KR20220031666A

KR20220031666A - 안과 질환의 맞춤 치료

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Publication number: KR20220031666A
Application number: KR1020227003856A
Authority: KR
Inventors: 휴 린; 아론 오스본; 데이빗 앤드류 실버맨; 로버트 제임스 웨이커트; 제프리 알 윌리스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게; 제넨테크, 인크.
Priority date: 2019-08-06
Filing date: 2020-08-06
Publication date: 2022-03-11
Also published as: TWI785360B; JP2023123741A; WO2021023804A1; CA3145239A1; AU2020326243A1; TW202317613A; EP4010370A1; JP2022534351A; TW202120543A; JP7403553B2; CN114341177A; US20220162296A1; MX2022001433A; IL289405A

Abstract

본 발명은 VEGF 및 ANG2에 결합하여 안구 혈관 질환, 예를 들어, 신생혈관성 AMD(nAMD)(노화-관련 황반변성[AMD] 또는 습윤성 AMD에 따른 맥락막 신생혈관[CNV]로도 알려짐), 당뇨병성 망막병증, 특히 당뇨병성 황반 부종(DME) 또는 망막 정맥 폐색(RVO)에 따른 황반 부종의 치료에 사용하기 위한 항체에 관한 것이다.

Description

안과 질환의 맞춤 치료

본 발명은 VEGF 및 ANG2에 결합하여 안구 혈관 질환, 예를 들어, 신생혈관성 AMD(nAMD)(노화-관련 황반변성[AMD] 또는 습윤성 AMD에 따른 맥락막 혈관신생[CNV]로도 알려짐), 당뇨병성 망막병증, 특히 당뇨병성 황반 부종(DME) 또는 망막 정맥 폐쇄(RVO)에 따른 황반 부종의 치료에 사용하기 위한 항체에 관한 것이다.

안구 혈관 질환, 예를 들어, 신생혈관 AMD (nAMD) (또한 노화-관련 황반 변성 [AMD] 또는 습윤성 AMD에 따른 맥락막 혈관신생[CNV]로도 알려짐), 당뇨병성 망막병증, 특히 당뇨병성 황반 부종(DME)은 종종 시력 상실 및 실명을 초래하는 심각한 질환이다.

신생혈관 노화-관련 황반 변성 (nAMD) (노화-관련 황반 변성 [AMD] 또는 습윤성 AMD에 따른 맥락막 혈관신생[CNV]로도 알려짐)은 빠르고 심각한 시력 상실을 유발하는 진행성 AMD의 한 형태로서 여전히 노년층 시각 장애의 주요 원인이다 (Bourne et al. Lancet Glob Health 2013;1:e339-49; Wong et al. Lancet Glob Health 2014;2:e106-16). Bruch의 막을 관통하여 망막 색소 상피로 또는 이를 통해 이동하는 맥락막 모세혈관의 비정상적인 증식을 특징으로 하는 nAMD의 발병기전에 혈관 신생, 염증 및 산화 스트레스와 같은 여러 생화학적 및 생물학적 과정이 역할을 하는 것으로 알려져 있다. CNV는 체액, 지질 및 혈액을 망막 바깥쪽으로 누출시켜 치료하지 않고 방치하면 심각하고 돌이킬 수 없는 중심 시력 손실을 유발한다.

항혈관내피성장인자(anti-VEGF) 제제 이전에는 레이저 광응고 요법과 베르테포르핀을 이용한 광역학 요법이 표준 치료였으며 시력을 안정화시키는 것으로 나타났다. 이러한 치료법은 선택된 환자에게 여전히 치료 옵션으로 남아 있지만, nAMD의 치료는 병리학적 혈관신생의 중요한 인자인 VEGF-A를 표적으로 하는 생물학적 분자의 도입으로 크게 개선되었다 (Brown et al. N Engl J Med 2006;355:1432-44; Rosenfeld et al. N Engl J Med 2006;355:1419-31; Heier et al. Ophthalmology 2012;119:2537-48). 항-VEGF 요법의 인상적인 이점과 시력 회복 능력은 2006년 루센티스® (라니비주맙)의 첫 승인 이후 널리 인정되었다 (American Academy of Ophthalmology 2015).

현재 이용가능한 항-VEGF 치료제의 핵심 과제는 시력 향상을 유지하기 위해 빈번한 장기 투여가 요건이라는 것이다 (Heier et al. Ophthalmology 2012;119:2537-48; the Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatment Trials [CATT] Research Group 2016 Ophthalmology 2016;123:1751-61). 실제 데이터에 따르면 많은 nAMD 환자가 최적의 빈도로 치료를 받지 못하고 있으며, 임상 진료에서 이러한 과소 치료는 대조 임상 시험에서 관찰된 것 보다 더 낮은 시력 증가(VA)와 관련이 있다 (Cohen et al. Retina 2013;33:474-81; Finger et al. Acta Ophthalmol 2013;91:540-6; Holz　et　al.　Br J Ophthalmol 2015;99:220-6; Rao et al. Ophthalmology 2018;125:522-28). 임상 진료에서 nAMD의 과소 치료는 환자, 간병인 및 의료 시스템에 대한 빈번한 치료 부담을 반영하는 것이다 (Gohil et al. PLoS One 2015;10:e0129361; Prenner et　al. Am J Ophthalmol 2015;160:725-31; Varano et　al. Clin Ophthalmol 2015;9:2243-50; CATT　Research Group et al. Ophthalmology 2016;123:1751-61; Vukicevic et al. Eye 2016;30: 413-21).

당뇨병성 망막병증(DR)의 합병증인 당뇨병성 황반 부종(DME)은 망막 미세혈관계 기저 질환의 모든 단계에서 발생할 수 있다 (Fong　et　al. Diabetes Care 2004;27:2540-53). DME는 기저 DR이 (Henricsson et al. Acta Ophthalmol. Scand. 1999: 77: 218-223; Johnson　Am J Ophthalmol 2009; 147:11-21) 비증식성 DR(NPDR)에서 증식성 DR(PDR)로 악화됨에 따라 빈도가 증가하면서 발생한다. DME는 DR 환자에서 중등도 및 중증 시각 장애의 가장 흔한 원인이며 (Ciulla et al. Diabetes Care 2003;26:2653-64; Davidson et al. Endocrine 2007;32:107-16; Leasher et al. Diabetes Care 2016;39:1643-9), 치료하지 않고 방치하면 환자의 약 50%에서 2년 이내에 시력(VA)이 10글자 이상 손실될 수 있다 (Ferris and Patz Surv　Ophthamol 1984; 28 Suppl:452-61; Diabetes Care 2003;26:2653-64et al. 2003). DME는 당뇨병 환자의 약 14%에 영향을 미치며 제1형 및 제2형 당뇨병 환자 모두에서 발견될 수 있다 (Girach and Lund-Andersen Int J Clin Practice 2007;61:88-97). 2013년에 전 세계 당뇨병 인구는 약 3억 8,200만 명이었고 2035년에는 5억 9,200만 명으로 증가할 것으로 예상된다 (International Diabetes Federation 2013).

이미징 기술의 발전으로 DME는 이제 전통적인 조기 치료 당뇨병 망막병증 연구(ETDRS) 검안경 기반 기준 보다는 광 간섭 단층촬영(OCT)으로 진단된다. 분자 수준에서 DME는 혈관 내피 성장 인자-A(VEGF-A)가 매개하는 혈관 투과성 증가 및 혈관주위세포 손실의 결과이며, 이는 혈관신생 촉진, 과투과성 및 염증 촉진 매개인자들의 저산소 매개 방출로 인한 결과이다 (Antonetti et　al. Semin Ophthalmol 1999;14:240-8). VEGF는 또한 항상성 인자인 안지오포이에틴-2(Ang-2)를 상향 조절하는데, 이는 내피 세포에서 Tie2 수용체 티로신 키나제의 길항제로 작용하여 Ang-1 의존적 Tie2 활성화를 통해 유지되는 혈관 안정화를 방해한다. 따라서, Ang-2는 혈관 불안정화 인자로 작용하여 혈관 구조를 보다 탄력적으로 만들고 내피 장벽 파괴 및 발아되기 쉽게 한다. 망막 조직에서 Ang-2 및 VEGF의 과잉은 혈관 불안정화, 혈관 누출 및 혈관신생을 촉진시킨다. Ang-2는 림프구 동원과 같은 염증 경로에도 관여한다. 요약하면, VEGF-A와 Ang-2는 모두 당뇨병성 안질환 발병기전을 매개하는 핵심 인자로 인식되고 있다 (Aiello et al. N Engl J Med 1994;331:1480-7; Davis et al. Cell 1996;87:1161-9; Maisonpierre et al. Science 1997;277:55-60; Gardner et　al. Surv Ophthalmol 2002;47(Suppl 2):S253-62; Joussen et al. Am J Path 2002;160:501-9; Fiedler et al. J Biol Chem 2003;278:1721-7).

황반 레이저는 DME 치료를 위한 표준 치료(SOC)로 사용되었지만, 지난 10년 동안 항-VEGF 약물 요법의 개발로 DME 환자의 시력 결과가 극적으로 개선되었다. 현재 이용가능한 DME에 대한 항-VEGF 요법에는 라니비주맙과 아플리버셉트가 포함된다. DME 치료에 사용할 수 있는 승인된 다른 옵션에는 안구주위 또는 유리체내(IVT) 스테로이드 및 스테로이드 임플란트가 포함된다.

DME에서 항-VEGF 요법으로 달성된 강력한 효능에도 불구하고 상당한 비율의 환자가 실생활에서 임상적으로 의미 있는 시력 개선을 경험하지 못한다. 장기간에 걸쳐 관찰된 DME 치료의 초기 이점을 달성하고 어떤 경우에는 이를 유지하기 위해 빈번한 IVT 투여가 필요하다. 항-VEGF 주사제 투여를 위한 현재 SOC는 환자가 빈번한 임상 검사 및 IVT 주사를 받을 것을 요구한다. 이는 환자, 간병인, 치료 의사 및 의료 시스템에 상당한 부담을 준다.

DME에 대한 항-VEGF 제제의 대규모 III상 시험은 치료 첫해 후에 시력 증가를 유지함에 필요한 주사 횟수를 줄일 수 있음을 보여주었다 (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network et al. Ophthalmology 2010:117:1064-77. Epub: 28 April 2010; Schmidt-Erfurth　et al. Ophthalmology 2014;121:193-201; Elman et al. Ophthalmology 2015; 122:375-81). 그러나 검증된 치료 빈도 예측 바이오마커가 없을 때 최적의 결과를 달성하기 위해 DME의 표준 항-VEGF 접근법은 여전히 빈번한 모니터링 방문에 의존하고 환자와 의료 제공자에게 상당한 부담을 준다. 또한, 항-VEGF 단독요법은 당뇨병성 안구 질환의 악화에 원인이되는 염증 및 혈관주위세포 불안정화를 비롯한 다른 경로들을 완전히 해결하지 않는다.

추가 경로를 목표로 하고 IVT 주사의 부담을 줄이는 새로운 치료법은 DME에서 충족되지 않은 높은 의학적 수요를 해결하기 위해 필요하다.

본 발명의 한 양상에 따르면, 신생혈관 AMD (nAMD) 및 당뇨병성 황반 부종 (DME)에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자들의 치료를 위한 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제들이 제공되며, 이러한 방법은 맞춤 치료 간격(PTI) 요법으로 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 nAMD 및 DME 로부터 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자의 치료는 질환이 없는 안정적인 상태에서 투약 간격을 연장하거나 질환 활성도가 있는 경우 간격을 단축하는 투약 일정을 포함한다. 이러한 방법으로 환자는 시력의 개선 및/또는 유지를 보장하면서 동시에 불필요한 치료 부담을 줄이는 최적의 치료를 받는다.

본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 특정 신생혈관 AMD (nAMD) (또한 습식 AMD(wAMD)로도 불림)를 앓고 있는 환자들의 치료를 위한 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제들이 제공되며, 이러한 방법은 맞춤 치료 간격(PTI) 요법으로 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 nAMD를 앓고 있는 환자의 치료는 질환이 없는 안정적인 상태에서 투약 간격을 연장하거나 질환 활성도가 있는 경우 간격을 단축하는 투약 일정을 포함한다. 이러한 방법으로 환자는 시력의 개선 및/또는 유지를 보장하면서 동시에 불필요한 치료 부담을 줄이는 최적의 치료를 받는다.

본 발명의 한 양상에 따르면, AMD를 앓고 있는 환자들의 치료를 위한 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제들이 제공되며, 이러한 방법은 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며,

이때 AMD를 앓고 있는 환자의 치료는 치료 개시 후 질환의 안정성이 없을 때 투약 간격을 연장하거나 질환 활성도가 있는 경우 간격을 단축시키는 투약 일정을 포함한다.

한 구체예는 신생혈관 AMD (nAMD)를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제이며, 이 방법은 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체의 유효량을 맞춤 치료 간격으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때

a) 환자는 먼저 매 4주 (Q4W) 투약 간격으로 이중특이성 VEGF/ANG2 항체 치료를 4회 받고,

b) 20 및 24주차에 질환 활성도가 평가되고, 이때 질환 활성도는 다음 기준 중 하나가 충족되는 경우 결정되며:

i) 이전 2회 예정된 방문, 20주차 평가의 경우 12 및 16주차 그리고 24주차 평가의 경우 16 및 20주차에 대한 평균 CST 값과 비교하여 > 50 mm의 황반 중심부 두께 (CST) 증가, 또는

ii) 이전 2회 예정된 방문 중 하나에서 기록된 최저 CST 값과 비교하여 ≥ 75 mm의 CST 증가;

iii) nAMD 질환 활성도로 인한, 이전 2회 예정된 방문에 대한 평균 최적 교정 시력 (BCVA) 값과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소,

iv) nAMD 질환 활성도로 인한, 이전 2회 예정된 방문 중 하나에서 기록된 최고 BCVA 값과 비교하여≥ 10 글자의 BCVA 감소, 또는

v) nAMD 활성으로 인한 새로운 황반 출혈의 존재,

c) 이후 환자는

i) 20주차에 질환 활성도 기준을 충족하는 환자는 20주차부터 이후 매 8주 (Q8W) 투약 간격으로 치료받게 될 것이며 (20주차에 1차 Q8W 투약);

ii) 24주차에 질환 활성도 기준을 충족하는 환자는 24주차부터 이후 12주 (Q12W) 투약 간격으로 치료받게 될 것이며 (24주차에 1차 Q12W 투약); 그리고

iii) 20주차 및 24주차에 질환 활성도 기준을 충족하지 않는 환자는 28주차부터 이후 16주 (Q16W) 투약 간격으로 치료받게 된다 (28주차에 1차 Q16W 투약).

한 구체예에서 맞춤 치료 간격은 60주차 이후 연장, 단축 또는 유지될 것이고, 이때

a) 다음 기준이 모두 충족되는 경우 간격은 4주 만큼 (최대 Q16W까지) 연장되고:

i) 최종 2회 연구 약물 투약 방문의 평균과 비교하여 안정한 CST, 이때 안정성은 연구중 약물 투약 방문 최저 측정값과 비교하여 30 μm 미만의 CST 변화 및 ≥ 50 μm의 CST 증가 없음으로 정의되고,

ii) 최종 2회 연구 약물 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소 없음 및 연구중 약물 투약 방문 최고 측정값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소 없음,

iii) 새로운 황반 출혈 없음;

b) 다음 기준 중 하나가 충족되는 경우 간격이 4주 만큼 (최소 Q8W까지) 단축되고,

또는

다음 기준 중 2개 이상을 충족하거나 하나의 기준에 새로운 황반 출혈이 포함되는 경우 8주 간격으로 단축된다:

i) 최종 2회 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 50 μm 또는 투약 방문 최저 측정값과 비교하여 ≥ 75 μm의 CST 증가,

ii) 최종 2회 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소 또는 투약 방문 최고 측정값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소,

iii) 새로운 황반 출혈.

본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 당뇨병성 망막병증, 특히 당뇨병성 황반 부종(DME)을 앓고 있는 환자들의 치료를 위한 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제들이 제공되며, 이러한 방법은 맞춤 치료 간격(PTI) 요법으로 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 DME를 앓고 있는 환자의 치료는 질환이 없는 안정적인 상태에서 투약 간격을 연장하거나 질환 활성도가 있는 경우 간격을 단축하는 투약 일정을 포함한다. 이러한 방법으로 환자는 시력의 개선 및/또는 유지를 보장하면서 동시에 불필요한 치료 부담을 줄이는 최적의 치료를 받는다.

한 구체예는 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 이러한 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제이며, 이 방법은 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체의 유효량을 맞춤 치료 간격으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때

a) 환자는 (12주차 또는 이후에 측정시) 황반 중심부 두께 (CST)가 소정의 참조 CST 역치 (Spectralis 스펙트럼 도메인 - 황반 중심부 두께 SD-OCT의 경우 CST <325 μm, 또는 Cirrus SD-OCT 또는 Topcon SD-OCT의 경우 <315 μm)를 충족할때까지 먼저 매 4주 (Q4W) 투약 간격으로 이중특이성 VEGF/ANG2 항체 치료를 받고;

b) 이후 투약 간격은 초기 매 8주 (Q8W) 투약 간격까지 4주 만큼 증가되고;

c) 이 시점 이후부터 투약 간격은 투약 방문시 이루어진 평가에 기초하여 연장, 단축 또는 유지되며, 평가는 각각의 참조 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)과 비교한 CST 및 BCVA의 상대적 변화에 기초하고;

이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

- CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우;

ii) 다음의 경우 간격은 유지될 것이며:

- CST가 > 10% 감소한 경우, 또는

- CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는

- CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우;

iii) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:

- CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5 내지 <10글자 BCVA 감소가 있는 경우; 또는

- CST 값이 > 20% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우;

iv) CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우 간격은 8주 만큼 단축되고;

이때 각 참조 황반 중심부 두께 (CST)는 초기 CST 역치 기준이 충족될 때의 CST 값이고, CST가 2회 연속 투약 방문에 대한 이전 참조 CST로부터 > 10% 감소하고 수득된 값들이 30 μm 이내인 경우 참조 CST가 조정되어 최종 방문시 수득된 CST 값이 새로운 참조 CST로서 사용될 것이며; 그리고

이때 참조 최적 교정 시력 (BCVA)은 임의의 선행 투약 방문시 수득된 3개의 최적 BCVA 점수들의 평균이다.

한 구체예에서 투약 간격은 4주 증분만큼 최대 매 16주 (Q16W) 및 최소 Q4W로 조정될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종을 앓고 있는 환자들의 치료를 위한 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제들이 제공되며, 이러한 방법은 맞춤 치료 간격(PTI) 요법으로 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종을 앓고 있는 환자의 치료는 질환이 없는 안정적인 상태에서 투약 간격을 연장하거나 질환 활성도가 있는 경우 간격을 단축하는 투약 일정을 포함한다. 이러한 방법으로 환자는 시력의 개선 및/또는 유지를 보장하면서 동시에 불필요한 치료 부담을 줄이는 최적의 치료를 받는다.

한 구체예는 망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 이러한 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제이며, 이 방법은 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체의 유효량을 맞춤 치료 간격으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때

a) 환자는 먼저 1일차 내지 20주차에 걸쳐 매 4주 (Q4W) 투약 간격으로 이중특이성 VEGF/ANG2 항체 치료를 받고,

b) 24주차부터, 환자는 황반 중심부 두께 (CST)가 소정의 참조 CST 역치를 충족할 때까지 Q4W 빈도로 이중특이성 VEGF/ANG2 항체를 받고;

이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우; 또는

ii) 다음 기준들 중 어느 하나가 충족되는 경우 간격은 유지되고:

CST 값이 > 10% 감소한 경우; 또는

CST 값이 ≤10% 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우; 또는

CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우;

iii) 다음 기준들 중 어느 하나가 충족되는 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:

CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5 내지 <10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는

CST 값이 > 20% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우, 또는

CST 값이 ≤10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우;

iv) 다음의 경우 간격은 Q4W까지 단축되고,

CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥ 10 글자 BCVA 감소가 있는 경우,

한 구체예에서 투약 간격은 4주 증분만큼 최대 매 16주 (Q16W) 및 최소 Q4W로 조정될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이성 항체는 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이성 2가 항-VEGF/ANG2 항체이고, 이때

i) VEGF에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 부위는 중쇄 가변 도메인에 서열 번호: 1의 CDR3H 영역, 서열 번호: 2의 CDR2H 영역, 및 서열 번호: 3의 CDR1H 영역, 그리고 경쇄 가변 도메인에 서열 번호: 4의 CDR3L 영역, 서열 번호: 5의 CDR2L 영역, 및 서열 번호: 6의 CDR1L 영역을 포함하고; 그리고

ii) ANG-2에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원-결합 부위는 중쇄 가변 도메인에 서열 번호: 9의 CDR3H 영역, 서열 번호: 10의 CDR2H 영역, 및 서열 번호:11의 CDR1H 영역, 그리고 경쇄 가변 도메인에 서열 번호: 12의 CDR3L 영역, 서열 번호: 13의 CDR2L 영역, 및 서열 번호: 14의 CDR1L 영역을 포함하고,

그리고 이때

iii) 이중특이성 항체는 돌연변이 I253A, H310A, 및 H435A 및 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G (넘버링은 Kabat의 EU 색인에 따름)를 포함하는 인간 IgG1 서브클래스의 불변 중쇄 영역을 포함한다.

본 발명의 한 구체예에서 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자는 항-VEGF 치료제 (예를 들어, 단독요법)로 이전에 치료받은 적이 없다 (치료 경험이 없다).

본 발명의 한 구체예에서 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자는 항-VEGF 치료제 (예를 들어, 단독요법)로 이전에 치료받은 적이 있다.

본 발명의 한 구체예에서, 개시된 이중특이성 항체는 소프트웨어 툴의 결정에 따라 투여된다.

도 1: 도 1은 nAMD에 대한 연구 설계 개략도를 나타낸다
a 20 및 24주차에, 환자들은 질환 활성도 평가를 받게 될 것이다. 이 시점에서 질환 활성도의 해부학적 또는 기능적 징후가 있는 환자는 Q16W 투여보다는 각각 Q8W 또는 Q12W 투여를 받게 된다.
b 1차 평가변수는 40, 44 및 48주차의 평균을 기반으로 한 기준선으로부터의 BCVA 변화(4미터의 시작 거리에서 ETDRS 차트에서 평가됨)이다.
c 60주차 (A군의 모든 환자가 파리시맙을 투여받게 되는 시기)부터 A군의 환자는 PTI 투여 요법 (Q8W내지 Q16W)에 따라 치료될 것이다.
BCVA=최적 교정 시력; ETDRS=조기 치료 당뇨병성 망막병증 연구; IVT=유리체내; PTI = 맞춤 치료 간격; Q8W=매 8주; Q12W=매 12주; Q16W=매 16주; W=주차.
도 2: 도 2는 DME에 대한 연구 설계 개략도를 나타낸다
A군 (Q8W 투여): A군에 무작위 배정된 환자들은 6-mg IVT RO6867461 (파리시맙) 주사를 Q4W로 20주차까지, 이어서 6-mg IVT RO6867461 (파리시맙) 주사를 Q8W로 96주차까지 받게 될 것이며, 후속하여 100주차에 최종 연구 방문하게 될 것이다.
B군 (맞춤 치료 간격 PTI): B군에 무작위 배정된 환자들은 6-mg IVT RO6867461 (파리시맙) 주사를 Q4W로 최소 12주차까지, 이어서 6-mg IVT RO6867461 (파리시맙) 주사를 96주차까지 PTI 투여 (아래 PTI 투여 기준 참조) 받게 될 것이며, 후속하여 100주차에 최종 연구 방문하게 될 것이다.
C군 (비교군) (Q8W 투여): C군에 무작위 배정된 환자들은 2-mg IVT 아플리버셉트 주사를 Q4W로 16주차까지, 이어서 2-mg IVT 아플리버셉트 주사를 Q8W로 96주차까지 받게 될 것이며, 후속하여 100주차에 최종 연구 방문하게 될 것이다.
3개 치료군 모두의 환자는 전체 연구 기간(100주) 동안 Q4W에 예정된 연구 방문을 완료한다. 치료군 간의 눈가림을 유지하기 위해 해당 방문시 3개 치료군 모두의 환자들에게 거짓 절차가 투여될 것이다.
IVT=유리체내; Q8W=매 8주; PTI=맞춤 치료 간격 (세부 내용은 섹션 3.1.2 참조); W=주.
a 1차 효능 평가변수- 4미터의 시작 거리에서 ETDRS 차트에서 측정한, 1년차시 기준선으로부터의 BCVA 변화로 정의됨-에 대해 사용되는 1년의 정의는 48, 52, 및 56주차 방문의 평균이다.
도 3: DME에 대한 개략적인 맞춤 치료 간격-도 3은 참조 CST 및 참조 BCVA와 비교한 CST 및 BCVA의 상대적 변화를 기반으로 하는 간격 결정 수행을 위한 알고리즘을 설명한다.
도 3에서 * 및 **의 의미:
* 참조 황반 중심부 두께 (CST): 초기 CST 역치 기준이 충족될 때의 CST 값. CST가 2회 연속 투약 방문에 대한 이전 참조 CST로부터 > 10% 감소하고 수득된 값들이 30 μm 이내인 경우 참조 CST가 조정된다. 나중 방문에서 얻은 CST 값은 해당 방문시 즉시 시작하여 새 참조 CST로 사용될 것이다.
** 참조 최적 교정 시력 (BCVA):　 임의의 이전 연구 약물 투약 방문에서 얻은 3개 최적 BCVA 점수의 평균.
도 4: 공개된 결과들에 기초하여, 다른 치료 옵션의 DME 및 nAMD에 대한, DME 및 nAMD에서의 지속성 (재치료까지의 시간)과 효능(DME)의 도식적 비교 (비교 제제 루센티스® (라니비주맙), 아일리아® (아플리버셉트), 브롤루시주맙 및 VA2 (RO6867461/파리시맙)).
도 5: 12- 및 16-주차 간격의 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461 (파리시맙)및 4-주 간격의 라니비주맙 (루센티스®) 을 비교한 신생혈관 노화-관련 황반 변성 (nAMD) 환자들의 기준선으로부터 얻은 BCVA 증가.
도 6: 투약 중단 후 (20주 또는 6개월 투약 후) 다음 두 가지 모두: ≥ 5 글자 만큼의 BCVA 감소 및 ≥ 50 μm 만큼의 CST 증가에 의해 평가된 질환 활성도에 기초한 당뇨병성 황반 부종 (DME)의 재치료 필요시까지의 시간 = 최종 유리체내 (IVT) 투여 후 시간. 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461 (파리시맙)은 라니비주맙 (루센티스®)과 비교되었으며 재치료시까지 더 긴 시간을 보여주었다.
도 7: 도 1은 망막 정맥 폐쇄 (RVO)에 따른 황반 부종의 치료를 위한 연구 설계의 개요를 나타낸다
IVT = 유리체내; PTI = 맞춤 치료 간격; Q4W =매 4주; W = 주차
도 8: 망막 정맥 폐쇄 (RVO)에 따른 황반 부종의 치료에 대한 개략적 맞춤 치료 간격-도 8은 참조 CST 및 참조 BCVA와 비교한 CST 및 BCVA의 상대적 변화를 기반으로 하는 간격 결정 수행을 위한 알고리즘을 설명한다.
BCVA = 최적 교정 시력; CST = 황반 중심부 두께; Q4W = 매 4주.
a 초기 참조 CST = 초기 CST 역치 기준이 충족될 때의 CST 값, 20주차 이전은 아님. CST가 2회 연속 파리시맙 투약 방문에 대해 이전 참조 CST로부터 >10% 감소하고 수득된 값들이 30 μm 이내인 경우 참조 CST가 조정된다. 나중 방문에서 얻은 CST 값은 해당 방문시 즉시 시작하여 새 참조 CST로 사용될 것이다.
b 참조 BCVA =임의의 선행 투약 방문에서 얻은 3개 최적 BCVA 점수들의 평균.

nAMD 및 DME에서 선택된 안구 혈관 질환의 치료에서 사용되는 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제는 순차적으로 초기 투약들을 투여하는 단계를 포함한다 (“치료 개시”). 일부 구체예들에서 초기 투약들은, 예를 들어, 3 내지 7 개월 매월 투여로 다를 수 있고; 한 구체예에서 치료 개시는 3 내지 4개월 매월 투여를 포함하고, 한 구체예에서 치료 개시는 4 내지 5개월 매월 투여를 포함하고; 한 구체예에서 치료 개시는 4 내지 6개월 매월 투여를 포함하고; 한 구체예에서 치료 개시는 최소 4개월 매월 투여를 포함하고; 한 구체예에서 치료 개시는 5 내지 7개월 매월 투여를 포함하고, 한 구체예에서 치료 개시는 6개월 매월 투여를 포함한다.

