CN114341177A - 眼科疾病的个性化治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及与VEGF和ANG2结合的抗体，所述抗体用于治疗眼血管疾病，诸如新生血管性AMD(nAMD)(也称为继发于年龄相关性黄斑变性[AMD]或湿性AMD的脉络膜血管新生[CNV])、糖尿病性视网膜病变特别是糖尿病性黄斑水肿(DME)或继发于视网膜静脉阻塞(RVO)的黄斑水肿。
Description
技术领域
本发明涉及与VEGF和ANG2结合的抗体，所述抗体用于治疗眼血管疾病，诸如新生血管性AMD(nAMD)(也称为继发于年龄相关性黄斑变性[AMD]或湿性AMD的脉络膜血管新生[CNV])、糖尿病性视网膜病变特别是糖尿病性黄斑水肿(DME)或继发于视网膜静脉阻塞(RVO)的黄斑水肿。
背景技术
眼血管疾病如新生血管性AMD(nAMD)(也称为继发于年龄相关性黄斑变性[AMD]或湿性AMD的脉络膜血管新生[CNV])、糖尿病性视网膜病变特别是糖尿病性黄斑水肿(DME)是经常导致视力丧失和失明的严重的疾病。
新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)(也称为继发于年龄相关性黄斑变性[AMD]或湿性AMD的脉络膜血管新生[CNV])是一种晚期AMD，可导致急性和严重的视力丧失，并且仍然是老年人视力障碍的主要原因(Bourne等人，Lancet Glob Health 2013；1：e339-49；Wong等人，Lancet Glob Health 2014；2：e106-16)。已知几种生化和生物学过程(如血管生成、炎症和氧化应激)在nAMD的发病机制中发挥作用，所述生化和生物学过程的特征是脉络膜毛细血管异常增殖，穿透布鲁赫膜(Bruch′s membrane)并迁移至或穿过视网膜色素上皮。CNV将液体、脂质和血液渗漏到外层视网膜，如果不及时治疗，会导致严重的、不可逆转的中心视力丧失。
在使用抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)药剂之前，激光光凝疗法和使用维替泊芬的光动力疗法是标准护理并且经证明能够稳定视力。尽管此类治疗仍然是选定患者的治疗选择，但通过引入靶向病理性血管生成中的重要因子(VEGF-A)的生物分子，nAMD的治疗已显著改善(Brown等人，N Engl J Med 2006；355：1432-44；Rosenfeld等人，N Engl J Med2006；355：1419-31；Heier等人，Ophthalmology 2012；119：2537-48)。自2006年
(雷珠单抗)首次获批以来，抗VEGF疗法的显著益处及其恢复视力的能力已得到广泛认可(American Academy of Ophthalmology 2015)。
当前可用的抗VEGF治疗的一个关键挑战是需要频繁和长期施用以维持视力增益(Heier等人，Ophthalmology 2012；119：2537-48；the Comparison of Age-RelatedMacular Degeneration Treatment Trials[CATT]Research Group 2016，Ophthalmology2016；123：1751-61)。现实数据表明，许多nAMD患者并未以最佳频率接受治疗，与对照临床试验中观察到的相比，临床实践中的这种治疗不足与视力(VA)增益较低有关(Cohen等人，Retina 2013；33：474-81；Finger等人，Acta Ophthalmol 2013；91：540-6；Holz等人，Br JOphthalmol2015；99：220-6；Rao等人，Ophthalmology 2018；125：522-28)。临床实践中nAMD治疗不足反映了患者、护理人员和医疗保健系统频繁治疗的负担(Gohil等人，PLoS One2015；10：e0129361；Prenner等人，Am J Ophthalmol 2015；160：725-31；Varano等人，ClinOphthalmol 2015；9：2243-50；CATT Research Group等人，Ophthalmology 2016；123：1751-61；Vukicevic等人，Eye 2016；30：413-21)。
糖尿病性黄斑水肿(DME)是糖尿病性视网膜病变(DR)的一种并发症，可在视网膜微血管系统潜在疾病的任何阶段发展(Fong等人，Diabetes Care 2004；27：2540-53)。随着潜在DR从非增殖性DR(NPDR)到增殖性DR(PDR)的恶化，DME的发生频率越来越高(Henricsson等人，Acta Ophthalmol.Scand.1999：77：218-223；Johnson Am J Ophthalmol2009；147：11-21)。DME是DR患者中度和重度视力障碍的最常见原因(Ciulla等人，DiabetesCare 2003；26：2653-64；Davidson等人，Endocrine 2007；32：107-16；Leasher等人，Diabetes Care 2016；39：1643-9)，如果不及时治疗，会导致大约50％的患者在2年内视力(VA)下降10个或更多字母(Ferris and Patz Surv Ophthamol 1984；28 Suppl：452-61；Diabetes Care 2003；26：2653-64等，2003)。DME影响大约14％的糖尿病患者，并且在1型和2型糖尿病患者中均可以发现(Girach and Lund-Andersen Int J Clin Practice 2007；61：88-97)。2013年，全球糖尿病患者人数约为3.82亿，预计到2035年将增长到5.92亿(International Diabetes Federation 2013)。
