48週之治療期內提供了持久的療效，因為與2q8相比，兩種方案在第48週時達到了BCVA自基線無劣性變化之療效的主要終點。隨機分組至HDq12或HDq16之大部分參與者維持其12週(79%)及16週(77%)給藥間隔，而無需DRM，直至48週。
2/3期PHOTON研究之結果亦證實了HDq12及HDq16方案對DME及DR參與者之療效，因為與2q8相比，兩種方案在第48週時達到了BCVA自基線無劣性變化之療效的主要終點，其中大部分參與者維持其HDq12 (91%)及HDq16 (89%)方案，而無需DRM，直至48週治療期結束時。
由於參與PHOTON研究之絕大多數參與者均具有潛在DR，因此亦評估了該等參與者的與其潛在視網膜病變之改善相關的療效終點。HDq12方案達至了非劣性的關鍵次要療效終點，即與2q8相比，DRSS得分在15%的預設範圍內改進≥2級的參與者的比例。另外，使用FDA推薦的10%邊距來證實非劣性。HDq16在15%邊距下未建立非劣性。HDq16組之患有輕度至中度疾病之參與者比HDq12組及2q8組多，其可能係導致此等發現之原因。
關於安全性，在所有3項研究中觀測到HDq12及HDq16與2q8阿柏西普相比具有相似的眼部及全身安全性，未發現HD阿柏西普之新的安全性訊息。
使用加性+比例誤差模型分別對游離及經調整的結合阿柏西普之殘餘變異性進行建模。游離阿柏西普之估算的生物可利用性在IVT投予後係71.9%(表1-36)。群體PK模型之參數估算呈現於表1-36中。
表 1-36. 阿柏西普之最終模型之群體藥物動力學參數估算
ADD=加性、年齡=基線年齡、C.I.95 = 95%信賴區間、CV=變異係數、F1及F5=眼部隔室中玻璃體內注射之生物可利用性、F6=皮下注射之生物可利用性、HD=高劑量(8 mg IVT定群)、IIV=參與者間的變異性、IV=靜脈內、K20=游離阿柏西普之消除率、K40=經調整的結合阿柏西普之消除率常數、K62=皮下注射給藥隔室之吸收率、K70=組織(血小板)隔室之消除率、KM=游離阿柏西普與VEGF最大結合能力之一半濃度；KMK27=游離阿柏西普與血小板最大結合能力之一半濃度、LLOQ=定量下限、PROP=成比例、QE=游離阿柏西普在眼部隔室與中央隔室之間的室間清除、QF1及QF2=游離阿柏西普之室間清除、RSE%=相對標準誤差百分比、SC=皮下、TALB=時變白蛋白、TWGT=時變體重、V2=血漿中游離阿柏西普之中心體積、V3及V8=組織中游離阿柏西普之外周體積、V4=血漿中經調整的結合之中心體積、VMK24=游離阿柏西普與VEGF之最大結合率、VMK27=阿柏西普與血小板之最大結合率。固定效應參數之估算值以自然標度呈現；IIV報導為圍繞參數之對數或F6之對數的方差。LLOQ=0.0156(加性=0.00786，比例=0.357)及LLOQ=0.0315(加性=0.0206，比例=0.167)表中未呈現IV及SC數據之殘餘誤差在最終模型中被固定為來自run463之估算值。run431之C.I.95及%RSE%係自bootstrap計算。η-收縮率：ηK20= 54.2%、ηV2,V4= 15.2%、ηVMK24= 42.2%、ηK40= 39.1%、ηQE= 31.6%、ηK62= 1e-10%、ηF6= 17.7%。
| 參數 | 估算 | C.I.95 | RSE % | CV % |
| K20(1/天)[run431估算] | 0.0807 | 0.0438 — 0.136 | 29.5 | — |
| V2 V4 (L) [run431估算] | 4.99 | 4.71 — 5.25 | 2.79 | — |
| V3 (L) [run431估算] | 1.08 | 0.816 — 1.58 | 17 | — |
| QF1(L/天)[run431估算] | 0.849 | 0.435 — 1.33 | 29.2 | — |
| V8 (L) [run431估算] | 1.18 | 0.281 — 0.541 | 16.8 | — |
| QF2(L/天)[run431估算] | 0.0763 | 0.147 — 0.186 | 5.93 | — |
| KM (mg/L) [run431估算] | 0.411 | 0.293 — 0.442 | 10.5 | — |
| VMK24(mg/天/L)[run431估算] | 0.167 | 0.482 — 0.593 | — | — |
| K40(1/天)[run463估算] | 0.035 | — | — | — |
| F1及F5 | 0.719 | 0.706 — 0.731 | — | — |
| QE(L/天) | 0.000624 | 0.000577 — 0.000674 | 3.97 | — |
| K62(1/天)[run431估算] | 0.368 | 0.0165 — 0.0632 | 35.3 | — |
| F6 [run431估算] | 0.536 | 0.00584 — 0.149 | 99 | — |
| VMK27(mg/天/L)[run431估算] | 0.031 | 4.17 — 340 | 159 | — |
| K70(1/天)[run431估算] | 0.0265 | 0.632 — 2.84 | 39.8 | — |
| KMK27 (mg) [run431估算] | 42.7 | 0.0481 — 0.12 | 23.7 | — |
| TWGT V2+V4 [run431估算] | 0.872 | 0.55 — 1.22 | 19.3 | — |
| TWGT V3 [run431估算] | 1.08 | -0.00762 — 2.45 | 51.3 | — |
| TWGT V8 [run431估算] | 1.16 | -2.97 — 6.58 | 135 | — |
| TWGT K20 [run431估算] | -0.192 | -1.28 — 0.819 | 234 | — |
| TWGT K40 [run463估算] | -0.153 | — | — | — |
| HD QE | 0.657 | 0.607 — 0.712 | 4.08 | — |
| AGE QE | -1.53 | -1.76 — -1.3 | 7.68 | — |
| TALB K40 [run463估算] | -0.767 | — | — | — |
| IIV K20 [run431估算] | 0.207 | -0.0147 — 0.508 | 54.1 | 48 |
| IIV共變異數(K20, V2 & V4) [run431估算] | -0.0727 | -0.136 — -0.0183 | 38.9 | — |
| IIV V2 & V4 [run431估算] | 0.0618 | 0.0198 — 0.105 | 34.7 | 25.3 |
| IIV VMK24 [run431估算] | 0.305 | -0.083 — 0.67 | 65.4 | 59.8 |
| IIV K40 [run463估算] | 0.0452 | — | — | 21.5 |
| IIV QE | 0.297 | 0.257 — 0.336 | 6.86 | 58.8 |
| IIV K62 [run431估算] | 0.852 | 0.124 — 1.45 | 43 | 116 |
| IIV F6 [run431估算] | 0.629 | 0.288 — 0.905 | 26.4 | 93.6 |
| SD ADD LLOQ 0.0313(游離，IV+SC)[run463估算] | 0.025 | — | — | — |
| SD PROP LLOQ 0.0313(游離，IV+SC)[run463估算] | 0.403 | — | — | — |
| SD ADD LLOQ 0.0156(游離) | 0.00779 | 0.00624 — 0.00973 | 11.4 | — |
| SD PROP LLOQ 0.0156(游離) | 0.433 | 0.418 — 0.448 | 1.72 | — |
| SD ADD LLOQ 0.0315(經調整的結合) | 0.0216 | 0.0177 — 0.0264 | 10.2 | — |
| SD PROP LLOQ 0.0315(經調整的結合) | 0.159 | 0.12 — 0.197 | 12.4 | — |
| SD ADD LLOQ 0.0224(經調整的結合) | 0.0291 | 0.0202 — 0.0419 | 18.8 | — |
| SD PROP LLOQ 0.0224(經調整的結合) | 0.214 | 0.194 — 0.234 | 4.83 |
使用經驗證之酶聯免疫吸附測定(ELISA)方法測量血漿中之游離及結合阿柏西普之濃度。使用VEGF:阿柏西普標準來校準結合阿柏西普之檢定，且將結合阿柏西普之結果報導為VEGF:阿柏西普複合物之每體積重量(例如，ng/mL或mg/L)。因此，為瞭解釋分子量之差異且標準化游離阿柏西普與結合阿柏西普之間的相對濃度，藉由將結合阿柏西普濃度乘以0.717來調整結合阿柏西普複合物之濃度。此係為瞭解釋結合複合物中VEGF之存在，且以mg/L(亦即，質量/體積)為單位報導複合物，該複合物針對莫耳濃度進行了校正且保持一致(在本模塊中稱為經調整的結合阿柏西普)。在本文中，阿柏西普:VEGF複合物之濃度限於經調整的結合濃度。
將結合阿柏西普濃度標準化以確定存在於結合阿柏西普複合物中之阿柏西普的量。基於各組分之分子量，結合阿柏西普複合物由71.7%的阿柏西普及28.3%的人類VEGF
165組成。因此，將結合阿柏西普複合物之濃度乘以0.717以產生經調整的結合阿柏西普之濃度(方程式1)。總阿柏西普係藉由將游離及經調整的結合阿柏西普之血漿濃度相加來計算(方程式2)。
方程式1：經調整的結合阿柏西普(mg/L) =結合阿柏西普(mg/L) × 0.717
方程式2：總阿柏西普(mg/L) =經調整的結合阿柏西普(mg/L) +游離阿柏西普(mg/L)之總和
時變體重係游離及經調整的結合阿柏西普之中心體積(V2=V4)、組織中游離阿柏西普之外周體積(V3及V8)、以及游離阿柏西普(K20)及經調整的結合阿柏西普(K40)之消除率的預測因子。時變白蛋白之效應亦係經調整的結合阿柏西普(K40)之消除率的預測因子。年齡及HD藥物產品與劑量≤4 mg作為參考藥物產品之阿柏西普組的效果係自眼部隔室之清除(QE)的預測因子。游離阿柏西普自眼部隔室中之清除隨年齡增長而減慢，其中關係式中之估算指數為-1.53，導致86歲(分析群體中年齡的第95百分位)參與者自眼部隔室之清除比71歲(分析群體中之中值年齡)參與者慢大約25%。
在IVT投予之後，與劑量≤4 mg之參考IVT阿柏西普藥物產品相比，估計HD藥物產品自眼部隔室之清除慢34.3%。此較慢的眼部清除導致在HD藥物產品眼部暴露於眼部隔室中之游離阿柏西普的較長的持續時間。通過PopPK共變異分析，慢34%的眼部清除(QE)及游離阿柏西普眼部暴露持續時間更長在統計學上歸因於「HD阿柏西普藥物產品效應」。負責減弱的眼部清除之HD藥物產品之確切本質或屬性不能藉由僅增加劑量來完全解釋。
暴露-反應分析.使用達至劑量方案修改(TTDRM)之時間進行暴露-反應分析。根據對數秩檢定，藉由適應症分層之TTDRM的KM (Kaplan-Meier)曲線示出了患有AMD之參與者與患有DME之參與者之間的TTDRM之統計顯著(p ＜ 0.00001)差異。藉由適應症內之眼部清除(QE)之四分位數分層的TTDRM之KM曲線示出了較長的TTDRM按較低的眼部清除百分位數來排序。包括適應症、基線CRT、及眼部清除作為DRM之預測因子的Cox比例風險模型展示出，若HD藥物產品與作為參考藥物產品之2 mg阿柏西普具有相同的眼部清除，則由於HD藥物產品效應導致的DRM率比預期低20.6%。
對DRM之需求係由臨床醫師在辦公室訪視期間獲得的客觀測量結果決定的，此時，由於療效不佳，參與者之給藥方案可能會縮短。阿柏西普自眼睛更快地傳遞至體循環導致藥物更早地自眼部空間耗盡，因此更快地失去功效。雖然可能亦存在其他影響療效之因素，諸如疾病進展、合併症、或反應之變異性，該分析展示出獨立測定的PK參數(眼部清除)之間的統計顯著關係，該PK參數描述了阿柏西普自眼睛之傳遞及療效之降低，如經由BCVA及CRT之臨床評估所預期的更早的再次治療(DRM)指示。
對於需要DRM之彼等參與者，進行Cox比例風險建模以評估可能有助於降低給藥間隔之需要的因素。此等分析之結果估計，與患有DME及DR之參與者相比，患有nAMD之參與者的DRM發生率高260%。在解釋適應症(nAMD或DME及DR)之後，游離阿柏西普及基線CRT之眼部清除鑑別為有助於DRM需求的重要共變數。在適應症(nAMD或DME及DR)中，對於具有相同的游離阿柏西普之眼部清除的參與者，在基線CRT之第75百分位與第25百分位處，預測參與者之DRM發生率高52.8%。類似地，對於具有相同基線CRT之參與者，在游離阿柏西普之眼部清除的第75百分位與第25百分位處，預測參與者之DRM發生率高32.9%。此等分析之結果亦估計，若HD藥物產品具有與2 mg阿柏西普相同的眼部清除，則HD藥物產品較低的眼部清除導致DRM發生率比預期低20.6%。
比較患有新生血管性年齡相關之黃斑部變性或糖尿病性黃斑部水腫之參與者的藥物動力學之研究。在AMD及DME之HD阿柏西普治療的臨床開發中，在臨床研究CANDELA、PULSAR、及PHOTON中，對8 mg IVT劑量方案(3個初始每月劑量，接著q12w或q16w IVT給藥)進行了評估，且與阿柏西普2 mg IVT劑量方案(3或5個初始每月劑量，接著q8w或q12w IVT給藥)進行了比較。此允許跨越3項研究之游離及經調整的結合阿柏西普之全身暴露的直接比較。CANDELA及PULSAR研究包括患有nAMD之參與者，而PHOTON研究包括患有DME及DR之參與者。
在單次IVT投予阿柏西普2 mg或HD阿柏西普後，分別在初始劑量之阿柏西普2 mg或作為HD藥物產品之HD阿柏西普後接受全身藥物濃度(密集PK子研究)之密集樣本收集的參與者血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線在患有nAMD或DME之參與者的3項研究中係一致的(圖32)。
群體PK分析進一步支持了nAMD與DME群體之間游離及經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線的一致性(圖33)。圖33、及表1-37、及表1-38中提供了單次IVT投予2 mg阿柏西普或HD阿柏西普後，混合nAMD及DME群體之群體PK估算的事後濃度-時間曲線及PK參數。
表 1-37. 僅在研究眼睛中治療且在密集 PK 子研究 (DPKS) 中不具有研究眼睛給藥修改的組合 nAMD 及 DME 群體中單劑量 IVT 投予後血漿中游離阿柏西普之事後模擬藥物動力學參數之概述
AUC=濃度-時間曲線下面積、C
max=給藥後28天間隔的最大(峰值)濃度、C
trough=谷濃度、DME=糖尿病性黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、n=參與者之數目、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部變性、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、t
max=達至峰值濃度之中值時間；
備註：在第28天之前接受過對側眼治療的參與者被排除在外。
表 1-38. 僅在研究眼睛中治療且在密集 PK 子研究 (DPKS) 中不具有研究眼睛給藥修改的組合 nAMD 及 DME 群體中單劑量 IVT 投予後血漿中經調整的結合阿柏西普之事後模擬藥物動力學參數之概述
AUC=濃度-時間曲線下面積、C
max=給藥後28天間隔的最大(峰值)濃度、C
trough=谷濃度、DME=糖尿病性黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、IVT=玻璃體內、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部變性、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、t
max=達至峰值濃度之中值時間；
備註：在第28天之前接受過對側眼治療的參與者被排除在外。
| 阿柏西普 | HD 阿柏西普 | ||||
| 2 mg IVT (N = 31) | 8 mg IVT (N = 50) | ||||
| PK 參數 | 單位 | 平均值 (SD) | 中位數 | 平均值 (SD) | 中位數 |
| AUC 0-28 | mg× 天 /L | 0.282 (0.189) | 0.238 | 2.55 (2.31) | 2 |
| C max | mg/L | 0.0394 (0.0391) | 0.0251 | 0.304 (0.267) | 0.222 |
| C trough , 28 | mg/L | ＜ LLOQ (0) | ＜ LLOQ | ＜ LLOQ (0.00853) | ＜ LLOQ |
| t max | 天 | 2.26 (0.783) | 2.16 | 2.8 (1.08) | 2.89 |
| 阿柏西普 | HD 阿柏西普 | ||||
| 2 mg IVT (N = 31) | 8 mg IVT (N = 50) | ||||
| PK 參數 | 單位 | 平均值 (SD) | 中位數 | 平均值 (SD) | 中位數 |
| AUC 0-28 | mg× 天 /L | 3.07 (1.31) | 3.05 | 10.8 (6.14) | 9.03 |
| C max | mg/L | 0.142 (0.0616) | 0.139 | 0.507 (0.282) | 0.434 |
| C trough , 28 | mg/L | 0.105 (0.0393) | 0.0994 | 0.386 (0.21) | 0.338 |
| t max | 天 | 14.8 (5.65) | 13.7 | 15.5 (5.22) | 15.8 |
圖36、圖37、圖38、表1-39、及表1-40提供了患有nAMD或DME之參與者的對應觀測到的群體PK估算事後濃度
-時間曲線及PK參數。
表 1-39. 僅在研究眼睛中治療且在密集 PK 子研究 (DPKS) 中不具有研究眼睛給藥修改的患有 nAMD 或 DME 之參與者中單劑量 IVT 投予後血漿中游離阿柏西普之模擬藥物動力學參數之概述
AUC
0-28=濃度-時間曲線下面積、C
max=給藥後28天間隔的最大(峰值)濃度、C