본 발명의 한 구체예에서 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제는 (각 치료시) 약 5 내지 7 mg 용량으로 투여된다. 한 구체예에서 이중특이성 항체는 (각 치료시) 6　mg +/- 10 %의 용량으로 투여된다. 한 구체예에서 이중특이성 항체는 (각 치료시) 약 6 mg의 용량으로 (한 구체예에서 (각 치료시) 6 mg의 용량으로) 투여된다.

본 발명의 한 구체예에서 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제는 약 120 mg/ml (+/- 12 mg/ml)의 이중특이성 항체 농도로 투여된다.

황반 변성은 노인에게서 주로 발견되는 의학적 병태로서, 망막의 황반 영역으로 알려진 안구 내벽의 중심이 얇아지고 위축되며 경우에 따라 출혈을 겪는다. 이로 인해 중앙 시력이 상실되어 미세한 세부 사항을 보거나 읽거나 얼굴을 인식할 수 없게 된다. 미국 안과 학회(American Academy of Ophthalmology)에 따르면, 이는 오늘날 미국에서 50세 이상의 사람들에게 중심 시력 상실 (실명)의 주요 원인이다. 때때로 젊은 개체들에게 영향을 미치는 일부 황반 이영양증이 황반 변성으로 지칭되지만, 이 용어는 일반적으로 노화-관련 황반 변성(AMD 또는 ARMD)을 지칭한다.

본원에 사용된 “노화-관련 황반 변성 (AMD)”은 황반으로 알려진 망막의 작은 중앙 부분이 악화되는 심각한 눈 병태를 의미한다. AMD는 습윤성 AMD 및 신생혈관 AMD를 포함한다. 습윤 형태의 AMD (습윤성 AMD, wAMD 또는 신생혈관 AMD, nAMD로도 불림)는 황반 아래 맥락막으로부터의 비정상적 혈관의 성장을 특징으로 한다. 이는 맥락막 혈관신생으로 불린다. 이 혈관은 혈액과 체액을 망막 (아래 및) 내부로 누출시켜 (망막의 융기 및) 직선을 물결 모양으로 보이게 하는 시력 왜곡, 사각 지대 및 중심 시력 상실을 유발한다. 이러한 비정상적인 혈관은 결국 흉터를 남기고 영구적인 중심 시력 상실을 초래한다. MD의 증상에는 시야 중심의 어둡고 흐릿한 영역 및 감소되거나 변경된 색상 인식이 포함된다. AMD는 일상적인 눈 검사에서 감지될 수 있다. 황반 변성의 가장 흔한 초기 징후 중 하나는 망막 아래에 작은 노란색 침전물과 색소 덩어리인 드루젠(drusen)의 존재이다.

심각한 시력 상실의 원인이 되는 진행성 AMD에는 건성 및 습성의 2가지 형태가 있다. 진행성 AMD의 건조형 형태인 중심 지도모양 위축은 망막 아래의 망막 색소 상피층에 대한 위축으로 인해 발생하며, 이는 눈 중앙 부분의 광수용기 (간상체 및 원추체) 손실을 통해 시력 상실을 유발한다. 이 병태에 대해 사용할 수 있는 치료법은 없지만, 국립 안과 연구소 (National Eye Institute) 및 기타 기관에서 고용량의 항산화제, 루테인 및 제아잔틴이 함유된 비타민 보충제가 건성 황반 변성의 진행을 늦추고 일부 환자의 시력을 개선하는 것으로 입증되었다.

본원에 사용된 "당뇨병성 황반 부종" (DME)은 당뇨병 (1형 또는 2형)이 있는 사람에게 영향을 미치는 심각한 눈 병태를 의미한다. 황반 부종은 망막의 혈관이 황반으로 누출되고 체액과 단백질 침전물이 눈의 황반 위 또는 아래에 모여서 두꺼워지고 부어오를 때 발생한다 (부종). 황반이 안구 뒤쪽의 망막 중심 근처에 있기 때문에 부종으로 인해 사람의 중심 시력이 왜곡될 수 있다. DME의 주요 증상에는 흐릿한 시력, 부유물, 대비 상실, 이중 시력 및 궁극적인 시력 상실이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. DME의 병리학은 일반적으로 망막의 체액 이동을 방지하여 체액이 망막 조직에 축적되도록 하는 내부 혈액-망막 장벽의 파괴 및 망막 비후의 존재로 특징된다. DME는 현재 표준 차트에서 사람이 읽을 수 있는 가장 작은 글자를 결정하는 시력 검사, 질환 징후를 확인하기 위한 동공 확대 검사, 광 간섭 단층촬영(OCT) 또는 형광 혈관 조영술(FA)과 같은 이미징 검사 및 안압계(안압을 측정하는 도구)로 구성된 눈 검사 중에 진단된다. 치료를 결정하기 위해 다음과 같은 연구도 수행된다: 광 간섭 단층촬영(OCT), 형광 혈관 조영술 및 컬러 스테레오 안저 사진. DME는 국소 및 확산의 두 가지 주요 범주로 광범위하게 특성화될 수 있다. 국소 DME는 황반 혈류가 충분한 황반에서 개별적이고 뚜렷한 특정 누출 영역으로 특징된다. 미만성 DME는 눈의 내부 혈액 망막 장벽의 붕괴로 인해 황반을 둘러싸고 있는 전체 모세혈관층의 누출로 인해 발생한다. 국소 및 확산 이외에도, DME는 임상 검사 결과에 따라 임상적으로 유의한 황반 부종 (CSME), 비-CSME 및 와를 침범하는 중심 침범이 있는 CSME (CSME-CI)로 분류된다. 본 발명은 상기 언급된 범주의 DME를 치료하는 방법을 포함한다.

망막 정맥 폐쇄 (RVO)는 가장 흔한 망막 혈관 장애 중 하나이며 다양한 정도의 시력 상실과 관련이 있다 (Hayreh and Zimmerman 1994). RVO는 당뇨병성 망막병증(DR) 다음으로 망막 혈관 질환 환자의 실명의 두 번째 주요 원인으로 보고되었다 (Cugati S, Wang JJ, Rochtchina E, et al. Arch Ophthalmol 2006 ;124 :726-732; Klein R, Knudtson MD, Lee KE, et al. Ophthalmology 2008 ;115 :1859-1868; Rogers S, McIntosh RL, Cheung N, et al. Ophthalmology 2010 Feb;117:313-9.e1; Yasuda M, Kiyohara Y, Arakawa S, et al. Invest Ophtahlmol Vis Sci 2010;51:3205-3209).

RVO의 주요 유형에는 망막 분지 정맥 폐쇄 (BRVO), 절반망막 정맥 폐쇄 (HRVO), 및 망막 중심 정맥 폐쇄 (CRVO)가 있다. RVO의 가장 흔한 증상은 황반 부종으로 인한 갑작스럽고 통증 없는 중심 시력의 감소이다.

RVO에 따른 황반 부종의 주요 유형에는 망막 분지 정맥 폐쇄 (BRVO)에 따른 황반 부종, 절반망막 정맥 폐쇄 (HRVO)에 따른 황반 부종, 및 망막 중심 정맥 폐쇄 (CRVO)에 따른 황반 부종이 있다.

덜 자주, 환자는 완전한 시력 회복과 함께 수 초 내지 수 분 동안 지속되는 일시적인 시력 상실의 병력을 나타낼 수 있다. 이러한 증상은 수 일 내지 수 주에 걸쳐 재발할 수 있으며 영구적인 시력 감소가 이어진다. 변형(Metamorphopsia) 및 시야 결함 또한 설명된 바 있다 (Achiron A, Lagstein O, Glick M, et al. Acta Ophthalmologica 2015;93:e649-53; Manabe K, Osaka R, Nakano Y, et al. PLoS One 2017;12 :e0186737).

이러한 환자에서 황반 부종의 발병기전은 혈관 폐쇄로 인한 관강내 압력의 증가로 시작되고, 이는 관류 감소 및 허혈 영역을 유발한다. 허혈은 혈관 내피 성장 인자(VEGF) (Boyd SR, Zachary I, Chakravarthy U, et al. Arch Ophthalmol 2002;12:1644-1650; Noma H, Minamoto A, Funatsu H, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244:309-315) 및 안지오포이에틴-2 (Ang-2)의 상향 조절 및 분비로 이어지고, 이들 둘 모두 추가적인 염증촉진 및 혈관 불안정화 특성에 원인이 되는 Ang-2와 함께 잘 알려진 혈관신생 및 혈관 과투과성 사이토카인이다 (Maisonpierre PC, Suri C, Jones PF, et al. Science 1997;277:55-60; Hackett SF, Ozaki H, Strauss RW, et al. J Cell Physiol 2000 ;184 :275-284; Fiedler U, Reiss Y, Scharpfenecker M, et al. Nat Med 2006;12:235-239. Epub: 5 February 2006). RVO 환자는 모든 망막 혈관 질환 중에서 Ang-2와 VEGF의 유리체 수치가 가장 높은 것으로 나타났다 (Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, et al. N Engl J Med 1994;331:1480-1487; Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R, et al. EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288). 망막 조직에서 Ang-2 및 VEGF 수준의 증가는 망막의 병리학적 변화 그리고, 많은 환자에서 시력 감소를 동반한 황반 부종을 초래한다. RVO의 특징은 특징적 패턴의 망막 출혈, 영향을 받은 망막 영역 (BRVO에서 1사분면, HRVO에서 2사분면, CRVO에서 전체 망막) 전반에 걸친 구불구불하고 확장된 망막 정맥이다. 더 심한 경우 환자는 망막 허혈로 발전하여 망막 혈관신생, 출혈, 전방 분절의 혈관신생이 형성되어 홍반이나 신생혈관 녹내장을 유발할 수 있으며 일부 환자에서는 시신경유두 부종이 발생할 수 있다.

RVO로 인한 황반 부종과 당뇨병성 황반 부종(DME)은 기원이 다르지만 공통된 병태생리학을 공유한다. 두 가지 모두 혈액-망막 장벽의 붕괴에 따른 체액 축적으로 인한 황반의 비후와 망막 혈관 투과성의 병리학적 증가를 특징으로 하며, 이는 두 질환 모두에서 비가역적 시력 상실을 초래할 수 있다.

일부 경우에 황반 레이저 및 유리체내(IVT) 스테로이드-특히 스테로이드 임플란트-가 사용되기는 하지만, 항-VEGF 약물 요법은 현재 RVO로 인한 황반 부종의 치료의 주류이며 여러 중요한 무작위 임상 연구에서 효능이 입증되었다. 항-VEGF가 RVO로 인한 황반 부종에 대한 가장 효과적인 치료법임에도 불구하고 항-VEGF 임상 시험의 데이터에 따르면 많은 환자가 최적의 최적 교정 시력(BCVA) 및 해부학적 결과를 얻지 못하며, 많은 환자가 초기 집중 치료 동안 얻은 이득을 유지하기 위한 장기간의 빈번한 주사를 필요로 한다. 또한 실제 데이터 분석에 따르면 RVO가 있는 많은 환자는 최적이 아닌 주사 빈도로 인해 임상 시험에서 도달한 이득을 얻지 못한다 (Vaz-Pereira, S, Marques IP, Matias J, et al. Eur J Ophthalmol 2017;27:756-761; Wecker T, Ehlken C, Buhler A, et al. Br J Ophthalmol 2017;101:353-359; Jumper JM, Dugel PU, Chen S, et al. Clin Ophthalmol 2018;12:621-629). 데이터에 따르면 BRVO로 인한 많은 황반 부종 환자들과 CRVO로 인한 많은 황반 부종 환자들은 더 오랜 기간 면밀한 모니터링과 치료가 필요하며 보다 내구성 있고 효과적인 치료 옵션이 필요하다 (Bhisitkul RB, Campochiaro PA, Shapiro H, et al. Ophthalmology 2013;120:1057-1063; Scott IU, Neal NL, VanVeldhuisen, et al. JAMA Ophthalmol 2019;E1-E10).

비임상 연구에서는 Ang-2와 VEGF가 협력하여 혈관계를 조절하고 시험관 내에서 망막 내피 세포 투과성을 증가시키는 것으로 나타났다. 이중특이성 모노클로날항체인 파리시맙으로 Ang-2와 VEGF를 동시에 억제하면 비-인간 영장류의 레이저-유도 CNV 모델에서 등몰량의 항-VEGF(라니비주맙) 또는 항-Ang-2 단독과 비교하여 맥락막 혈관신생 (CNV) 병변의 누출과 중증도가 더 크게 감소되었다. 자발적 CNV의 마우스 모델을 사용한 이전 실험은 혈관 성장, 누출, 부종, 백혈구 침윤 및 광수용기 손실의 감소 측면에서 Ang-2 및 VEGF의 이중 억제가 이들 중 어느 하나의 표적 단독의 단독요법 억제를 일관되게 능가하는 것으로 나타났다 (Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R, et al. EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288).

또한, Ang-2 및 VEGF의 수용액 및 유리체 농도는 신생혈관 노화-관련 황반 변성 (nAMD), DR, 및 RVO 환자에서 상향조절 되는 것으로 나타났다 (Tong JP, Chan WM, Liu DT, et al. Am J Ophthalmol 2006;141:456-462; Penn JS, Madan A, Caldwell RB, et al. Prog Retin Eye Res 2008;27:331-371.; Kinnunen K, Puustj

rvi T, Ter

svirta M, et al. Br J Ophthalmol 2009;93:1109-1115; Tuuminen R, Loukovaara S. Eye (Lond) 2014 ;28 :1095-1099; Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R, et al. EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288; Ng DS, Yip YW, Bakthavatsalam M, et al. Sci Rep 2017;7:45081). 따라서, Ang-2와 VEGF의 동시 중화는 항-VEGF 단독요법과 비교하여 병리학적 안구 혈관계를 추가로 정상화할 수 있다. DME 및 nAMD에서 완료된 2상 연구의 데이터(아래 참조)는 또한 Ang-2를 표적으로 하는 것이 망막 혈관계에 영향을 미치는 질환에서 항-VEGF 단독요법 이상으로 효과의 지속성을 확장할 가능성이 있다는 가설을 뒷받침한다.

파리시맙은 nAMD 및 DME 치료에 대하여 2개의 1상 연구 (nAMD에서 BP28936 및 nAMD 및 DME에서 JP39844) 및 3개의 2상 연구 (nAMD에 대한 BP29647 [AVENUE] 및 CR39521 [STAIRWAY] 및 DME에 대한 BP30099 [BOULEVARD])에서 연구되어 왔다. 4개의 글로벌 3상 연구가 진행 중이다: DME에서 GR40349 (YOSEMITE) 및 GR40398 (RHINE) 및 nAMD에서 GR40306 (TENAYA) 및 GR40844 (LUCERNE).

파리시맙의 작용 기전, 비임상 및 임상 시험 데이터, RVO로 인한 황반 부종의 병태생리학에 기초하여, 파리시맙이 항 VEGF 단독요법에 비해 병리학적 안구 혈관계의 안정화를 유도할 수 있고 RVO에서 시각 및 해부학적 결과를 개선할 수 있다고 가정한다.

그 중에서도 RVO에 따른/기인한 황반 부종이 망막 혈관 질환에서 가장 높다 (Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, et al. N Engl J Med1994;331:1480-1487; Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R, et al. EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288). 혈관신생 및 염증의 비임상 모델에서 Ang-2 및 VEGF 억제의 효과 (Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R, et al. EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288) 및 nAMD 및 DME 환자를 대상으로 한 1상 및 2상 파리시맙 연구의 데이터는 3가지 망막 혈관 질환:nAMD, DME/DR 및 RVO로 인한 황반 부종 모두에 공통적인 병리학적 경로에 대한 효능의 증거를 제공한다 (nAMD에서 BP28936 1상 연구, nAMD에서 AVENUE, nAMD에서 STAIRWAY, 및 DME에서 BOULEVARD의 2상 연구).

2상 BOULEVARD 연구의 데이터는 RVO로 인한 황반 부종과 DME간의 병태생리학적 유사성으로 인해 여기에 보고된다. 당뇨병 환자와 RVO 환자에서 황반 부종의 유발 요인은 다르지만, 이후 시력 상실을 수반하는 저산소증-유발된 황반 부종의 하류 병태생리는 유사하며 Ang-2, VEGF 및 인터루킨-6 (IL-6)을 포함한 동일한 혈관생성촉진, 염증촉진, 혈관 불안정화 및 혈관 투과성 요인에 의해 유발된다. BOULEVARD 연구는 DME 환자에게 파리시맙 6mg IVT 주사 사용에 대한 긍정적인 이점-위험 프로파일의 예비 증거를 제공했으며 3상 DME 연구에서 파리시맙에 대한 추가 평가를 뒷받침하였다. 이 연구는 1차 효능 평가변수를 충족하였으며, 0.3mg 라니비주맙과 비교하여 6mg의 파리시맙으로 치료받은 항-VEGF 치료를 받은 경험이 없는 환자에서 24주차에 BCVA의 기준선으로부터의 평균 변화에 있어서 통계적으로 유의한 개선을 보여주었다. 최적 교정 시력 (BCVA)은 4-미터 조기 치료 당뇨병성 망막병증 연구 [ETDRS] 프로토콜에서 채택된 방법론을 사용 (차트와 같은 조기 치료 당뇨병성 망막병증 연구 (ETDRS) 사용)하여 각각의 글자 점수를 생성하여 결정된다. 한 구체예에서 이러한 방법, 용도, (이에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제에서의 BCVA 결정은 당뇨병성 망막병증의 조기 치료 연구 (ETDRS) 프로토콜에서 채택된 시력 차트를 기반으로 하여 4미터의 시작 거리에서 평가된다.

질환 활성도는 예를 들어, BCVA/ETDR 글자 점수 감소를 통해 및/또는 예를 들어, 황반 중심부 두께 (CST) (중심와 두께라고도 공지됨)로서 황반 중심이 관여하는 스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의한 황반 비후를 통해 결정된다. 한 바람직한 구체예에서 황반 중심부 두께 (CST)는 스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영 (SD-OCT)을 사용하여 결정된다: 한 바람직한 구체예에서 CST는 Spectralis^TM 장치로 스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영 (SD-OCT)에 의해 측정되며; 한 바람직한 구체예에서 CST는 Cirrus^TM 장치로 스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영 (SD-OCT)에 의해 측정되고; 한 구체예에서 CST는 Topcon^TM 장치로 스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영 (SD-OCT)에 의해 측정되고; 한 구체예에서 CST는 Optovue^TM 장치로 스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영 (SD-OCT)에 의해 측정된다. 본원에 사용된 용어 "~를 앓고 있는 환자"는 본원에 기재된 안구 혈관 질환의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내는 및/또는 진단받은 인간을 지칭한다. 용어 "~를 앓고 있는 환자"는 또한 예를 들어, 치료 전에, 혈관성 눈 질환의 하나 이상의 징후들, 가령, 예를 들어, 망막 신생혈관형성, 혈관신생, 혈관 누출, 중심와 중앙의 망막 비후, 인접 망막 비후에 따른 중심와 중앙의 단단한 노란색 삼출물, 및 최소 1개 디스크의 망막 비후 영역, 중심와 중앙의 1 디스크 직경 이내에 있는 임의의 부분, 흐릿한 시력, 부유물, 대비 상실, 이중 시력 및 궁극적인 시력 상실을 나타내는 (또는 나타냈던) 대상체들을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는, nAMD 또는 DME와 같은 안구 혈관 질환을 "앓고 있는 환자"라는 용어는 nAMD 또는 DME에 더 민감하거나 nAMD 관련 또는 DME 관련 바이오마커의 상승된 수준을 나타낼 수 있는 모집단의 하위집합을 포함할 수 있다. 예를 들어, "DME를 앓고 있는 환자"는 10년 이상 당뇨병을 앓고 있거나 빈번한 고혈당 수준 또는 고공복 혈당 수준을 갖는 대상체를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 용어 "DME를 앓고 있는 환자"는 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체의 투여 전 또는 투여 시에 당뇨병이 있거나 당뇨병을 진단받은 대상체를 포함한다. 특정 구체예에서, 용어 "nAMD를 앓고 있는 환자"는 항-VEGF/ANG2 항체의 투여 전 또는 투여 시에 50세 이상인 대상체를 포함한다. 일부 구체예들에서, "~을 앓고 있는 환자"라는 용어는 흡연자인 대상체, 또는 고혈압 또는 고콜레스테롤을 갖는 대상체를 포함한다.　

본원에서 사용되는, 안구 혈관 질환, 예를 들어, 망막 분지 정맥 폐쇄 (BRVO)에 따른 황반 부종, 절반망막 정맥 폐쇄 (HRVO)에 따른 황반 부종, 또는 망막 중심 정맥 폐쇄 (CRVO)에 따른 황반 부종을 "앓고 있는 환자”라는 용어는 망막 분지 정맥 폐쇄 (BRVO)에 따른 황반 부종, 절반망막 정맥 폐쇄 (HRVO)에 따른 황반 부종, 또는 망막 중심 정맥 폐쇄 (CRVO)에 따른 황반 부종에 더 민감한 모집단의 하위집합을 포함할 수 있으며 또는 RVO-관련 바이오마커의 상승된 수준을 나타낼 수 있다. 예를 들어, "RVO 또는 RVO에 따른 황반 부종을 앓고 있는 환자"는 VEGF, ANG2 또는 IL-6의 수준이 증가된 대상체를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, "~을 앓고 있는 환자"라는 용어는 흡연자인 대상체, 또는 고혈압 또는 고콜레스테롤을 갖는 대상체를 포함한다.　본 발명은 치료적 유효량의 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체 (또는 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체를 포함하는 약물 또는 약학 제제)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 안구 혈관 질환의 치료, 예방 또는 중증도 감소를 위한 방법, (이에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제를 포함하며, 이때 이러한 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체를 포함하는 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제는 다회 용량으로, 예를 들어, 특정 치료 투여 요법의 일부로서 대상체에 (유리체내) 투여된다.

본 발명의 한 구체예는 본원에 기재된 치료 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제이며, 이때 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자는 항-VEGF 치료제 (예를 들어, 단독요법)로 이전에 치료받은 적이 없다 (치료 경험이 없다).

본 발명의 한 구체예는 본원에 기재된 치료 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제이며, 이때 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자는 항-VEGF 치료제 (예를 들어, 단독요법, 예를 들어, 라니비주맙, 아플리버셉트 또는 브롤로시주맙을 이용)로 이전에 치료받은 적이 있다.

본 발명의 한 구체예는 신생혈관 AMD (nAMD)를 앓고 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제이며, 이 방법은 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체의 유효량을 맞춤 치료 간격으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때

v) nAMD 활성으로 인한 새로운 황반 출혈의 존재,

c) 이후 환자는

i) 20주차에 질환 활성도 기준을 충족하는 환자는 20주차부터 이후 Q8W 투약 간격으로 치료받게 될 것이며 (20주차에 1차 Q8W 투약);

ii) 24주차에 질환 활성도 기준을 충족하는 환자는 24주차부터 이후 Q12W 투약 간격으로 치료받게 될 것이며 (24주차에 1차 Q12W 투약); 그리고

iii) 20주차 및 24주차에 질환 활성도 기준을 충족하지 않는 환자는 28주차부터 이후 Q16W 투약 간격으로 치료받게 된다 (28주차에 1차 Q16W 투약).

iii) 새로운 황반 출혈 없음;

b) 간격은

다음 기준 중 하나가 충족되는 경우 4주 만큼 (최소 Q8W까지) 단축되고,

또는

iii) 새로운 황반 출혈.

한 구체예에서 맞춤 치료 간격 전의 질환 활성도 평가는 16주차와 20주차, 또는 24주차와 28주차에 실시될 것이다.