随着成像技术的进步，现在DME通常通过光学相干断层扫描(OCT)而不是传统的早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)基于检眼镜的标准来诊断。在分子水平上，DME是血管内皮生长因子-A(VEGF-A)-介导的血管通透性增加和周细胞丢失的结果，随后是缺氧介导的促血管生成、高通透性和促炎介质的释放(Antonetti等人，Semin Ophthalmol 1999；14：240-8)。VEGF还上调稳态因子，血管生成素2(Ang-2)，该因子充当内皮细胞上Tie2受体酪氨酸激酶的拮抗剂，抵消通过Ang-1-依赖的Tie2激活维持的血管稳定性。因此，Ang-2充当血管不稳定因子，使血管系统更有弹性，更易于内皮屏障破坏和萌芽。视网膜组织中过量的Ang-2和VEGF促进血管不稳定、血管渗漏和新生血管形成。Ang-2也参与炎症通路，如淋巴细胞募集。综上所述，VEGF-A和Ang-2均被认为是介导糖尿病性眼病发病机制的关键因素(Aiello等人，N Engl J Med 1994；331：1480-7；Davis等人，Cell 1996；87：1161-9；Maisonpierre等人，Science 1997；277：55-60；Gardner等人，Surv Ophthalmol 2002；47(Suppl 2)：S253-62；Joussen等人，Am J Path 2002；160：501-9；Fiedler等人，J BiolChem 2003；278：1721-7)。
尽管黄斑部激光曾经是治疗DME的护理标准(SOC)，但过去10年中，抗VEGF药物疗法的发展已显著改善了DME患者的视力结果。目前，可用于DME的抗VEGF疗法包括雷珠单抗(ranibizumab)和阿柏西普(aflibercept)。其他可用于治疗DME的批准选择包括眼周或玻璃体内(IVT)类固醇和类固醇植入物。
尽管抗VEGF疗法在DME中取得了强大的功效，但很大一部分患者在现实中并没有经历有临床意义的视力改善。并且在某些情况下，在很长一段时间内需要频繁的IVT施用来实现保持观察到的DME治疗的早期益处。目前，用于施用抗VEGF注射的SOC要求患者接受频繁的临床检查和IVT注射。这给患者、护理人员、治疗医生和医疗保健系统带来了沉重的负担。
DME中抗VEGF药物的大型III期试验表明，在治疗的第一年之后，维持视力增益所需的注射次数可以减少(Diabetic Retinopathy Clinical Research Network等，Ophthalmology 2010：117：1064-77.Epub：28 April 2010；Schmidt-Erfurth等人，Ophthalmology 2014；121：193-201；Elman等人，Ophthalmology 2015；122：375-81)。然而，为了在治疗频率缺乏具有经过验证的预测性生物标志物的情况下实现最佳结果，DME中的标准抗VEGF方法仍然依赖于频繁的监测诊查，给患者和医疗保健提供者带来了沉重的负担。此外，抗VEGF单一疗法并不能完全解决导致糖尿病性眼病恶化的其他途径，包括炎症和周细胞不稳定性。
需要靶向其他途径并减少IVT注射负担的新疗法来解决DME中高度未满足的医疗需求。
发明内容
根据本发明的一方面提供了用于治疗患有选自新生血管性AMD(nAMD)和糖尿病性黄斑水肿(DME)的眼血管疾病的患者的方法、用途、(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂，所述方法包括向患者施用有效量的结合人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)的双特异性抗体，采用个性化治疗间隔(PTI)方案，其中患有选自nAMD和DME的眼血管疾病的患者的治疗包括在稳定没有疾病的情况下延长施用间隔，或者在有疾病活动的情况下缩短间隔的给药方案。以这种方式对患者进行最佳治疗，确保改善和/或维持患者的视力，同时减少不必要的治疗负担。
根据本发明的另一方面提供了用于治疗患有特定新生血管性AMD(nAMD)(也称为湿性AMD(wAMD))的患者的方法、用途、(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂，所述方法包括向患者施用有效量的结合人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)的双特异性抗体，采用个性化治疗间隔(PTT)方案，其中患有nAMD的患者的治疗包括在稳定没有疾病的情况下延长施用间隔，或者在有疾病活动的情况下缩短间隔的给药方案。以这种方式对患者进行最佳治疗，确保改善和/或维持患者的视力，同时减少不必要的治疗负担。
根据本发明的一方面，提供了用于治疗患有该方法的患者的方法、用途、(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂，所述方法包括向患者施用有效量的结合人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)的双特异性抗体，