trough,28=谷濃度、DME=糖尿病性黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、n=參與者之數目、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部變性、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、t
max=達至峰值濃度之中值時間；
備註：在第28天之前接受過對側眼治療的參與者被排除在外。
表 1-40. 僅在研究眼睛中治療且在密集 PK 子研究 (DPKS) 中不具有研究眼睛給藥修改的患有 nAMD 或 DME 之參與者中單劑量 IVT 投予後血漿中經調整的結合阿柏西普之模擬藥物動力學參數之概述
AUC
0-28=濃度-時間曲線下面積、C
max=給藥後28天間隔的最大(峰值)濃度、C
trough,28=谷濃度、DME=糖尿病性黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、n=參與者之數目、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部變性、SD=標準偏差、t
max=達至峰值濃度之中值時間；
備註：在第28天之前接受過對側眼治療的參與者被排除在外。
| 2 mg IVT | 8 mg IVT | ||||||
| PK 參數 | 單位 | N | 平均值 (SD) | 中位數 | N | 平均值 (SD) | 中位數 |
| nAMD 參與者 | |||||||
| AUC 0-28 | mg ×天/L | 21 | 0.302 (0.223) | 0.258 | 29 | 2.77 (2.77) | 1.95 |
| C max | mg/L | 0.0419 (0.0439) | 0.0258 | 0.306 (0.302) | 0.172 | ||
| C trough, 28 | mg/L | ＜ LLOQ (0) | ＜ LLOQ | ＜ LLOQ (0.0094) | ＜ LLOQ | ||
| t max | 天 | 2.19 (0.606) | 2.16 | 2.97 (1.08) | 3.05 | ||
| DME 參與者 | |||||||
| AUC 0-28 | mg ×天/L | 10 | 0.238 (0.0732) | 0.236 | 21 | 2.25 (1.45) | 2.17 |
| C max | mg/L | 0.0343 (0.0275) | 0.0212 | 0.302 (0.216) | 0.265 | ||
| C trough, 28 | mg/L | ＜ LLOQ (0) | ＜ LLOQ | ＜ LLOQ (0.00732) | ＜ LLOQ | ||
| t max | 天 | 2.41 (1.09) | 2.23 | 2.56 (1.06) | 2.36 |
| 經調整的結合阿柏西普 | |||||||||
| 2 mg IVT | 8 mg IVT | ||||||||
| PK 參數 | 單位 | N | 平均值 (SD) | 中位數 | N | 平均值 (SD) | 中位數 | ||
| nAMD 參與者 | |||||||||
| AUC 0-28 | mg ×天/L | 21 | 3.35 (1.44) | 3.16 | 29 | 11.8 (7.17) | 11 | ||
| C max | mg/L | 0.155 (0.0686) | 0.144 | 0.558 (0.329) | 0.51 | ||||
| C trough, 28 | mg/L | 0.113 (0.0418) | 0.113 | 0.439 (0.23) | 0.415 | ||||
| t max | 天 | 14.4 (4.89) | 13.1 | 16.9 (5.26) | 17.2 | ||||
| DME 參與者 | |||||||||
| AUC 0-28 | mg ×天/L | 10 | 2.46 (0.726) | 2.43 | 21 | 9.33 (4.06) | 8.39 | ||
| C max | mg/L | 0.115 (0.0317) | 0.117 | 0.438 (0.187) | 0.4 | ||||
| C trough, 28 | mg/L | 0.088 (0.0281) | 0.09 | 0.314 (0.156) | 0.25 | ||||
| t max | 天 | 15.6 (7.21) | 15.4 | 13.7 (4.65) | 12.9 | ||||
在單次IVT投予2 mg阿柏西普或作為HD藥物產品之HD阿柏西普後，游離阿柏西普之濃度-時間曲線之特徵在於隨著藥物自眼部空間移動進入體循環濃度增加之初始階段，接著單指數消除階段。血漿中經調整的結合阿柏西普之濃度時間曲線之特徵在於與游離阿柏西普相比更慢的達至C
max。達至C
max後，觀測到血漿中經調整的結合阿柏西普之濃度-時間曲線持續平穩，直至大約第一給藥間隔結束時(圖32、圖33)。
對於在CANDELA、PULSAR、及PHOTON研究中對全身藥物濃度進行密集血液樣本收集的參與者，在初始給藥2 mg IVT阿柏西普(n = 34)之後，在第1週在15名(44.1%)參與者及第2週在3名(8.8%)參與者中偵測到游離阿柏西普之觀測濃度。對全身藥物濃度進行密集血液樣本收集的參與者，在初始給藥8 mg IVT阿柏西普(n = 54)之後，在第1週在46名(85.2%)參與者及第2週在44名(77.8%)參與者中偵測到游離阿柏西普之觀測濃度。
對於混合的nAMD及DME群體(圖34)、及nAMD(圖39)、及DME(圖40)群體，呈現了至多48週血漿中觀測到的群體PK模擬的游離及經調整的結合阿柏西普濃度。基於群體PK分析，在HDq12或HDq16後游離阿柏西普濃度達至LLOQ之中值時間係3.5週，該中值時間大於阿柏西普2q8後達至LLOQ所需的中值時間(1.5週)的兩倍(表1-41)。
表 1-41. 患有組合 nAMD 及 DME 之參與者在 IVT 後血漿中游離阿柏西普達至 LLOQ 之模型預測時間之概述
模型預測時間=2q8、HDq12、或HDq16方案之單個IVT劑量後之時間。2q8=以4週間隔3次初始注射後，每8週投予之阿柏西普2 mg、DME=糖尿病性黃斑部水腫、HDq12=3次初始每月注射後，每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始每月注射後，每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部變性、PI=預測間隔、SD=標準偏差
| 方案 | 平均 (SD) 週數 | 中值 (90% PI) 週數 |
| 2q8 | 1.58 (0.712) | 1.5 (0.524, 2.82) |
| HDq12 | 3.81 (1.61) | 3.51 (1.83, 6.81) |
| HDq16 | 3.79 (1.58) | 3.50 (1.83, 6.73) |
與2 mg阿柏西普相比，在HDq12及HDq16後全身暴露於游離阿柏西普之持續時間更長不僅歸因於更高的投予劑量及非線性的全靶標介導之消除，且亦歸因於游離阿柏西普之眼部清除慢34%。用於HD阿柏西普之游離阿柏西普的慢34%的眼部清除係歸因於HD藥物產品效應，該效應在群體PK模型中鑑別為統計顯著的共變數。
眼部消除.基於群體PK分析，與作為標準或參考藥物產品呈現的較低IVT劑量的阿柏西普(≤ 4 mg劑量)相比，估計作為HD藥物產品之HD阿柏西普自眼部隔室的清除慢34%。在單個2 mg或8 mg IVT劑量後，使用群體PK模擬分析估算眼部隔室中游離阿柏西普之量達至經調整的LLOQ [經調整的LLOQ推算血漿中游離阿柏西普之LLOQ(即0.0156 mg/L)乘以PK模型中研究眼部隔室之假定體積(即4 mL)]之中值時間。在混合nAMD及DME群體中，眼部隔室中游離阿柏西普之量達至經調整的LLOQ之中值時間自2 mg IVT劑量後之8.71週增加至8 mg IVT劑量後之15週(亦即，相對於2 mg藥物產品，HD藥物產品後之游離阿柏西普眼部暴露之持續時間擴展了大約6週)。HD阿柏西普較慢的眼部清除及更長的游離阿柏西普眼部暴露持續時間歸因於HD阿柏西普藥物產品效應。假設無HD阿柏西普藥物產品效應(亦即，8 mg IVT劑量與2 mg IVT劑量具有相同的眼部清除)，對於8 mg阿柏西普，眼部隔室中游離阿柏西普之量達至經調整的LLOQ之群體PK模擬中值時間僅係10週，其僅比2 mg阿柏西普之中值時間長1.3週(圖35)。
由於PULSAR及PHOTON研究旨在評估HDq12及HDq16方案與2q8方案之非劣性，有趣的是，估計在8週給藥間隔(2q8目標)結束時，HDq12及HDq16方案之眼部隔室中游離阿柏西普之量需要多長時間才能達至2q8方案之眼部隔室中剩餘的游離阿柏西普相同的量。使用經修改的方法，在混合nAMD及DME群體中使用群體PK模擬分析，在單次IVT投予後眼部隔室中HDq12及HDq16方案達至2q8目標的中值時間係14週，表明HD阿柏西普方案可能比2q8方案提供長6週的療效持續時間。相比之下，若不存在HD阿柏西普藥物產品效應，對於8 mg劑量，眼部隔室中游離阿柏西普達至2q8目標之群體PK模擬中值時間僅係9.21週，表示相對於2q8方案僅擴展1.21週，並且與先前實例一致。
高劑量阿柏西普藥物產品.用以遞送8 mg劑量之HD藥物產品之總體組成不同於2 mg阿柏西普IVT劑量之組成。基於群體PK分析，HD阿柏西普藥物產品係游離阿柏西普之眼部清除的統計顯著預測因子，當藉由IVT途徑投予時，相對於2 mg阿柏西普，HD阿柏西普之眼部清除更慢。(表1-42)。與2 mg IVT劑量相比，HD阿柏西普藥物產品較慢的眼部清除及較高的莫耳劑量導致眼部暴露於游離阿柏西普的持續時間更長。與2q8相比，HD阿柏西普藥物產品較慢的眼部清除被預測為提供6週更長的療效持續時間，因為在8週給藥間隔結束時，在2q8方案之眼部隔室中達至游離阿柏西普量之時間發生在HD阿柏西普藥物產品之6週之後。與此等預測一致，HDq12及HDq16方案在PHOTON(僅對於DME)及PULSAR研究中證明不劣於2q8方案。對應地，相對於2 mg IVT劑量，HD阿柏西普藥物產品較慢的眼部清除部分導致HD阿柏西普全身暴露於游離阿柏西普的持續時間更長。HD阿柏西普較慢的眼部清除歸因於HD阿柏西普藥物產品之差異，而不僅僅是IVT劑量自2 mg增加至8 mg。在最終模型中進行的敏感度分析進一步證實了此等結果。
表 1-42. 對於 HD 阿柏西普及 2 mg 阿柏西普，阿柏西普自眼部隔室 (QE) 中之清除 ( 平均值 [95% CI]) 的比較
QE=游游離阿柏西普之眼部隔室與中央隔室之間的室間清除，提供了參數之95% CI。
| 劑量組 | 自眼部隔室 (QE) 中之平均清除 (95% CI)(mL/ 天 ) | k = QE/0.004 平均值 (95% CI( 天 -1 )) |
| 2 mg 阿柏西普 | 0.624 (0.577 - 0.674) | 0.156 (0.144 - 0.169) |
| HD 8 mg 阿柏西普 | 0.41 (0.367 - 0.458) | 0.102 (0.0916 - 0.115) |
藥物動力學結論.在藉由IVT投予初始劑量的HD阿柏西普後，血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之濃度時間曲線在患有nAMD或DME之參與者的所有研究中係一致的。群體PK分析在nAMD與DME群體之間不存在相關差異，且因此所有後續分析均針對混合的nAMD及DME群體進行的。
在初始每月IVT劑量後，血漿中游離阿柏西普之觀測到的濃度-時間曲線之特徵在於隨著藥物自眼部空間吸收至體循環濃度增加之初始階段，接著單指數消除階段。HD阿柏西普全身暴露於游離阿柏西普之持續時間更長，此不僅歸因於較高的投予劑量及非線性全身靶標介導的消除，且亦歸因於游離阿柏西普之眼部清除減慢34%，此在統計學上歸因於HD藥物產品作為擴展的PopPK模型中之共變數。與2q8相比，當模擬HD阿柏西普藥物產品時，游離阿柏西普之眼部清除低於預期，以提供6週更長的療效持續時間，因為在8週給藥間隔結束時，在2q8方案之眼部隔室中達至游離阿柏西普量之時間發生在HD阿柏西普藥物產品之6週之後。與作為HD藥物產品呈現之8 mg的此等模擬一致，HDq12及HDq16方案證實，在PHOTON(僅用於DME)及PULSAR 3期研究的預定義統計分析計劃中作為參考藥物產品呈現的2q8方案的非劣性(以較長治療間隔)。
基於擴增群體PK分析，在單個IVT劑量之2 mg阿柏西普及HD阿柏西普之後，混合的nAMD及DME群體中游離阿柏西普之全身暴露(AUC
0-28及C
max)以大於與劑量成比例之方式(大約9.0倍及7.7倍)增加。此等結果證實游離阿柏西普之已知非線性PK且與其一致。IVT投予後游離阿柏西普之生物可利用性估算為大約72%，且IV投予後游離阿柏西普之總分佈體積估算為大約7 L。
3個初始每月HD阿柏西普劑量之後，在混合的DME及nAMD群體中，基於AUC的血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之群體PK模擬平均累積比率係1.16及2.28。在3個初始每月劑量之HD阿柏西普(呈現為HD藥物產品)之後，由於給藥間隔自每4週擴增至每12週或16週導致游離及經調整的結合阿柏西普之全身濃度下降，因此血漿中游離或經調整的結合阿柏西普不會進一步累積。
在群體PK分析中評估的共變數中，體重係對全身暴露於游離及經調整的結合阿柏西普影響最大的共變數。對於體重最低的五分之一(38.1 kg至64.5 kg)的參與者，預測的對全身暴露(C
max及AUC
tau)之影響係適度的，與參考體重範圍(73.5至83.5 kg)相比，游離阿柏西普的暴露量高27%至39%，經調整的結合阿柏西普的暴露量高25%至27%。其他共變數(年齡、白蛋白、疾病群體、及種族，其包括對日本種族之評估)對游離及經調整的結合阿柏西普之全身暴露(C
max, AUC
tau)的影響極小(相對於參考組，共變數子組之暴露量增加＜25%)，其中一些其他共變數效應與體重之一致趨勢相關。所有此等共變數均獨立於HD藥物產品對眼部清除之影響，並且未混雜HD藥物產品對眼部清除影響之解釋。基於所評估的共變數，無需調整HD阿柏西普之劑量。
輕度至重度腎損傷對游離阿柏西普全身暴露亦具有較小影響，因為與具有正常腎功能之參與者相比，此等參與者之游離阿柏西普C
max及AUC
tau的增加低於大約28%。具有正常腎功能之參與者相比，具有輕度至重度腎損傷之參與者中經調整的結合阿柏西普全身暴露高出13%至39%。此處，腎損傷之感知影響最佳藉由體重下降及腎損傷增加來解釋。輕度肝損傷對全身暴露於游離及經調整的結合阿柏西普無影響。對於此等群體，無需調整阿柏西普之劑量。
需要劑量方案修改之參與者比例的基於模型的暴露-反應分析.進行Cox比例風險建模以評估可能有助於降低給藥間隔之需要的因素。在任一種特定患者群體中，游離阿柏西普及基線CRT之nAMD、DME(具有及不具有DR)、眼部清除被鑑別為達至DRM之時間的顯著預測因子。在適應症(nAMD或DME(具有及不具有DR))中，對於具有相同的游離阿柏西普之眼部清除的參與者，在基線CRT之第75百分位與第25百分位處，為參與者建模之DRM發生率高52.8%。類似地，對於具有相同基線CRT之參與者，在游離阿柏西普之眼部清除的第75百分位與第25百分位處，為參與者建模之DRM發生率高32.9%，對應於預計在眼睛中具有最低阿柏西普濃度之彼等參與者。此等結果示於表1-43中。此等分析之結果亦估計，歸因於HD藥物產品效應，若HD藥物產品具有與作為參考藥物產品的2 mg阿柏西普相同的眼部清除，則HD阿柏西普較低的眼部清除導致DRM發生率比預期低20.6%。
表 1-43. 對 DRM 模型之時間的危害比對比
AMD=年齡相關之黃斑部變性、CRT=視網膜中央厚度、DME=糖尿病性黃斑部水腫、DRM=劑量方案修改、QE=眼部清除
| 效應 | 危害比 |
| 基線CRT | 1.53 (1.34 - 1.75) |
| 眼部清除(QE) | 1.33 (1.18 - 1.49) |
| 指示AMD參與者：DME參與者 | 3.6 (2.56-5.06) |
劑量-反應及暴露-反應結論隨著IVT劑量自2 mg阿柏西普增加至8 mg的HD阿柏西普，在nAMD或DME群體中，在各初始q4w劑量後4週直至12週，未觀測到PD效應的進一步增加(CRT之降低)。儘管2 mg阿柏西普(作為參考藥物產品)及8 mg的HD阿柏西普(作為HD藥物產品)在初始3 x q4w給藥時段期間具有相似的PD效應，但與2 mg阿柏西普相比，8 mg的HD藥物產品在維持階段提供了更長的藥理作用持續時間。在nAMD參與者中，對於所有給藥方案，在維持給藥間隔期間CRT或CST之小波動隨著時間的推移而減弱，在治療組之間僅觀測到微小的數值差異。對於DME參與者，與兩種HD阿柏西普方案(HDq12及HDq16)相比，對於2q8自第16週至第20週觀測到CRT由更大降低。此係歸因於在此時間段期間投予之劑量數目的差異，2q8方案在第12週及第16週接受了2個額外的初始q4w劑量，而HD阿柏西普方案在第8週接受了最後一個初始q4w劑量。CRT之此等差異並未轉化為平均BCVA反應之任何有意義差異。對於所有給藥方案，CRT反應在維持給藥間隔期間之波動隨時間減弱。對於患有nAMD或DME之參與者，HDq12及HDq16方案在48週的治療中在CRT及BCVA方面提供了快速且持久的反應，大多數參與者維持其隨機HDq12(79% nAMD；91% DME)及HDq16(77% nAMD；89% DME)治療方案，而無需DRM。游離阿柏西普及基線CRT之眼部清除鑑別為有助於DRM需求的重要共變數。游離阿柏西普之較高眼部清除及較高基線CRT(指示更嚴重疾病)與增加的DRM出現率相關。若觀測到與作為參考藥物產品的2 mg阿柏西普相同的眼部清除，則歸因於HD藥物產品效應，HD阿柏西普之眼部清除較慢，估計會導致DRM出現率降低20.6%。
總臨床藥理學結論與阿柏西普在低血漿濃度下表展現出的已知靶標介導動力學特性一致，游離阿柏西普在2 mg至8 mg IVT劑量範圍內展現出非線性全身PK。在初始IVT劑量之後，游離阿柏西普在血漿中之濃度-時間曲線之特徵在於藥物自眼部空間移動進入體循環時的初始吸收階段。此吸收階段之後係單指數消除階段。與游離阿柏西普相比，初始IVT劑量後經調整的結合阿柏西普在血漿中之濃度時間曲線之特徵在於更慢地達至C
max(t
max)，此後濃度持續或略有下降，直至給藥間隔結束。
藉由交叉研究比較及群體PK分析對觀測到的PK進行的分析表明，nAMD及DME群體中之全身PK相似。對於8 mg劑量之HD阿柏西普，IVT投予之後，群體PK方法估算游離阿柏西普之生物可利用性為72%、中值t