한 구체예에서 추가로 연장, 단축 또는 유지된 맞춤 치료 간격은 상이한 시점에서, 예를 들어, 50주차와 70주차 사이, 예를 들어, 질환 활성도에 따라 52주차 이후 또는 65주차 이후에 시작될 것이다. 본 발명의 또 다른 구체예는 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 앓고 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제이며, 이 방법은 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체의 유효량을 맞춤 치료 간격으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때

b) 이후 투약 간격은 초기 Q8W 투약 간격까지 4주 만큼 증가되고;

c) 이 시점 이후부터 투약 간격은 투약 방문시 이루어진 평가에 기초하여 연장, 단축 또는 유지되며, 이는 각각의 참조 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)과 비교한 CST 및 BCVA의 상대적 변화에 기초하고;

이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

ii) 다음의 경우 간격은 유지될 것이며:

- CST가 > 10% 감소한 경우, 또는

iii) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:

본 발명의 또 다른 구체예는 망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자의, 또는 망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 방법, 용도, (이러한 치료에 사용되는) 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제이며, 이때 치료는 맞춤 치료 간격 (PTI)을 포함하고, 이때

b) 24주차부터, 환자는 (24주차 또는 이후에 측정시) 황반 중심부 두께 (CST)가 소정의 참조 CST 역치 (Spectralis 스펙트럼 도메인 - 황반 중심부 두께 SD-OCT의 경우 CST <325 μm, 또는 Cirrus SD-OCT 또는 Topcon SD-OCT의 경우 <315 μm)를 충족할 때까지 Q4W 빈도로 이중특이성 VEGF/ANG2 항체를 받고;

이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

CST 값이 > 10% 감소한 경우; 또는

CST 값이 ≤10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우;

iv) 다음의 경우 간격은 Q4W까지 단축되고,

한 구체예에서 투약 간격은 4주 증분만큼 최대 매 16주 (Q16W) 및 최소 Q4W로 조정될 수 있다. 본원에 사용된 "항체"는 항원-결합 부위를 포함하는 결합 단백질을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "결합 부위" 또는 "항원 결합 부위"는 리간드가 실제로 결합하는 항체 분자의 영역(들)을 나타낸다. 용어 "항원 결합 부위"는 항체 중쇄 가변 도메인(VH) 및 항체 경쇄 가변 도메인(VL) (VH/VL의 쌍)을 포함한다.

항체 특이성은 항원의 특정 에피토프에 대한 항체의 선택적 인식을 지칭한다. 예를 들어, 천연 항체는 단일특이성이다.

본 발명에 따른 "이중특이성 항체"는 2개의 상이한 항원-결합 특이성을 갖는 항체이다. 본 발명의 항체는 2개의 상이한 항원, 즉, 제1 항원으로서 VEGF 및 제2 항원으로서 ANG-2에 특이적이다.

본원에 사용된 용어 "단일특이성" 항체는 각각이 동일한 항원의 동일한 에피토프에 결합하는 하나 이상의 결합 부위를 갖는 항체를 나타낸다.

본 출원에서 사용되는 용어 "~가"는 항체 분자에서 특정 수의 결합 부위의 존재를 나타낸다. 이에 따라, 용어 "2가", "4가" 및 "6가"는 항체 분자 내에 각각 2개의 결합 부위, 4개의 결합 부위 및 6개의 결합 부위의 존재를 나타낸다. 본 발명에 따른 이중특이성 항체는 바람직하게는 "2가"이다.

본 명세서에 사용된 용어 "인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체", "이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체" 및 이중특이성 <VEGF/ANG2> 항체"는 상호호환적이며 최소 2개의 서로 다른 항원 결합 부위, 즉, VEGF에 결합하는 제1 부위와 ANG2에 결합하는 제2 부위가 있는 항체를 지칭한다.

이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체들은 예를 들어, WO2010040508, WO2011/117329, WO2012/131078, WO2015/083978, WO2017/197199, 및 WO2014/009465에 기재되어 있다. WO2014/009465는 안구 혈관 질환의 치료를 위해 특별히 설계된 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체를 설명한다. WO2014/009465 (본원에 그 전문이 포함됨)의 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체들은 본원에 기재된 안구 혈관 질환의 치료 및 치료 일정에 특히 유용하다.

한 구체예에서 인간 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 그리고 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체는 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체이고, 이때

그리고 이때

한 구체예에서 이러한 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체는 2가이다.

한 구체예에서 이러한 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체는 다음을 특징으로 한다:

i) VEGF에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 부위는 중쇄 가변 도메인 VH로서 서열 번호: 7의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하고,

ii) ANG-2에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인 VH로서 15의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명에 따른 이러한 이중특이성 2가 항체는 다음을 포함하는 것을 특징으로 한다:

a) VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 전장 항체의 중쇄 및 경쇄;

b) ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 전장 항체의 변형된 중쇄 및 변형된 경쇄, 이때 불변 도메인 CL 및 CH1은 서로에 의해 대체된다.

인간 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2)에 특이적으로 결합하는 이중특이성 항체에 대한 이러한 이중특이성 2가 항체 형태는 WO　2009/080253에 기재되어 있다 (놉-인투-홀 변형된 CH3 도메인 포함). 이러한 이중특이성 2가 항체 형태를 기반으로 하는 항체를 CrossMAb라고 한다.

한 구체예에서 이러한 이중특이성 2가 항-VEGF/ANG2 항체는 다음을 포함하는 것을 특징으로 한다:

a) 제1 전장 항체의 중쇄로서 서열 번호: 17의 아미노산 서열, 및 제1 전장 항체의 경쇄로서 서열 번호: 18의 아미노산 서열, 및

b)제2 전장 항체의 변형된 중쇄로서 서열 번호: 19의 아미노산 서열, 및 제2 전장 항체의 변형된 경쇄로서 서열 번호: 20의 아미노산 서열.

한 구체예에서 이러한 이중특이성 2가 항-VEGF/ANG2 항체는 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함함을 특징으로 한다. 한 바람직한 구체예에서, 이중특이성 2가 항-VEGF/ANG2 항체는 파리시맙이다.

따라서, 본 발명의 한 구체예는 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이성 2가 항체로서, 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함함을 특징으로 한다. 한 바람직한 구체예에서 이중특이성 2가 항-VEGF/ANG2 항체는 파리시맙이다.

한 구체예에서 본 발명에 따른 이중특이성 2가 항체의 CH3 도메인들은 예를 들어, WO　96/027011, Ridgway J.B., et al., Protein Eng 9 (1996) 617-621; 및 Merchant, A.M., et al., Nat Biotechnol 16 (1998) 677-681에서 몇 가지 실시예로 상세히 설명되어 있는 “놉-인투-홀” 기술에 의해 변형된다. 이 방법에서 이들 두 CH3 도메인의 상호작용 표면이 변경되어 이들 두 CH3 도메인을 포함하는 두 중쇄들 모두의 이종이량체화를 증가시킨다. (이들 두 중쇄들의) 2개의 CH3 도메인 중 하나는 "놉"이 될 수 있고 다른 하나는 "홀"이 될 수 있다. 이황화물 다리를 도입하면 이종이량체가 안정화되고 (Merchant, A.M, et al., Nature Biotech 16 (1998) 677-681; Atwell, S., et al. J. Mol. Biol. 270 (1997) 26-35) 수율을 증가시킨다.

본 발명의 바람직한 양상에서, 본 발명에 따른 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체는 다음을 특징으로 한다:

하나의 중쇄의 CH3 도메인과 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인 각각은 항체 CH3 도메인들 사이의 최초 경계면을 포함하는 경계면에서 만나고;

이때 상기 경계면은 이중특이성 항체의 형성을 촉진하도록 변경되며, 이때 변경은 다음을 특징으로 한다:

a) 하나의 중쇄의 CH3 도메인이 변경되어,

하나의 중쇄의 CH3 도메인의 최초 경계면 내부에서 이것은 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인의 최초 경계면과 이중특이성 항체 내부에서 만나게 되고,

아미노산 잔기는 더 큰 측쇄 부피를 가지는 아미노산 잔기로 대체되어, 하나의 중쇄의 CH3 도메인의 경계면 내부에, 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인의 경계면 내부의 공동에 위치할 수 있는 돌출부를 생성하고

그리고

b) 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인이 변경되어,

제2 CH3 도메인의 최초 경계면 내부에서 이것은 제1 CH3 도메인의 최초 경계면과 이중특이성 항체 내부에서 만나게 되고,

아미노산 잔기는 더 작은 측쇄 부피를 가지는 아미노산 잔기로 대체되어, 제2 CH3 도메인의 경계면 내부에 공동을 생성하고, 이러한 공동의 내부에 제1 CH3 도메인의 경계면 내부의 돌출부가 위치할 수 있다.

그러므로 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체들은 바람직하게는 다음을 특징으로 한다:

a)의 전장 항체의 중쇄의 CH3 도메인과 b)의 전장 항체의 중쇄의 CH3 도메인 각각은 항체 CH3 도메인들 사이의 최초 경계면의 변경을 포함하는 경계면에서 만나고;

이때 i) 하나의 중쇄의 CH3 도메인에서

그리고 이때

ii) 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인에서

바람직하게는 더 큰 측쇄 부피를 갖는 상기 아미노산 잔기는 아르기닌(R), 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는 더 작은 측쇄 부피를 갖는 상기 아미노산 잔기는 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T), 발린(V)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 한 양상에서 두 CH3 도메인들은 각 CH3 도메인의 상응하는 위치에서 아미노산으로서 시스테인(C)을 도입함에 의해 추가로 변경되어, 두 CH3 도메인들 사이에 이황화물 다리가 형성될 수 있게 된다.

한 구체예에서, 이중특이성 항체는 "놉 사슬"의 CH3 도메인에 T366W 돌연변이를 포함하고 "홀 사슬"의 CH3 도메인에 T366S, L368A, Y407V 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 하나의 CH3 도메인에 S354C 돌연변이를 도입하고 다른 CH3 도메인에 Y349C 돌연변이를 도입함으로써 CH3 도메인들 사이에 또 다른 사슬간 이황화물 다리가 사용될 수 있다 (Merchant, A.M, et al., Nature Biotech 16 (1998) 677-681).

또 다른 바람직한 구체예에서, 이중특이성 항체는 2개의 CH3 도메인 중 하나에 S354C 및 T366W 돌연변이를 그리고 두 CH3 도메인 중 다른 하나에 Y349C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이를 포함한다. 또 다른 바람직한 구체예에서 이중특이성 항체는 두 CH3 도메인 중 하나에 Y349C, T366W 돌연변이를 그리고 두 CH3 도메인 중 다른 하나에 S354C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이를 포함한다 (하나의 CH3 도메인에 추가적인 Y349C 또는 S354C 돌연변이를 그리고 다른 하나의 CH3 도메인에 추가적인 S354C 또는 Y349C 돌연변이를 포함하여 사슬간 이황화물 다리를 형성) (항상 Kabat의 EU 색인에 따라 넘버링 (Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)).

이종이량체화를 수행하기 위한 CH3-변형에 관한 다른 기술들이 본 발명의 대안으로서 고려되며 예를 들어, WO　96/27011, WO　98/050431, EP　1870459, WO　2007/110205, WO　2007/147901, WO　2009/089004, WO　2010/129304, WO　2011/90754, WO　2011/143545, WO　2012/058768, WO　2013/157954 및 WO　2013/096291에 설명되어 있다.

한 구체예에서 대안적으로 EP 1 870 459A1에 설명된 이종이량체화 접근법이 사용된다. 이 접근법은 두 중쇄들 사이의 CH3/CH3 도메인 경계면의 특정 아미노산 위치에서 반대 전하를 갖는 하전된 아미노산의 치환/돌연변이의 도입을 기반으로 한다. 상기 다중특이성 항체에 대한 한 가지 바람직한 구체예는 다중특이성 항체의 하나의 중쇄의 CH3 도메인에서의 아미노산 R409D 및 K370E 돌연변이 및 다른 중쇄의 CH3 도메인에서의 아미노산 D399K 및 E357K 돌연변이이다.

또 다른 구체예에서, 상기 다중특이성 항체는 "놉 사슬"의 CH3 도메인에 아미노산 T366W 돌연변이 및 "홀 사슬"의 CH3 도메인에 아미노산 T366S, L368A 및 Y407V 돌연변이를 포함하고; "놉 사슬"의 CH3 도메인에서 아미노산 R409D 및 K370E 돌연변이 및 "홀 사슬"의 CH3 도메인에서 아미노산 D399K 및 E357K 돌연변이를 추가로 포함한다.

한 구체예에서 대안적으로 WO2013/157953에 설명된 이종이량체화 접근법이 사용된다. 한 구체예에서 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 T366K 돌연변이를 포함하고 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 L351D 돌연변이를 포함한다. 추가 구체예에서 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 L351K 돌연변이를 추가로 포함한다. 추가 구체예에서 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 Y349E, Y349D 및 L368E에서 선택된 아미노산 돌연변이를 추가로 포함한다 (한 구체예에서 L368E).

한 구체예에서 대안적으로 WO2012/058768에 설명된 이종이량체화 접근법이 사용된다. 한 구체예에서 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 L351Y 및 Y407A 돌연변이를 포함하고 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 T366A 및 K409F 돌연변이를 포함한다. 추가 구체예에서 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 위치 T411, D399, S400, F405, N390 또는 K392에 아미노산 돌연변이를 추가로 포함한다. 한 구체예에서 상기 아미노산 돌연변이는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:

a) T411N, T411R, T411Q, T411K, T411D, T411E 및 T411W,

b) D399R, D399W, D399Y 및 D399K,

c) S400E, S400D, S400R 및 S400K,

d) F405I, F405M, F405T, F405S, F405V 및 F405W,

e) N390R, N390K 및 N390D,

f) K392V, K392M, K392R, K392L, K392F 및 K392E.

추가 구체예에서 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 L351Y 및 Y407A 돌연변이를 포함하고 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 T366V 및 K409F 돌연변이를 포함한다. 추가 구체예에서 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 Y407A 돌연변이를 포함하고 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 T366A 및 K409F 돌연변이를 포함한다. 추가 구체예에서 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 K392E, T411E, D399R 및 S400R 돌연변이를 추가로 포함한다.

한 구체예에서 대안적으로 WO2011/143545에 설명된 이종이량체화 접근법이 사용된다. 한 구체예에서 WO2011/143545에 따른 아미노산 변형은 368 및 409로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 중쇄의 CH3 도메인에 도입된다.

한 구체예에서 또한 전술한 놉-인투-홀 기술을 사용하는 WO2011/090762에 설명된 이종이량체화 접근법이 대안적으로 사용된다. 한 구체예에서 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 T366W 돌연변이를 포함하고 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 Y407A 돌연변이를 포함한다. 한 구체예에서 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 T366Y 돌연변이를 포함하고 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 Y407T 돌연변이를 포함한다.

한 구체예에서 다중특이성 항체는 IgG2 아이소형이고 WO2010/129304에 설명된 이종이량체화 접근법이 대안적으로 사용된다.

한 구체예에서 대안적으로 WO2009/089004에 설명된 이종이량체화 접근법이 사용된다. 한 구체예에서 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 음전하를 띤 아미노산으로의 K392 또는 N392의 아미노산 치환을 포함하고 (한 구체예에서 글루탐산 (E) 또는 아스파르트산 (D); 추가 구체예에서 K392D 또는 N392D 돌연변이) 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 양전하를 띤 아미노산으로의 D399, E356, D356 또는 E357의 아미노산 치환을 포함한다 (한 구체예에서 리신 (K) 또는 아르기닌 (R), 추가 구체예에서 D399K, E356K, D356K 또는 E357K 치환; 그리고 또 다른 추가 구체예에서 D399K 또는 E356K 돌연변이). 추가 구체예에서 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 음전하를 띤 아미노산으로의 K409 또는 R409의 아미노산 치환을 추가로 포함한다 (한 구체예에서 글루탐산 (E) 또는 아스파르트산 (D); 추가 구체예에서 K409D 또는 R409D 돌연변이). 추가 구체예에서 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 음전하를 띤 아미노산으로의 K439 및/또는 K370의 아미노산 치환을 추가로 포함한다 (한 구체예에서 글루탐산 (E) 또는 아스파르트산 (D)).

한 구체예에서 대안적으로 WO2007/147901에 설명된 이종이량체화 접근법이 사용된다. 한 구체예에서 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 K253E, D282K 및 K322D 돌연변이를 포함하고 다른 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 D239K, E240K 및 K292D 돌연변이를 포함한다.

한 구체예에서 대안적으로 WO2007/110205에 설명된 이종이량체화 접근법이 사용된다.

그리고 이때

iii) 이중특이성 항체는 돌연변이 I253A, H310A, 및 H435A 및 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G (넘버링은 Kabat의 EU 색인에 따름)를 포함하는 인간 IgG1 서브클래스의 불변 중쇄 영역을 포함하고; 그리고 이때

iv) 중쇄 불변 영역에서 T366W 돌연변이는 하나의 CH3 도메인에 포함되고 T366S, L368A, Y407V 돌연변이는 다른 하나의 CH3 도메인에 포함된다 (넘버링은 Kabat의 EU 색인에 따름).

그리고 이때

iv) 중쇄 불변 영역에서 S354C 및 T366W 돌연변이는 하나의 CH3 도메인에 포함되고 Y349C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이는 다른 하나의 CH3 도메인에 포함된다 (넘버링은 Kabat의 EU 색인에 따름).

본원에서 사용되는 용어 “VEGF”는 165개 아미노산의 인간 혈관 내피 세포 성장 인자 (인간 VEGF165의 전구체 서열: 서열 번호: 24의 아미노산 27-191; 아미노산 1-26은 신호 펩티드를 나타냄), 및 Leung, D.W., et al., Science 246 (1989) 1306-9; Houck et al., Mol. Endocrin. 5 (1991) 1806 -1814; Keck, P.J., et al., Science 246 (1989) 1309-12 및 Connolly, D.T., et al., J. Biol. Chem. 264 (1989) 20017-24에 설명되어 있는 관련 121, 189, 및 206개 혈관 내피 세포 성장 인자 아이소형인 인간 혈관 내피 성장 인자 (VEGF/VEGF-A); 그리고 이러한 성장 인자의 자연 발생 대립형질 및 가공 형태를 지칭한다. VEGF는 종양 및 안내 장애와 관련된 정상 및 비정상 신생혈관형성 및 혈관신생의 조절에 관여한다 (Ferrara, N., et al., Endocr. Rev. 18 (1997) 4-25; Berkman, R.A., et al., J. Clin. Invest. 91 (1993) 153-159; Brown, L.F., et al., Human Pathol. 26 (1995) 86-91; Brown, L.F., et al., Cancer Res. 53 (1993) 4727-4735; Mattern, J., et al., Brit. J. Cancer. 73 (1996) 931-934; 및 Dvorak, H.F., et al., Am. J. Pathol. 146 (1995) 1029-1039). VEGF는 여러 출처에서 단리된 동종이량체 당단백질이며 여러 아이소형을 포함한다. VEGF는 내피 세포에 대해 고도로 특이적인 유사분열 활성을 나타낸다. VEGF 길항제/억제제는 VEGF의 수용체 VEGFR에 대한 결합을 억제한다. 공지된 VEGF 길항제/억제제는 WO2014/009465에 기재된 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 “ANG-2”는 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2) (대안적으로 ANGPT2 또는 ANG2로 약칭됨) (서열 번호: 25)를 지칭하며, 이는 Maisonpierre, P.C., et al, Science 277 (1997) 55-60 및 Cheung, A.H., et al., Genomics 48 (1998) 389-91에 설명되어 있다. 안지오포이에틴-1 (서열 번호: 26) 및 -2는 혈관 내피 내에서 선택적으로 발현되는 티로신 키나아제 계열인 Ties에 대한 리간드로서 발견되었다 (Yancopoulos, G.D., et al., Nature 407 (2000) 242-48). 현재 안지오포이에틴 계열의 4가지 최종 구성원들이 존재한다. 안지오포이에틴-3 및 -4 (Ang-3 및 Ang-4)는 마우스와 사람에서 광범위하게 갈라져나온 동일한 유전자 좌위의 대응물들을 나타낼 수 있다 (Kim, I., et al., FEBS Let, 443 (1999) 353-56; Kim, I., et al., J Biol Chem 274 (1999) 26523-28). ANG-1 및 ANG-2는 최초에 조직 배양 실험에서 각각 효능제 및 길항제로 확인되었다 (ANG-1은: Davis, S., et al., Cell 87 (1996) 1161-69를; 그리고 ANG-2는: Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60를 참조). 공지된 모든 안지오포이에틴은 주로 수용체 TIE2 (서열 번호: 27)에 결합하고, Ang-1과 -2는 모두 3nM (Kd)의 친화도로 TIE2에 결합한다 (Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60). ANG2 길항제/억제제는 ANG2의 수용체 TIE2에 대한 결합을 억제한다. 공지된 ANG2 길항제/억제제는 WO2014/009465에 기재된 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체를 포함한다.

본 발명의 이중특이성 항체의 항원 결합 부위는 항원에 대한 결합 부위의 친화도에 다양한 정도로 기여하는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)을 내포한다. 3개의 중쇄 가변 도메인 CDR (CDRH1, CDRH2 및 CDRH3) 및 3개의 경쇄 가변 도메인 CDR (CDRL1, CDRL2 및 CDRL3)이 존재한다. CDR 및 프레임워크 영역들 (FR)의 범위는 해당 영역들이 서열 간의 변이성에 따라 정의된 컴파일된 아미노산 서열 데이터베이스와 비교하여 결정된다.

본 발명의 항체는 하나 이상의 면역글로불린 클래스의 인간 기원으로부터 유래된 면역글로불린 불변 영역들을 포함하며, 이때 이러한 면역글로불린 클래스는 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE 클래스를 포함하고, IgG 및 IgA의 경우에는 이들의 서브클래스, 특히 IgG1 및 IgG4를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물”은 단일 아미노산 조성물의 항체 분자 제제를 지칭한다.

용어 "키메라 항체"는 하나의 공급원 또는 종으로부터의 가변 영역, 즉 결합 영역 및 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래된 불변 영역의 적어도 일부를 포함하고, 일반적으로 재조합 DNA 기술에 의해 제조된 항체를 지칭한다. 뮤린 가변 영역 및 인간 불변 영역을 포함하는 키메라 항체가 바람직하다. 본 발명에 포함되는 "키메라 항체"의 다른 바람직한 형태는 특히 C1q 결합 및/또는 Fc 수용체 (FcR) 결합과 관련된 본 발명에 따른 특성을 생성하기 위해 불변 영역이 최초 항체의 불변 영역으로부터 변형되거나 변경된 것이다. 이러한 키메라 항체는 "클래스-전환 항체"로도 지칭된다. 키메라 항체는 면역글로불린 가변 영역을 인코딩하는 DNA 단편 및 면역글로불린 불변 영역을 인코딩하는 DNA 단편을 포함하는 발현된 면역글로불린 유전자의 생성물이다. 키메라 항체를 생산하는 방법은 통상적인 재조합 DNA를 포함하고 유전자 형질감염 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Morrison, S.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855; US　5,202,238 및 US　5,204,244 참조.

용어 "인간화 항체"는 프레임워크 또는 "상보성 결정 영역"(CDR)이 모 면역글로불린의 것과 비교하여 상이한 특이성의 면역글로불린의 CDR을 포함하도록 변형된 항체를 지칭한다. 바람직한 구체예에서, "인간화 항체"를 제조하기 위해 뮤린 CDR이 인간 항체의 프레임워크 영역에 이식된다. 예를 들어, Riechmann, L., et al., Nature 332 (1988) 323-327; 및 Neuberger, M.S., et al., Nature 314 (1985) 268-270 참조. 특히 바람직한 CDR은 키메라 항체에 대해 상기 언급된 항원을 인식하는 서열들을 나타내는 것들에 해당한다. 본 발명에 포함되는 "인간화 항체"의 다른 형태는 특히 C1q 결합 및/또는 Fc 수용체 (FcR) 결합과 관련된 본 발명에 따른 특성을 생성하기 위해 불변 영역이 최초 항체의 불변 영역으로부터 추가로 변형되거나 변경된 것이다.

본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열들로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 한다. 인간 항체는 당업계에 잘 알려져 있다 (van Dijk, M.A., and van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Chem. Biol. 5 (2001) 368-374). 인간 항체는 또한 면역화시 내인성 면역글로불린 생산 없이 인간 항체의 전체 레퍼토리 또는 선택부분을 생산할 수 있는 형질전환 동물 (예: 마우스)에서 생산될 수 있다. 이러한 생식계열 돌연변이 마우스에 인간 생식계열 면역글로불린 유전자 어레이를 전달하면 항원 공격시 인간 항체를 생산하게 될 것이다 (예를 들어, Jakobovits, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 2551-2555; Jakobovits, A., et al., Nature 362 (1993) 255-258; Brueggemann, M., et al., Year Immunol. 7 (1993) 33-40 참조). 인간 항체는 파지 디스플레이 라이브러리에서도 생산될 수 있다 (Hoogenboom, H.R., and Winter, G., J. Mol. Biol. 227 (1992) 381-388; Marks, J.D., et al., J. Mol. Biol. 222 (1991) 581-597). Cole, A., et al. 및 Boerner, P., et al.의 기술들 또한 인간 모노클로날 항체들의 제조에 이용 할 수 있다 (Cole, A., et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Liss, A.L., p. 77 (1985); and Boerner, P., et al., J. Immunol. 147 (1991) 86-95). 본 발명에 따른 키메라 및 인간화 항체에 대해 이미 언급된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 본 발명에 따른 성질들을 생성하기 위해 불변 영역에서 변형된 항체들, 특히 C1q 결합 및/또는 FcR 결합과 관련하여, 예를 들어, "클래스 전환"에 의해, 즉 Fc 부분의 변경 또는 돌연변이(예: IgG1에서 IgG4로 및/또는 IgG1/IgG4 돌연변이)에 의해 변형된 항체들을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "재조합 항체"는, NS0 또는 CHO 세포와 같은 숙주 세포로부터 또는 인간 면역글로불린 유전자에 대해 형질전환된 동물 (예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체 또는 숙주 세포 내에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체와 같이, 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체를 포함하는 것으로 한다. 이러한 재조합 항체는 재배열된 형태의 가변 및 불변 영역을 가진다. 본 발명에 따른 재조합 항체는 생체내 체세포 과돌연변이를 거친 것이다. 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래하며 이와 관련되어 있지만 생체내 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.

본원에 사용된 "가변 도메인" (경쇄(VL)의 가변 도메인, 중쇄(VH)의 가변 도메인)은 항체를 항원에 결합시키는데 직접적으로 관여하는 경쇄와 중쇄 쌍 각각을 나타낸다. 가변 인간 경쇄 및 중쇄의 도메인은 동일한 일반 구조를 가지며 각 도메인은, 3개의 "초가변 영역" (또는 상보성 결정 영역, CDR)에 의해 연결되어 있고 그 서열들이 광범위하게 보존되는 4개의 프레임워크(FR) 영역을 포함한다. 프레임워크 영역은 b-쉬트 입체형태를 채택하며 CDR은 b-쉬트 입체형태를 연결하는 루프를 형성할 수 있다. 각 사슬의 CDR은 프레임워크 영역에 의해 3차원 구조로 유지되고 다른 사슬의 CDR과 함께 항원 결합 부위를 형성한다. 항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 영역은 본 발명에 따른 항체의 결합 특이성/친화도에서 특히 중요한 역할을 하므로 본 발명의 또 다른 목적을 제공한다.