其中患有AMD的患者的治疗包括在治疗开始后在稳定没有疾病的情况下延长施用间隔，或者在有疾病活动的情况下缩短间隔的的给药方案。
一个实施例是用于治疗患有新生血管性AMD(nAMD)的患者的此类方法、用途、(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂，所述方法包括向患者施用有效量的结合人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)的双特异性抗体，采用个性化治疗间隔，其中
a)患者首先以每4周(Q4W)给药间隔接受4次所述双特异性VEGF/ANG2抗体的治疗；
b)在第20周和第24周，评估疾病活动，其中在满足以下标准之一的情况下，则确定所述疾病活动：
i)中心子域厚度(CST)与前两次计划诊查的平均CST值相比增加＞50μm，其中第12周和第16周的计划诊查用于第20周评估，第16周和第20周的计划诊查用于第24周评估，或
ii)CST与前两次计划诊查中任何一次所记录的最低CST值相比增加≥75μm；
iii)由于nAMD疾病活动，最佳矫正视力(BCVA)与前两次计划诊查的平均BCVA值相比减少≥5个字母，
iv)由于nAMD疾病活动，与前两次计划诊查中任何一次记录的最高BCVA值相比，BCVA减少≥10个字母，或
v)由于nAMD活动，出现新的黄斑出血
c)然后，患者
i)在第20周时符合疾病活动标准的患者将从第20周开始以每8周(Q8W)给药间隔进行治疗(在第20周进行第一次Q8W给药)；
ii)在第24周时符合疾病活动标准的患者将从第24周开始以12周(Q12W)给药间隔进行治疗(在第24周进行第一次Q12W给药)；以及
iii)在第20周和第24周不符合疾病活动标准的患者将从第28周开始以每16周(Q16W)给药间隔进行治疗(在第28周进行第一次Q16W给药)。
在一个实施例中，个性化治疗间隔将在第60周后延长、缩短或维持，其中
a)在满足所有以下标准的情况下，则所述间隔延长4周(至最多Q16W)：
i)与最近2次研究药物给药诊查的平均值相比CST稳定，其中稳定性定义为CST的变化小于30μm，并且与最低的研究药物给药诊查测量相比，CST没有增加≥50μm，
ii)与最近两次研究药物给药诊查的平均值相比，BCVA没有减少≥5个字母，并且与最高研究药物给药诊查测量相比，BCVA没有减少≥10个字母，
iii)没有新的黄斑出血；
b)在满足以下标准之一的情况下，则间隔缩短4周(至最少Q8W)，
或者
在满足以下标准中的两项或更多项，或一项标准包括新的黄斑出血的情况下，则间隔缩短至8周间隔：
i)与最近两次给药诊查的平均值相比CST增加≥50μm，或与最低给药诊查测量相比CST增加≥75μm，
ii)与最近两次给药诊查的平均值相比BCVA减少≥5个字母；或与最高给药诊查测量相比BCVA减少≥10个字母，
iii)新的黄斑出血。
根据本发明的另一方面提供了用于治疗患有糖尿病性视网膜病变特别是患有糖尿病性黄斑水肿(DME)的患者的方法、用途、双特异性抗体(应用的)、药物或药物制剂，所述方法包括向患者施用有效量的结合人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)的双特异性抗体，采用个性化治疗间隔(PTI)方案，其中患有DME的患者的治疗包括在稳定没有疾病的情况下延长施用间隔，或者在有疾病活动的情况下缩短间隔的给药方案。以这种方式对患者进行最佳治疗，确保改善和/或维持患者的视力，同时减少不必要的治疗负担。
一个实施例是用于治疗患有糖尿病性黄斑水肿(DME)的患者的此类方法、用途、(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂，所述方法包括向患者施用有效量的结合人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)的双特异性抗体，采用个性化治疗间隔，其中
a)患者首先以每4周(Q4W)给药间隔接受所述双特异性VEGF/ANG2抗体的治疗，直到所述中心子域厚度(CST)达到预定的参考CST阈值(Spectralis谱域-中心子域厚度SD-OCT的CST＜325um，或对于Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT＜315μm)(在第12周或之后测量)；
b)然后，将给药间隔从4周增加至初始每8周的Q8W给药间隔；
c)从这一时间点开始，根据在所述给药诊查时所进行的评估延长、缩短或维持给药间隔，所述评估基于CST和最佳矫正视力(BCVA)与相应的参考CST和BCVA相比的相对变化；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周，
-如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
ii)在以下情况下，所述间隔将维持：
-如果所述CST减少＞10％，或
-如果所述CST值增加或减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在以下情况下，所述间隔缩短4周
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
-所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，则所述间隔缩短8周；