max為2.89天、及中值C
max為0.304 mg/L。隨著阿柏西普IVT劑量自2 mg增加至8 mg及治療自2 mg阿柏西普(呈現為參考藥物產品)改變至8 mg HD阿柏西普(呈現為HD藥物產品)，與游離阿柏西普之已知靶標介導的相關非線性PK一致，游離阿柏西普之平均AUC
0-28及C
max以大於與劑量成比例之方式增加。在IV投予之後，游離阿柏西普具有7 L之低總體積，指示大量分佈在血管隔室中。3個初始每月HD阿柏西普IVT劑量之後，基於AUC的血漿中游離及經調整的結合阿柏西普之平均累積比率係1.16及2.28。在3個初始每月劑量之HD藥物產品之後，由於給藥間隔自每4週擴增至每12週或16週導致游離及經調整的結合阿柏西普之全身濃度的預期下降，因此血漿中游離或經調整的結合阿柏西普不會進一步累積。
對於HD阿柏西普，全身暴露於游離阿柏西普之持續時間更長不僅歸因於更高的投予劑量及非線性的全靶標介導之消除，且亦歸因於游離阿柏西普之眼部清除慢34%。用於HD阿柏西普之游離阿柏西普的慢34%的眼部清除係歸因於HD藥物產品效應，該效應在群體PK模型中鑑別為統計顯著的共變數。基於擴展的PopPK模型，與呈現為參考藥物產品之2q8相比，HD阿柏西普藥物產品較慢的眼部清除提供了6週更長的療效持續時間。由於此種非預期且不明顯的更慢的眼部清除，眼部停留時間比預期的更長，導致能夠用HD藥物產品維持q12及q16的較長給藥間隔的患者比例高於預期。與此等預測一致，HDq12及HDq16方案在PHOTON及PULSAR研究中證明不劣於2q8方案。
體重係對全身暴露於游離及經調整的結合阿柏西普影響最大的共變數。對於體重最低的五分之一(38.1 kg至64.5 kg)的參與者，與參考體重範圍(73.5至83.5 kg)相比，對游離阿柏西普C
max及AUC
tau之預測影響係適當的，暴露量高27%至39%，且經調整的結合阿柏西普的暴露量高25%至27%。其他共變數(年齡、白蛋白、疾病群體、及種族，其包括對日本種族之評估)對游離及經調整的結合阿柏西普之全身暴露(C
max, AUC
tau)的影響極小(相對於參考組，共變數子組之暴露量增加＜25%)。此等其他共變數並未混雜HD藥物產品對眼部清除影響之評估。基於上述發現，無需調整阿柏西普之劑量。
未在特殊群體(例如，患有腎損傷或肝損傷之參與者)中進行正式研究，因為如同大多數治療性蛋白質一樣，阿柏西普之大分子量(大約115 kDa)預期會阻止經由腎臟消除，並且其代謝預期僅限於蛋白水解分解代謝為小肽及個別胺基酸。輕度至重度腎損傷對游離阿柏西普全身暴露具有較小影響，因為與具有正常腎功能之參與者相比，此等參與者之游離阿柏西普C
max及AUC
tau的增加低於大約28%。具有正常腎功能之參與者相比，具有輕度至重度腎損傷之參與者中經調整的結合阿柏西普全身暴露高出13%至39%。腎損傷之感知影響係藉由體重下降及腎損傷增加來解釋。輕度肝損傷對全身暴露於游離及經調整的結合阿柏西普無影響。在此等群體中，無需調整阿柏西普之劑量。
在CANDELA、PULSAR、及PHOTON研究中進行的CRT劑量-反應分析表明，在各初始q4W劑量後4週直至12週，2 mg阿柏西普及HD阿柏西普IVT的PD效應並未進一步增加。儘管在最初的q4w給藥時段期間，2 mg阿柏西普及HD阿柏西普具有相似的PD效應，但HD阿柏西普藥物產品在維持階段提供的藥理作用持續時間(至多16週)比作為參比藥物產品提供的2 mg劑量(至多8週)更長。
對於患有nAMD或DME之參與者，HDq12及HDq16方案在48週的治療中在CRT及BCVA方面提供了快速且持久的反應，大多數參與者維持其隨機HDq12(79% nAMD；91% DME)及HDq16(77% nAMD；89% DME)治療方案，而無需DRM。
游離阿柏西普及基線CRT之眼部清除鑑別為有助於DRM需求的重要共變數。較高眼部清除及較高基線CRT(指示更嚴重疾病)與增加的DRM出現率相關。對於HD阿柏西普，歸因於HD藥物產品效應，較慢的眼部清除及較長的眼部暴露於游離阿柏西普之持續時間已在暴露-反應分析中鑑別，導致DRM減少20.6%。
HD阿柏西普投予IVT之免疫原性在nAMD及DME參與者之所有治療組中均較低。在使用阿柏西普投予IVT之48週治療期間，混合的8 mg HD阿柏西普治療組中ADA之發生率係2.7%(25/937患有nAMD或DME之參與者)。未發現TE ADA陽性樣本在NAb測定中呈陽性。基於ADA對血漿中之阿柏西普濃度無影響，預計不會影響療效。ADA測定中之陽性反應不與顯著AE相關。
總體而言，臨床藥理學資料支持提議的阿柏西普給藥方案，即在3個初始每月劑量之後每8至16週給藥8 mg，用於治療患有nAMD、DME(具有及不具有DR)之成人。
維持或不維持隨機給藥間隔直至第
48週的用阿柏西普
8 mg之患者的基線特徵
在基線處，最佳矯正視力(BCVA)、視網膜中央厚度(CRT)、及糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)得分在整個群體中在所有3個治療組內大體上平衡。在完成第48週訪視之患者中，HDq12組中273/300 (91.0%)及HDq16組中139/156 (89.1%)維持其隨機給藥間隔。在HDq12及HDq16組中，分別27/300 (9.0%) and 17/156 (10.9%)的患者滿足DRM標準且縮短了給藥間隔。具有維持對縮短的給藥間隔之眼睛的平均(SD)基線BCVA在HDq12組中係63.9 (10.1)對59.4 (10.0)個字母，且在HDq16組中係62.7 (11.2)對53.7 (12.8)個字母基線處之平均視網膜中央厚度(CRT)(維持對縮短的給藥間隔)在HDq12組中係444.9 (129.8)對511.4 (117.5) µm，且在HDq16組中係447.1 (112.5)對534.8 (134.3) µm。基線DRSS得分(維持對縮短的給藥間隔)在HDq12組中33.7%對40.7%患者中且在HDq16組中26.6%對41.2%患者中係47或更差。在基線處基於年齡、BMI、或HbA1c未觀測到臨床上有意義的差異。
接受阿柏西普8 mg的DME的大部分患者維持12週或16週給藥。未維持隨機給藥間隔之患者在基線處與維持隨機給藥間隔之患者相比具有更嚴重疾病，且在HDq16組中更明顯。
治療間隔
出於遮蔽目的，在第16週開始，在所有訪視中進行劑量方案修改(DRM)之評估(經由互動網路反應系統[interactive web response system, IWRS])。基於此等評估，HD組中之參與者可具有縮短(第1年及第2年)或擴展(第2年)的治療間隔。注射之間的最小間隔係8週，其視為在無法耐受大於每8週之給藥間隔的HD阿柏西普之參與者的拯救方案。阿柏西普2 mg組中之參與者在整個研究中保持固定的q8給藥(亦即，無論DRM評估之結果如何，均不會修改其治療間隔)。
在第一年期間，在第16週時開始，若同時滿足以下標準，HD組中之參與者具有縮短的給藥間隔(下文所描述之隨診時)：
1. 與持續或惡化的DME相關，BCVA自第12週損失＞10個字母；及
2. CRT自第12週增加＞ 50 µm
(應注意，就地評估此等標準之CRT變化)。
若HDq12組或HDq16組中之參與者在第16週或第20週滿足兩個標準，參與者在該隨診時以8 mg阿柏西普給藥且繼續拯救方案(阿柏西普8 mg，每8週)。若HDq16組中的在第16週或第20週尚未滿足標準之參與者在第24週滿足此兩個標準，則該參與者在該隨診時給藥8 mg阿柏西普，且繼續接受q12週給藥。
對於在第24週時或之前未將間隔縮短至q8給藥的參與者，若在後續給藥隨診時滿足DRM標準，則間隔縮短。HDq12組中的滿足標準之參與者在該就隨診接受計劃劑量，然後繼續接受拯救方案(阿柏西普8 mg，每8週)。HDq16組中的滿足此等標準之參與者在該隨診時接受計劃劑量，且若該等參與者接受16週間隔，則繼續每12週方案，或若該等參與者先前縮短至12週間隔，則切換至拯救方案(阿柏西普8 mg，每8週)。因此，若在任何後續給藥隨診時滿足此等標準，則隨機分配至HDq16且注射間隔已縮短至q12之參與者的注射間隔將進一步縮短至q8。
自第52週至研究結束(第2年)，若在使用上述第1年的DRM標準進行給藥隨診時滿足縮短的DRM標準，則HD組中之所有參與者將繼續以4週間隔來將間隔縮短四週。如在1年中，所有治療組中之參與者的最小給藥間隔係每8週。
除了縮短間隔之外，若在第2年給藥隨診時均滿足以下標準，則HD組中之所有參與者(包括在第1年期間縮短其間隔之參與者)均可能有資格擴展間隔(以4週增量)：
1. BCVA自第12週損失＜5個字母；及
2. 在SD-OCT上CRT ＜300 µm(或在Spectralis SD-OCT上＜320 µm)。
對於不滿足縮短或擴展間隔之標準的參與者，將維持給藥間隔。
如在第1年中，所有治療組(包括2q8組)中之所有參與者均將在經由IWRS進行的所有訪視時針對兩個DRM標準進行評估，以達至遮蔽目的。然而，對於隨機分組至HDq12或HDq16治療組之彼等參與者，給藥排程之變化僅將如上文所描述實施。任何時間均不會對2q8治療組之給藥排程進行任何更改。
可選擴展階段將在第96週時開始，在EOS訪視(第96週)之所有程序已完成且將繼續至第156週。
表1-45呈現了直至第48週及第60週維持其經指派給藥間隔之參與者的比例，該等間隔被縮短至第48週及第60週，且彼等間隔在完成各別時間點之彼等時間間隔之間擴展至第48週與第60週(探索性終點)之間。混合的HD組中之大部分參與者(≥91%)能夠維持12或16週之其目標間隔直至第60週(表1-45)。
表 1-45. 研究眼中之治療暴露 ( 分別完成第 48 週及第 60 週之安全性分析集 ) 概述
縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普；所有HD=合併的HDq12及HDq16組；n=數目；q8=每8週；q12=每12週；q16=每16週；
連字符指示不適用之類別。
a. 係指在第48週時之患者的指定間隔。
b. 包括僅縮短至q12之參與者以及縮短至q12之參與者且進一步縮短至q8。
c. 係指在第60週時之患者的指定間隔。
在第48週或之後給予的研究藥物不包括在該表中。
在第60週或之後給予的研究藥物不包括在該表中。
總結
| HD | ||||
| 直至第 48 週 | 2q8 (N=157) | HDq12 (N=300) | HDq16 (N=156) | 所有 HD (N=456) |
| 維持q12或更長給藥間隔之患者，n (%) | - | 273 (91.0%) | 150 (96.2%) | 423 (92.8%) |
| 維持q16給藥間隔之患者，n (%) | - | - | 139 (89.1%) | - |
| 具有q12或更長給藥間隔作為最後一次 a預期給藥間隔之患者，n (%) | - | 262 (87.3%) | 146 (93.6%) | 408 (89.5%) |
| 具有q16給藥間隔作為最後一次 a預期給藥間隔之患者，n (%) | - | - | 136 (87.2%) | - |
| 在第16週時縮短至q8給藥間隔之患者，n (%) | - | 3 (1.0%) | 1 (0.6%) | 4 (0.9%) |
| 在第20週時縮短至q8給藥間隔之患者，n (%) | - | 12 (4.0%) | 3 (1.9%) | 15 (3.3%) |
| 任何時間具有縮短的給藥間隔之患者，n (%) | - | 27 (9.0%) | 17 (10.9%) | 44 (9.6%) |
| 任何時間具有縮短的給藥間隔至q8之患者，n (%) | - | 27 (9.0%) | 6 (3.8%) | 33 (7.2%) |
| 任何時間具有縮短的給藥間隔至q12之患者，n (%)b | - | - | 13 (8.3%) | - |
| 直至第 60 週 | 2q8 (N=155) | HDq12 (N=289) | HDq16 (N=152) | 所有 HD (N=441) |
| 維持q12或更長給藥間隔之患者，n (%) | - | 261 (90.3%) | 142 (93.4%) | 403 (91.4%) |
| 維持q16或更長給藥間隔之患者，n (%) | - | - | 130 (85.5%) | - |
| 具有q12或更長給藥間隔作為最後一次 c預期給藥間隔之患者，n (%) | - | 248 (85.8%) | 136 (89.5%) | 384 (87.1%) |
| 具有q16或更長給藥間隔作為最後一次 c預期給藥間隔之患者，n (%) | - | 123 (42.6%) | 124 (81.6%) | 247 (56.0%) |
| 具有q20給藥間隔作為最後一次 c預期給藥間隔之患者，n (%) | - | 0 | 52 (34.2%) | 52 (11.8%) |
| 在第16週時縮短至q8給藥間隔之患者，n (%) | - | 3 (1.0%) | 1 (0.7%) | 4 (0.9%) |
| 在第20週時縮短至q8給藥間隔之患者，n (%) | - | 12 (4.2%) | 3 (2.0%) | 15 (3.4%) |
| 任何時間具有縮短的給藥間隔之患者，n (%) | - | 28 (9.7%) | 22 (14.5%) | 50 (11.3%) |
| 任何時間具有縮短的給藥間隔至q8之患者，n (%) | - | 28 (9.7%) | 10 (6.6%) | 38 (8.6%) |
| 任何時間具有縮短的給藥間隔至q12之患者，n (%)b | - | - | 20 (13.2%) | 20 (4.5%) |
| 從未擴展給藥間隔之患者，n (%) | 155 (100%) | 156 (54.0%) | 93 (61.2%) | 249 (56.5%) |
| 在任何時間擴展給藥間隔之患者，n (%) | 0 | 133 (46.0%) | 59 (38.8%) | 192 (43.5%) |
此為涉及黃斑中央之DME參與者的持續2/3期、多中心、隨機分組、雙重遮蔽之研究，其研究玻璃體內(IVT) HD阿柏西普注射(8 mg)之療效及安全性。本研究之主要目的係確定與每8週給藥2 mg阿柏西普(2q8)相比，以12或16週(HDq12或HDq16)之間隔用HD阿柏西普治療是否提供非劣性BCVA。
總共660名參與者隨機分組至3個治療組中，其中658名參與者接受至少1個劑量之研究治療。所有經治療參與者均包括在安全性分析集(SAF)中。療效之分析係基於完整分析集(FAS)(n=658，其與SAF相同)，且根據方案集(PPS) (n=649)，包括大約98%隨機分組至各治療組之個體。一般PK評估之分析係基於藥物動力學分析集(PKAS) (n=648)之資料，且密集PK研究之分析係基於密集藥物動力學分析集(DPKS) (n=35)之資料。
FAS(及SAF)具有年齡在24至90歲(中值：63歲)401 (60.9%)名男性及257 (39.1%)名女性參與者。大部分參與者係白人(71.6%)或亞洲人(15.3%)。基線處之平均(SD)視力得分BCVA係62.5 (10.86)個字母。參與者係藉由篩選CRT類別分層，且大部分具有CRT ≥400微米(58.1%)；平均CRT在各組內平衡且在449.1至457.2微米範圍內。治療組通常相對於人口統計資料進行平衡。在基線處，各組中之平均BCVA、IOP、CRT、先前DME治療、及DRSS分數相當。
主要終點係第48週時之BCVA(如藉由ETDRS字母得分測量)相對於基線之變化。滿足主要終點：HDq12及HDq16組使用4個字母之邊距證明了其不劣於2q8，BCVA相對於基線之最小平方(LS)平均變化相對於2q8組中之8.67個字母，分別係8.10個字母(HDq12)及7.23個字母(HDq16)。與2q8 (95% CI)相比，LS
mean差異對於HDq12及HDq16分別係0.57 (-2.26, 1.13)及-1.44 (-3.27, 0.39)。主要終點之此等結果之穩固性係由敏感度分析及PPS分析支持，以用於主要療效終點作為補充分析。
與2q8組相比，BCVA平均變化之非劣性係在HD組參與者以擴展給藥間隔接受治療的情況下達成的。直至第60週僅根據參與者隨機分組的給藥間隔治療大部分參與者，HDq12及HDq16中分別90%及85%參與者，而無需劑量方案修改。
關鍵次要療效終點，在第48週時，DRSS得分改進≥2級之參與者比例滿足HDq12(不劣於2q8)。非劣性邊距預先規定為15%，但HDq12亦滿足10%的NI邊距。在Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)加權估算中，相對於2q8，經調整差異(95% CI)在HDq12及HDq16中分別係1.98% (-6.61, 10.57)及7.52% (-16.88, 1.84)。HDq16組中之此關鍵次要終點未滿足非劣性，且因此在此處停止階層式測試策略。HDq16組在基線處具有更多的參與者患有中度至輕度(43級或更佳，而非47級或更差)視網膜病變。因此，已預期此組中之較少參與者之DRSS中達成≥2級改進。在第12週時顯而易見，在此時間點處，所有組均接受相同數量之劑量；在此訪視時，與其他治療組相比，HDq16組具有DRSS改進≥2級之參與者比例在數值上較低。
總體而言，在預先指定用於分析之子組的各個水平上，在描述性水平上未鑑別主要終點及關鍵次要終點的相關差異，基於人口統計學及疾病特徵進行分類，包括性別、年齡組、群組、種族、基線BCVA、地理區域、基線CRT類別、及既往DME治療。
在第48週及第60週評估的額外次要終點及探索性終點(包括視窩中心處不具有視網膜液之參與者比例、CRT之平均變化、及螢光素血管攝影術滲漏之平均變化)的描述性分析表明，與2q8相比，q12或q16給藥的HD阿柏西普結果相似，與2q8相比，為HD之益處提供了進一步的證據。自第4週至第60週，在兩個HD組中均觀測到CRT相對於基線的大幅下降。在60週過程中，在所有治療組中均觀測到平均CRT的一些波動，其幅度有所減弱。儘管此等波動，在第60週時，在治療組中均觀測到類似功能及解剖學結果。
HD之安全性概況類似於2 mg阿柏西普之安全性概況。直至第60週，各治療組報導之眼部及非眼部TEAE及SAE的總發生率相似。大多數報導的TEAE被評估為輕度的，且在觀測時段內得到解決，無需永久停用研究藥物。導致中斷研究藥物之研究眼睛中之眼部TEAE影響的參與者極少；HDq12組中之2名(0.6%)參與者且在2q8及HDq16組中無參與者。類似地，在幾名參與者中，非眼部TEAE導致中斷研究藥物；2q8組中的3名(1.8%)參與者及合併的HD組中的9名(1.8%)參與者。
在此研究期間報導總共18例死亡。不存在視為與研究藥物或研究程序相關之死亡。所有死亡案例係與併發醫療病狀及與年齡較大群體相關之此等病狀的併發症一致。