본원에서 사용되는 용어 "초가변 영역" 또는 "항체의 항원 결합 부분"은 항원 결합을 담당하는, 항체의 아미노산 잔기들을 지칭한다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"의 아미노산 잔기들을 포함한다. "프레임워크"또는 "FR"영역은 본원에 정의된 초가변 영역 잔기들 이외의 가변 도메인 영역들이다. 따라서, 항체의 경쇄 및 중쇄는 N-에서 C-말단으로 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각 사슬의 CDR들은 이러한 프레임워크 아미노산에 의해 분리된다. 특히 중쇄의 CDR3는 항원 결합에 가장 많이 기여하는 영역이다. CDR 및 FR 영역은 Kabat의 표준 정의에 따라 결정된다 (E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)).

용어 "전장 항체"는 2개의 "전장 항체 중쇄" 및 2개의 "전장 항체 경쇄"로 이루어진 항체를 나타낸다. "전장 항체 중쇄"는 N-말단에서 C-말단 방향으로 항체 중쇄 가변 도메인(VH), 항체 중쇄 불변 도메인 1(CH1), 항체 힌지 영역(HR), 항체 중쇄 불변 도메인 2(CH2) 및 항체 중쇄 불변 도메인 3(CH3)으로 구성된 (약칭 VH-CH1-HR-CH2-CH3); 그리고 서브클래스 IgE의 항체의 경우 선택적으로 항체 중쇄 불변 도메인 4(CH4)으로 구성된 폴리펩티드이다. 바람직하게는 "전장 항체 중쇄"는 N-말단에서 C-말단 방향으로 VH, CH1, HR, CH2 및 CH3로 구성된 폴리펩티드이다. "전장 항체 경쇄"는 N-말단에서 C-말단 방향으로 항체 경쇄 가변 도메인(VL) 및 항체 경쇄 불변 도메인(CL)으로 구성된 폴리펩티드이며, VL-CL로 약칭된다. 항체 경쇄 불변 도메인(CL)은 κ(카파) 또는 λ (람다) 일 수 있다. 2개의 전장 항체 사슬은 CL 도메인과 CH1 도메인 사이 및 전장 항체 중쇄의 힌지 영역들 사이의 폴리펩티드간 이황화 결합을 통해 함께 연결된다. 전형적인 전장 항체의 예는 IgG (예: IgG 1 및 IgG2), IgM, IgA, IgD 및 IgE와 같은 천연 항체이다. 본 발명에 따른 전장 항체는 단일 종, 예를 들어 인간에서 유래할 수 있고, 또는 이들은 키메라화 또는 인간화 항체일 수 있다. 본 발명에 따른 전장 항체는 VH와 VL 쌍에 의해 각각 형성된 2개의 항원 결합 부위를 포함하며, 이들 둘 모두 동일한 항원에 특이적으로 결합한다. 상기 전장 항체의 중쇄 또는 경쇄의 C-말단은 상기 중쇄 또는 경쇄의 C-말단에 있는 마지막 아미노산을 나타낸다. 상기 전장 항체의 중쇄 또는 경쇄의 N-말단은 상기 중쇄 또는 경쇄의 N-말단에 있는 마지막 아미노산을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "불변 영역"은 가변 영역 이외의 항체 도메인들의 합을 나타낸다. 불변 영역은 항원의 결합에 직접적으로 관여하지 않지만 다양한 이펙터 기능을 나타낸다. 항체는 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열에 따라 다음과 같이 분류된다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 그리고 이들중 몇몇은 서브클래스, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4, IgA1, 및 IgA2로 더욱 세분될 수 있다. 다른 클래스의 항체들에 상응하는 중쇄 불변 영역들은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 불린다. 5가지 항체 클래스 모두에서 발견될 수 있는 경쇄 불변 영역을 κ (카파) 및 λ (람다) 라고 한다.

본원에서 사용된 용어 "인간 출처로부터 유래된 불변 영역" 또는 "인간 불변 영역"은 서브클래스 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 인간 항체의 불변 중쇄 영역 및/또는 불변 경쇄 카파 또는 람다 영역을 의미한다. 이러한 불변 영역들은 해당 분야에 잘 알려져 있으며 예를 들어, Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)에 설명되어 있다 (또한 예를 들어, Johnson, G., and Wu, T.T., Nucleic Acids Res. 28 (2000) 214-218; Kabat, E.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72 (1975) 2785-2788 참조). 본원에서 위치 및 돌연변이의 넘버링은 Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)에 따른 EU 넘버링 체계 (EU 색인)이 사용되며 “Kabat의 EU 색인에 따른 넘버링”으로 지칭된다.

한 구체예에서 본 발명에 따른 이중특이성 항체는 (인간 IgG1 서브클래스에서 유래된) 인간 IgG1 서브클래스의 불변 영역을 가진다. 그러나, Fc 영역의 C-말단 리신 (Lys447), 또는 C-말단 글리신 (Gly446) 및 C-말단 리신 (Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.

한 구체예에서 본원에 기재된 이중특이성 항체는 IgG1 아이소형/서브클래스이고 서열 번호: 23의 불변 중쇄 도메인 또는 서열 번호: 17의 중쇄 아미노산 서열의 그리고 서열 번호: 18의 중쇄 아미노산 서열의 불변 부분들을 포함한다. 한 구체예에서 추가적으로 C-말단 글리신 (Gly446)이 존재한다. 한 구체예에서 추가적으로 C-말단 글리신 (Gly446) 및 C-말단 리신 (Lys447)이 존재한다.

명시적으로 다른 언급이 없는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은, Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, (1991), NIH Publication 91-3242에 설명되어 있는 EU 넘버링 체계, 소위 Kabat의 EU 색인에 따른다.

한 구체예에서 본 발명에 따른 이중특이성 항체는 돌연변이 L234A (Leu235Ala), L235A (Leu234Ala) 및 P329G (Pro329Gly)가 있는 인간 IgG1 서브클래스이다. 이러한 항체는 감소된 FcR 결합을 갖는다 (특히 이들은 FcRγI, FcRγII 및 FcRγIII에 더 이상 결합을 나타내지 않음). 이는 특히 예를 들어 혈전증과 같은 잠재적인 부작용을 줄이는데 유용하다 (Meyer, T., et al., J. Thromb. Haemost. 7 (2009) 171-81).

기술된 Pro329Ala 돌연변이는 FcγRIIIa 샌드위치 상호작용의 2/3만을 제거하지만, 본 발명에 따른 항체의 Pro329Gly는 FcγRIII에 대한 Fc 부분의 결합을 완전하게 부여한다. 이는 Fcγ에 대한 결합이 ADCC(항체 의존성 세포 독성)에 관여하여 세포 사멸을 초래하여 암 질환 치료에 도움이 될 수 있지만 다른 혈관 또는 면역 질환의 항체 기반 치료에 심각한 부작용을 일으킬 수 있기 때문에 특히 유용하다. 따라서 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G를 갖는 IgG1 서브클래스 및 돌연변이 S228P, L235E 및 P329G를 갖는 IgG4 서브클래스의 본 발명에 따른 항체는 둘 다 FcRγI, FcRγII 및 FcRγIII에 대한 결합을 더 이상 나타내지 않기 때문에 특히 유용하다.

제제, 예를 들어, 약학 제제 또는 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체의 "유효량"은 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량으로 그리고 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.

본 발명의 한 구체예에서 본원에 기재된 이중특이성 항체, 약물 또는 약학 제제는 유리체내 적용을 통해, 예를 들어, 유리체내 주사를 통해 투여된다 ("유리체내로” 투여된다) 이는 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, Ritter et al., J. Clin. Invest. 116 (2006) 3266-76; Russelakis-Carneiro et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 25 (1999) 196-206; 및 Wray et al., Arch. Neurol. 33 (1976) 183-5 참조.

일부 구체예들에서, 본 발명의 치료 키트는 약물 또는 약학 제제에 존재하는 상기 기재된 이중특이성 항체의 하나 이상의 용량, 약물 또는 약학 제제의 유리체내 주사에 적합한 장치, 및 주사를 수행하기에 적합한 대상체 및 프로토콜을 상세히 설명하는 설명서를 포함할 수 있다. 이들 구체예들에서, 약물 또는 약학 제제는 일반적으로 유리체내 주사를 통해 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 이는 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, Ritter et al., J. Clin. Invest. 116 (2006) 3266-76; Russelakis-Carneiro et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 25 (1999) 196-206; 및 Wray et al., Arch. Neurol. 33 (1976) 183-5 참조.

선택된 투여 경로에 관계없이, 본원에 기재된 이중특이성 항체는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용되는 투여 형태로 제형화된다.

한 구체예는 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 안구 혈관 질환의 치료 방법 또는 이의 치료에 사용되는 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제)이며, 이때 항체는 소프트웨어 툴의 결정에 따라 투여된다.

또 다른 구체예는 nAMD를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정을 제공하는 방법으로서, 이 방법은 다음 단계를 포함한다:

컴퓨팅 시스템에서 환자의 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)을 포함하는 환자 데이터 및 선택적으로 새로운 황반 출혈의 평가에 대한 정보를 수신하는 단계;

수신된 환자 데이터를 기반으로 컴퓨팅 시스템을 사용하여 각 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지하는 단계; 및

nAMD, DME 또는 RVO에 따른 황반 부종과 같은 다양한 안구 혈관 질환에 대해 본원에 기재된 기준에 기초하여 투약 간격으로부터 PTI를 생성하는 단계.

또 다른 구체예는 이러한 방법의 실시를 위한/실시에 사용하기 위한 컴퓨터 장치/컴퓨팅 시스템이다.

아미노산 서열들의 설명

이하에서 본 발명의 구체예들을 나열한다:

1.인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체 (또는 이중특이성 항체를 포함하는 약물 또는 약학 제제, 또는 이러한 약물의 제조에 사용되는 이중특이성 항체)로서, 신생혈관 AMD (nAMD) 및 당뇨병성 황반 부종 (DME)에서 선택된 안구 혈관 질환 또는 신생혈관 AMD (nAMD) 및 당뇨병성 황반 부종 (DME)에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자의 치료에 사용되며, 이때 치료는 맞춤 치료 간격 (PTI)을 포함하는, 이중특이성 항체.

2.구체예 1에 있어서, 신생혈관 노화-관련 황반 변성 (nAMD) 또는 nAMD를 앓고 있는 환자의 치료에 사용되는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제).

3.구체예 2에 있어서, 치료는 맞춤 치료 간격을 포함하는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제), 이때

v) nAMD 활성으로 인한 새로운 황반 출혈의 존재,

c) 이후 환자는

i) 20주차에 질환 활성도 기준을 충족하는 환자는 20주차부터 이후 Q8W 투약 간격으로 치료받게 될 것이며 (20주차에 1차 Q8W 투여);

ii) 24주차에 질환 활성도 기준을 충족하는 환자는 24주차부터 이후 Q12W 투약 간격으로 치료받게 될 것이며 (24주차에 1차 Q12W 투여); 그리고

iii) 20주차 및 24주차에 질환 활성도 기준을 충족하지 않는 환자는 28주차부터 이후 Q16W 투약 간격으로 치료받게 됨 (28주차에 1차 Q16W 투여).

4.구체예 3에 있어서, 맞춤 치료 간격은 60주차 이후 연장, 단축 또는 유지될 것인, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제), 이때

iii) 새로운 황반 출혈 없음;

b) 간격은

또는

다음 기준 중 2개 이상을 충족하거나 하나의 기준에 새로운 황반 출혈이 포함되는 경우 8주 간격으로 단축됨:

iii) 새로운 황반 출혈.

5.구체예 1에 있어서, 당뇨병성 황반 부종 (DME) 또는 DME를 앓고 있는 환자의 치료에 사용되는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제).

6. 구체예 5에 있어서, 치료는 맞춤 치료 간격 (PTI)을 포함하는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제), 이때

이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

ii) 다음의 경우 간격은 유지될 것이며:

- CST가 > 10% 감소한 경우, 또는

iii) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:

이때 참조 최적 교정 시력 (BCVA)은 임의의 선행 투약 방문시 수득된 3개의 최적 BCVA 점수들의 평균임.

7. 구체예 6에 있어서, 투약 간격은 4주 증분만큼 최대 매 16주 (Q16W) 및 최소 Q4W로 조정될 수 있는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제).

8. 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체로서, 망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종에서 선택된 안구 혈관 질환, 망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자들의 치료에 사용되고, 이때 치료는 맞춤 치료 간격 (PTI)을 포함하는 이중특이성 항체, 이때

이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

CST 값이 > 10% 감소한 경우; 또는

CST 값이 ≤10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우;

iv) 다음의 경우 간격은 Q4W까지 단축되고,

9. 구체예 8에 있어서, 투약 간격은 최대 매 16주 (Q16W) 및 최소 Q4W로 조정될 수 있는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제).

10. 구체예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이성 항체는 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이성 2가 항-VEGF/ANG2 항체인, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제), 이때

그리고 이때

iii) 이중특이성 항체는 돌연변이 I253A, H310A, 및 H435A 및 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G (넘버링은 Kabat의 EU 색인에 따름)를 포함하는 인간 IgG1 서브클래스의 불변 중쇄 영역을 포함함.

11. 구체예 10에 있어서,

ii) ANG-2에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인 VH로서 서열 번호: 15의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제).

12. 구체예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이성 항체는 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함하는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제).

13. 구체예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항체는 파리시맙인, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제).

14. 구체예 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항체는 (각 치료시) 약 5 내지 7 mg의 용량으로 투여되는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제).

15. 구체예 8 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항체는 (각 치료시) 약 6 mg의 용량으로 투여되는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제).

16. 구체예 14 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항체는 약 120 mg/ml의 농도로 투여되는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제).

17. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자는 항-VEGF 치료제로 이전에 치료받은 적이 없는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제).

18. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자는 항-VEGF 치료제로 이전에 치료받은 적이 있는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제).

19. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 항체는 소프트웨어 툴의 결정에 따라 투여되는, 이중특이성 항체 (약물 또는 약학 제제).

20. nAMD를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정을 제공하는 방법으로서, 이 방법은 다음 단계를 포함하고:

컴퓨팅 시스템에서 환자의 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)을 포함하는 환자 데이터 및 선택적으로 새로운 황반 출혈의 평가에 대한 정보를 수신하는 단계; 및

투약 간격으로부터 PTI를 생성하는 단계, 이때

iii) 새로운 황반 출혈 없음,

b) 간격은

또는

i) 최종 2회 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 50 μm 또는 투약 방문 최저 측정값과 비교하여 ≥ 75 μm의 CST 증가;

ii) 최종 2회 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소 또는 투약 방문 최고 측정값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소;

iii) 새로운 황반 출혈.

21. DME를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정을 제공하는 방법으로서, 이 방법은 다음 단계를 포함하고:

컴퓨팅 시스템에서 환자의 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)을 포함하는 환자 데이터를 수신하는 단계; 및

투약 간격으로부터 PTI를 생성하는 단계, 이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

ii) 다음의 경우 간격은 유지될 것이며:

- CST가 > 10% 감소한 경우, 또는

iii) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:

iv) CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우 간격은 8주 만큼 단축됨.

22. 망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정의 제공 방법으로서, 이 방법은 다음 단계를 포함하고:

투약 간격으로부터 PTI를 생성하는 단계, 이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

CST 값이 > 10% 감소한 경우; 또는

CST 값이 ≤10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우;

iv) 다음의 경우 간격은 Q4W까지 단축됨,

CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥ 10 글자 BCVA 감소가 있는 경우.

23. 구체예 20, 21 또는 22 중 어느 하나에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함하는, 방법:

컴퓨팅 시스템에서 업데이트된 환자 데이터를 수신하는 단계;

업데이트된 환자 데이터에 기초하여 컴퓨팅 시스템을 사용하여 투약 간격을 지속적으로 업데이트하거나 유지하는 단계; 및

업데이트되거나 유지된 투약 간격에 기초하여 시각화, 사용자 인터페이스 또는 알림을 생성하는 단계.

24. (nAMD 치료를 위한), 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정의 용도로서, 이때 다음 단계에 의해 컴퓨팅 시스템이 PTI를 생성하는 용도:

수신된 환자 데이터에 기초하여 각 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지하는 단계;

이때

iii) 새로운 황반 출혈 없음,

b) 간격은

또는

iii) 새로운 황반 출혈.

25. (DME 치료를 위한), 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정의 용도로서, 이때 다음 단계에 의해 컴퓨팅 시스템이 PTI를 생성하는 용도:

환자의 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)을 포함하는 환자 데이터를 수신하는 단계; 및

이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

ii) 다음의 경우 간격은 유지될 것이며:

- CST가 > 10% 감소한 경우, 또는

iii) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:

26. (망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종의 치료를 위한) 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정의 용도로서, 이때 다음 단계에 의해 컴퓨팅 시스템이 PTI를 생성하는 용도:

이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

CST 값이 > 10% 감소한 경우; 또는

CST 값이 ≤10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우;

iv) 다음의 경우 간격은 Q4W까지 단축됨,

이하에서 본 발명의 구체예들을 나열한다:

1. 신생혈관 AMD (nAMD) 및 당뇨병성 황반 부종 (DME)에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자들의 치료 방법으로서, 이 방법은 인간 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 그리고 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때 치료는 맞춤 치료 간격 (PTI)을 포함하는, 방법.

2. 구체예 1에 있어서, 안구 혈관 질환은 신생혈관 노화-관련 황반 변성 (nAMD)인, 방법.

3. 구체예 2에 있어서, 치료는 맞춤 치료 간격을 포함하는 방법으로서, 이때

v) nAMD 활성으로 인한 새로운 황반 출혈의 존재,

c) 이후 환자는

iii) 20주차 및 24주차에 질환 활성도 기준을 충족하지 않는 환자는 28주차부터 이후 Q16W 투약 간격으로 치료받게 됨 (28주차에 1차 Q16W 투약).

4. 구체예 3에 있어서, 맞춤 치료 간격은 60주차 이후 연장, 단축 또는 유지될 것인, 방법, 이때

iii) 새로운 황반 출혈 없음;

b) 간격은

또는

iii) 새로운 황반 출혈.

5. 구체예 1에 있어서, 당뇨병성 황반 부종 (DME) 또는 DME를 앓고 있는 환자의 치료에 사용되는, 방법.

6. 구체예 5에 있어서, 치료는 맞춤 치료 간격 (PTI)을 포함하는 방법으로서, 이때

이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

ii) 다음의 경우 간격은 유지될 것이며:

- CST가 > 10% 감소한 경우, 또는

iii) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:

7. 구체예 6에 있어서, 투약 간격은 4주 증분만큼 최대 매 16주 (Q16W) 및 최소 Q4W로 조정될 수 있는, 방법.

8. 망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자들의 치료 방법으로서, 이 방법은 인간 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 그리고 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때 치료는 맞춤 치료 간격 (PTI)을 포함하고, 이때

이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

CST 값이 > 10% 감소한 경우; 또는

CST 값이 ≤10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우;

iv) 다음의 경우 간격은 Q4W까지 단축되고,

9. 구체예 8에 있어서, 투약 간격은 최대 매 16주 (Q16W) 및 최소 Q4W로 조정될 수 있는, 방법.

10. 구체예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이성 항체는 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이성 2가 항-VEGF/ANG2 항체이고, 이때

그리고 이때

iii) 이중특이성 항체는 돌연변이 I253A, H310A, 및 H435A 및 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G (넘버링은 Kabat의 EU 색인에 따름)를 포함하는 인간 IgG1 서브클래스의 불변 중쇄 영역을 포함하는, 방법.

11. 구체예 10에 있어서,

ii) ANG-2에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인 VH로서 15의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.

12. 구체예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이성 항체는 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함하는, 방법.

13. 구체예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항체는 파리시맙인, 방법.

14. 구체예 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항체는 (각 치료시) 약 5 내지 7 mg의 용량으로 투여되는, 방법.

15. 구체예 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항체는 (각 치료시) 약 6 mg의 용량으로 투여되는, 방법.

16. 구체예 14 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항체는 약 120 mg/ml의 농도로 투여되는, 방법.

17. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자는 항-VEGF 치료제로 이전에 치료받은 적이 없는, 방법.

18. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자는 항-VEGF 치료제로 이전에 치료받은 적이 있는, 방법.

19. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 항체는 소프트웨어 툴의 결정에 따라 투여되는, 방법.

투약 간격으로부터 PTI를 생성하는 단계, 이때

iii) 새로운 황반 출혈 없음,

b) 간격은

또는

iii) 새로운 황반 출혈.

투약 간격으로부터 PTI를 생성하는 단계, 이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

ii) 다음의 경우 간격은 유지될 것이며:

- CST가 > 10% 감소한 경우, 또는

iii) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:

22. 망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정의 제공 방법으로서, 이 방법은 다음 단계를 포함하는, 방법:

투약 간격으로부터 PTI를 생성하는 단계, 이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

CST 값이 > 10% 감소한 경우; 또는

CST 값이 ≤10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우;

iv) 다음의 경우 간격은 Q4W까지 단축됨,

이때

iii) 새로운 황반 출혈 없음,

b) 간격은

또는

iii) 새로운 황반 출혈.

이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

ii) 다음의 경우 간격은 유지될 것이며:

- CST가 > 10% 감소한 경우, 또는

iii) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:

이때

i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고,

CST 값이 > 10% 감소한 경우; 또는

CST 값이 ≤10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우;

iv) 다음의 경우 간격은 Q4W까지 단축됨,

실시예

인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이성 항체를 이용한 혈관성 눈 질환 환자의 치료

실시예 1:

맞춤 치료 간격을 이용한, 신생혈관 노화-관련 황반 변성 (nAMD)을 앓고 있는 환자의 치료 효능 및 지속성

치료 경험이 없는 nAMD 환자에서 12- 및 16-주 간격으로 투여된 RO6867461 (파리시맙)의 효능을 연구하기 위한 초기의 2상, 52주 연구에서, 모든 환자들에 걸쳐 더 긴 지속 가능성 (재치료까지 시간이 더 길 가능성)을 볼 수 있었다. 다음 3개 군을 연구하였다:

-A군 (Q12W): 12주차까지 4주마다 6mg RO6867461 유리체강내(IVT) (4회 주사), 이어서 48주차까지 12주마다 6mg RO6867461 IVT (24주, 36주 및 48주차에 주사; 3회 주사)

-B군 (Q16W): 12주차까지 4주마다 6mg RO6867461 IVT (4회 주사), 이어서 48주차까지 16주마다 6mg RO6867461 IVT (28주 및 44주차에 주사; 2회 주사)

-C군 (비교군): 48주 동안 4주마다 0.5mg 라니비주맙 IVT(13회 주사) 하나의 눈만 연구 눈으로 선택될 것이다.

BCVA에 대한 결과는 도 5에 제시된다. 도 5는 12- 및 16-주차 간격의 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461 (파리시맙) 및 4-주 간격의 라니비주맙 (루센티스®) ((0.3 mg 용량으로 유리체내 투여됨))을 비교한 신생혈관 노화-관련 황반 변성 (nAMD) 환자들의 기준선으로부터 얻은 BCVA 증가를 보여준다.

nAMD로도 알려진 AMD에 따른 CNV 환자에서 이제 최대 16주 간격으로 투여되는 파리시맙 6mg 용량의 효능, 안전성, 지속성 및 약동학을 아플리버셉트 단독요법 Q8W와 비교하여 평가하게 될 후속 3상 연구가 시작되었다 (특정한 맞춤 치료 간격 (PTI) 일정 포함). 파리시맙은 약 120 mg/ml의 농도로 투여될 것이다.

구체적인 연구 목적 및 상응하는 평가변수를 표 1에 요약한다.

표 1 목표 및 해당 평가변수

표 1 목표 및 해당 평가변수 (계속)

표　1 목표 및 해당 평가변수 (계속)

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신생혈관 노화-관련 황반 변성 (nAMD) (습윤성 노화-관련 황반 변성 (습윤성 AMD)로도 불림)을 앓고 있는 환자들은 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함하는 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이성 항체 (이 항체 VEGFang2-0016 및 이의 생산은 또한 참조문헌으로 포함되는 WO2014/009465에 상세히 설명되어 있음)로 치료된다. 이 문헌에서 이러한 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체의 명칭은 RO6867461 또는 RG7716 또는 VEGFang2-0016, 또는 파리시맙이다. 치료의 활성 비교군으로서 예를 들어, 아플리버셉트가 사용될 것이다. 환자에는 항-VEGF 치료 경험이 없는 환자 (이전에, 예를 들어, 아플리버셉트 및/또는 라니비주맙 및/또는 다른 항-VEGF 치료제)로 항-VEGF 치료를 받은 적이 없음)가 포함된다. 6mg 용량의 유리체강내(IVT) 투여를 위한 RO6867461(파리시맙)의 무균, 무색 내지 갈색 빛의 보존제 없는 용액의 바이얼들이 사용된다.

연구 설계

이것은 nAMD를 가진 치료 경험이 없는 환자에게 최대 16주 간격으로 투여된 파리시맙의 효능, 안전성, 지속성 및 약동학을 조사하기 위한 다기관, 무작위, 활성 비교군, 이중-눈가림, 병렬 그룹, 112주 연구이다.

약 640명의 환자가 전세계적으로 등록되고 두 가지 치료 군 중 하나에 1:1 비율로 무작위 배정된다.

A군 (파리시맙 최대 Q16W) (n=320): A군으로 무작위 배정된 환자는 12주차까지 파리시맙 6mg을 IVT Q4W로 투여받는다 (4회 주사). 20주차에 질환 활성도에 대한 프로토콜 정의 평가에서는 활동성 질환 (그 기준은 아래 참조)이 있는 A군 환자는 해당 방문시 치료를 받고 Q8W 파리시맙 투여 요법을 계속해야 한다. 24주차에 질환 활성도에 대한 두 번째 프로토콜 정의 평가에서는 활동성 질환이 있는 A군의 환자 (20주차에 활동성 질환이 있어 파리시맙의 Q8W 투여 요법을 받는 환자 제외)는 해당 방문시 치료를 받고 Q12W 파리시맙 투여 요법을 계속해야 한다. 20주차 및 24주차에 프로토콜 정의 기준에 따라 활동성 질환이 없는 파리시맙 투여 환자는 Q16W 파리시맙 투여 요법으로 치료될 것이다. 환자는 20 및 24주차에 이루어진 질환 활성도 평가에 따라 60주차까지 8, 12 또는 16주마다 고정 요법으로 파리시맙을 계속 투여받게 된다. 60주차 (A군의 모든 환자가 파리시맙을 투여받게 되는 시기)부터 이후, A군의 모든 환자는 맞춤 치료 간격(PTI) 투여 요법(PTI 투여 기준에 대해서는 표 2 참조)에 따라 108주차까지 치료될 것이다.