其中相应的参考中心子域厚度(CST)是满足初始CST阈值标准时的所述CST值，并且如果CST比两次连续给药诊查的先前参考CST减少＞10％并且获得的值在30μm以内，则调整参考CST，以便后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST；并且
其中参考最佳矫正视力(BCVA)是在任何先前给药诊查中获得的三个最佳BCVA分数的均值。
在一个实施例中，这样的给药间隔可以通过4周的增量调整到最大每16周(Q16W)和最小Q4W。
根据本发明的另一方面提供了用于治疗继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿的患者的方法、用途、双特异性抗体(应用的)、药物或药物制剂，所述方法包括向患者施用有效量的结合人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)的双特异性抗体，采用个性化治疗间隔(PTI)方案，其中患有继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿的患者的治疗包括在稳定没有疾病的情况下延长施用间隔，或者在有疾病活动的情况下缩短间隔的给药方案。以这种方式对患者进行最佳治疗，确保改善和/或维持患者的视力，同时减少不必要的治疗负担。
一个实施例是用于治疗患有继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿的患者的此类方法、用途、(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂，所述方法包括向患者施用有效量的结合人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)的双特异性抗体，采用个性化治疗间隔，其中
a)患者首先从第1天到第20周以每4周(Q4W)给药间隔用所述双特异性VEGF/ANG2抗体进行治疗
b)从第24周起，患者以Q4W的频率接受所述双特异性VEGF/ANG2抗体，直到所述中心子域厚度(CST)达到预定的参考CST阈值；
c)从这一时间点开始，根据在所述给药诊查时所进行的评估延长、缩短或维持给药间隔，所述评估基于CST和最佳矫正视力(BCVA)与相应的参考CST和BCVA相比的相对变化；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周
如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
ii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔被维持：
如果所述CST值减少＞10％；或
如果所述CST值减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔缩短4周：
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
如果所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母∶或者
如果所述CST值增加≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)在以下情况下，所述间隔缩短至Q4W
如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，
其中相应的参考中心子域厚度(CST)是满足初始CST阈值标准时的所述CST值，并且如果CST比两次连续给药诊查的先前参考CST减少＞10％并且获得的值在30μm以内，则调整参考CST，以便后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST；并且
其中参考最佳矫正视力(BCVA)是在任何先前给药诊查中获得的三个最佳BCVA分数的均值。
在一个实施例中，这样的给药间隔可以通过4周的增量调整到最大每16周(Q16W)和最小Q4W。在本发明的一个实施例中，与人VEGF和与人ANG2结合的双特异性抗体为包含与人VEGF特异性结合的第一抗原结合位点和与人ANG-2特异性结合的第二抗原结合位点的双特异性、二价抗VEGF/ANG2抗体，其中
i)与VEGF特异性结合的所述第一抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQ IDNO：1的CDR3H区、SEQ ID NO：2的CDR2H区和SEQ ID NO：3的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：4的CDR3L区、SEQ ID NO：5的CDR2L区和SEQ ID NO：6的CDR1L区；并且
ii)与ANG-2特异性结合的所述第二抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQID NO：9的CDR3H区、SEQ ID NO：10的CDR2H区和SEQ ID NO：11的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：12的CDR3L区、SEQ ID NO：13的CDR2L区和SEQ ID NO：14的CDR1L区，
并且其中