在HD組及2q8組中之參與者之間，TEAE之發生率或類型無明顯的劑量關係。TEAE之子組分析結果與整個研究群體之結果相當，且在所檢查的之任何子組中，未表明治療組之間存在臨床相關差異。
實驗室資料、生命徵象、及ECG資料(包括QT間隔)之分析未顯示HD組及2q8組內隨時間的任何臨床上有意義的變化或組間差異。
直至第4860週之任何治療組中，研究眼睛中之給藥前眼內壓(IOP)相對於基線無平均或中值變化的臨床上有意義的趨勢，且滿足預定義IOP標準之參與者比例在各治療組之間相當。
在2 mg (2q8)或8 mg (HDq12+HDq16)起始阿柏西普劑量之後，游離阿柏西普之濃度-時間曲線之特徵在於隨著藥物自眼部空間移動進入體循環濃度增加之初始階段，達至峰值濃度之中值時間(t
max)為0.268至0.965，接著單指數消除階段。經調整的結合阿柏西普之濃度時間曲線之特徵在於與游離阿柏西普相比更慢的達至峰值濃度(C
max)，中值t
max為14天。達至C
max之後，觀測到濃度-時間曲線持續平穩，直至大約給藥間隔結束時。
隨著阿柏西普之玻璃體內(IVT)劑量自2 mg增加至8 mg(劑量增加4倍)，游離阿柏西普之平均C
max及AUC
last以大於與劑量成比例之方式(約12至14倍)增加。相反，經調整的結合阿柏西普之平均C
max及AUC
last以略小於與劑量成比例之方式(大約3至4倍)增加。此等發現與歷史資料及阿柏西普之已知非線性目標介導之動力學一致。
基於第12週與第4週之阿柏西普濃度之比(C
week12/C
week4)，在第三起始每月IVT劑量之阿柏西普後，對於8 mg治療，游離阿柏西普之累積在1.8至2.0範圍內。由於所有第12週之阿柏西普濃度均低於定量限值(BLQ)，無法確定2 mg治療之游離阿柏西普之累積。對於2 mg及8 mg治療，經調整的結合阿柏西普之累積在1.5至1.7範圍內。
在入選密集PK子研究中之日本參與者與非日本參與者之間，游離及經調整的結合阿柏西普之藥物動力學相似。
在所有治療組中，免疫原性較低。包括於抗藥物抗體分析集(AAS)中之541名參與者中，在玻璃體內投予阿柏西普治療之48週時段期間，2q8、HDq12、及HDq16治療組中之TE抗藥物抗體(ADA)之發生率分別係0/137 (0%)、3/263 (1.1%)、及2/141 (1.4%)；所有此等反應均具有較低的最大效價。未發現ADA陽性樣本在中和抗體(NAb)測定中呈陽性。
本文所引用之所有參考文獻均以引用方式併入，其程度如同各個別出版物、資料庫條目(例如，Genbank序列或GeneID條目)、專利申請案、或專利明確且單獨地指明以引用方式併入一樣。申請人預期以引用方式併入此聲明與各個別出版物、資料庫條目(例如，Genbank序列或GeneID條目)、專利申請案、或專利相關，即使此類引用未緊鄰以引用方式併入的專用聲明，該等參考文獻之各者均被清楚地鑑別出來。在說明書中包括以引用方式併入的專用聲明(若存在)不會以任何方式削弱以引用方式併入的一般聲明。本文中參考文獻之引用並不意欲承認該參考文獻係相關的先前技術，亦不構成與此等公開案或文件之內容或日期的任何承認。
［
圖 1］
：PHOTON臨床試驗之概述
［
圖 2］
：PHOTON臨床試驗之關鍵合格標準(納入標準及排除標準)。
［
圖 3］
：PHOTON臨床試驗之給藥排程及劑量方案修改(dose regimen modification, DRM)標準。
［
圖 4］
：PHOTON臨床試驗之劑量方案修改之標準。
［
圖 5］
：PHOTON臨床試驗中第48週之患者處置。
［
圖 6］
：PHOTON臨床試驗中個體之基線人口統計資料。
［
圖 7］
：PHOTON臨床試驗中個體之研究眼睛之基線特徵。
［
圖 8］
：PHOTON臨床試驗中直至第48週之平均注射次數。
［
圖 9*］
：PHOTON臨床試驗中直至第48週最佳矯正視力(BCVA)之平均變化。所示為第48週時最小平方平均變化。
* 本發明包括當接受用於治療DR及/或DME之所指示的治療方案時，用於在所指示的時間點達成近似BVCA之所指示改進的方法。
| 週 | 2q8 | HDq12 | HDq16 |
| 0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 4 | 5.3 | 4.5 | 4.4 |
| 8 | 6.9 | 6 | 5.9 |
| 12 | 7.3 | 6.7 | 6.2 |
| 16 | 7.5 | 6.8 | 7 |
| 20 | 7.9 | 6.4 | 6.3 |
| 24 | 7.6 | 7.3 | 5.8 |
| 28 | 8.4 | 7.6 | 7.8 |
| 32 | 8.2 | 7.1 | 7.5 |
| 36 | 8.9 | 8 | 6.7 |
| 40 | 8.4 | 8.4 | 6.8 |
| 44 | 8.6 | 8.3 | 7.7 |
| 48 | 9.2 | 8.8 | 7.9 |
［
圖 10］
：PHOTON臨床試驗中直至第48週維持Q12週及Q16週間隔之個體的百分比。
［
圖 11］
：PHOTON臨床試驗中第48週時，糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)改進≥2級之個體的百分比的關鍵次要終點。
［
圖 12］
：PHOTON臨床試驗中第48週時，視窩中心處不具有視網膜液之個體的百分比。
［
圖 13*］
：PHOTON臨床試驗中直至第48週視網膜中央厚度相對於基線之平均變化。各種匹配的間隔係以三個插圖突出顯示。
* 本發明包括當接受用於治療DR及/或DME之所指示的治療方案時，用於在所指示的時間點達成近似視網膜中央厚度之所指示減小的方法。
| 週 | 2q8 | HDq12 | HDq16 |
| 0 | 0 | 0 | 0.0 |
| 4 | -121.2 | -118.3 | -124.9 |
| 8 | -135.6 | -137.4 | -139.6 |
| 12 | -150.1 | -150.1 | -152.7 |
| 16 | -164.2 | -139.4 | -145.5 |
| 20 | -168.5 | -117.1 | -112.5 |
| 24 | -148.5 | -158.1 | -103.8 |
| 28 | -169.8 | -146.7 | -162.3 |
| 32 | -152.1 | -132 | -145 |
| 36 | -176.7 | -168.1 | -124.7 |
| 40 | -160.6 | -163 | -122.5 |
| 44 | -178.6 | -147.4 | -164.1 |
| 48 | -165.3 | -171.7 | -148.3 |
［
圖 14A］
、［
圖 14B］
、及［
圖 14C］：PHOTON臨床試驗中直至第48週之眼部嚴重治療引發不良事件(Treatment Emergent Adverse Event, TEAE)(圖14A)；直至第48週之最常見不良事件(AE)(圖14B)；直至第48週之非眼部安全性(圖14C)。
［
圖 15］
：PHOTON臨床試驗中直至第48週之治療引發眼內發炎。
［
圖 16］
：PHOTON臨床試驗中直至第48週眼內壓相對於基線之平均變化。
［
圖 17］
：PHOTON臨床試驗中滿足眼內壓標準之個體的百分比。
［
圖 18］
：PHOTON臨床試驗中直至第48週之非眼部嚴重TEAE ≥1%。
［
圖 19］
：PHOTON臨床試驗中直至第48週之治療引發抗血小板試驗協作(Anti-Platelet Trialists’ Collaboration, APTC)。
［
圖 20］
：PHOTON臨床試驗中直至第48週之治療引發高血壓事件。
［
圖 21］
：PHOTON臨床試驗中直至第48週之血壓的潛在臨床顯著值(PCSV)。
［
圖 22］
：PHOTON臨床試驗中直至第48週收縮壓相對於基線之平均變化。基線至第9週及平均基線示於插圖中。
［
圖 23］
：PHOTON臨床試驗中直至第48週舒張壓相對於基線之平均變化。基線至第9週及平均基線示於插圖中。
［
圖 24］
：PHOTON臨床試驗中直至第48週之死亡。
［
圖 25A］
及［
圖 25B］：(A)至第60週研究眼中BCVA得分(ETDRS字母)自基線之平均變化，OC(完整分析集)；(B) 至第60週研究眼中BCVA得分(ETDRS字母)自基線之最小平方平均變化(完整分析集)。縮寫：2q8：在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12：在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16：在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。BCVA=最佳矯正視力；ETDRS=早期糖尿病性視網膜病變治療研究；HD=高劑量；OC=觀測到之情況，SE=標準誤差。OC：排除針對主要估算定義之ICE之後的觀測結果。
［
圖 26A］
及［
圖 26B］：(A) 至第60週訪視時視網膜中央厚度(微米)自基線之平均變化，OC(完整分析集)；(B) 至第60週訪視時視網膜中央厚度(微米)自基線之最小平方平均變化，OC(完整分析集)。縮寫：2q8=在以4週間隔進行5次初始注射後，每8週投予2 mg阿柏西普；HDq12=在以4週間隔進行3次初始注射後，每12週投予8 mg高劑量阿柏西普；HDq16=在以4週間隔進行3次初始注射後，每16週投予8 mg高劑量阿柏西普。ICE=間斷性事件；OC=觀測到之情況；SE=標準誤差。OC=排除了為主要估算定義之ICE之後的觀測結果。
［
圖 27］
：在密集PK取樣子研究中，單側治療DME參與者之標稱時間及治療血漿中游離阿柏西普之平均(±SD)濃度(mg/l)(研究VGFTe-HD-DME-1934，對數標度，[DPKS])。N=個體之數目；SD=標準偏差；DME=糖尿病性黃斑部水腫；2q8=5個初始每月劑量之後每8週2 mg玻璃體內阿柏西普；HDq12=3個初始每月劑量之後每12週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；HDq16=3個初始每月劑量之後每16週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；LLOQ=定量下限；D=天數；H=小時。注意：圖式下方之表呈現有助於對應隨訪/時間點及治療之統計的個體之數目。將LLOQ下方之濃度設定為LLOQ/2。HDq12+HDq16=來自治療組HDq12及HDq16之組合資料。在密集PK子研究中之患者僅接受非單側的阿柏西普注射。
［
圖 28］
：在密集PK取樣子研究中，單側治療DME參與者之標稱時間及治療血漿中經調整的結合阿柏西普之平均(±SD)濃度(mg/l)(研究VGFTe-HD-DME-1934，對數標度，[DPKS])。N=個體之數目；SD=標準偏差；DME=糖尿病性黃斑部水腫；2q8=5個初始每月劑量之後每8週2 mg玻璃體內阿柏西普；HDq12=3個初始每月劑量之後每12週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；HDq16=3個初始每月劑量之後每16週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；LLOQ=定量下限；D=天數；H=小時。
備註：圖式下方之表呈現有助於對應隨訪/時間點及治療之統計的個體之數目。將LLOQ下方之濃度設定為LLOQ/2。經調整的結合阿柏西普=0.717*結合阿柏西普。HDq12+HDq16=來自治療組HDq12及HDq16之組合資料。在密集PK子研究中之患者僅接受非單側的阿柏西普注射。
［
圖 29］
：在稀疏PK取樣研究中，DME參與者之標稱時間及治療組血漿中游離阿柏西普之平均(±SD)濃度(mg/l)(研究VGFTe-HD-DME-1934，對數標度，[PKAS])。N=個體之數目；SD=標準偏差；DME=糖尿病性黃斑部水腫；2q8=5個初始每月劑量之後每8週2 mg玻璃體內阿柏西普；HDq12=3個初始每月劑量之後每12週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；HDq16=3個初始每月劑量之後每16週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；LLOQ=定量下限；PKAS=藥物動力學分析集。
備註：圖式下方之表呈現有助於對應隨訪/時間點及治療組之統計的個體之數目。將LLOQ下方之濃度設定為LLOQ/2。排除劑量後之樣本及在密集PK子研究期間收集的樣本(在第0天至第21天劑量後)。
［
圖 30］
：在稀疏PK取樣研究中，DME參與者之標稱時間及治療組血漿中經調整的結合阿柏西普之平均(+SD)濃度(mg/l)(研究VGFTe-HD-DME-1934，對數標度，[PKAS]); N=個體之數目；SD=標準偏差；DME=糖尿病性黃斑部水腫；2q8=5個初始每月劑量之後每8週2 mg玻璃體內阿柏西普；HDq12=3個初始每月劑量之後每12週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；HDq16=3個初始每月劑量之後每16週高劑量(8 mg)玻璃體內阿柏西普；LLOQ=¾定量下限。注意：圖式下方之表呈現有助於對應隨訪/時間點及治療組之統計的個體之數目。將LLOQ下方之濃度設定為LLOQ/2。經調整的結合阿柏西普=0.717*結合阿柏西普。排除劑量後之樣本及在密集PK子研究期間收集的樣本(在第0天至第21天劑量後)。
［
圖 31］
：IV、SC、及IVT投予阿柏西普後群體藥物動力學模型之結構表示。CMT=隔室、IV=靜脈內、IVT=玻璃體內、K20=游離阿柏西普之消除速率常數、K40=經調整的結合阿柏西普之消除速率常數、K62=自皮下注射積存隔室之吸收率、K70=自組織(血小板)隔室之消除速率常數；QE=游離阿柏西普在眼部隔室與中央隔室之間的室間清除、QF1及QF2=游離阿柏西普之室間清除、VMK24，KM=游離阿柏西普與VEGF之飽和Michaelis-Menten型結合；VMK27，KMK27=自血漿室至組織室(血小板)之飽和消除，CMT 2及CMT 4均代表血漿室，且假定體積係相等的。
［
圖 32］
：在密集PK子研究(DPKS，對數標度)中，對於nAMD或DME中單一2 mg及8 mg IVT劑量之阿柏西普，28天內游離及經調整的結合阿柏西普之平均(
+SD)濃度(mg/l)。LQ=低於定量限值、DME=糖尿病性黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、HDq12=3次初始每月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始每月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、N=參與人數、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部變性、SD=標準偏差、經調整的結合阿柏西普=0.717*結合阿柏西普，注意：將低於LLOQ(對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)之濃度設定為LLOQ/2。注意：前28天之8 mg HD阿柏西普資料(自PULSAR或PHOTON獲得)係來自接受HDq12或HDq16的參與者之資料的組合。排除了第28天游離阿柏西普濃度異常值大於平均濃度10倍的PULSAR中的一個參與者。排除對側眼治療之後的記錄。資料來源：PULSAR及PHOTON之第48週資料庫鎖定及CANDELA之最終鎖定之藥物濃度資料。
［
圖 33］
：在密集PK子研究(DPKS)中，nAMD或DME參與者之單次IVT注射後28天內血漿中游離及經調整的結合阿柏西普的所觀測濃度及模型預測濃度(mg/l)，按劑量及群體分層。DME=糖尿病性黃斑部水腫、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部變性、PK=藥物動力學，將低於定量下限(LLOQ；對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L，且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)的觀測到的濃度設定為LLOQ/2。資料來源：來自PHOTON、PULSAR、及CANDELA中之密集PK子研究之藥物濃度資料。
［
圖 34］
：混合的nAMD及DME群體之血漿中游離阿柏西普及經調整的結合阿柏西普之觀測到的濃度及模型預測濃度(mg/l)之疊加。2q8=以4週間隔3次初始注射後，每8週投予之阿柏西普2 mg、2q12=以4週間隔3次初始注射後，每12週投予之阿柏西普2 mg、DME=糖尿病性黃斑部水腫、HDq12=3次初始每月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始每月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部變性，將低於定量下限(LLOQ；對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L，且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)的觀測到的濃度設定為LLOQ/2。資料來源：來自CANDELA、PHOTON、及PULSAR之藥物濃度資料。
［
圖 35］
：單次IVT注射後阿柏西普暴露之模型預測量(mg)，按給藥方案對患有nAMD及DME混合參與者進行分層。DME=糖尿病性黃斑部水腫、HD=阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部變性、PI=預測間隔、PK=藥物動力學、QE=游離阿柏西普在眼部隔室與中央隔室之間的室間清除，經調整的LLOQ (0.0624 µg)設定為血漿中游離阿柏西普的LLOQ(即0.0156 mg/L)乘以PK模型中研究眼部隔室的假定體積(即4 mL)。由於在群體PK分析資料集中包括的臨床研究中，未在研究眼中測量到(游離或結合的)阿柏西普之濃度，該目標係基於血漿中之LLOQ任意選擇的且用作比較不同給藥方案之參考，並且用以評估HD阿柏西普對QE的影響。
［
圖 36］
：在密集PK子研究(DPKS，對數標度)中，對於患有nAMD之參與者中單一2 mg及8 mg IVT劑量之阿柏西普，28天內游離及經調整的結合阿柏西普之平均(