B군 (비교군) (Q8W): B군에 무작위 배정된 환자들은 8주차까지 2 mg 아플리버셉트를 IVT Q4W로 투여 받고 (3회 주사), 이후 108주차까지 2 mg 아플리버셉트를 IVT Q8W로 투여받을 것이다.

2개 치료군 모두의 환자는 전체 연구 기간(112주) 동안 Q4W로 예정된 연구 방문을 완료한다. 연구 방문 시 2개 치료군 모두의 환자에게 거짓 절차를 시행할 것이며 치료군 간 눈가림을 유지하기 위한 연구 치료 투여는 없다.

도 1은 연구 설계의 개요를 나타낸다.

a 20 및 24주차에, 환자들은 질환 활성도 평가를 받게 될 것이다. 이 시점에서 질환 활성도의 해부학적 또는 기능적 징후가 있는 환자는 Q16W 투여보다는 각각 Q8W 또는 Q12W 투여를 받게 된다.

b 1차 평가변수는 40, 44 및 48주차의 평균을 기반으로 한 기준선으로부터의 BCVA 변화(4미터의 시작 거리에서 ETDRS 차트에서 평가됨)이다.

c 60주차 (A군의 모든 환자가 파리시맙을 투여받게 되는 시기)부터 A군의 환자는 PTI 투여 요법 (Q8W 내지 Q16W)에 따라 치료될 것이다.

BCVA=최적 교정 시력; ETDRS=조기 치료 당뇨병성 망막병증 연구; IVT=유리체내; PTI = 맞춤 치료 간격; Q8W=매 8주; Q12W=매 12주; Q16W=매 16주; W=주차.

한쪽 눈만 연구 눈으로 지정될 것이다. 두 눈이 모두 적격으로 간주되는 경우 (포함 및 제외 기준에 따라), (의학적 이유에 근거하여 연구자가 다른 쪽 눈이 연구 치료에 더 적합한 것으로 간주하지 않는 한) 스크리닝시 평가된 BCVA가 더 나쁜 눈이 연구 눈으로 선택될 것이다.

연구의 눈가림 요건을 충족하기 위해 시험기관당 최소 2명의 연구자가 있을 것이다. 각 환자의 치료 배정을 눈가림하고 안구 평가를 평가할 평가 의사로 최소 한 명의 연구자가 지정될 것이다. 적어도 한 명의 다른 연구자는 눈가림하지 않고 연구 치료를 수행할 것이다.

연구는 최대 28일 (-28일에서 -1일) 길이의 스크리닝 기간과 약 108주의 치료 기간, 이후 112주차에 최종 연구 방문 (최종 연구 치료제 투여 후 최소 28일)으로 구성된다.

20 및 24주차 질환 활성도 기준

다음 기준들 중 어느 하나가 충족되는 경우 20 및 24주차에 질환 활성도를 결정하게 될 것이다:

· 이전 2회 예정된 방문 (20주차 평가의 경우 12 및 16주차 그리고 24주차 평가의 경우 16 및 20주차)에 대한 평균 CST 값과 비교하여 > 50 μm의 CST 증가; 또는

· 이전 2회 예정된 방문 중 하나에서 기록된 최저 CST 값과 비교하여 ≥ 75 μm의 CST 증가; 또는

· nAMD 질환 활성도로 인한 (연구자가 결정), 이전 2회 예정된 방문에 대한 평균 BCVA 값과 비교하여 ≥5글자의 BCVA 감소; 또는

· nAMD 질환 활성도로 인한 (연구자가 결정), 이전 2회 예정된 방문 중 하나에서 기록된 최고 BCVA 값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소; 또는

· nAMD 활성으로 인한 (연구자가 결정) 새로운 황반 출혈의 존재

24주차시 추가 고려사항: 24주차에 위의 기준을 충족하지 않는 상당한 nAMD 질환 활성도가 있지만 연구자의 의견에 따라 치료가 정당하다고 판단되는 경우, A군에 무작위 배정된 환자는 24주차에 6mg의 파리시맙을 투여받고 계속해서 매주 12회 치료를 반복하여 받을 것이다. 20주차에 질환 활성도 기준을 충족하는, A군에 무작위 배정된 환자는 Q8W 투약 일정을 유지하고 24주차에 치료를 받지 않을 것이다. B군에 무작위 배정된 환자는 Q8W 투약 일정을 유지하고 24주차에 아플리버셉트를 받게 될 것이다.

맞춤 치료 간격 (PTI) 질환 활성도 기준

A군의 모든 환자가 파리시맙을 투여받기로 되어 있는 60주차부터 시작하여, A군 환자에 대한 연구 약물 투약 간격은 연구 약물 투약 방문시 이루어진 평가에 기초하여 연장될 것이다. A군 (및 각 알고리즘)에 대한 PTI 요법 단계 중의 연구 약물 투약 간격 결정은 표 2에 설명되어 있다. 이러한 결정은 환자가 약물을 투여받은 방문 데이터를 기반으로 이루어진다. 환자는 파리시맙 치료를 받지 않을 경우에는 연구 방문 시 거짓 절차를 받게 된다.

표　2 맞춤 치료 간격 알고리즘

위의 표 2에 요약된 바와 같이 맞춤 약물 치료 간격 결정을 위한 알고리즘은 각각 참조 CST 및 BCVA와 비교한 CST의 상대 변화 및 BCVA의 절대 변화, 그리고 새로운 황반 출혈의 평가/발견을 기반으로 한다.

알고리즘은 컴퓨팅 시스템 또는 장치에 의해 구현될 수 있다. 이러한 컴퓨팅 시스템 또는 장치는 웹 인터페이스, 모바일 앱, 소프트웨어 프로그램, 또는 임의의 임상 의사결정 지원 툴을 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자 CST 및 BCVA 점수는 맞춤 투약 간격 소프트웨어 툴의 웹 인터페이스에 업로드될 수 있다. 업로드된 CST 및 BVCA를 사용하여 이러한 툴은 자동으로 다음 투약 시간을 계산하고 출력할 수 있다. 이러한 툴은 투약 일정 또는 통지를 추가로 제공하고, 주어진 환자에 대한 투약 간격 변화의 시각자료를 모니터링 및 생성하고, 환자 그룹에 대한 투약 간격 변화의 시각자료를 생성하고, 수신된 CST 및 BCVA 데이터를 집계하여 경향을 결정하거나, 또는 이들의 조합을 제공할 수 있다.

투약 일정 또는 통지는 예정된 투약 방문(들) 일자를 달력에 표시하는 것 및 임상의 또는 환자에게 다가오는 투약 방문을 알리는 달력상의 알림을 포함할 수 있다. 투약 간격 변화의 시각자료에는 예를 들어 표 2의 개략도 표시가 포함될 수 있다. 한 사례에서, 환자의 투약 간격 조정을 한 색상으로 표시할 수 있고 환자의 직전 투약 간격 조정은 다른 색상으로 표시할 수 있다. 예를 들어, 환자는 먼저 간격을 4주 연장한 다음, 맞춤 치료 간격을 유지시킬 수 있다. 이 툴은 표 2에 있는 개략도의 "간격 유지" 영역을 녹색으로 표시하고 "간격 4주 연장"을 노란색으로 표시하여 환자의 맞춤 간격 진행에 대한 시각자료를 생성할 수 있다. 녹색은 환자의 가장 최근 간격 계산을 반영할 수 있고 노란색은 환자의 직전 간격 계산 결과를 나타낼 수 있다. 이러한 시각자료를 통해 이러한 툴 사용자는 환자의 질환 진행이 개선되고 있으나 이들의 치료 간격이 더 연장될 수 있을 정도로 개선되지는 않음을 빠르게 확인할 수 있다.

이러한 툴은 환자 및 투약 일정 데이터를 추가로 집계하고 집계된 데이터의 시각자료를 생성할 수 있다. 이러한 데이터 분석에는 앞서 설명한 색상 코딩 예와 유사한, 단일 환자에 대한 투약 변화에 관한 시각자료가 포함될 수 있다. 대안적으로, 시각자료는 환자 군들 전반에 걸친 투약 조정을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 한 시각자료는 어떤 환자가 간격 연장 중인지 그리고 어떤 환자가 간격 단축 중인지를 보여줄 수 있다. 이러한 시각자료는 환자 연령, 이전 치료, 질환 상태, 투여된 항체, 임상 시험군 등과 같은 다양한 특성에 따라 구성될 수 있다. 이 툴은 환자 CST 및 BCVA 데이터에서 시각자료를 집계하고 생성할 수도 있다. 이러한 시각자료는 종단 분석을 용이하게 하거나 생성할 수 있는 데이터의 추세를 보여줄 수 있다. 이러한 시각자료에는 알림, 플롯, 분석 워크플로우 인터페이스 또는 임의의 그래픽 인터페이스가 포함될 수 있다.

이러한 툴은 안구 평가 및 이미지에 대한 응답으로 또는 이와 함께 투약 일정 출력 또는 시각자료를 생성할 수 있다. 한 구체예에서, 이러한 툴은 환자 CST 또는 BVCA를 직접 계산할 수 있다. CST의 경우 이러한 툴은 안구 이미지를 수신하거나 직접 캡처할 수 있다. 이러한 툴은 안구 이미지로부터 CST를 계산하기 위해 이미지 분할, 이미지 인식 또는 기계 학습 기술을 추가로 사용할 수 있다. BCVA의 경우, 이러한 툴은 가상으로 안구 평가를 관리하여 사용자 인터페이스 또는 시선 추적 메커니즘을 통해 환자 사용자 입력값을 프롬프팅 및 수집할 수 있다. 대안적으로, 이러한 툴은 안구 평가 데이터를 수신, 저장 및 추적할 수 있다. 이러한 방식으로 이러한 툴은 각 환자의 질환 진행을 추적하고 그에 따라 투약 일정을 조정할 수 있다.

본 발명은 nAMD를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정을 제공하는 방법을 포함할 수 있으며, 이 방법은 다음 단계를 포함한다: 컴퓨팅 시스템에서, 환자의 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)을 포함하는 환자 데이터를 수신하는 단계; 수신된 환자 데이터를 기반으로 컴퓨팅 시스템을 사용하여 각 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지하는 단계; 및 투약 간격으로부터 PTI를 생성하는 단계. 예시적인 투약 간격은 다음 기준이 모두 충족되는 경우 4주 연장된다 (최대 Q16W까지): i) 최종 2회 연구 약물 투약 방문의 평균과 비교하여 안정한 CST, 이때 안정성은 연구중 약물 투약 방문 최저 측정값과 비교하여 30 μm 미만의 CST 변화 및 ≥ 50 μm의 CST 증가 없음으로 정의되고, ii) 최종 2회 연구 약물 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소 없음 및 연구중 약물 투약 방문 최고 측정값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소 없음, iii) 새로운 황반 출혈 없음. 예시적인 투약 간격은 다음 기준 중 하나가 충족되는 경우 4주 만큼 단축되거나 (최소 Q8W까지), 다음 기준 중 2개 이상이 충족되거나 하나의 기준에 새로운 황반 출혈이 포함되는 경우 8주 간격으로 단축된다: i) 최종 2회 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 50 또는 투약 방문 최저 측정값과 비교하여 ≥ 75 μm의 CST 증가, ii) 최종 2회 투약 방문 평균과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소 또는 투약 방문 최고 측정값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소, iii) 새로운 황반 출혈.

nAMD를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정을 제공하는 이러한 방법은, 컴퓨팅 시스템에서, 업데이트된 환자 데이터를 수신하는 단계; 이러한 컴퓨팅 시스템을 사용하여, 업데이트된 환자 데이터를 기반으로 투약 간격을 지속적으로 업데이트 또는 유지하는 단계; 및 업데이트된 또는 유지된 투약 간격을 기반으로 시각자료, 사용자 인터페이스 또는 알림을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 구체예는 또한 (nAMD의 치료를 위한) 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정의 사용을 포함하며, 이때 컴퓨팅 시스템은 환자의 CST 및 최적 교정 시력(BCVA)을 포함하는 환자 데이터를 수신하고; 및 각각의 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 수신된 환자 데이터를 기반으로 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지함으로써 PTI를 생성한다. 예시적인 투약 간격은 다음 기준이 모두 충족되는 경우 4주 연장된다 (최대 Q16W까지): i) 최종 2회 연구 약물 투약 방문의 평균과 비교하여 안정한 CST, 이때 안정성은 연구중 약물 투약 방문 최저 측정값과 비교하여 30 μm 미만의 CST 변화 및 ≥ 50 μm의 CST 증가 없음으로 정의되고, ii) 최종 2회 연구 약물 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소 없음 및 연구중 약물 투약 방문 최고 측정값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소 없음, iii) 새로운 황반 출혈 없음. 예시적인 투약 간격은 다음 기준 중 하나가 충족되는 경우 4주 만큼 단축되거나 (최소 Q8W까지), 다음 기준 중 2개 이상이 충족되거나 하나의 기준에 새로운 황반 출혈이 포함되는 경우 8주 간격으로 단축된다: i) 최종 2회 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 50 또는 투약 방문 최저 측정값과 비교하여 ≥ 75 μm의 CST 증가, ii) 최종 2회 투약 방문 평균과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소 또는 투약 방문 최고 측정값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소, iii) 새로운 황반 출혈.

안구 평가

안구 평가에는 다음이 포함되며 지정된 시점에 수행될 것이다:

· BCVA는 세 가지 Precision VisionTM 또는 Lighthouse 거리 시력 차트 세트를 사용하여 측정한다 (수정된 ETDRS 차트 1, 2 및 R). 연구자에게 VA 매뉴얼이 제공되었다. VA 검사자 및 VA 검사실 인증은 VA 검사가 수행되기 전에 얻었다. BCVA 검사자는 연구 눈 및 치료 배정에 대해 눈가림되며 굴절 및 BCVA 평가 (예를 들어, 시력 사양 매뉴얼)만을 수행할 것이다. BCVA 검사자는 또한 환자의 이전 방문들의 BCVA 문자 점수에 대해 눈가림되며 환자의 이전 방문들의 굴절 데이터만 알고 있었다. BCVA 검사자는 직접 환자 치료와 관련된 다른 작업을 수행할 수 없다.

· 저-휘도 BCVA, 4미터의 시작 거리에서 ETDRS 차트에서 평가, 저-휘도 최적 교정 시력 검사. 부록 4에 설명된 최적 교정 시력과 동일한 요건이 존재하지만; 저휘도 최적 교정 시력은 2.0 로그 단위 중성 밀도 필터(Kodak Wratten 2.0 중성 밀도 필터)를 해당 눈에 대한 최적 교정 이상으로 놓고 참가자에게 정상적으로 조명된 조기 치료 당뇨병성 망막병증 연구 차트를 읽게 하여 측정될 것이다.

· 양쪽 눈에 대한 치료 전 IOP (안압) 측정 (눈을 확장하기 전에 수행됨).

· 세극등 현미경검사 (전방 및 유리체 세포에 대한 점수 척도는, Foster CS, Kothari S, Anesi SD, et al. The Ocular and Uveitis Foundation preferred practice patterns of uveitis management. Surv Opthalmol 61 (2016)1-17 참조).

· 확장된 쌍안 간접 고배율 검안경.

· 손가락 계수 검사, 이어서 (필요한 경우) 눈가림되지 않은 치료 관리자에 의해 연구 눈에서만 연구 치료-후 15분 이내에 수행된 손 동작 및 빛 인식 검사.

· 연구 치료 방문시, 눈가림되지 않은 역할에 배정된 자격을 갖춘 직원이 30 (±　15) 분 이내에 연구 눈에서만 치료-후 IOP 측정 연구 치료 후 30 (±　15)분 후에도 안전 문제가 없는 경우 환자는 진료소를 떠날 수 있다. IOP 값이 치료 관리자에게 문제되는 경우 환자는 진료소에 남아 치료 관리자의 임상 판단에 따라 관리될 것이다. 유해 사례는 해당되는 경우 유해 사례 전자 사례 보고서 양식(eCRF)에 기록될 것이다.

환자에게 사용된 IOP 측정 방법은 연구 전반에 걸쳐 일관되게 유지되어야 한다.

안구 이미징

중앙 판독 센터(CRC(s))는 특정 연구 안구 이미지에 대한 중앙 판독 센터 매뉴얼 및 교육 자료를 시험기관들에 제공할 것이다. 연구 이미지를 얻기 전에 시험기관 직원, 검사 이미지, 시스템 및 소프트웨어 (해당되는 경우)는 중앙 판독 센터 매뉴얼에 명시된 대로 판독 센터에서 인증 및 검증을 받는다. 모든 안구 이미지 결과는 연구 시험기관에서 훈련된 시험기관 직원에 의해 수득되며 독립적인 분석 및/또는 저장을 위해 중앙 판독 센터(들)로 전달된다.

무작위 배정 후, 환자가 안구 이미징이 예정되어 있을 때 연구 방문을 놓치거나 예정된 방문시에 이미지를 촬영하지 않은 경우 (예: 장비 고장으로 인해) 환자가 참석하는 다음 예정된 방문에서 이미지를 얻어야 한다.

안구 이미지에는 다음이 포함된다:

· 양쪽 눈의 색안저 촬영 (CFP). 연구 현장에서 훈련된 직원에 의해 양쪽 눈에서 스테레오 컬러 안저 사진을 얻을 것이다. 안저 촬영은 활동 일정에서 지정된 간격으로 수행될 것이다.

· 양쪽 눈의 안저 형광 혈관조영술 (FFA) (실험실 샘플을 얻은 후 수행). 중앙 판독 센터의 인증을 받은 훈련된 직원이 연구 시험기관에서 양쪽 눈에 안저 형광 혈관조영술을 수행할 것이다. 안저 형광 혈관조영상은 프로토콜에 지정된 간격으로 수득될 것이다.

· 양쪽 눈의 스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영 (SD-OCT) 또는 스윕-소스 OCT (swept-source OCT, SS-OCT) 이미지.

· OCT-혈관조영술 (OCT-A) 능력이 있는 동의한 시험기관에서 양쪽 눈의 선택적 OCT-A.

· 혈관조영술 (ICGA) 능력이 있으며 동의한 선택된 시험기관에서 양쪽 눈의 선택적 ICGA (실험실 샘플을 얻은 후 수행). 인도시아닌 그린 혈관조영술 (ICGA)은 지정된 간격으로 중앙 판독 센터의 인증을 받은 숙련된 직원이 양쪽 눈에 대해 수행할 것이다.

결과

1차 효능 분석에는 무작위 배정된 치료에 따라 그룹화된 모든 무작위배정 환자가 포함되었다.

1차 효능 변수는 BCVA 변화이다. 1차 효능 분석은 예를 들어 반복 측정을 위한 혼합 모델(MMRM)을 사용하여 수행될 것이다.

최적 교정 시력

BCVA는 설명된 바와 같이 측정된다. 1차 효능 결과 측정은 다음과 같은 1차 효능 평가변수를 표시하는 도면에 도시되어 있다: 환자들에 대한 시간 경과에 따른 기준선으로부터 BCVA 변화. 서열 번호: 17, 서열 번호:　18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함하는 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461 (파리시맙) 은 (맞춤 치료 간격을 사용하여 A군에서 설명한 바와 같이 6.0 mg을 유리체내 투여) 예를 들어, 상기 설명된 연구 계획에 따른 B군 (아플리버셉트 (아일리아®) Q8W 투약)과 비교된다.

기준선으로부터 황반 중심부 두께 (CST) 변화 (연구 눈)

중요한 2차 평가변수는 기준선으로부터의 CST, 황반 중심부 두께 변화이다. CST (망막 두께도 포함)는 광 간섭 단층촬영 (OCT)을 통해 측정된다. 결과는, 서열 번호: 17, 서열 번호:　18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함하는 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461 (파리시맙) (맞춤 치료 간격을 사용하여 A군에서 설명한 바와 같이 6.0 mg을 유리체내 투여)에 대하여, 예를 들어, 상기 설명된 연구 계획에 따른 B군 (아플리버셉트 (아일리아®) Q8W 투약)과 비교한 시간 경과에 따른 CST 변화를 도시한 도면에 도시되어 있다.

이에 따라 추가적인 안구 평가 및 이미징 결과가 도시될 수 있다.

실시예 2:

맞춤 치료 간격을 이용한 당뇨병성 황반 부종(DME)을 앓고 있는 환자들의 이중특이성 항-VEGF/ANG2 치료의 효능 및 지속성

초기 II상에서는 당뇨병성 황반 부종 (DME)이 있는 환자를 대상으로 한 36주 연구에서 관련된 모든 환자에 비해 지속성이 더 길어질 어느 정도의 가능성 (재치료시까지의 시간이 더 길 가능성)을 볼 수 있었다. 3개 연구군은 다음과 같이 치료되었다: A군: 0.3 mg 라니비주맙 유리체내 (IVT); B군: 1.5 mg RO6867461 (파리시맙) IVT; C군: 6 mg RO6867461 (파리시맙) IVT.

RO6867461 (파리시맙, VA2)에 있어서 재치료까지의 시간이 더 길어질 가능성에 대한 결과는 도 6에 도시되어 있다. 도 6은 다음 두 가지 모두에 의해 평가된 질환 활성도를 기반으로 하여 투여가 중단된 후 (20주 또는 6개월 투여 후) DME 환자에서 재치료까지의 시간= 최종 유리체내(IVT) 투여 후 시간을 보여준다: ≥ 5 글자 만큼 BCVA 감소 및 ≥ 50 μm 만큼 CST 증가 (= 사건이 있는 환자). 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461(파리시맙)(6.0mg 또는 1.5mg 용량으로 유리체내 투여)을 라니비주맙(루센티스®)(0.3mg 용량으로 유리체강내 투여)과 비교했다.

DME 환자에서 RO6867461 (파리시맙)을 8주마다 (Q8W) 그리고 맞춤 치료 간격 (PTI) 요법을 사용하여 환자에게 투여한 경우 이의 효능, 안전성, 및 약동학을 아플리버셉트 (아일리아®) 단독요법과 비교하여 평가하는 후속 3상 연구가 시작되었다. 시각 기능에 대한 영향은 기준선으로부터의 최적 교정 시력 (BCVA) 변화(즉, ETDRS 글자의 수)를 측정하여 평가하게 될 것이다. 망막 해부학에 대한 효과는 DME 및 DR 결과를 모두 평가하기 위해 망막 이미징 (스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영 [SD-OCT], 색안저 사진 [CFPs], 안저 형광 혈관조영술 [FFA]), 및 기타 이미징 방식들에 의해 평가될 것이다. 또한 RO6867461의 안전성, 환자 보고 결과 (PRO), 및 약동학을 평가할 예정이다.

이 연구는 DME 환자에서 RO6867461을 Q8W 및 PTI 요법을 사용하여 투약한 경우 이의 효능, 안전성 및 약동학을 아플리버셉트(아일리아®) 단독요법과 비교하여 평가할 것이다. 구체적인 연구 목적 및 상응하는 평가변수를 표 3에 요약한다.

표　3 목표 및 해당 평가변수

표　3 목표 및 해당 평가변수 (계속)

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표　3 목표 및 해당 평가변수 (계속)

표　3 목표 및 해당 평가변수 (계속)

DME (예를 들어, 중심-관련 당뇨병성 황반 부종 (CI-DME))를 앓고 있는 환자들은 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함하는 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이성 항체 (이 항체 VEGFang2-0016 및 이의 생산은 또한 참조문헌으로 포함되는 WO2014/009465에 상세히 설명되어 있음)로 치료된다. 이 문헌에서 이러한 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체의 명칭은 RO6867461 또는 RG7716 또는 VEGFang2-0016, 또는 파리시맙이다. 치료의 활성 비교군으로서 예를 들어, 아플리버셉트가 사용될 것이다. 환자에는 항-VEGF 치료 경험이 없는 환자 (이전에, 예를 들어, 아플리버셉트 및/또는 라니비주맙 및/또는 다른 항-VEGF 치료제)로 항-VEGF 치료를 받은 적이 없음) 및 항-VEGF 치료제로 이전에 치료를 받은 환자들의 군이 포함된다. 6mg 용량의 유리체강내(IVT) 투여를 위한 RO6867461 (파리시맙)의 무균, 무색 내지 갈색 빛의 보존제 없는 용액의 바이얼들이 사용된다. RO6867461 (파리시맙)은 약 120 mg/ml의 농도로 투여될 것이다.

약 900명의 환자가 본 연구의 글로벌 등록 단계 동안 1:1:1 비율로 전 세계적으로 약 240개 연구 시험기관에서 3개 치료군 중 하나 (도 2 참조)에 무작위배정 될 것이다. 본 연구는 연구 눈에서 항-VEGF 요법을 경험하지 않은 DME 환자와 연구 눈에서 이전에 항-VEGF 요법으로 치료받은 환자를 무작위배정할 것이나, 단, 최종 치료가 1일차 방문 (1차 연구 치료) 이전 최소 3개월 전이어야 한다. 시험기관 연구자는 망막 전문가가 될 것이다.

연구 치료군은 다음과 같을 것이다 (또한 도 2 참조):

A군 (Q8W 투여): A군에 무작위 배정된 환자들은 6-mg IVT RO6867461 (파리시맙) 주사를 Q4W로 20주차까지, 이어서 6-mg IVT RO6867461 (파리시맙) 주사를 Q8W로 96주차까지 받게 될 것이며, 후속하여 100주차에 최종 연구 방문하게 될 것이다.

B군 (맞춤 치료 간격 PTI): B군에 무작위 배정된 환자들은 6-mg IVT RO6867461 (파리시맙) 주사를 Q4W로 최소 12주차까지, 이어서 6-mg IVT RO6867461 (파리시맙) 주사를 96주차까지 PTI 투여 (아래 PTI 투여 기준 참조) 받게 될 것이며, 후속하여 100주차에 최종 연구 방문하게 될 것이다.

C군 (비교군) (Q8W 투여): C군에 무작위 배정된 환자들은 2-mg IVT 아플리버셉트 주사를 Q4W로 16주차까지, 이어서 2-mg IVT 아플리버셉트 주사를 Q8W로 96주차까지 받게 될 것이며, 후속하여 100주차에 최종 연구 방문하게 될 것이다.