+SD)濃度(mg/l)—無異常值。DME=糖尿病性黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、HDq12=3次初始每月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始每月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、N=參與人數、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部變性、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、經調整的結合阿柏西普=0.717*結合阿柏西普。
備註：將低於LLOQ(對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)之濃度設定為LLOQ/2。注意：前28天之8 mg資料(自PULSAR或PHOTON獲得)係來自接受HDq12或HDq16的參與者之資料的組合。資料來源：PULSAR及PHOTON之第48週鎖定及CANDELA之最終鎖定之藥物濃度。排除對側眼治療之後的記錄。
［
圖 37］
：在密集PK子研究(DPKS，對數標度)中，對於患有nAMD之參與者中單一2 mg及8 mg IVT劑量之阿柏西普，28天內游離及經調整的結合阿柏西普之平均(
+SD)濃度(mg/l)—包括異常值。DME=糖尿病性黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學子研究、HDq12=3次初始每月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始每月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、N=參與人數、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部變性、PK=藥物動力學、SD=標準偏差、經調整的結合阿柏西普=0.717*結合阿柏西普。
備註：將低於定量下限(LLOQ；對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)之濃度設定為LLOQ/2。資料來源：PULSAR之第48週鎖定及CANDELA之最終鎖定之藥物濃度。將來自VGFTOD-0702之資料作為參考(當＞LLOQ時，PK子研究中之濃度減去給藥前濃度)包括在內。排除對側眼治療之後的記錄。
［
圖 38］
：在密集PK子研究(DPKS，對數標度)中，對於DME參與者中單一2 mg及8 mg IVT劑量之阿柏西普，28天內游離及經調整的結合阿柏西普之平均(
+SD)濃度(mg/l)。BLQ=低於定量限值、DME=糖尿病性黃斑部水腫、DPKS=密集藥物動力學分析集、HDq12=3次初始每月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始每月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、N=參與人數、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部變性、SD=標準偏差，注意：將低於LLOQ(對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)之濃度設定為LLOQ/2。經調整的結合阿柏西普=0.717*結合阿柏西普。注意：前28天之8 mg資料(自PULSAR或PHOTON獲得)係來自接受HDq12或HDq16的參與者之資料的組合。
備註：若參與者在12週內開始研究藥物之前服用阿柏西普且基線濃度＞ BLQ，則濃度減去基線濃度。資料來源：來自PHOTON之第48週鎖定的藥物濃度資料。將來自VGFT-OD-0706(歷史資料)之藥物濃度資料作為參考包括在內。排除對側眼治療之後的記錄。
［
圖 39］
：患有nAMD之參與者之血漿中游離阿柏西普及經調整的結合阿柏西普之觀測到的濃度及模型預測濃度(mg/l)之疊加。2q8=以4週間隔3次初始注射後，每8週投予之阿柏西普2 mg、2q12=以4週間隔3次初始注射後，每12週投予之阿柏西普2 mg、DME=糖尿病性黃斑部水腫、HDq12=3次初始每月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=3次初始每月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限、nAMD=新生血管性年齡相關之黃斑部變性，PK=藥物動力學，將低於定量下限(LLOQ；對於游離阿柏西普為0.0156 mg/L，且對於經調整的結合阿柏西普為0.0224 mg/L)的觀測到的濃度設定為LLOQ/2。來自PULSAR及CANDELA之資料。
［
圖 40］
：研究PHOTON中患有糖尿病性黃斑部水腫之參與者之血漿中游離阿柏西普及經調整的結合阿柏西普之觀測到的濃度及模型預測濃度(mg/l)之疊加。2q8=以4週間隔3次初始注射後，每8週投予之阿柏西普2 mg、HDq12=以4週間隔3次初始每月注射後每12週投予之阿柏西普8 mg、HDq16=以4週間隔3次初始每月注射後每16週投予之阿柏西普8 mg、IVT=玻璃體內、LLOQ=定量下限，來自PHOTON的資料。
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Claims (98)
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫，其包含以一定間隔及量投予一或多個劑量之阿柏西普(aflibercept)，藉此 • 玻璃體內注射阿柏西普後，游離阿柏西普自眼部隔室中之清除係約0.3、0.4、0.41、或0.37至0.46 mL/天， • 在該阿柏西普之玻璃體內注射後，個體之該眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(lower limit of quantitation, LLOQ)的時間係約15週；及/或 • 在該阿柏西普之玻璃體內注射後，該個體之血漿中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)的時間係約3.8、3.5、或3.5至3.8週。
- 一種用於在玻璃體內注射後，相對於在玻璃體內注射2 mg或≤ 4 mg阿柏西普後阿柏西普自該眼部隔室中之清除率，減緩游離阿柏西普自眼部隔室中之清除的方法，其包含 玻璃體內注射有需要之個體之眼睛， 單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
- 如請求項1至2中任一項之方法，其中游離阿柏西普自該眼部隔室之清除比在玻璃體內注射2或≤ 4 mg阿柏西普後自該眼部隔室之清除慢約34%。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中在玻璃體內注射≥ 8 mg阿柏西普後，游離阿柏西普自該眼部隔室之清除係約0.37至0.46 mL/天或0.41 mL/天。
- 一種用於在玻璃體內注射阿柏西普後，相對於在玻璃體內注射約2 mg或≤ 4 mg阿柏西普後個體之眼部隔室中游離阿柏西普的量達到定量下限(LLOQ)的時間，增加個體之眼部隔室中療效持續時間及/或游離阿柏西普的量達到LLOQ的時間的方法，其包含玻璃體內注射至有需要之個體之眼睛， 單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
- 如請求項5之方法，其中在該玻璃體內注射阿柏西普後個體之眼部隔室中該療效持續時間及/或游離阿柏西普的量達到定量下限(LLOQ)的該時間，相對於在玻璃體內注射約2或≤4 mg阿柏西普後個體之眼部隔室中游離阿柏西普的量達到LLOQ的時間，增加約5或6週。
- 如請求項5至6中任一項之方法，其中在該玻璃體內注射阿柏西普後個體之眼部隔室中游離阿柏西普的量達到定量下限(LLOQ)的該時間，相對於在玻璃體內注射約2或≤4 mg阿柏西普後個體之眼部隔室中游離阿柏西普的量達到LLOQ的時間，增加大於約1、2、1.2、或1.3週。
- 如請求項5至7中任一項之方法，其中在該玻璃體內注射≥ 8 mg阿柏西普後個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(LLOQ)的時間係約15週。
- 如請求項5至8中任一項之方法，其中在該玻璃體內注射≥ 8 mg阿柏西普後個體之眼部隔室中游離阿柏西普之量達至定量下限(LLOQ)的時間係大於約8、8.7、8.71、9、9.2、9.21、或10週。
- 一種用於在玻璃體內注射阿柏西普後，相對於在玻璃體內注射約2或≤4 mg阿柏西普後個體之血漿中游離阿柏西普的量達到定量下限(LLOQ)的時間，增加個體之血漿中游離阿柏西普達到LLOQ的時間的方法，其包含玻璃體內注射至有需要之個體之眼睛， 單一初始劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的阿柏西普，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的阿柏西普； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
- 如請求項10之方法，其中血漿中所測量之游離阿柏西普之該LLOQ係約0.0156 mg/L。
- 如請求項10至11中任一項之方法，其中在該玻璃體內注射阿柏西普後個體之血漿中游離阿柏西普達到定量下限(LLOQ)的該時間，相對於在玻璃體內注射約2 mg阿柏西普後個體之血漿中游離阿柏西普的量達到LLOQ的時間，增加約2週。
- 如請求項10至12中任一項之方法，其中在該玻璃體內注射≥ 8 mg阿柏西普後個體之血漿中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)的該時間係約3、3.5、3.8、或4週。
- 如請求項10至13中任一項之方法，其中在該玻璃體內注射≥ 8 mg阿柏西普後個體之血漿中游離阿柏西普達至定量下限(LLOQ)的該時間係大於約1.5或1.6週。
- 如請求項1至14中任一項之方法，其中≤ 4 mg係約2 mg或2至4 mg。
- 如請求項1至15中任一項之方法，其中該個體罹患糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫。
- 如請求項1至16中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在包含基於組胺酸之緩衝液之水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至17中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在包含精胺酸之水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至18中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在具有約5.8之pH的水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至19中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在包含糖或多元醇之水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至20中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在包含蔗糖之水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至21中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在水性醫藥調配物中，其中該阿柏西普在製造及純化之後立即具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
- 如請求項1至22中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在包含含有下列之水性醫藥調配物之水性醫藥調配物中：至少約100 mg/ml之包含兩個多肽之VEGF受體融合蛋白，該兩個多肽各自包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分；約10至100 mM L-精胺酸；蔗糖；基於組胺酸之緩衝液；及界面活性劑；其中該調配物之pH為約5.0至約6.8；其中該VEGF受體融合蛋白在製造及純化之後立即具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
- 一種方法， - 用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)及/或糖尿病性黃斑部水腫(DME)， - 用於改善患有DR及/或DME的有需要之個體中之最佳矯正視力；或 - 用於促進患有DR及/或DME的有需要之個體中之視網膜乾燥； 其包含每12、13、14、15、16、17、18、19、或20、或12至20、或12至16、或16至20週一次向該個體之眼睛投予一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)及/或糖尿病性黃斑部水腫(DME)，該方法包含向該個體之眼睛投予 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)及/或糖尿病性黃斑部水腫(DME)，其包含向該個體之眼睛投予 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)及/或糖尿病性黃斑部水腫(DME)，其包含向該個體之眼睛投予 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)及/或糖尿病性黃斑部水腫(DME)，該方法包含向該個體之眼睛投予 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性黃斑部水腫，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每8至16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每8至16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性黃斑部水腫，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每12週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每12週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性黃斑部水腫，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每16週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性黃斑部水腫，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每20週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變(DR)，該方法包含藉由每4週(大約每28天+/-7天，每月)玻璃體內注射投予來投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL或70微升)達前三個劑量，接著經由每20週(2至4個月，+/-7天)一次玻璃體內注射投予8 mg VEGF受體融合蛋白(0.07 mL)。
- 一種方法，其以8 mg阿柏西普(相當於70微升注射用溶液)之劑量用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性黃斑部水腫(DME)或糖尿病性視網膜病變(DR)，其包含向該個體每月(每4週)投予1次注射達3個連續劑量的該8 mg阿柏西普；且隨後基於視覺及/或解剖學結果之醫師診斷，以可擴展至至多每16週的間隔投予該8 mg阿柏西普的注射。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫： (1) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (2) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (3) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12或16或20週根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (4) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (5) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (6) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (7) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (8) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及1個月後，第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (9) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (10) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (11) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (12) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (13) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後，第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (14) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (15) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及接著此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (16) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (17) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；此後接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (18) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；此後接著該方法包含：在2個月後向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (19) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；此後接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個12或16每週8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (20) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，此後接著該方法包含：在2個月後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (21) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個VEGF受體融合蛋白維持劑量之後2個月，向該個體投予初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (22) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個VEGF受體融合蛋白維持劑量之後2個月，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； (23) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個VEGF受體融合蛋白維持劑量之後2個月，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個12或16或20每週8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； 或 (24) 其中該個體已接受初始2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及又1個月後第2個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第3個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及1個月後第4個2 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；及此後每8週一或多個2 mg維持劑量，接著該方法包含：在最後一個VEGF受體融合蛋白維持劑量之後2個月，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； 其中， (i) 該HDq12給藥方案包含： 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予； (ii) 該HDq16給藥方案包含： 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予； 及 (iii) 該HDq20給藥方案包含： 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫，該個體已接受用於治療或預防該病症之給藥方案，其中： (a) 該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在1個月後，向該個體投予第一個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，及此後1個月，投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； 或 (b) 該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在又1個月後，向該個體投予第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白；以及接著，此後每12或16或20週，根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； 或 (c) 該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及另一個月後第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著該方法包含：在12或16或20週後，向該個體投予第1個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； 或 (d) 該個體已接受初始8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白、及1個月後第1個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白、及另一個月後第2個8 mg第二劑量之VEGF受體融合蛋白，接著此後每12或16或20週，該個體已接受一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白；且接著該方法包含：在最後一個維持劑量之VEGF受體融合蛋白之12或16或20週後，向該個體投予一或多個8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白，及根據HDq12、或HDq16、或HDq20給藥方案，每12或16或20週投予所有後續8 mg維持劑量之VEGF受體融合蛋白； 其中， (i) 該HDq12給藥方案包含： 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12週投予； (ii) 該HDq16給藥方案包含： 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約16週投予； 及 (iii) 該HDq20給藥方案包含： 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白，接著 一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約20週投予。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之血管新生眼睛病症，該個體已接受用於治療或預防該病症之給藥方案，該方案要求 單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約2 mg的該VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的該VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；且其中該個體處於2 mg VEGF受體融合蛋白給藥方案之任何階段， 其包含向該個體之眼睛投予， 8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白， 在該投予後約8、或10、或12週評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每12週或每16週給藥係適當的，則繼續每12週或16週以8 mg VEGF受體融合蛋白給藥該個體；或 在該投予後約8、或10、或12週評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每12週給藥係適當的，則投予另一8 mg劑量之VEGF受體融合蛋白，在約12週內再次評估該個體，且若根據治療醫師之診斷每16週給藥係適當的，則繼續每16週以8 mg VEGF受體融合蛋白給藥該個體。
- 如請求項1至40中任一項之方法，其中該個體已接受下列用於治療或預防糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫之給藥方案： 單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著4個第二劑量之約2 mg的該VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的該VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予。
- 一種如請求項1至41中任一項之用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變或糖尿病性黃斑部水腫的方法，其包含向該個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12或16週投予； 進一步包含在前一劑量之後約12或16接受一或多個該等第三劑量之後，在前一劑量之後將第三劑量間隔 • 自12週延長至16週； • 自12週延長至20週；或 • 自16週延長至20週。
- 如請求項42之方法，其中在該治療期間，該個體展現出 (a) BCVA損失＜5個字母；及/或 (b) CRT ＜300或320 µm。
- 如請求項42至43中任一項之方法，其進一步包含評估該個體中之BVCA及/或CRT，且若該個體展現出 (a) BCVA損失＜5個字母；及/或 (b) CRT ＜300或320 µm。 則延長該第三劑量間隔。
- 一種如請求項1至45中任一項之用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫的方法，其包含向該個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約12或16或20週投予； 該方法進一步包含在前一劑量之後約12或16或20週接受一或多個該等第三劑量之後，將該第三劑量間隔 • 自12週縮短至8週； • 自16週縮短至12週； • 自16週縮短至8週， • 自20週縮短至8週， • 自20週縮短至12週，或 • 自20週縮短至16週。
- 如請求項45之方法，其中在該治療期間，該個體展現出 (a) 相對於基線BCVA損失＞10個字母；及/或 (b) 相對於基線CRT增加＞ 50 µm。
- 如請求項45至46中任一項之方法，其進一步包含評估該個體中之BVCA及/或CRT，且若該個體展現出 (a) 相對於基線BCVA損失＞10個字母；及/或 (b) 相對於基線CRT增加＞ 50 µm， 則縮短該第三劑量間隔。
- 如請求項1至47中任一項之方法，其中若在起始治療後第16週或第20週： (a) 相對於起始治療後約12週觀測到之BCVA，BCVA (ETDRS)損失大於5個字母； (b) 相對於起始治療後約12週觀測到之CRT，觀測到CRT增加大於25微米；及/或 (c) 存在新發視窩新生血管或視窩出血， 則將第三劑量之間的間隔自12週或16週縮短至8週；或 在起始治療後第24週： (a) 相對於起始治療後約12週觀測到之BCVA，BCVA (ETDRS)損失大於5個字母； (b) 相對於起始治療後約12週觀測到之CRT，觀測到CRT增加大於25微米；及/或 (c) 存在新發視窩新生血管或視窩出血， 則將第三劑量之間的間隔自16週縮短至12週。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫，該方法包含向該個體之眼睛以每4週一次之間隔投予3個劑量之於調配物中之約8 mg VEGF受體融合蛋白，該調配物包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白；其中在該3個劑量之後，以延長至至多12、16、或20週之間隔投予一或多個劑量之該VEGF受體融合蛋白。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫，該方法包含向該個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白，接著2個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白， 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且在該等劑量之後， a) 判定該個體是否滿足至少一個用於減小或延長該VEGF受體融合蛋白之各劑量之間之一或多個間隔達2週、3週、4週、或2至4週的標準；及 b) 若進行該判定，以劑量之間的該等減小或延長的間隔投予後續劑量的該VEGF受體融合蛋白， 其中用於延長該間隔之標準包括： 1. BCVA損失＜5個字母；及/或 2. CRT ＜300或320微米； 且其中用於減小該間隔之標準包括： 1. BCVA損失＞10個字母； 2. 持續或惡化的DME；及/或 3. CRT增加＞50微米。
- 如請求項50之方法，其中用於延長該間隔之標準包括以下兩者： 1. 自第12週BCVA損失＜5個字母；及 2. 如藉由SD-OCT測量的CRT ＜300或320微米； 及/或其中用於減小該間隔之標準包括以下兩者： 1. 與持續或惡化的DME相關，自第12週BCVA損失＞10個字母；及 2. 自第12週CRT增加＞50微米。
- 如請求項49至51中任一項之方法，其中若滿足該標準，則該間隔延長至12、16、或20週。
- 一種方法，其用於治療或預防有需要之個體中之糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫，該個體已用一或多個2 mg劑量之VEGF受體融合蛋白預先治療，該方法包含向該個體之眼睛投予單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白； 其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；及 其中各第三劑量係在前一劑量之後約12至20週投予。
- 一種用於治療或預防有需要之個體中之血管新生眼睛病症的方法，其包含向該個體之眼睛投予， (1) 單一初始劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第二劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約8 mg或更多的該VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約2至4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予；或 (2) 約每4週一或多個劑量之約8 mg或更多的VEGF受體融合蛋白。
- 如請求項54之方法，其中該血管新生眼睛病症係糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫。
- 如請求項54至55中任一項之方法，其中一或多個第二劑量係2、3、或4個第二劑量，及/或約2至4週係約4週。
- 如請求項1至56中任一項之方法，其中將具有 眼部或眼周感染； 活動性眼內發炎；及/或 過敏性； 中之任一或多者的個體自向該眼睛投予VEGF受體融合蛋白排除。
- 如請求項57之方法，其進一步包含以下步驟： 評估該個體之 眼部或眼周感染； 活動性眼內發炎；及/或 過敏性； 且若在該個體中發現任一或多者，則將該個體自該投予排除。
- 如請求項1至58中任一項之方法，其進一步包含在結膜出血、白內障、玻璃體剝離、玻璃體漂浮物、角膜上皮缺損及/或眼內壓升高之該治療或預防期間監測該個體。
- 如請求項1至59中任一項之方法，其包含：在各投予之前，提供包裝在一起的 • 一個具有保護性塑膠蓋及塞子的單一劑量玻璃小瓶，其含有約70微升的包含8 mg VEGF受體融合蛋白之水性調配物； • 一個包括尖端及斜面的18規格x 1½吋、5微米的過濾針頭； • 一個30規格x ½吋注射針頭；及 • 一個具有70微升體積之刻度線的1 mL魯爾鎖注射器；然後 (1) 目視檢查該小瓶中之該水性調配物，且若可見微粒、混濁、或變色，則使用另一瓶含有該VEGF受體融合蛋白之水性調配物； (2) 自該小瓶移除該保護性塑膠蓋；及 (3) 用酒精擦拭清潔該小瓶之頂部；然後 使用無菌技術： (4) 自其等包裝移除該18規格x 1½吋、5微米的過濾針頭及該1 mL注射器； (5) 藉由將該過濾針頭扭轉至該魯爾鎖注射器尖端來將該過濾針頭附接至該注射器； (6) 將該過濾針頭推入瓶塞中心，直至該針頭完全插入該小瓶中，且該尖端接觸該小瓶之底部或底部邊緣； (7) 將所有VEGF受體融合蛋白小瓶內容物抽出至該注射器中，保持該小瓶直立，略微傾斜，同時確保該過濾針頭之該斜面浸入液體中； (8) 繼續傾斜該小瓶，在抽出期間，保持該過濾針頭之該斜面浸入該調配物中； (9) 當清空該小瓶時將柱塞桿充分拉回，以便完全清空該過濾針頭； (10) 自該注射器移除該過濾針頭，且丟掉該過濾針頭； (11) 自其包裝移除該30規格x ½吋注射針頭，且藉由將該注射針頭牢固地扭轉至該魯爾鎖注射器尖端來將該注射針頭附接至該注射器； (12) 以該針頭朝上而握住該注射器，且檢查該注射器是否有氣泡，其中若有氣泡，則用手指輕輕敲擊該注射器，直至該等氣泡升至頂部；及 (13) 緩慢按下該柱塞，使得該柱塞尖端與該注射器上之標記70微升的刻度線對齊。
- 如請求項1至60中任一項之方法，其中注射VEGF受體融合蛋白係在受控的無菌條件下進行，該等受控的無菌條件包含外科手部消毒及使用無菌手套、無菌腹布、及無菌開瞼器(或等效物)，並且在該注射之前投予麻醉及局部廣效殺菌劑。