3개 치료군 모두의 환자는 전체 연구 기간(100주) 동안 Q4W에 예정된 연구 방문을 완료한다. 치료군 간의 눈가림을 유지하기 위해 해당 방문시 3개 치료군 모두의 환자들에게 거짓 절차가 투여될 것이다 (도 2-연구 치료 계획 참조).

한쪽 눈만 연구 눈으로 지정될 것이다. 두 눈이 모두 적격으로 간주되는 경우, 연구자가 다른 쪽 눈이 연구 치료에 더 적합한 것으로 간주하지 않는 한 스크리닝시 평가된 BCVA가 더 나쁜 눈이 연구 눈으로 선택될 것이다.

연구의 눈가림 요건을 충족하기 위해 시험기관당 최소 2명의 연구자가 있을 것이다. 각 환자의 치료 배정을 눈가림하고 안구 평가를 평가할 평가 의사로 최소 한 명의 연구자가 지정될 것이다. 적어도 한 명의 다른 연구자는 눈가림하지 않고 연구 치료를 수행할 것이다 (추가 눈가림 세부 정보는 섹션 4.2.2를 참조).

맞춤 치료 간격 (PTI) 군 (B군)의 환자들에 대한 치료 일정

본 섹션에서는 PTI 군의 투약 간격 결정에 대해 설명한다. 연구 약물 투약 방문은 환자가 파리시맙 (RO6867461)을 투여받도록 지정된 경우의 방문이다.

연구 약물 투약 간격 결정

PTI 군 (B군)에 무작위 배정된 환자는 환자의 12주차 방문시 또는 그 이후의 CST가 소정의 참조 CST 역치 (Spectralis SD-OCT의 경우 CST <325μm 또는 Cirrus SD-OCT 또는 Topcon SD-OCT의 경우 <315μm)를 충족할 때까지 Q4W 투약 간격으로 파리시맙으로 치료될 것이다. 참조 CST는 간격 결정-수행을 위해 연구 약물 투약 방문시에 사용된다.

환자의 초기 참조 CST가 설정된 후, 이들의 연구 약물 투약 간격은 초기 Q8W 투약 간격까지 4주 만큼 증가될 것이다. 이 시점부터 이후 연구 약물 투약 간격은 연구 약물 투약 방문시 이루어진 평가를 기반으로 연장, 단축 또는 유지될 것이다.

도 3은 참조 CST 및 참조 BCVA와 비교한 CST 및 BCVA의 상대적 변화를 기반으로 하는 간격 결정 수행을 위한 알고리즘을 설명한다. 도 3에서 * 및 **는 다음을 의미한다:

* 참조 황반 중심부 두께 (CST): 초기 CST 역치 기준이 충족될 때의 CST 값. CST가 2회 연속 투약 방문에 대한 이전 참조 CST로부터 > 10% 감소하고 수득된 값들이 30 μm 이내인 경우 참조 CST가 조정된다. 나중 방문에서 얻은 CST 값은 해당 방문시 즉시 시작하여 새 참조 CST로 사용될 것이다.

** 참조 최적 교정 시력 (BCVA):　 임의의 이전 연구 약물 투약 방문에서 얻은 3개 최적 BCVA 점수의 평균.

모든 비교는 참조 CST* 및 참조 BCVA**에 대해 이루어진다. 약물 투약 방문으로부터 얻은 CST 및 BCVA 데이터에 기반한 약물 투약 간격 결정.

간격 4주 연장:

· CST 값이 *10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥ 10글자 BCVA 감소가 없는 경우

간격 유지:

· CST가 > 10% 감소한 경우 또는

· CST 값이 * 10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우 또는

· CST 값이 > 10% 내지 * 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우

간격 4주 단축:

· CST 값이 >　10%　내지 *　20% 증가하고 관련 ≥5- 내지 <10글자 BCVA 감소가 있는 경우 또는

· CST 값이 > 20% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우

간격 8주 단축:

· CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우

* 참조 황반 중심부 두께 (CST): 초기 CST 역치 기준이 충족될 때의 CST 값. CST가 2회 연속 투약 방문에 대한 이전 참조 CST로부터 >10% 감소하고 수득된 값들이 30 μm 이내인 경우 참조 CST가 조정된다. 나중 방문에서 얻은 CST 값은 해당 방문시 즉시 시작하여 새 참조 CST로 사용될 것이다.

맞춤 약물 투약 간격은 4주 증분만큼 최대 매 16주 (Q16W) 및 최소 Q4W로 조정될 수 있다. 맞춤 약물 치료 간격 결정을 위한 알고리즘은 각각 참조 CST 및 BCVA와 비교한 CST의 상대 변화 및 BCVA의 절대 변화를 기반으로 한다.

투약 일정 또는 통지는 예정된 투약 방문(들) 일자를 달력에 표시하는 것 및 임상의 또는 환자에게 다가오는 투약 방문을 알리는 달력상의 알림을 포함할 수 있다. 투약 간격 변화의 시각자료에는 예를 들어 도 3의 개략도 표시가 포함될 수 있다. 한 사례에서, 환자의 투약 간격 조정을 한 색상으로 표시할 수 있고 환자의 직전 투약 간격 조정은 다른 색상으로 표시할 수 있다. 예를 들어, 환자는 먼저 간격을 4주 연장한 다음, 맞춤 치료 간격을 유지시킬 수 있다. 이 툴은 도 3에 있는 개략도의 "간격 유지" 영역을 녹색으로 표시하고 "간격 4주 연장"을 노란색으로 표시하여 환자의 맞춤 간격 진행에 대한 시각자료를 생성할 수 있다. 녹색은 환자의 가장 최근 간격 계산을 반영할 수 있고 노란색은 환자의 직전 간격 계산 결과를 나타낼 수 있다. 이러한 시각자료를 통해 이러한 툴 사용자는 환자의 질환 진행이 개선되고 있으나 이들의 치료 간격이 더 연장될 수 있을 정도로 개선되지는 않음을 빠르게 확인할 수 있다.

본 발명은 DME를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정을 제공하는 방법을 포함할 수 있으며, 이 방법은 다음 단계를 포함한다: 컴퓨팅 시스템에서, 환자의 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)을 포함하는 환자 데이터를 수신하는 단계; 수신된 환자 데이터를 기반으로 컴퓨팅 시스템을 사용하여 각 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지하는 단계; 및 투약 간격으로부터 PTI를 생성하는 단계. CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우, 예시적 투약 간격은 4주 만큼 연장된다. CST가 >10% 만큼 감소하고, CST 값이 ≤ 10% 만큼 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는 CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우 예시적 투약 간격은 유지될 것이다. CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5 내지<10글자 BCVA 감소가 있는 경우; 또는 CST 값이 > 20% 만큼 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우 예시적 투약 간격은 4주 만큼 단축될 것이다. CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우 예시적 투약 간격은 8주 만큼 단축된다.

DME를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정을 제공하는 이러한 방법은, 컴퓨팅 시스템에서, 업데이트된 환자 데이터를 수신하는 단계; 이러한 컴퓨팅 시스템을 사용하여, 업데이트된 환자 데이터를 기반으로 투약 간격을 지속적으로 업데이트 또는 유지하는 단계; 및 업데이트된 또는 유지된 투약 간격을 기반으로 시각자료, 사용자 인터페이스 또는 알림을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 구체예는 또한 (DME의 치료를 위한) 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정의 사용을 포함하며, 이때 컴퓨팅 시스템은 환자의 CST 및 최적 교정 시력(BCVA)을 포함하는 환자 데이터를 수신하고; 및 각각의 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 수신된 환자 데이터를 기반으로 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지함으로써 PTI를 생성한다. CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우, 예시적 투약 간격은 4주 만큼 연장된다. CST가 >10% 만큼 감소하고, 또는 CST 값이 ≤ 10% 만큼 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는 CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우 예시적 투약 간격은 유지될 것이다. CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5 내지<10글자 BCVA 감소가 있는 경우; 또는 CST 값이 > 20% 만큼 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우 예시적 투약 간격은 4주 만큼 단축된다. CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우 예시적 투약 간격은 8주 만큼 단축된다. A 및 C군과 유사하게, PTI 군 (B군)에 무작위 배정된 환자들은 파리시맙 치료를 받지 않을 경우에는 연구 방문 시 거짓 절차를 받게 된다.

안구 평가

안구 평가에는 다음이 포함되며 활동 일정에 따라 양쪽 눈에 대하여 지정된 시점에 수행될 것이다:

·4미터의 시작 거리에서 ETDRS 차트에서 평가된 굴절 및 BCVA. BCVA는 세 가지 Precision VisionTM 또는 Lighthouse 거리 시력 차트 세트를 사용하여 측정한다 (수정된 ETDRS 차트 1, 2 및 R). 연구자에게 VA 매뉴얼이 제공되었다. VA 검사자 및 VA 검사실 인증은 VA 검사가 수행되기 전에 얻었다. BCVA 검사자는 연구 눈 및 치료 배정에 대해 눈가림되며 굴절 및 BCVA 평가 (예를 들어, 시력 사양 매뉴얼)만을 수행할 것이다. BCVA 검사자는 또한 환자의 이전 방문들의 BCVA 문자 점수에 대해 눈가림되며 환자의 이전 방문들의 굴절 데이터만 알고 있었다. BCVA 검사자는 직접 환자 치료와 관련된 다른 작업을 수행할 수 없다.

· 세극등 현미경검사 (전방 및 유리체 세포에 대한 점수 척도는, Foster CS, Kothari S, Anesi SD, et al. The Ocular and Uveitis Foundation preferred practice patterns of uveitis management. Surv Opthalmol 61 (2016) 1-17 참조).

· 확장된 쌍안 간접 고배율 검안경.

· 손가락 계수 검사, 이어서 (필요한 경우) 눈가림되지 않은 치료 관리자에 의해 연구 눈에서만 연구 치료-후 대략 15분 이내에 수행된 손 동작 및 빛 인식 검사.

· 연구 치료 방문시, 눈가림되지 않은 역할에 배정된 자격을 갖춘 직원이 30 (±　15) 분시에 연구 눈에서만 치료 후 IOP 측정 연구 치료 후 30 (±15)분 후에도 안전 문제가 없는 경우 환자는 진료소를 떠날 수 있다. IOP 값이 치료 관리자에게 문제되는 경우 환자는 진료소에 남아 이 의사의 임상 판단에 따라 관리될 것이다. 유해 사례는 해당되는 경우 유해 사례 전자 사례 보고서 양식(eCRF)에 기록될 것이다.

안구 이미징

중앙 판독 센터(CRC(들))는 특정 연구 안구 이미지에 대한 CRC(들) 매뉴얼 및 교육 자료를 시험기관에 제공할 것이다. 연구 이미지를 얻기 전에 시험기관 직원, 검사 이미지, 시스템 및 소프트웨어 (해당되는 경우)는 CRC 매뉴얼에 명시된 대로 CRC(들)에서 인증 및 검증을 받는다. 모든 안구 이미지 결과는 연구 시험기관에서 훈련된 시험기관 직원에 의해 수득되며 독립적인 분석 및/또는 저장을 위해 CRC(들)로 전달된다.

무작위 배정 후, 환자가 안구 CFP 및 FFA 이미징이 예정되어 있을 때 연구 방문을 놓치거나 예정된 방문시에 이미지를 촬영하지 않은 경우 (예: 장비 고장으로 인해) 환자가 참석하는 다음 예정된 방문에서 이미지를 얻어야 한다.

안구 이미지에는 다음이 포함된다:

· 양쪽 눈의 필수 색안저 촬영 (CFP) (7- 또는 4-개 광각 시야, 시험 참여 기간 동안 환자에 대해 이러한 방법 중 하나를 일관되게 수행). 연구 현장에서 훈련된 직원에 의해 양쪽 눈에서 스테레오 컬러 안저 사진을 얻을 것이다. 안저 촬영은 활동 일정에서 지정된 간격으로 수행될 것이다.

· 양쪽 눈의 선택적 초광각 시야 (UWF; Optosβ) (UWF CFP 능력이 있고 필수 CFP 이미지 외에 이러한 이미지를 촬영하기로 동의한 시험기관에서)

· 양쪽 눈의 안저 형광 혈관조영술 (FFA) (선호되는 방법은, 시험기관들이 능력을 가진 경우 UWF (Optos) FFA이고; UWF (Optos) FFA가 없는 시험기관의 경우 시험 참여기간 동안 일관되게 동일한 방법을 사용하여 7 또는 4개-광각 시야를 캡쳐) (해당되는 경우, 혈액 샘플을 수득한 후 수행됨)은 연구 시험기관에서 훈련받은 직원에 의해 양쪽 눈에 대해 수행될 것이다. UWF (Optos)는 안저 형광 혈관조영술 (FFA) 캡처에 선호되는 방법이다. Optos 장비 및 인증이 없는 연구 시험기관은 -7 또는 4-광각 시야 FFA 캡처를 사용해야 한다.

· OCT-A 능력이 있고 이러한 이미지를 촬영하기로 동의한 시험기관에서 양쪽 눈의 선택적 OCT-혈관조영술 (OCT-A).

결과

1차 효능 변수는 본원에 기재된 BCVA 변화이다. 1차 효능 분석은 예를 들어 반복 측정을 위한 혼합 모델(MMRM)을 사용하여 수행될 것이다.

최적 교정 시력

BCVA는 설명된 바와 같이 측정된다. 1차 효능 결과 측정은 다음과 같은 1차 효능 평가변수를 표시하는 도면에 도시되어 있다: 환자들에 대한 시간 경과에 따른 기준선으로부터 BCVA 변화. 서열 번호: 17, 서열 번호:　18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함하는 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461 (파리시맙) 은 (맞춤 치료 간격을 사용하여 B군에서 설명한 바와 같이 6.0 mg을 유리체내 투여) 예를 들어, 상기 설명된 연구 계획에 따른 A군 (Q8W 파리시맙 투약) 및/또는 C군 (아플리버셉트 (아일리아®) Q8W 투약)과 비교된다.

기준선으로부터 황반 중심부 두께 (CST) 변화 (연구 눈)

중요한 2차 평가변수는 기준선으로부터의 CST, 황반 중심부 두께 변화이다. CST (망막 두께도 포함)는 광 간섭 단층촬영 (OCT)을 통해 측정된다. 결과는, 서열 번호: 17, 서열 번호:　18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함하는 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461 (파리시맙) (맞춤 치료 간격을 사용하여 B군에서 설명한 바와 같이 6.0 mg을 유리체내 투여)에 대하여, 예를 들어, 상기 설명된 연구 계획에 따른 A군 (Q8W 파리시맙 투약) 및/또는 C군 (아플리버셉트 (아일리아®) Q8W 투약)과 비교한 시간 경과에 따른 CST 변화를 도시한 도면에 도시되어 있다.

실시예 3:

맞춤 치료 간격을 사용한, 망막 정맥 폐쇄 (RVO)에 따른 황반 부종 (망막 중심 정맥 폐쇄 (CRVO)에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄 (HRVO)에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄(BRVO)에 따른 황반 부종)을 앓고 있는 환자들의 이중특이성 항-VEGF/ANG2 치료의 효능 및 지속성

rvi T, Ter

2상 BOULEVARD 연구의 데이터는 RVO로 인한 황반 부종과 DME간의 병태생리학적 유사성으로 인해 여기에 보고된다. 당뇨병 환자와 RVO 환자에서 황반 부종의 유발 요인은 다르지만, 이후 시력 상실을 수반하는 저산소증-유발된 황반 부종의 하류 병태생리는 유사하며 Ang-2, VEGF 및 인터루킨-6 (IL-6)을 포함한 동일한 혈관생성촉진, 염증촉진, 혈관 불안정화 및 혈관 투과성 요인에 의해 유발된다. RO6867461 (파리시맙, VA2)에 있어서 재치료까지의 시간이 더 길어질 가능성에 대한 결과는 도 6에 도시되어 있다. 도 6은 다음 두 가지 모두에 의해 평가된 질환 활성도를 기반으로 하여 투여가 중단된 후 (20주 또는 6개월 투여 후) DME 환자에서 재치료까지의 시간= 최종 유리체내(IVT) 투여 후 시간을 보여준다: ≥ 5 글자 만큼 BCVA 감소 및 ≥ 50 μm 만큼 CST 증가 (= 사건이 있는 환자). 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461(파리시맙) (6.0mg 또는 1.5mg 용량으로 유리체내 투여)을 라니비주맙(루센티스®)(0.3mg 용량으로 유리체강내 투여)과 비교했다.

BOULEVARD 연구는 DME 환자에게 파리시맙 6mg IVT 주사 사용에 대한 긍정적인 이점/위험 프로파일의 예비 증거를 제공했으며 3상 DME 연구에서 파리시맙에 대한 추가 평가를 뒷받침하였다. 이 연구는 1차 효능 평가변수를 충족하였으며, 0.3mg 라니비주맙과 비교하여 6mg의 파리시맙으로 치료받은 항-VEGF 치료를 받은 경험이 없는 환자에서 24주차에 BCVA의 기준선으로부터의 평균 변화에 있어서 통계적으로 유의한 개선을 보여주었다.

치료-중단 연구 관찰 기간의 결과는 파리시맙이 항-VEGF 단독요법과 비교하여 효과 지속 기간이 연장되었다는 증거를 제공했다.

치료 경험이 없는 환자 모집단에서 용량-의존 방식으로 최종 투약 후 최대 16주까지 질환 재활성화 시간의 평가는 DME로 인한 ≥ 5 조기 치료 당뇨병성 망막병증 연구 (ETDRS) 글자 손실까지의 시간 및 ≥ 50 μm의 황반 중심부 두께 (CST) 증가로 측정하였을 때 파리시맙의 효과 지속기간이 라니비주맙 이상으로 개선되었음을 보여주었다. 라니비주맙을 능가하는 파리시맙 효과 지속기간의 이러한 개선은 또한 이전 치료군 및 전체 환자군에서도 나타났다. 이 비임상 및 임상 증거의 총체에 기초하여, 파리시맙 치료는 RVO로 인한 황반 부종이 있는 환자에서 항-VEGF 표준 치료보다 개선된 효능을 가져올 수 있다. 추가로, 이 연구는 더 자주 투여되는 항-VEGF 단독요법 (예를 들어, 4 내지 8주마다)과 비등한 BCVA 결과를 제공할 수 있는 개체의 필요에 맞춘 덜 빈번한 치료 투약 일정(최대 16주마다)을 연구할 것이다. 함께, 이들은 현재 이용가능한 치료법에 비해 중요하고 의미 있는 발전을 나타낼 것이다.

연구 설계

CRVO 또는 HRVO 또는 BRVO에 따른/로 인한 황반 부종 환자들에서 24주차까지 4주 간격으로 IVT 주사로 투여되고, 이어서 PTI 투약 요법에 따라 투여된 파리시맙을 평가하기 위한 활성 대조 없는 이중-눈가림 연구 기간이 후속되는 파리시맙 (서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함하는 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이성 항체) (참조문헌으로 포함되는 WO2014/009465의 VEGFang2-0016, 이러한 본원의 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체의 명칭은 RO6867461 또는 RG7716 또는 VEGFang2-0016, 또는 파리시맙임)의 효능, 안전성, 및 약동학을 평가하는 3상, 다기관, 무작위배정, 이중-눈가림, 활성 비교군-대조, 병렬-그룹 연구가 시작되었다.

연구 설계의 개요

이 연구는 다음과 같이 두 파트로 구성된다: 파트 1 (1일차부터 24주차까지)에서는 파리시맙 Q4W와 아플리버셉트 (활성 비교군) Q4W를 비교할 것이며; 파트 2 (24-72주차)에서는 PTI 투여 기준에 따라 Q4W 내지 Q16W의 눈가림 치료 간격으로 투여되는 파리시맙을 평가할 것이다.

파트 1 (Q4W 투약)에서, 대략 680명의 환자가 본 연구의 글로벌 등록 단계 동안 1:1 비율로 2개 치료군 중 하나에 무작위배정될 것이며, 치료는 다음과 같이 정의된다:

- A군 (n = 340): A군에 무작위 배정된 환자는 1일차부터 20주차까지 파리시맙 6mg을 IVT Q4W로 투여받게 될 것이다 (6회 주사).

- B군 (비교군, n = 340): B군에 무작위 배정된 환자는 1일차부터 20주차까지 아플리버셉트 2mg을 IVT Q4W로 투여받게 될 것이다 (6회 주사).

파트 2 (PTI 요법)에서 A군과 B군 모두의 환자는 24주차부터 68주차까지 PTI 투약 요법에 따라 파리시맙 6 mg을 IVT 투여 받게 될 것이다.

모든 환자는 전체 연구 기간(72주) 동안 Q4W로 예정된 연구 방문을 완료한다. 24주차부터 68주차까지 파리시맙 치료 간격의 눈가림을 유지하기 위해 (PTI 투여 요법에 따라) 파리시맙 치료가 투여되지 않는 연구 방문 동안 거짓 절차가 시행될 것이다.

도 7은 연구 설계의 개요를 나타낸다.

한쪽 눈만 연구 눈으로 지정될 것이다. 두 눈이 모두 적격으로 간주되는 경우, 연구자가 다른 쪽 눈이 연구 치료에 더 적합한 것으로 간주하지 않는 한 스크리닝시 평가된 BCVA가 더 나쁜 눈이 연구 눈으로 선택될 것이다. 연구의 눈가림 요건을 충족하기 위해 시험기관당 최소 2명의 연구자가 있을 것이다. 각 환자의 치료 배정을 눈가림하고 안구 평가를 평가할 평가 의사로 최소 한 명의 연구자가 지정될 것이다. 적어도 한 명의 다른 연구자는 눈가림하지 않고 연구 치료를 수행할 것이다.

연구는 최대 28일 (-28일에서 -1일) 길이의 스크리닝 기간과 약 68주의 치료 기간, 이후 72주차에 최종 연구 방문으로 구성된다.

목표 및 평가변수

이 연구는 CRVO 또는 HRVO 또는 BRVO에 따른(이로 인한) 황반 부종 환자에서 아플리버셉트와 비교하여 파리시맙의 효능, 안전성 및 약동학을 24주차에 1차 평가변수까지 평가할 것이다. PTI 투여 요법 (즉, Q4W에서 Q16W까지)에 따라 투여된 파리시맙의 효능, 안전성 및 약동학은 24주차부터 72주차까지의 연구 기간 동안 평가될 것이다. 구체적인 연구 목표 및 상응하는 평가변수를 아래 요약한다. 이 프로토콜에서 "연구 약물"은 파리시맙 또는 아플리버셉트를 나타내고 "연구 치료"는 파리시맙, 아플리버셉트 또는 거짓 절차를 나타낸다.

효능 목표

효능 평가변수 평가를 위해 BCVA는 4미터의 시작 검사 거리에서 ETDRS 시력 차트에서 평가될 것이다.

1차 효능 목표

이 연구의 1차 효능 목표는 다음 평가변수를 기준으로 파리시맙 6mg IVT Q4W의 효능을 아플리버셉트 2mg IVT Q4W와 비교하여 평가하는 것이다.

- 24주차시 기준선으로부터의 BCVA의 변화

2차 효능 목표

이 연구의 파트 1 (즉, 24주차까지)에 대한 2차 효능 목표는 다음 평가변수들을 기준으로 파리시맙의 효능을 아플리버셉트와 비교하여 평가하는 것이다:

- 지정된 시점에서 24주차까지 기준선으로부터 BCVA 변화

- 24주차에서 기준선으로부터 BCVA 증가가 ≥ 15 글자인 환자의 비율

- 24주차까지 지정된 시점에서 기준선으로부터 BCVA 증가가 ≥ 15, ≥ 10, ≥ 5, 또는 > 0 글자인 환자의 비율

- 24주차까지 지정된 시점에서 기준선으로부터 ≥ 15, ≥ 10, ≥ 5, 또는 > 0 글자의 BCVA 손실이 없는 환자의 비율

- 24주차까지 지정된 시점에서 ≥ 84 글자의 BCVA (20/20 Snellen과 동일)를 달성한 환자들의 비율

- 24주차까지 지정된 시점에서 BCVA Snellen이 20/40 또는 그 이상인 환자들의 비율

- 24주차까지 지정된 시점에서 BCVA Snellen이 20/200 또는 그 이하인 환자들의 비율

- 24주차까지 지정된 시점에서 기준선으로부터 CST 변화

- 24주차까지 지정된 시점에서 기준선으로부터 미국 국립 안 연구소 25-항목 시각 기능 설문지 (NEI VFQ-25) 종합 점수의 변화

이 연구의 파트 2 (즉, 24주차부터 72주차까지)에 대한 2차 효능 목표는 다음 평가변수를 기반으로 하여 PTI 투여 요법에 따라 투여된 파리시맙의 효능을 평가하는 것이다:

- 24주차부터 72주차까지 지정된 시점에서 기준선으로부터 BCVA 변화

- 24주차에서 기준선으로부터 BCVA 증가가 ≥ 15 글자인 환자의 비율

- 24주차부터 72주차까지 지정된 시점에서 기준선으로부터 BCVA 증가가 ≥ 15, ≥ 10, ≥ 5, 또는 > 0 글자인 환자의 비율

- 24주차부터 72주차까지 지정된 시점에서 기준선으로부터 ≥ 15, ≥ 10, ≥ 5, 또는 > 0 글자의 BCVA 손실이 없는 환자의 비율

- 24주차부터 72주차까지 지정된 시점에서 ≥ 84 글자의 BCVA (20/20 Snellen과 동일)를 달성한 환자들의 비율

- 24주차부터 72주차까지 지정된 시점에서 BCVA Snellen이 20/40 또는 그 이상인 환자들의 비율

- 24주차부터 72주차까지 지정된 시점에서 BCVA Snellen이 20/200 또는 그 이하인 환자들의 비율

- 72주차까지 지정된 시점에서 24주차로부터 BCVA 변화

- 24주차부터 72주차까지 ≥ 15, ≥ 10, ≥ 5, 또는 > 0 글자의 BCVA 손실이 없는 환자의 비율

- 72주차에서 Q4W, 매 8주 (Q8W), 매 12주 (Q12W), 또는 Q16W 치료 간격에 있는 환자들의 비율

- 24주차부터 72주차까지 받은 연구 약물 주사 횟수

- 24주차부터 72주차까지 지정된 시점에서 기준선으로부터 CST 변화

- 24주차부터 72주차까지 지정된 시점에서 기준선으로부터 NEI VFQ-25 종합 점수 변화

탐색적 효능 목표

이 연구의 탐색적 효능 목표는 다음 평가변수를 기반으로 파리시맙의 장기간 효능을 평가하는 것이다:

- 안저 형광 혈관조영술 (FFA) 및 광 간섭 단층촬영 혈관조영술 (OCT-A) (선택사항)에서 시간 경과에 따른 (특정 시점에서) 망막 허혈이 없는 환자의 비율

- FFA 및 OCT-A (선택사항)에서 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 망막 허혈 면적 변화

- FFA 및 OCT-A (선택사항)에서 시간 경과에 따른 혈관 누출 환자의 비율

- FFA 및 OCT-A (선택사항)에서 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 혈관 누출 면적 변화

- OCT-A (선택사항)에서 시간 경과에 따른 SAP (통계 분석 계획)에 정의된 중심와 무혈성 구역 및 기타 탐색 결과의 기준선으로부터의 변화

- 시간 경과에 따른 망막 혈관신생이 없는 환자의 비율 (연구자 평가에 따름)

- 시간 경과에 따른 유리체, 망막전 또는 망막하 출혈이 없는 환자의 비율 (연구자 평가에 따름)

- 시간 경과에 따른 전방 분절 (홍채 및 전방각) 혈관신생이 없는 환자의 비율

- 연구 중 임의의 시점에서 범망막 광응고술을 필요로 하는 환자의 비율

- Spectralis SD-OCT의 경우 ≤ 325 μm, 또는 Cirrus SD-OCT 또는 Topcon SD-OCT의 경우 ≤ 315 μm으로 정의되는, 시간 경과에 따른 황반 부종이 없는 환자의 비율

- 시간 경과에 따른 망막내액이 없는 환자의 비율

- 시간 경과에 따른 망막하액이 없는 환자의 비율

- 시간 경과에 따른 망막내액 및 망막하액 모두가 없는 환자의 비율

- 시간 경과에 따른 망막내 낭종이 없는 환자의 비율

- 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 NEI VFQ-25 근거리 활동-하위척도 점수 및 거리 활동-하위척도 점수 변화

파트 1에 대한 치료 일정 (Q4W 투약)

본 연구의 파트 1에서 환자는 다음과 같은 치료를 받게 될 것이다:

- A군에 무작위 배정된 환자는 1일차부터 20주차까지 파리시맙을 Q4W로 투여받게 될 것이다.