- 如請求項1至61中任一項之方法，其中該個體已接受用於治療或預防糖尿病性視網膜病變及/或糖尿病性黃斑部水腫之給藥方案，該方案要求： 單一初始劑量之約2 mg的VEGF受體融合蛋白、接著4個第二劑量之約2 mg的該VEGF受體融合蛋白、接著一或多個第三劑量之約2 mg的該VEGF受體融合蛋白；其中各第二劑量係在前一劑量之後約4週投予；且其中各第三劑量係在前一劑量之後約8週投予； 其中該個體處於2 mg VEGF受體融合蛋白給藥方案之任何階段(初始劑量、第二劑量、或第三劑量)。
- 如請求項1至62中任一項之方法，其中 - 一或多個第二劑量係2個第二劑量； - 2至4週係約4週； - 12至20週係約12週； - 12至20週係約16週； - 12至20週係約20週； - 12至20週係約12至16週； - 8至16週係約12週； - 8至16週係約16週； - 8至16週係約12至16週； - 2至4週係約4週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量； - 12至20週係約12週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量； - 12至20週係約16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量； - 12至20週係約20週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量； - 12至20週係約12至16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量； - 2至4週係約4週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且該VEGF受體融合蛋白係阿柏西普； - 12至20週係約12週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且該VEGF受體融合蛋白係阿柏西普； - 12至20週係約16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且該VEGF受體融合蛋白係阿柏西普； - 12至20週係約20週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且該VEGF受體融合蛋白係阿柏西普；及/或 - 12至20週係約12至16週，且一或多個第二劑量係2個第二劑量，並且該VEGF受體融合蛋白係阿柏西普。
- 如請求項1至63中任一項之方法，其中該VEGF受體融合蛋白包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的胺基酸27至457。
- 如請求項1至64中任一項之方法，其中該VEGF受體融合蛋白係選自由下列所組成之群組：阿柏西普(aflibercept)及康柏西普(conbercept)。
- 如請求項1至65中任一項之方法，其中該VEGF受體融合蛋白： (i) 包含兩個多肽，該兩個多肽包含(1)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸27至129的VEGFR1組分；(2)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸130至231的VEGFR2組分；及(3)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸232至457的多聚化組分； (ii) 包含兩個多肽，該兩個多肽包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分； (iii) 包含兩個多肽，該兩個多肽包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、VEGFR2之Ig域4、及多聚化組分；或 (iv) 包含兩個VEGFR1R2-FcΔC1(a)多肽，該等多肽由SEQ ID NO: 1之核酸序列編碼。
- 如請求項66之方法，其中該VEGF受體融合蛋白包含兩個多肽，該兩個多肽包含VEGFR1之免疫球蛋白樣(Ig)域2、VEGFR2之Ig域3、及多聚化組分。
- 如請求項1至67中任一項之方法，其中該VEGF受體融合蛋白係在選自由A至KKKK所組成之群組的水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至68中任一項之方法，其中該VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白。
- 如請求項1至69中任一項之方法，其包含向該個體之兩隻眼睛投予該VEGF受體融合蛋白。
- 如請求項1至70中任一項之方法，其中該VEGF受體融合蛋白係自預填充注射器投予。
- 如請求項71之方法，其中該預填充注射器係玻璃或塑膠，及/或無菌的
- 如請求項1至72中任一項之方法，其中該VEGF受體融合蛋白係用30規格× ½吋無菌注射針頭來進行玻璃體內注射。
- 如請求項1至73中任一項之方法，其中該個體先前已接受一或多個劑量之2 mg VEGF受體融合蛋白。
- 如請求項1至74中任一項之方法，其中投予一或多個後續劑量之VEGF受體融合蛋白。
- 如請求項1至74中任一項之方法，其中2 mg VEGF受體融合蛋白係在包含40 mg/ml VEGF受體融合蛋白的水性醫藥調配物中。
- 如請求項76之方法，其中2 mg之VEGF受體融合蛋白係在醫藥調配物中，該醫藥調配物包含： 40 mg/ml VEGF受體融合蛋白、10 mM磷酸鈉、40 mM NaCl、0.03%聚山梨醇酯20、及5%蔗糖，其中pH為6.2。
- 如請求項1至77中任一項之方法，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係在包含糖或多元醇的水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至78中任一項之方法，其中8 mg VEGF受體融合蛋白係在包含蔗糖的水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至79中任一項之方法，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係在pH為約5.8的水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至80中任一項之方法，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係在包含約103至126 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸的水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至81中任一項之方法，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係在包含約114.3 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及精胺酸的水性醫藥調配物中。
- 如請求項1至82中任一項之方法，其中該≥8 mg阿柏西普係在水性醫藥調配物中，其中該阿柏西普在製造及純化之後立即具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
- 如請求項1至83中任一項之方法，其中該≥8 mg VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，該水性醫藥調配物包含： 至少約100 mg/ml之VEGF受體融合蛋白； 約10至100 mM L-精胺酸； 蔗糖； 基於組胺酸之緩衝液；及 界面活性劑； 其中該調配物之pH為約5.0至約6.8；其中該VEGF受體融合蛋白在製造及純化之後立即具有小於約3.5%的高分子量物種，及/或在約2至8℃下儲存約24個月之後具有小於或等於約6%的高分子量物種。
- 如請求項1至84之方法，其中8 mg之VEGF受體融合蛋白係在水性醫藥調配物中，其包含 • ＞100 mg/ml VEGF受體融合蛋白、基於組胺酸之緩衝液、及L-精胺酸； • 140 mg/ml阿柏西普；20 mM基於組胺酸之緩衝液；5%蔗糖；0.03%聚山梨醇酯20；10 mM L-精胺酸；pH 5.8； • 150 + 15 mg/ml阿柏西普、10 mM基於磷酸鹽之緩衝液、8 + 0.8% (w/v)蔗糖、0.02至0.04% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.9至6.5； • 103至126 mg/ml阿柏西普、10 + 1 mM基於組胺酸之緩衝液、5 + 0.5% (w/v)蔗糖、0.02至0.04% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 + 5 mM L-精胺酸，pH 5.5至6.1； • 140 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、2.5% (w/v)蔗糖、2.0% (w/v)脯胺酸(proline)、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.8； • 114.3 mg/ml阿柏西普、10 mM基於組胺酸之緩衝液、5% (w/v)蔗糖、0.03% (w/v)聚山梨醇酯20、及50 mM L-精胺酸，pH 5.8； • ＞100 mg/ml阿柏西普、基於組胺酸之緩衝液、及L-精胺酸； • 在約pH 5.8下＞100 mg/ml阿柏西普，其中在5℃下培養2個月後該調配物形成＜3% HMW聚集體； • 約114.3 mg/mL阿柏西普；10 mM至50 mM基於組胺酸之緩衝液、糖、非離子型界面活性劑、L-精胺酸，pH 5.8；或 • 約114.3 mg/mL阿柏西普；10 mM基於His/His-HCl之緩衝液、5%蔗糖、0.03%聚山梨醇酯-20、50 mM L-精胺酸，pH 5.8。
- 如請求項1至85中任一項之方法，其中該8 mg之VEGF受體融合蛋白係以下列體積投予：約100 µl或更少、約75 µl或更少；約70 µl或更少；或約50 µl；51 µl；52 µl；53 µl；54 µl；55 µl；56 µl；57 µl；58 µl；59 µl；60 µl；61 µl；62 µl；63 µl；64 µl；65 µl；66 µl；67 µl；68 µl；69 µl；70 µl；71 µl；72 µl；73 µl；74 µl；75 µl；76 µl；77 µl；78 µl；79 µl；80 µl；81 µl；82 µl；83 µl；84 µl；85 µl；86 µl；87 µl；88 µl；89 µl；90 µl；91 µl；92 µl；93 µl；94 µl；95 µl；96 µl；97 µl；98 µl；99 µl；或100 µl。
- 如請求項86之方法，其中該VEGF受體融合蛋白係以約70 ± 4或5微升之體積投予。
- 如請求項1至87中任一項之方法，其包含向該個體之兩隻眼睛投予該VEGF受體融合蛋白。
- 如請求項1至88中任一項之方法，其中該個體達成及/或維持下列之一或多者： • 糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(Diabetic Retinopathy Severity Scale, DRSS)之改進； • 最佳矯正視力之改進； • 乾燥視網膜 • 最佳矯正視力之增進； • 至少69個字母之BCVA； • 不具有液體之視窩中心； • 視網膜中央厚度(central retinal thickness, CRT)減小； • 如藉由螢光素血管攝影術(fluorescein angiography, FA)所測量的，無血管滲漏； • 美國國家眼科機構視覺功能問卷(National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI-VFQ)總分相對於治療前基線之改進； • 在視窩中心處及中央子域中，不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜； • 維持無液體視網膜(在視窩中心處及中央子域中的總液體、IRF、及/或SRF)； • 無黃斑部水腫； • 在頻域光學同調斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography, SD-OCT)上不含液體之視網膜；及/或 • 一旦開始，不偏離該HDq12或該HDq16治療方案。
- 如請求項1至89中任一項之方法，其中該個體達成及/或維持下列之一或多者： • 與阿柏西普相比的非劣性BVCA，該阿柏西普係對於前3、4、或5次注射以大約每4週2 mg，接著大約每8週一次或每2個月一次2 mg玻璃體內給藥； • 自治療開始第60週BCVA(根據ETDRS字母得分)增加約7、8、或9個字母，其中基線BCVA係約61、62、或63； • 自治療開始第48週或第60週BCVA(根據ETDRS字母得分)為至少約69個字母； • 自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週後，BCVA不損失5、10、15、或69個字母或更多； • 自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時BCVA(根據ETDRS字母得分)之改進； • 自治療開始第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週、或第48週之BVCA之改進； • 在第48週與第60週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)為約69、70、71、72、或73； • 在第36週與第48週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)相對於起始治療之變化為約7、8、或9，其中在第36週至第48週之間的任何時間點該BCVA係約60或70； • 在第48週與第60週之間，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)相對於起始治療之變化為約7、8、或9，其中在第48週至第60週之間的任何時間點該BCVA係約69、70、71、72、或73； • 自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週，如藉由早期糖尿病性視網膜病變治療研究(ETDRS)視力表或Snellen等效所測量的，BCVA增加≥4個字母、≥5個字母、≥6個字母、≥7個字母、≥8個字母、≥9個字母、或≥10個字母； • 自治療開始第48週或第60週不損失5、10、或15個字母(根據ETDRS字母得分)； • 自治療開始第48週或第60週增進至少5、10、或15個字母(根據ETDRS字母得分)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進7個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA改進約7個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約6或7個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA改進約8個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA改進約8或9個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受HDq16方案時，改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 在起始治療後約第8週BCVA之改進，此後在該治療方案至至少第48週期間保持該改進； • 在第36週與第48週之間，當接受該HDq12或該HDq16方案時，BCVA得分(根據ETDRS字母得分)相對於起始治療改進至多38個字母； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後4週BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約66個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後8週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後12週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後16週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後20週BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後24週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約67個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後28週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後32週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後36週BCVA為約71個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約68個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後40週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約69個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後44週BCVA為約72個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後48週BCVA為約73個字母(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，BCVA為約70個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受該HDq12方案時，在第36週與第48週之間BCVA為約71、72、73、或74(ETDRS或Snellen等效)；或當接受該HDq16方案時，在第36週與第48週之間BCVA為約69、70、71、72、或73(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，當基線BCVA係約≤73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，當基線BCVA係約＞73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq16方案時，當基線BCVA係約≤73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約8或9個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq16方案時，當基線BCVA係約＞73個ETDRS字母時，起始治療後第48週BCVA改進約4或5個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，當基線CRT係約＜約400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約7或8個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq12方案時，當基線CRT係約≥400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq16方案時，當基線CRT係約＜約400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約5或6個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 