- B군에 무작위 배정된 환자는 1일차부터 20주차까지 아플리버셉트를 Q4W로 투여받게 될 것이다.

파트 2에 대한 치료 일정 (맞춤 치료 간격 (PTI) 요법)

본 연구의 파트 2에서 모든 환자는 24주차부터 68주차까지 Q4W로 진료소를 방문하여 PTI 투약 요법에 따라 거짓 치료 또는 파리시맙 6mg IVT를 받게 될 것이다.

파리시맙 PTI 결정은 본 섹션에 설명된 PTI 기준을 기반으로 자동으로 계산될 것이다.

PTI 군에서 연구 약물 투약 간격 결정은 본 섹션에 설명된 알고리즘을 기반으로 한다. 파리시맙 투약 방문은 환자가 파리시맙 6mg IVT를 제공받는 방문으로 정의된다.

24주차부터 시작하여, 환자들은 CRC로 결정하여 CST가 소정의 참조 CST 역치 (Spectralis SD-OCT의 경우 < 325mm 또는 Cirrus SD-OCT 및 Topcon SD-OCT의 경우 < 315mm)를 충족할 때까지 Q4W 빈도로 파리시맙을 받게 될 것이다. 파리시맙 투약 간격을 결정하기 위해 파리시맙 투약 방문에서 참조 CST (도 8의 설명 및 아래에 정의됨)가 사용된다. 환자의 초기 참조 CST가 설정된 후, CST 값이 참조 BCVA와 관련하여 ≥10자의 관련 시력 상실 없이 안정적인 경우 (즉, > 10% 증가 또는 감소하지 않은 경우) 이 환자는 4주 증분으로 파리시맙 투약 간격을 늘릴 수 있다 (도 8 설명 및 아래에 정의됨).

참조 CST 및 참조 BCVA (도 8 및 도면에 관한 설명에서, 글자 ^a 및 ^b 참조)는 다음을 의미한다:

a 참조 황반 중심부 두께 (CST): 초기 CST 역치 기준이 충족될 때의 CST 값. CST가 2회 연속 투약 방문에 대한 이전 참조 CST로부터 >10% 감소하고 수득된 값들이 30 μm 이내인 경우 참조 CST가 조정된다. 나중 방문에서 얻은 CST 값은 해당 방문시 즉시 시작하여 새 참조 CST로 사용될 것이다.

b 참조 최적 교정 시력 (BCVA):　 임의의 이전 연구 약물 투약 방문에서 얻은 3개 최적 BCVA 점수의 평균.

배정될 수 있는 최대 및 최소 치료 간격은 각각 Q16W 및 Q4W이다. 이전에 투약 간격이 연장된 적이 있고 간격 단축을 유발하는 질환 악화를 경험한 환자는, 투약 간격이 Q4W로 단축된 환자를 제외하고, 간격을 다시 연장할 수 없을 것이며; 이들의 간격은 최초의 최대 연장 보다 4주 미만인 간격으로만 다시 연장될 수 있다. 예를 들어, 환자의 간격이 Q12W에서 Q8W로 단축되는 경우 이 환자의 간격은 남은 치료 기간 동안 Q8W 초과로는 연장되지 않을 것이다. 환자의 간격이 Q16W에서 Q4W로 단축된 경우 이 환자의 간격은 Q12W까지 연장될 수 있으나 다시 Q16W로 연장할 수는 없을 것이다.

파리시맙 (RO6867461/RG7716/ VEGFang2-0016) 간격 결정

참조 CST 및 참조 BCVA와 비교하여 파리시맙 투약 방문 시 CST 및 BCVA의 상대적 변화를 기반으로 하는 간격 결정에 사용된 알고리즘은 아래 및 도 8에 요약되어 있다. 파리시맙 투약 간격은 다음과 같이 연장, 유지 또는 단축될 것이다.

- 간격 4주 연장:

CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우

- 다음 기준들 중 어느 하나가 충족되는 경우 간격 유지:

CST 값이 > 10% 감소한 경우

CST 값이 ≤10% 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우

CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우

- 다음 기준들 중 어느 하나가 충족되는 경우 간격 4주 만큼 단축:

CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5 내지 <10글자 BCVA 감소가 있는 경우

CST 값이 > 20% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우

CST 값이 ≤10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우

- 간격 Q4W까지 단축

CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥ 10 글자 BCVA 감소가 있는 경우

상기 설명한 바와 같이 맞춤 약물 치료 간격 결정을 위한 알고리즘은 각각 참조 CST 및 BCVA와 비교한 CST의 상대 변화 및 BCVA의 절대 변화를 기반으로 한다.

투약 일정 또는 통지는 예정된 투약 방문(들) 일자를 달력에 표시하는 것 및 임상의 또는 환자에게 다가오는 투약 방문을 알리는 달력상의 알림을 포함할 수 있다. 투약 간격 변화의 시각자료에는 예를 들어 도 8의 개략도 표시가 포함될 수 있다. 한 사례에서, 환자의 투약 간격 조정을 한 색상으로 표시할 수 있고 환자의 직전 투약 간격 조정은 다른 색상으로 표시할 수 있다. 예를 들어, 환자는 먼저 간격을 4주 연장한 다음, 맞춤 치료 간격을 유지시킬 수 있다. 이 툴은 도 8에 있는 개략도의 "간격 유지" 영역을 녹색으로 표시하고 "간격 4주 연장"을 노란색으로 표시하여 환자의 맞춤 간격 진행에 대한 시각자료를 생성할 수 있다. 녹색은 환자의 가장 최근 간격 계산을 반영할 수 있고 노란색은 환자의 직전 간격 계산 결과를 나타낼 수 있다. 이러한 시각자료를 통해 이러한 툴 사용자는 환자의 질환 진행이 개선되고 있으나 이들의 치료 간격이 더 연장될 수 있을 정도로 개선되지는 않음을 빠르게 확인할 수 있다.

본 발명은 망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정을 제공하는 방법을 포함할 수 있으며, 이 방법은 다음 단계를 포함한다: 컴퓨팅 시스템에서, 환자의 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)을 포함하는 환자 데이터를 수신하는 단계; 수신된 환자 데이터를 기반으로 컴퓨팅 시스템을 사용하여 각 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지하는 단계; 및 투약 간격으로부터 PTI를 생성하는 단계. CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우, 예시적 투약 간격은 4주 만큼 연장된다. 예시적인 투약 간격은 다음 기준 중 하나가 충족되는 경우 유지된다: CST가 >10% 만큼 감소하는 경우, 또는 CST 값이 ≤ 10% 만큼 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는 CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우. 예시적 투약 간격은 다음 기준 중 하나가 충족되는 경우 4주 만큼 단축된다: CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥ 5 내지 <10 글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는 CST 값이 > 20% 증가하고 관련 ≥ 10 글자 BCVA 감소가 없는 경우, 또는 CST 값이 ≤ 10% 증가하고 관련 ≥ 10 글자 BCVA 감소가 있는 경우. CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥ 10 글자 BCVA 감소가 있는 경우 예시적 투약 간격은 Q4W로 단축된다.

망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정을 제공하는 이러한 방법은, 컴퓨팅 시스템에서, 업데이트된 환자 데이터를 수신하는 단계; 이러한 컴퓨팅 시스템을 사용하여, 업데이트된 환자 데이터를 기반으로 투약 간격을 지속적으로 업데이트 또는 유지하는 단계; 및 업데이트된 또는 유지된 투약 간격을 기반으로 시각자료, 사용자 인터페이스 또는 알림을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 구체예는 또한 (망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종의 치료를 위한) 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투약 일정의 사용을 포함하며, 이때 컴퓨팅 시스템은 환자의 CST 및 최적 교정 시력(BCVA)을 포함하는 환자 데이터를 수신하고; 및 각각의 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 수신된 환자 데이터를 기반으로 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지함으로써 PTI를 생성한다. CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우, 예시적 투약 간격은 4주 만큼 연장된다. 예시적인 투약 간격은 다음 기준 중 하나가 충족되는 경우 유지된다: CST가 >10% 만큼 감소하는 경우, 또는 CST 값이 ≤ 10% 만큼 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는 CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우. 예시적 투약 간격은 다음 기준 중 하나가 충족되는 경우 4주 만큼 단축된다: CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥ 5 내지 <10 글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는 CST 값이 > 20% 증가하고 관련 ≥ 10 글자 BCVA 감소가 없는 경우, 또는 CST 값이 ≤ 10% 증가하고 관련 ≥ 10 글자 BCVA 감소가 있는 경우. CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥ 10 글자 BCVA 감소가 있는 경우 예시적 투약 간격은 Q4W로 단축된다.

안구 평가

달리 명시되지 않는 한 활동 일정에 따라 지정된 시점에 양쪽 눈에 대한 안구 평가가 수행될 것이다. 평가에는 다음이 포함된다:

- 4미터의 시작 검사 거리에서 ETDRS 시력 차트에서 평가된 굴절 및 BCVA (눈을 확장시키기 전에 수행)

- 양쪽 눈에 대한 투약전 IOP 측정 (눈을 확장시키기 전에 수행)

- 세극등 현미경검사 (전방 및 유리체 세포에 대한 점수 척도를 위한)

- 확장된 쌍안 간접 고배율 검안경

- 손가락 계수 검사, 이어서 (필요한 경우) 연구 눈에서만 연구 치료후 대략 15분 이내에 수행된 손 동작 및 빛 인식 검사.

- 연구 치료제 투여하고 30 (±15)분 후에 연구 눈에서만 투약후 IOP (안압) 측정

연구 치료제 투여 후 30 (± 15)분 후에도 안전 문제가 없는 경우 환자는 진료소를 떠날 수 있다. IOP 값이 치료 관리자/눈가림 연구자에게 문제되는 경우 환자는 진료소에 남아 치료 관리자/눈가림 연구자의 임상 판단에 따라 관리될 것이다. 유해 사례는 해당되는 경우 유해 사례 전자 사례 보고서 양식(eCRF)에 기록될 것이다.

- 환자에게 사용된 IOP 측정 방법은 안구 이미징연구 전반에 걸쳐 일관되게 유지되어야 한다.

무작위 배정 후, 환자가 색안저 촬영 (CFP) 또는 안저 형광 혈관조영술 (FFA) 안구 이미지가 예정되어 있을 때 연구 방문을 놓치거나 예정된 방문시에 이미지를 촬영하지 않은 경우 (예: 장비 고장으로 인해) 환자가 참석하는 다음 예정된 방문에서 이미지를 얻어야 한다.

안구 이미지에는 다음이 포함된다:

- 연구 눈의 FFA

- 연구 눈의 CFP

- 연구 눈의 스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영 (SD-OCT) 또는 스윕-소스 OCT (SS-OCT) 이미지.

- OCT-A 능력이 있는 시험기관에서 연구 눈의 선택적 OCT-A (시험기관에서 선택적 샘플링을 승인한 경우)

스크리닝에서 양측 RVO로 진단된 환자의 경우, 다른 눈의 CFP 및 OCT 이미지도 캡처하여 CRC에 저장될 것이다.

결과

최적 교정 시력

BCVA는 설명된 바와 같이 측정된다. 1차 효능 결과 측정은 다음과 같은 1차 효능 평가변수를 표시하는 도면에 도시되어 있다: 환자들에 대한 시간 경과에 따른 기준선으로부터 BCVA 변화. 서열 번호: 17, 서열 번호:　18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함하는 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461 (파리시맙) 은 (맞춤 치료 간격을 사용하여 A군에서 설명한 바와 같이 6.0 mg을 유리체내 투여) 예를 들어, 상기 설명된 연구 계획에 따른 B군 (본 연구의 파트 1에서 아플리버셉트 (아일리아®))과 비교된다.

기준선으로부터 황반 중심부 두께 (CST) 변화 (연구 눈)

중요한 2차 평가변수는 기준선으로부터의 CST, 황반 중심부 두께 변화이다. CST (망막 두께도 포함)는 광 간섭 단층촬영 (OCT)을 통해 측정된다. 결과는, 서열 번호: 17, 서열 번호:　18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함하는 이중특이성 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461 (파리시맙) (맞춤 치료 간격을 사용하여 A군에서 설명한 바와 같이 6.0 mg을 유리체내 투여)에 대하여, 예를 들어, 상기 설명된 연구 계획에 따른 B군 (본 연구의 파트 1에서 아플리버셉트 (아일리아®))과 비교한 시간 경과에 따른 CST 변화를 도시한 도면에 도시되어 있다.

실시예 4

VEGF, Ang2, FcγR 및 FcRn에 대한 항-VEGF/ANG2 항체의 결합

종-교차 반응성 평가를 포함한 VEGF 아이소형 동역학 친화도

약 12000 공명 단위(RU)의 캡처 시스템 (10 μg/ml 염소 항인간 F(ab)'₂; 주문 코드: 28958325; GE Healthcare Bio-Sciences AB, 스웨덴)을 GE Healthcare에서 공급하는 아민 커플링 키트를 사용하여 pH 5.0에서 CM5 칩(GE Healthcare BR-1005-30)에 커플링하였다. 샘플 및 시스템 완충액은 PBS-T (0.05% Tween® 20을 포함하는 10mM 인산염 완충 식염수) pH 7.4였다. 유세포는 25°C로 설정되었고 샘플 블록은 12°C로 설정되었으며 러닝 완충액으로 두 번 프라이밍되었다. 50 nM 용액을 5 μl/분의 유속으로 30초 동안 주입하여 이중특이성 항체를 캡처하였다. 1:3 희석의 300nM부터 시작하여 30μl/분의 유속으로 300초 동안 용액에 다양한 농도의 인간 hVEGF121, 마우스 mVEGF120 또는 랫트 rVEGF164를 주사하여 결합을 측정하였다. 해리 단계는 최대 1200초 동안 모니터링되었으며 샘플 용액으로부터 러닝 완충액으로 전환하여 유발되었다. 표면은 30μl/분 유속의 글리신 pH 2.1 용액으로 60초 세척하여 재생되었다. 벌크 굴절률 차이는 염소 항 인간 F(ab')₂ 표면에서 얻은 반응을 뺌으로써 수정되었다. 바탕 주입 또한 뺀다 (= 이중 참조). 겉보기 KD 및 기타 동역학 매개변수 계산을 위해 Langmuir 1:1 모델이 사용되었다. 결과를 표 5에 나타낸다.

종-교차 반응성 평가를 포함한 Ang2 용액 친화도

용액 친화도는 평형 혼합물에서 자유 상호작용 파트너들의 농도를 결정하여 상호작용의 친화도를 측정한다. 용액 친화도 분석은 일정한 농도로 유지되는 <VEGF-ANG-2> 이중특이성 항체와 다양한 농도의 리간드 (= Ang2)의 혼합을 포함한다. 항체의 가능한 최대 공명 단위 (예를 들어, 17000 공명 단위(RU))를 GE Healthcare에서 공급하는 아민 커플링 키트를 사용하여 pH 5.0에서 CM5 칩 (GE Healthcare BR-1005-30) 표면에 고정화 시켰다. 샘플 및 시스템 완충액은 HBS-P pH 7.4였다. 유세포는 25°C로 설정되었고 샘플 블록은 12°C로 설정되었으며 러닝 완충액으로 두 번 프라이밍되었다. 보정 곡선을 생성하기 위하여 증가하는 농도의 Ang2를 상기 고정화된 <VEGF-ANG-2> 이중특이성 항체를 내포하는 BIAcore™유세포에 주입하였다. 결합된 Ang2의 양을 공명 단위(RU)로 결정하고 농도에 대해 플롯하였다. 각 리간드의 용액들 (<VEGF-ANG-2> 이중특이성 항체의 경우 0 내지 200nM의 11개 농도)을 10nM Ang2와 함께 인큐베이션하고 실온에서 평형에 도달하도록 하였다. 유리 Ang2 농도는 알려진 양의 Ang2로 용액의 반응을 측정하기 전과 후에 생성된 보정 곡선으로부터 결정되었다. 자유 Ang2 농도를 y축으로 사용하고 억제용 항체 농도를 x축으로 사용하는 Model 201을 사용하여 XLfit4 (IDBS 소프트웨어)로 4-매개변수 적합을 설정했다. 이 곡선의 변곡점을 결정하여 친화도를 계산했다. 표면은 30μl/분 유속의 0.85% H₃PO₄ 용액으로 30초 1회 세척하여 재생되었다. 벌크 굴절률 차이는 바탕-커플링된 표면에서 얻은 반응을 뺌으로써 수정되었다. 결과를 아래 표에 나타낸다.

FcRn 정상 상태 친화도

FcRn 측정을 위해 정상 상태 친화도를 사용하여 이중특이성 항체를 서로 비교했다. 인간 FcRn을 커플링 완충액 (10 μg/ml, Na-Acetate pH5.0)으로 희석하고 BIAcore™마법사를 사용하여 최종 반응이 200 RU가 되도록 표적화된 고정화 절차에 의해 C1-칩 (GE Healthcare BR-1005-35)에 고정화시켰다. 유세포는 25°C로 설정되었고 샘플 블록은 12°C로 설정되었으며 러닝 완충액으로 두 번 프라이밍되었다. 샘플 및 시스템 완충액은 PBS-T (0.05% Tween® 20을 포함하는 10mM 인산염 완충 식염수) pH 6.0이었다. 각 항체에 대한 다양한 IgG 농도를 평가하기 위해 62.5nM, 125nM 및 250nM, 500nM의 농도를 준비했다. 유속을 30μl/분으로 설정하고 서로 다른 샘플을 180초 결합 시간을 선택하여 칩 표면에 연속적으로 주입하였다. 표면은 30μl/분 유속의 PBS-T pH 8을 60초 동안 주사하여 재생되었다. 벌크 굴절률 차이는 바탕 표면에서 얻은 반응을 뺌으로써 수정되었다. 완충액 주입 또한 뺀다 (= 이중 참조). 정상 상태 친화도 계산을 위해 Bia-Evaluation 소프트웨어의 방법이 사용되었다.　요약하면, 분석된 농도에 대해 RU 값들 (RU 최대)을 플롯하여 용량-반응 곡선을 산출했다. 2-모수 적합에 기초하여 상부 점근선을 계산하고 하프-최대 RU 값 및 이에 따른 친화도를 결정할 수 있다. 결과를 아래 표에 나타낸다. 유사하게 시노몰구스, 마우스 및 토끼 FcRn에 대한 친화도를 결정할 수 있다.

FcγRIIIa 측정

FcγRIIIa 측정을 위해 직접 결합 분석을 사용했다. 약 3000 공명 단위(RU)의 캡처 시스템 (1 μg/ml Penta-His; Qiagen)을 GE Healthcare에서 공급하는 아민 커플링 키트를 사용하여 pH 5.0에서 CM5 칩(GE Healthcare BR-1005-30)에 커플링하였다. 샘플 및 시스템 완충액은 HBS-P+ pH 7.4였다. 유세포는 25°C로 설정되었고 샘플 블록은 12°C로 설정되었으며 러닝 완충액으로 두 번 프라이밍되었다. FcγRIIIa -His-수용체는 100nM 용액을 5 μl/분의 유속으로 60초 동안 주입하여 캡처하였다. 결합은 100 nM의 이중특이성 항체 또는 단일특이성 대조군 항체 (IgG1 서브클래스 및 IgG4 서브클래스 항체에 대한 항-Dig)를 30 μl/분의 유속으로 180초 동안 주입하여 측정하였다. 표면은 30μl/분의 유속으로 글리신 pH 2.5 용액으로 120초 세척하여 재생되었다. FcγRIIIa 결합은 Langmuir 1:1 모델과 다르기 때문에 이 분석에서는 결합/비결합만 결정되었다. 유사한 방식으로 FcγRIa, 및 FcγRIIa 결합을 결정할 수 있다. 결과는 아래 표에 나타나 있으며, 이 표에서 돌연변이 P329G LALA의 도입에 의해 FcγRIIIa에 대한 결합이 더 이상 검출될 수 없다는 결과가 나온다.

<VEGF-ANG-2> 이중특이성 항체에 대한 독립적인 VEGF- 및 Ang2-결합 평가

약 3500 공명 단위(RU)의 캡처 시스템 (10 μg/ml 염소 항인간 IgG; GE Healthcare Bio-Sciences AB, 스웨덴)을 GE Healthcare에서 공급하는 아민 커플링 키트를 사용하여 pH 5.0에서 CM4 칩(GE Healthcare BR-1005-34)에 커플링하였다. 샘플 및 시스템 완충액은 PBS-T (0.05% Tween® 20을 포함하는 10mM 인산염 완충 식염수) pH 7.4였다. 유세포의 온도는 25°C로, 샘플 블록의 온도는 12°C로 설정했다. 캡처하기 전에 유세포를 러닝 완충액으로 두 번 프라이밍했다.

이중특이성 항체는 10nM 용액을 5μl/분의 유속으로 60초 동안 주입하여 캡처하였다 이중특이성 항체에 대한 각 리간드의 독립적인 결합은 다음과 같이 순차적으로 또는 동시에 첨가된 (30 μl/분의 유속) 각 리간드에 대한 활성 결합 능력을 결정함으로써 분석되었다:

1. 180초 동안 200nM 농도의 인간 VEGF 주입(항원의 단일 결합 확인).

2. 180초 동안 100nM 농도의 인간 Ang2 주입(항원의 단일 결합 확인).

3. 180초 동안 200nM의 농도로 인간 VEGF를 주입한 후 180초 동안 100nM 농도로 인간 Ang2를 추가로 주입한다 (VEGF의 존재시 Ang2의 결합 확인).

4. 180초 동안 100nM의 농도로 인간 Ang2를 주입한 후 200nM 농도로 인간 VEGF를 추가로 주입한다 (Ang2의 존재시 VEGF의 결합 확인).

5. 200nM 농도의 인간 VEGF와 100nM 농도의 인간 Ang2를 180초 동안 동시 주입 (VEGF와 Ang2의 결합을 동시에 확인).

표면은 30μl/분 유속의 3mM MgCl2 용액으로 60초 세척하여 재생되었다. 벌크 굴절률 차이는 염소 항 인간 IgG 표면에서 얻은 반응을 뺌으로써 수정되었다.

이중특이성 항체는 생성된 접근법 3, 4 및 5의 최종 신호가 접근법 1 및 2의 개별 최종 신호의 합과 같거나 유사한 경우 두 항원을 상호독립적으로 결합할 수 있다. 결과는 아래 표에 나와 있으며, 이때 VEGFang2-0016 (= RO6867461)은 VEGF 및 ANG2에 상호 독립적으로 결합할 수 있음을 보여준다.

<VEGF-ANG-2> 이중특이성 항체에 대한 동시 VEGF- 및 Ang2-결합 평가

먼저, 약 1600 공명 단위(RU)의 VEGF (20μg/ml)를 GE Healthcare에서 공급하는 아민 커플링 키트를 사용하여 pH 5.0에서 CM4 칩(GE Healthcare BR-1005-34)에 커플링하였다. 샘플 및 시스템 완충액은 PBS-T (0.05% Tween® 20을 포함하는 10mM 인산염 완충 식염수) pH 7.4였다. 유세포는 25°C로 설정되었고 샘플 블록은 12°C로 설정되었으며 러닝 완충액으로 두 번 프라이밍되었다. 둘째, 이중특이성 항체의 50nM 용액을 30μl/분의 유속으로 180초 동안 주입하였다. 셋째, hAng-2를 30μl/분의 유속으로 180초 동안 주입하였다. hAng-2의 결합 반응은 VEGF에 결합된 이중특이성 항체의 양에 따라 달라지며 동시 결합을 나타낸다. 표면은 30μl/분 유속의 0.85% H3PO4 용액으로 60초 세척하여 재생되었다. 동시 결합은 이전의 VEGF 결합된 <VEGF-ANG-2> 이중특이성 항체에 대한 hAng2의 또다른 특이적 결합 신호에 의해 표시된다.