當接受HDq16方案時，當基線CRT係約≥約400微米時，起始治療後第48週BCVA改進約9或10個字母(ETDRS或Snellen等效)； • 自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時BCVA(根據ETDRS字母得分)增進≥5、≥10、或≥15個字母； • 自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)改進≥2級或≥3級； • 自治療開始第4週、第8週、第12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週時糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表(DRSS)改進≥2級； • 如藉由光學同調斷層掃描(OCT)測量的，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時在視窩中心處及中央子域中不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜； • 如藉由螢光素血管攝影術(FA)所測量的，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時無血管滲漏； • 自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時維持無液體視網膜(在視窩中心處及中央子域中總液體、IRF、及/或SRF)； • 如藉由螢光素血管攝影術所測量的，在第48週或第60週時ETDRS網格內之螢光素滲漏之總面積(mm 2)減少約12、13、或14 mm 2或更多； • 自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時，在頻域光學同調斷層掃描(SD-OCT)上不含液體之視網膜； • 自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週時在視窩中心處不具有液體(總液體、視網膜內液[IRF]、及/或視網膜下液[SRF])之視網膜； • 自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週之乾燥視網膜； • 如藉由光學同調斷層掃描(OCT)測量的，自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時不具有液體之視窩中心； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後4週視網膜中央厚度之變化為約-118或-118.3微米；或當接受該HDq16方案時，變化為約-124、或-125、或-124.9、或-125.5微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後8週視網膜中央厚度之變化為約-137或-137.4微米；或當接受該HDq16方案時，變化為約-139、或-140、或-139.6、或-140.3微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後12週視網膜中央厚度之變化為約-150或-150.1微米；或當接受該HDq16方案時，變化為約-152、或-153、或-152.7、或-153.4微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後16週視網膜中央厚度之變化為約-139或-139.4微米；或當接受該HDq16方案時，變化為約-145、或-146、或-145.5、或-146.4微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後20週視網膜中央厚度之變化為約-117或-117.1微米；或當接受該HDq16方案時，變化為約-112、或-113、或-112.5、或-113.3微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後24週視網膜中央厚度之變化為約-158或-158.1微米；或當接受該HDq16方案時，變化為約-103、或-104、或-103.8、或-104.3微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後28週視網膜中央厚度之變化為約-146、或-147、或-146.7微米；或當接受該HDq16方案時，變化為約-162或-162.3微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後32週視網膜中央厚度之變化為約-132微米；或當接受該HDq16方案時，變化為約-145、或-146、或-145.8微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後36週視網膜中央厚度之變化為約-168或-168.1微米；或當接受該HDq16方案時，變化為約-124、或-125、或-124.7、或-125.2微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後40週視網膜中央厚度之變化為約-163微米；或當接受該HDq16方案時，變化為約-122、或-123、或-122.5、或-123.1微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後44週視網膜中央厚度之變化為約-147、或-148、或-147.4微米；或當接受該HDq16方案時，變化為約-164、或-164.1、或-164.3微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後48週視網膜中央厚度之變化為約-171、或-172、或-171.7微米；或當接受該HDq16方案時，變化為約-148、或-149、或-148.3、或-149.4微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療後60週視網膜中央厚度之變化為約-181.95或-176.24微米；或當接受該HDq16方案時，變化為約-166.26或-167.18微米； • 當接受該HDq12方案時，在起始治療(第0週)與第4週之間視網膜中央厚度之變化為約-118、或-119、或-118.3微米； • 當接受該HDq12方案時，在第4週與第8週之間視網膜中央厚度之變化為約-19、-20、或-19.1微米； • 當接受該HDq12方案時，在第8週與第12週之間視網膜中央厚度之變化為約-12、-13、或-12.7微米； • 當接受該HDq12方案時，在第20週與第24週之間視網膜中央厚度之變化為約-40或-41微米； • 當接受該HDq12方案時，在第32週與第36週之間視網膜中央厚度之變化為約-36、-37、或-36.1微米； • 當接受該HDq12方案時，在第44週與第48週之間視網膜中央厚度之變化為約-24、-25、或-24.3微米； • 當接受該HDq12方案時，在第48週與第60週之間視網膜中央厚度之變化為-4、-5、或-4.5微米； • 當接受該HDq16方案時，在起始治療(第0週)與第4週之間視網膜中央厚度之變化為約-124、-125、或-124.9微米； • 當接受該HDq16方案時，在第4週與第8週之間視網膜中央厚度之變化為約-14、-15、或-14.7微米； • 當接受該HDq16方案時，在第8週與第12週之間視網膜中央厚度之變化為約-13、-14、或-13.1微米； • 當接受該HDq16方案時，在第24週與第28週之間視網膜中央厚度之變化為約-58、-59、或-58.5微米； • 當接受該HDq16方案時，在第40週與第44週之間視網膜中央厚度之變化為約-41、-42、或-41.6微米； • 在起始治療後第4、5、6、7、或8週之視網膜中央厚度之減小，此後該視網膜中央厚度之減小在該治療方案至自起始治療之至少第48週期間保持在約±17、±18、或±19微米內； • 自治療開始第12、24、36、48、60、72、84、90、或96週時視網膜中央厚度減小約100、125、150、175、或200微米； • 如藉由光學同調斷層掃描(OCT)測量的，自治療開始約第48週或第60週視網膜中央厚度減小約148至182微米，其中基線CRT係約449、450、455、或460微米； • 自治療開始第4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、或48週視網膜中央厚度(CRT)減小至少約100、125、130、135、140、145、149、150、155、160、165、170、171、172、173、174、或175微米； • 在第一劑量後約0.1667天，血漿中之游離阿柏西普為約0.149 (±0.249) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約0.3333天，血漿中之游離阿柏西普為約0.205 (±0.250) mg/l；其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約1天，血漿中之游離阿柏西普為約0.266 (±0.211) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約2天，血漿中之游離阿柏西普為約0.218 (±0.145) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約4天，血漿中之游離阿柏西普為約0.140 (±0.0741) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約7天，血漿中之游離阿柏西普為約0.0767 (±0.0436) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約14天，血漿中之游離阿柏西普為約0.0309 (±0.0241) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約21天，血漿中之游離阿柏西普為約0.0171 (±0.0171) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約28天，血漿中之游離阿柏西普為約0.00730 (±0.0113) mg/l，其中在基線處，血漿中之游離阿柏西普係無法偵測的，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約0.1667天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.00698 (±0.0276) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約0.3333天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.00731 (±0.0279) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約1天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.0678 (±0.0486) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約2天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.138 (±0.0618) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約4天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.259 (±0.126) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約7天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.346 (±0.151) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約14天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.374 (±0.110) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約21天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.343 (±0.128) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約28天，血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.269 (±0.149) mg/l，其中在基線處，存在約0.00583 mg/l (±0.0280)經調整的結合阿柏西普，其中該個體未接受玻璃體內阿柏西普治療至少12週； • 在第一劑量後約0.965天，血漿中之游離阿柏西普達至最大水平； • 達至約0.310 mg/l (±0.263)之血漿中之游離阿柏西普的最大水平； • 血漿中之游離阿柏西普為約0至約1.08 mg/L； • 每劑量(mg)阿柏西普之血漿中游離阿柏西普的最大值(mg/l)為約0.388 (±0.0328) mg/l/mg； • 在第一劑量後約14天，血漿中之經調整的結合阿柏西普達至最大水平； • 達至約0.387 mg/l (±0.135)之血漿中之經調整的結合阿柏西普的最大水平； • 血漿中之經調整的結合阿柏西普為約0.137至約0.774 mg/L； • 每劑量(mg)阿柏西普之血漿中經調整的結合阿柏西普的最大值(mg/l)為約0.483 (±0.0168) mg/l/mg； • 治療48或60週後不具有針對阿柏西普之抗藥物抗體； • 美國國家眼科機構視覺功能問卷(NEI-VFQ)總分相對於治療前基線之改進；及/或 • 無黃斑部水腫。
- 如請求項89至90之方法，其中乾燥視網膜無視網膜內液及/或視網膜下液。
- 如請求項89至91中任一項之方法，其中視網膜乾燥之特徵在於該個體已接受三次月劑量之該VEGF受體融合蛋白之後，該個體之眼睛中無視網膜內液(IRF)且無視網膜下液(SRF)。
- 如請求項89至92中任一項之方法，其中自治療開始之4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、或60週係自治療開始之約48週或60週。
- 如請求項1至93中任一項之方法，其中 • 在第一年向該個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及3個第三劑量之該≥8 mg VEGF受體融合蛋白； • 其中在第一年向該個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及2個第三劑量之該≥8 mg VEGF受體融合蛋白；或 • 其中在第一年向該個體投予1個初始劑量、2個第二劑量、及3個第三劑量之該≥8 mg VEGF受體融合蛋白，接著在第二年投予2至4個第三劑量。
- 如請求項1至94中任一項之方法，其中劑量之間的該間隔係基於視覺及/或解剖學結果進行調整(增加/維持/減少)。
- 如請求項1至95中任一項之方法，其進一步包括按需( pro re nata,PRN)、有上限PRN (capped PRN)、或治療及擴展(treat and extend, T&E)給藥之一或多個時段。
- 如請求項1至96中任一項之方法，其中該VEGF受體融合蛋白係阿柏西普。
- 一種套組，其包含 • 包含VEGF受體融合蛋白之容器；及 • VEGF受體融合蛋白之使用指示， 其中該容器係小瓶或預填充注射器， 其中該容器包含≥ 100 mg/mL VEGF受體融合蛋白，或其中該容器包含≥ 114.3 mg/mL VEGF受體融合蛋白， 其中該指示包含用於向DME及/或DR患者投予阿柏西普之指示， 其中該指示包含以每月(每4週)1次注射起始阿柏西普8 mg治療達3個連續劑量之指示， 其中該指示包含在該等初始3個連續劑量之後，注射間隔可延長至至多每16週或每20週之指示，且 其中該指示包含該治療間隔可基於視覺及/或解剖學結果之醫師診斷進行調整之指示。
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2023
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