표: 결과: 다른 종의 VEGF 아이소형에 대한 동역학적 친화도

표: 결과: Ang2에 대한 용액 친화도

표: 결과: FcRn에 대한 <VEGF-ANG-2> 이중특이성 항체의 친화도

표: FcγIIIa에 대한 결합 결과

표: 결과: VEGF- 및 Ang2의 <VEGF-ANG-2> 이중특이성 항체에 대한 독립적 결합

SEQUENCE LISTING <110> F. Hoffman-La Roche AG Genentech Inc. <120> Personalized treatment of ophthalmologic diseases <130> P35665 <140> PCT/EP2020/072088 <141> 2020-08-06 <150> US 62/883,499 <151> 2019-08-06 <160> 27 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> heavy chain CDR3H, <VEGF>ranibizumab <400> 1 Tyr Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> heavy chain CDR2H, <VEGF>ranibizumab <400> 2 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe Lys 1 5 10 15 Arg <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> heavy chain CDR1H, <VEGF>ranibizumab <400> 3 His Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> light chain CDR3L, <VEGF>ranibizumab <400> 4 Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> light chain CDR2L, <VEGF>ranibizumab <400> 5 Phe Thr Ser Ser Leu His Ser 1 5 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial 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1 5 10 15 Ile Gly Cys Ser Asn Gln Arg Arg Ser Pro Glu Asn Ser Gly Arg Arg 20 25 30 Tyr Asn Arg Ile Gln His Gly Gln Cys Ala Tyr Thr Phe Ile Leu Pro 35 40 45 Glu His Asp Gly Asn Cys Arg Glu Ser Thr Thr Asp Gln Tyr Asn Thr 50 55 60 Asn Ala Leu Gln Arg Asp Ala Pro His Val Glu Pro Asp Phe Ser Ser 65 70 75 80 Gln Lys Leu Gln His Leu Glu His Val Met Glu Asn Tyr Thr Gln Trp 85 90 95 Leu Gln Lys Leu Glu Asn Tyr Ile Val Glu Asn Met Lys Ser Glu Met 100 105 110 Ala Gln Ile Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn His Thr Ala Thr Met Leu 115 120 125 Glu Ile Gly Thr Ser Leu Leu Ser Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg Lys 130 135 140 Leu Thr Asp Val Glu Thr Gln Val Leu Asn Gln Thr Ser Arg Leu Glu 145 150 155 160 Ile Gln Leu Leu Glu Asn Ser Leu Ser Thr Tyr Lys Leu Glu Lys Gln 165 170 175 Leu Leu Gln Gln Thr Asn Glu Ile Leu Lys Ile His Glu Lys Asn Ser 180 185 190 Leu Leu Glu His Lys Ile Leu Glu Met Glu Gly Lys His Lys Glu Glu 195 200 205 Leu Asp Thr Leu Lys Glu Glu Lys Glu Asn Leu Gln Gly Leu Val Thr 210 215 220 Arg Gln 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Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp 435 440 445 Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala 450 455 460 Gly Gln Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys 465 470 475 480 Gly Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Leu 485 490 495 Asp Phe <210> 27 <211> 1124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Met Asp Ser Leu Ala Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu 1 5 10 15 Ser Gly Thr Val Glu Gly Ala Met Asp Leu Ile Leu Ile Asn Ser Leu 20 25 30 Pro Leu Val Ser Asp Ala Glu Thr Ser Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly 35 40 45 Trp Arg Pro His Glu Pro Ile Thr Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu 50 55 60 Met Asn Gln His Gln Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg 65 70 75 80 Glu Trp Ala Lys Lys Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile 85 90 95 Asn Gly Ala Tyr Phe Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg 100 105 110 Ile Arg Thr Met Lys Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr 115 120 125 Leu Thr Met Thr Val Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys 130 135 140 Lys Val Leu Ile Lys Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser 145 150 155 160 Phe Ile His Ser Val Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val 165 170 175 His Leu Pro His Ala Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg 180 185 190 Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val 195 200 205 Arg Arg Cys Glu Ala Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys 210 215 220 Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys 225 230 235 240 Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu 245 250 255 Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu 260 265 270 Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser 275 280 285 Cys Ala Thr Gly Trp Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro 290 295 300 Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly 305 310 315 320 Glu Met Cys Asp Arg Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln 325 330 335 Gly Leu Gln Cys Glu Arg Glu Gly Ile Pro Arg Met Thr Pro Lys Ile 340 345 350 Val Asp Leu Pro Asp His Ile Glu Val Asn Ser Gly Lys Phe Asn Pro 355 360 365 Ile Cys Lys Ala Ser Gly Trp Pro Leu Pro Thr Asn Glu Glu Met Thr 370 375 380 Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His 385 390 395 400 Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro 405 410 415 Pro Asp Ser Gly Val Trp Val Cys Ser Val Asn Thr Val Ala Gly Met 420 425 430 Val Glu Lys Pro Phe Asn Ile Ser Val Lys Val Leu Pro Lys Pro Leu 435 440 445 Asn Ala Pro Asn Val Ile Asp Thr Gly His Asn Phe Ala Val Ile Asn 450 455 460 Ile Ser Ser Glu Pro Tyr Phe Gly Asp Gly Pro Ile Lys Ser Lys Lys 465 470 475 480 Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asn His Tyr Glu Ala Trp Gln His Ile Gln 485 490 495 Val Thr Asn Glu Ile Val Thr Leu Asn Tyr Leu Glu Pro Arg Thr Glu 500 505 510 Tyr Glu Leu Cys Val Gln Leu Val Arg Arg Gly Glu Gly Gly Glu Gly 515 520 525 His Pro Gly Pro Val Arg Arg Phe Thr Thr Ala Ser Ile Gly Leu Pro 530 535 540 Pro Pro Arg Gly Leu Asn Leu Leu Pro Lys Ser Gln Thr Thr Leu Asn 545 550 555 560 Leu Thr Trp Gln Pro Ile Phe Pro Ser Ser Glu Asp Asp Phe Tyr Val 565 570 575 Glu Val Glu Arg Arg Ser Val Gln Lys Ser Asp Gln Gln Asn Ile Lys 580 585 590 Val Pro Gly Asn Leu Thr Ser Val Leu Leu Asn Asn Leu His Pro Arg 595 600 605 Glu Gln Tyr Val Val Arg Ala Arg Val Asn Thr Lys Ala Gln Gly Glu 610 615 620 Trp Ser Glu Asp Leu Thr Ala Trp Thr Leu Ser Asp Ile Leu Pro Pro 625 630 635 640 Gln Pro Glu Asn Ile Lys Ile Ser Asn Ile Thr His Ser Ser Ala Val 645 650 655 Ile Ser Trp Thr Ile Leu Asp Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ile Thr Ile 660 665 670 Arg Tyr Lys Val Gln Gly Lys Asn Glu Asp Gln His Val Asp Val Lys 675 680 685 Ile Lys Asn Ala Thr Ile Thr Gln Tyr Gln Leu Lys Gly Leu Glu Pro 690 695 700 Glu Thr Ala Tyr Gln Val Asp Ile Phe Ala Glu Asn Asn Ile Gly Ser 705 710 715 720 Ser Asn Pro Ala Phe Ser His Glu Leu Val Thr Leu Pro Glu Ser Gln 725 730 735 Ala Pro Ala Asp Leu Gly Gly Gly Lys Met Leu Leu Ile Ala Ile Leu 740 745 750 Gly Ser Ala Gly Met Thr Cys Leu Thr Val Leu Leu Ala Phe Leu Ile 755 760 765 Ile Leu Gln Leu Lys Arg Ala Asn Val Gln Arg Arg Met Ala Gln Ala 770 775 780 Phe Gln Asn Val Arg Glu Glu Pro Ala Val Gln Phe Asn Ser Gly Thr 785 790 795 800 Leu Ala Leu Asn Arg Lys Val Lys Asn Asn Pro Asp Pro Thr Ile Tyr 805 810 815 Pro Val Leu Asp Trp Asn Asp Ile Lys Phe Gln Asp Val Ile Gly Glu 820 825 830 Gly Asn Phe Gly Gln Val Leu Lys Ala Arg Ile Lys Lys Asp Gly Leu 835 840 845 Arg Met Asp Ala Ala Ile Lys Arg Met Lys Glu Tyr Ala Ser Lys Asp 850 855 860 Asp His Arg Asp Phe Ala Gly Glu Leu Glu Val Leu Cys Lys Leu Gly 865 870 875 880 His His Pro Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Glu His Arg Gly 885 890 895 Tyr Leu Tyr Leu Ala Ile Glu Tyr Ala Pro His Gly Asn Leu Leu Asp 900 905 910 Phe Leu Arg Lys Ser Arg Val Leu Glu Thr Asp Pro Ala Phe Ala Ile 915 920 925 Ala Asn Ser Thr Ala Ser Thr Leu Ser Ser Gln Gln Leu Leu His Phe 930 935 940 Ala Ala Asp Val Ala Arg Gly Met Asp Tyr Leu Ser Gln Lys Gln Phe 945 950 955 960 Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Gly Glu Asn Tyr 965 970 975 Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Gln Glu Val Tyr 980 985 990 Val Lys Lys Thr Met Gly Arg Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Ile Glu 995 1000 1005 Ser Leu Asn Tyr Ser Val Tyr Thr Thr Asn Ser Asp Val Trp Ser 1010 1015 1020 Tyr Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Val Ser Leu Gly Gly Thr Pro 1025 1030 1035 Tyr Cys Gly Met Thr Cys Ala Glu Leu Tyr Glu Lys Leu Pro Gln 1040 1045 1050 Gly Tyr Arg Leu Glu Lys Pro Leu Asn Cys Asp Asp Glu Val Tyr 1055 1060 1065 Asp Leu Met Arg Gln Cys Trp Arg Glu Lys Pro Tyr Glu Arg Pro 1070 1075 1080 Ser Phe Ala Gln Ile Leu Val Ser Leu Asn Arg Met Leu Glu Glu 1085 1090 1095 Arg Lys Thr Tyr Val Asn Thr Thr Leu Tyr Glu Lys Phe Thr Tyr 1100 1105 1110 Ala Gly Ile Asp Cys Ser Ala Glu Glu Ala Ala 1115 1120

Claims

인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체로서, 신생혈관 AMD (nAMD) 및 당뇨병성 황반 부종 (DME)에서 선택된 안구 혈관 질환 또는 신생혈관 AMD (nAMD) 및 당뇨병성 황반 부종 (DME)에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자의 치료에 사용되며, 이때 치료는 맞춤 치료 간격 (PTI)을 포함하는, 이중특이성 항체.
청구항 1에 있어서, 신생혈관 노화-관련 황반 변성 (nAMD) 또는 nAMD를 앓고 있는 환자의 치료에 사용되는, 이중특이성 항체.
청구항 2에 있어서, 치료는 맞춤 치료 간격을 포함하는 이중특이성 항체로서, 이때
a) 환자는 먼저 매 4주 (Q4W) 투약 간격으로 이중특이성 VEGF/ANG2 항체 치료를 4회 받고,
b) 20 및 24주차에 질환 활성도가 평가되고, 이때 질환 활성도는 다음 기준 중 하나가 충족되는 경우 결정되며:
i) 이전 2회 예정된 방문, 20주차 평가의 경우 12 및 16주차 그리고 24주차 평가의 경우 16 및 20주차에 대한 평균 CST 값과 비교하여 > 50 mm의 황반 중심부 두께 (CST) 증가,
ii) 이전 2회 예정된 방문 중 하나에서 기록된 최저 CST 값과 비교하여 ≥ 75 mm의 CST 증가,
iii) 이전 2회 예정된 방문에 대한 평균 최적 교정 시력 (BCVA) 값과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소,
iv) 이전 2회 예정된 방문 중 하나에서 기록된 최고 BCVA 값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소, 또는
v) nAMD 활성으로 인한 새로운 황반 출혈의 존재;
c) 이후 환자는
i) 20주차에 질환 활성도 기준을 충족하는 환자는 20주차부터 이후 매 8주 (Q8W) 투약 간격으로 치료받게 될 것이며 (20주차에 1차 Q8W 투약);
ii) 24주차에 질환 활성도 기준을 충족하는 환자는 24주차부터 이후 매 12주 (Q12W) 투약 간격으로 치료받게 될 것이며 (24주차에 1차 Q12W 투약); iii) 20주차 및 24주차에 질환 활성도 기준을 충족하지 않는 환자는 28주차부터 이후 매 16주 (Q16W) 투약 간격으로 치료받게 되는 (28주차에 1차 Q16W 투약),
이중특이성 항체.
청구항 3에 있어서, 맞춤 치료 간격은 60주차 이후 연장, 단축 또는 유지될 것인, 이중특이성 항체로서, 이때
a) 다음 기준이 모두 충족되는 경우 간격은 4주 만큼 (최대 Q16W까지) 연장되고:
i) 최종 2회 연구 약물 투약 방문의 평균과 비교하여 안정한 CST, 이때 안정성은 연구중 약물 투약 방문 최저 측정값과 비교하여 30 μm 미만의 CST 변화 및 ≥ 50 μm의 CST 증가 없음으로 정의되고,
ii) 최종 2회 연구 약물 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소 없음 및 연구중 약물 투약 방문 최고 측정값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소 없음,
iii) 새로운 황반 출혈 없음;
b) 간격은
다음 기준 중 하나가 충족되는 경우 4주 만큼 (최소 Q8W까지) 단축되거나,
다음 기준
i) 최종 2회 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 50 μm 또는 투약 방문 최저 측정값과 비교하여 ≥ 75 μm의 CST 증가,
ii) 최종 2회 연구 약물 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소 또는 투약 방문 최고 측정값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소,
iii) 새로운 황반 출혈
중 2개 이상을 충족하거나 하나의 기준에 새로운 황반 출혈이 포함되는 경우, 8주 간격으로 단축되는,
이중특이성 항체.
청구항 1에 있어서, 당뇨병성 황반 부종 (DME) 또는 DME를 앓고 있는 환자의 치료에 사용되는, 이중특이성 항체.
청구항 5에 있어서, 치료는 맞춤 치료 간격 (PTI)을 포함하는 이중특이성 항체로서,
a) 환자는 황반 중심부 두께 (CST)가 12주차 또는 이후에 측정된 소정의 참조 CST를 충족할 때까지 먼저 매 4주 (Q4W) 투약 간격으로 이중특이성 VEGF/ANG2 항체 치료를 받고;
b) 이후 투약 간격은 초기 Q8W 투약 간격까지 4주 만큼 증가되고;
c) 이 시점 이후부터 투약 간격은 투약 방문시 이루어진 평가에 기초하여 연장, 단축 또는 유지되며, 이는 각각의 참조 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)과 비교한 CST 및 BCVA의 상대적 변화에 기초하고;
이때
i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고:
- CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우;
ii) 다음의 경우 간격은 유지될 것이며:
- CST가 > 10% 감소한 경우, 또는
- CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는
- CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우;
iii) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:
- CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5 내지 <10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는
- CST 값이 > 20% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우;
iv) CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우 간격은 8주 만큼 단축되고;
이때 각 참조 황반 중심부 두께 (CST)는 초기 CST 역치 기준이 충족될 때의 CST 값이고, CST가 2회 연속 투약 방문에 대한 이전 참조 CST로부터 > 10% 감소하고 수득된 값들이 30 μm 이내인 경우 참조 CST가 조정되어 최종 방문시 수득된 CST 값이 새로운 참조 CST로서 사용될 것이며;
이때 참조 최적 교정 시력 (BCVA)은 임의의 선행 투약 방문시 수득된 3개의 최적 BCVA 점수들의 평균인,
이중특이성 항체.
청구항 6에 있어서, 투약 간격은 4주 증분만큼 최대 매 16주 (Q16W), 및 최소 Q4W로 조정될 수 있는, 이중특이성 항체.
인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이성 항체로서,
망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종에서 선택된 안구 혈관 질환, 망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자들의 치료에 사용되고, 이때 치료는 맞춤 치료 간격 (PTI)을 포함하고, 이때
a) 환자는 먼저 1일차 내지 20주차에 걸쳐 매 4주 (Q4W) 투약 간격으로 이중특이성 VEGF/ANG2 항체 치료를 받고,
b) 24주차부터, 환자는 황반 중심부 두께 (CST)가 소정의 참조 CST 역치를 충족할 때까지 Q4W 빈도로 이중특이성 VEGF/ANG2 항체를 받고,
c) 이 시점 이후부터 투약 간격은 투약 방문시 이루어진 평가에 기초하여 연장, 단축 또는 유지되며, 평가는 각각의 참조 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)과 비교한 CST 및 BCVA의 상대적 변화에 기초하고;
이때
i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고:
CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우;
ii) 다음 기준들 중 어느 하나가 충족되는 경우 간격은 유지되고:
CST 값이 > 10% 감소한 경우, 또는
CST 값이 ≤10% 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는
CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우;
iii) 다음 기준들 중 어느 하나가 충족되는 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:
CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5 내지 <10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는
CST 값이 > 20% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우, 또는
CST 값이 ≤10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우;
iv) 다음의 경우 간격은 Q4W까지 단축되고:
CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥ 10 글자 BCVA 감소가 있는 경우;
이때 각 참조 황반 중심부 두께 (CST)는 초기 CST 역치 기준이 충족될 때의 CST 값이고, CST가 2회 연속 투약 방문에 대한 이전 참조 CST로부터 > 10% 감소하고 수득된 값들이 30 μm 이내인 경우 참조 CST가 조정되어 최종 방문시 수득된 CST 값이 새로운 참조 CST로서 사용될 것이며;
이때 참조 최적 교정 시력 (BCVA)은 임의의 선행 투약 방문시 수득된 3개의 최적 BCVA 점수들의 평균인,
이중특이성 항체.
청구항 8에 있어서, 투약 간격은 최대 매 16주 (Q16W) 및 최소 Q4W로 조정될 수 있는, 이중특이성 항체.
청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이성 항체는 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이성 2가 항-VEGF/ANG2 항체이고, 이때
i) VEGF에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 부위는 중쇄 가변 도메인에 서열 번호: 1의 CDR3H 영역, 서열 번호: 2의 CDR2H 영역, 및 서열 번호: 3의 CDR1H 영역, 그리고 경쇄 가변 도메인에 서열 번호: 4의 CDR3L 영역, 서열 번호: 5의 CDR2L 영역, 및 서열 번호: 6의 CDR1L 영역을 포함하고;
ii) ANG-2에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원-결합 부위는 중쇄 가변 도메인에 서열 번호: 9의 CDR3H 영역, 서열 번호: 10의 CDR2H 영역, 및 서열 번호:11의 CDR1H 영역, 그리고 경쇄 가변 도메인에 서열 번호: 12의 CDR3L 영역, 서열 번호: 13의 CDR2L 영역, 및 서열 번호: 14의 CDR1L 영역을 포함하고;
iii) 이중특이성 항체는 돌연변이 I253A, H310A, 및 H435A 및 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G를 포함하는 인간 IgG1 서브클래스의 불변 중쇄 영역을 포함하고, 이때 넘버링은 Kabat의 EU 색인에 따르는,
이중특이성 항체.
청구항 10에 있어서,
i) VEGF에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 부위는 중쇄 가변 도메인 VH로서 서열 번호: 7의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하고,
ii) ANG-2에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인 VH로서 15의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항체.
청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이성 항체는 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 19, 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열들을 포함하는, 이중특이성 항체.
청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항체는 파리시맙인, 이중특이성 항체.
청구항 10 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항체는 약 5 내지 7 mg의 용량으로 투여되는, 이중특이성 항체.
청구항 10 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항체는 약 6 mg의 용량으로 투여되는, 이중특이성 항체.
청구항 14 또는 15에 있어서, 이중특이성 항체는 약 120 mg/ml의 농도로 투여되는, 이중특이성 항체.
청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자는 항-VEGF 치료제로 이전에 치료받은 적이 없는, 이중특이성 항체.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자는 항-VEGF 치료제로 이전에 치료받은 적이 있는, 이중특이성 항체.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 소프트웨어 툴의 결정에 따라 투여되는, 이중특이성 항체.
nAMD를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투여 일정을 제공하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
컴퓨팅 시스템에서 환자의 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)을 포함하는 환자 데이터 및 선택적으로 새로운 황반 출혈의 평가에 대한 정보를 수신하는 단계;
수신된 환자 데이터를 기반으로 컴퓨팅 시스템을 사용하여 각 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지하는 단계; 및
투약 간격으로부터 PTI를 생성하는 단계;
이때
a) 다음 기준이 모두 충족되는 경우 간격은 4주 만큼 (최대 Q16W까지) 연장되고:
i) 최종 2회 연구 약물 투약 방문의 평균과 비교하여 안정한 CST, 이때 안정성은 연구중 약물 투약 방문 최저 측정값과 비교하여 30 μm 미만의 CST 변화 및 ≥ 50 μm의 CST 증가 없음으로 정의되고,
ii) 최종 2회 연구 약물 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소 없음 및 연구중 약물 투약 방문 최고 측정값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소 없음,
iii) 새로운 황반 출혈 없음;
b) 다음 기준 중 하나가 충족되는 경우 간격이 4주 만큼 (최소 Q8W까지) 단축되거나,
다음 기준 중 2개 이상을 충족하거나 하나의 기준에 새로운 황반 출혈이 포함되는 경우 8주 간격으로 단축된다:
i) 최종 2회 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 50 μm 또는 투약 방문 최저 측정값과 비교하여 ≥ 75 μm의 CST 증가,
ii) 최종 2회 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소 또는 투약 방문 최고 측정값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소,
iii) 새로운 황반 출혈.
DME를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투여 일정을 제공하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
컴퓨팅 시스템에서 환자의 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)을 포함하는 환자 데이터를 수신하는 단계;
수신된 환자 데이터를 기반으로 컴퓨팅 시스템을 사용하여 각 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지하는 단계; 및
투약 간격으로부터 PTI를 생성하는 단계;
이때
i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고:
- CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우;
ii) 다음의 경우 간격은 유지될 것이며:
- CST가 > 10% 감소한 경우, 또는
- CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는
- CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우;
iii) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:
- CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5 내지 <10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는
- CST 값이 > 20% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우;
iv) CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우 간격은 8주 만큼 단축된다.
망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종에서 선택된 안구 혈관 질환을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투여 일정의 제공 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
컴퓨팅 시스템에서 환자의 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)을 포함하는 환자 데이터를 수신하는 단계;
수신된 환자 데이터를 기반으로 컴퓨팅 시스템을 사용하여 각 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지하는 단계; 및
투약 간격으로부터 PTI를 생성하는 단계;
이때
i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고:
CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우;
ii) 다음 기준들 중 어느 하나가 충족되는 경우 간격은 유지되고:
CST 값이 > 10% 감소한 경우, 또는
CST 값이 ≤10% 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는
CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우;
iii) 다음 기준들 중 어느 하나가 충족되는 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:
CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5 내지 <10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는
CST 값이 > 20% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우, 또는
CST 값이 ≤10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우;
iv) 다음의 경우 간격은 Q4W까지 단축된다:
CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥ 10 글자 BCVA 감소가 있는 경우.
청구항 20 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함하는 방법:
컴퓨팅 시스템에서 업데이트된 환자 데이터를 수신하는 단계;
업데이트된 환자 데이터에 기초하여 컴퓨팅 시스템을 사용하여 투약 간격을 지속적으로 업데이트하거나 유지하는 단계; 및
업데이트되거나 유지된 투약 간격에 기초하여 시각화, 사용자 인터페이스 또는 알림을 생성하는 단계.
(nAMD 치료를 위한), 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투여 일정의 용도로서, 이때 다음 단계에 의해 컴퓨팅 시스템이 PTI를 생성하는 용도:
컴퓨팅 시스템에서 환자의 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)을 포함하는 환자 데이터 및 선택적으로 새로운 황반 출혈의 평가에 대한 정보를 수신하는 단계; 및
수신된 환자 데이터에 기초하여 각 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지하는 단계;
이때
a) 다음 기준이 모두 충족되는 경우 간격은 4주 만큼 (최대 Q16W까지) 연장되고:
i) 최종 2회 연구 약물 투약 방문의 평균과 비교하여 안정한 CST, 이때 안정성은 연구중 약물 투약 방문 최저 측정값과 비교하여 30 μm 미만의 CST 변화 및 ≥ 50 μm의 CST 증가 없음으로 정의되고,
ii) 최종 2회 연구 약물 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소 없음 및 연구중 약물 투약 방문 최고 측정값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소 없음,
iii) 새로운 황반 출혈 없음,
b) 간격은
다음 기준 중 하나가 충족되는 경우 4주 만큼 (최소 Q8W까지) 단축되거나,
다음 기준 중 2개 이상을 충족하거나 하나의 기준이 새로운 황반 출혈을 포함하는 경우 8주 간격까지 단축된다:
i) 최종 2회 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 50 μm 또는 투약 방문 최저 측정값과 비교하여 ≥ 75 μm의 CST 증가,
ii) 최종 2회 투약 방문의 평균과 비교하여 ≥ 5 글자의 BCVA 감소 또는 투약 방문 최고 측정값과 비교하여 ≥ 10 글자의 BCVA 감소,
iii) 새로운 황반 출혈.
(DME 치료를 위한), 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투여 일정의 용도로서, 이때 다음 단계에 의해 컴퓨팅 시스템이 PTI를 생성하는 용도:
환자의 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)을 포함하는 환자 데이터를 수신하는 단계; 및
수신된 환자 데이터에 기초하여 각 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지하는 단계;
이때
i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고:
- CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우;
ii) 다음의 경우 간격은 유지될 것이며:
- CST가 > 10% 감소한 경우, 또는
- CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는
- CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우;
iii) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:
- CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5 내지 <10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는
- CST 값이 > 20% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우;
iv) CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우 간격은 8주 만큼 단축된다.
(망막 중심 정맥 폐쇄에 따른, 절반망막 정맥 폐쇄에 따른 또는 분지 정맥 폐쇄에 따른 황반 부종의 치료를 위한) 맞춤 치료 간격 (PTI)에 따른 맞춤 투여 일정의 용도로서, 이때 다음 단계에 의해 컴퓨팅 시스템이 PTI를 생성하는 용도:
환자의 CST 및 최적 교정 시력 (BCVA)을 포함하는 환자 데이터를 수신하는 단계; 및
수신된 환자 데이터에 기초하여 각 기준 CST 및 BCVA와 비교하여 투약 간격을 연장, 단축 또는 유지하는 단계;
이때
i) 다음의 경우 간격은 4주 만큼 연장되고:
CST 값이 ≤10% 증가 또는 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우;
ii) 다음 기준들 중 어느 하나가 충족되는 경우 간격은 유지되고:
CST 값이 > 10% 감소한 경우, 또는
CST 값이 ≤10% 감소하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는
CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5글자 BCVA 감소가 없는 경우;
iii) 다음 기준들 중 어느 하나가 충족되는 경우 간격은 4주 만큼 단축되고:
CST 값이 > 10% 내지 ≤ 20% 증가하고 관련 ≥5 내지 <10글자 BCVA 감소가 있는 경우, 또는
CST 값이 > 20% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 없는 경우, 또는
CST 값이 ≤10% 증가하고 관련 ≥10글자 BCVA 감소가 있는 경우;
iv) 다음의 경우 간격은 Q4W까지 단축된다:
CST 값이 > 10% 증가하고 관련 ≥ 10 글자 BCVA 감소가 있는 경우.