iii)双特异性抗体包含人IgG1亚类的重链恒定区，该重链恒定区包含突变I253A、H310A和H435A以及突变L234A、L235A和P329G(根据Kabat EU索引编号)。
在本发明的一个实施例中，患有眼血管疾病的患者之前没有以抗VEGF治疗(例如单一疗法)进行过治疗(未接受过治疗)。
在本发明的一个实施例中，患有眼血管疾病的患者之前以抗VEGF治疗(例如单一疗法)进行过治疗。
在本发明的一个实施例中，所公开的双特异性抗体是根据软件工具的确定来施用的。
附图说明
图1：图1概述了nAMD的研究设计
a在第20周和第24周，患者将接受疾病活动评估。在这些时间点具有疾病活动的解剖或功能体征的患者将分别接受Q8W或Q12W给药，而不是Q16W给药。
b主要终止点是基于第40、44和48周平均值的BCVA相对于基线的变化(如ETDRS图表上评估的起始距离为4米)。
c从第60周(当A组中的所有患者都计划接受法立昔单抗时)开始，A组中的患者将根据PTI给药方案(介于Q8W至Q16W之间)进行治疗。
BCVA＝最佳矫正视力；ETDRS＝早期治疗糖尿病视网膜病变研究；IVT＝玻璃体内；PTI＝个性化治疗间隔；Q8W＝每8周；Q12W＝每12周；Q16W＝每16周；W＝周。
图2：图2概述了DME的研究设计
A组(Q8W施用)随机分配至A组的患者将接受6mg IVT RO6867461(法立昔单抗)注射(Q4W)至第20周，然后接受6毫克IVT RO6867461(法立昔单抗)注射(Q8W)至第96周，接着在第100周进行最终研究诊查。
B组(个性化治疗间隔PTI)随机分配至B组的患者将接受6mg IVT RO6867461(法立昔单抗)注射(Q4W)到至少第12周，然后进行PTI给药(见下面的PTI给药标准)，接受6毫克IVT RO6867461(法立昔单抗)注射至第96周，接着在第100周进行最终研究诊查。
C组(比较组)(Q8W施用)随机分配至C组的患者将接受2mg IVT阿柏西普注射(Q4W)至第16周，然后接受2毫克IVT阿柏西普注射(Q8W)至第96周，接着在第100周进行最终研究诊查。
所有三个治疗组的患者将在整个研究持续时间(100周)内完成Q4W的预定研究诊查。将在适用的诊查中对所有三个治疗组的患者进行假流程，以保持治疗组之间的掩蔽。
IVT＝玻璃体内；Q8W＝每8周；PTI＝个性化治疗间隔(参见第3.1.2节了解更多详情)；W＝周。
a用于主要功效终点的1年定义-定义为BCVA相对于基线的变化，如在ETDRS图表上在1年的起始距离4米处测量的-是第48、52和56周诊查的平均值。
图3：DME的个性化治疗间隔示意图-图3概述了间隔决策的算法，该算法基于CST和BCVA与参考CST和参考BCVA相比的相对变化。
图3中*和**的意义：
*参考中心子域厚度(CST)：满足初始CST阈值标准时的CST值。如果连续两次研究药物给药访诊查的CST比先前的参考CST降低＞10％并且得到的值在30μm内，则调整参考CST。立即从该次诊查开始，将后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST。
**参考最佳矫正视力(BCVA)：在任何先前的研究药物给药诊查中获得的三个最佳BCVA得分的平均值。
图4：基于已发表结果的(比较药物
(雷珠单抗)、
(阿柏西普)、brolucizumab和VA2(RO6867461/法立昔单抗)DME和nAMD的其他治疗方案，在DME和nAMD中耐久性(再处理时间)和功效(DME)的比较示意图。
图5：对比双特异性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(法立昔单抗)(间隔12周和16周)和雷珠单抗
(间隔4周)，患有新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的患者的BCVA相对于基线增加。
图6：基于以下两项评估的疾病活动的糖尿病性黄斑水肿(DME)的必要再治疗时间：BCVA减少≥5个字母，CST增加≥50μm(在停止给药后(在20周或6个月给药后＝最后一次玻璃体内(IVT)施用后的时间))。双特异性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(法立昔单抗)与雷珠单抗
相比，经证明需要更长的时间进行再治疗。
图7：图1概述了治疗继发于视网膜静脉阻塞(RVO)的黄斑水肿的研究设计
IVT＝玻璃体内；PTI＝个性化治疗间隔；Q4W＝每4周；W＝周
图8：用于治疗继发于视网膜静脉阻塞(RVO)的黄斑水肿的个性化治疗间隔示意图-图8概述了间隔决策的算法，该算法基于CST和BCVA与参考CST和参考BCVA相比的相对变化。
BCVA＝最佳矫正视力；CST＝中心子域厚度；Q4W＝每4周。
a初始参考CST＝满足初始CST阈值标准时的CST值，但不早于第20周。如果CST比连续两次法立昔单抗给药诊查的先前参考CST减少＞10％，并且获得到的值在30μm以内，则调整参考CST。立即从该次诊查开始，将后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST。
b参考BCVA＝在任何先前给药诊查中获得的三个最佳BCVA分数的平均值。
具体实施方式
用于治疗选自nAMD和DME的眼血管疾病的方法、用途、(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂包括依次施用初始剂量(“治疗开始”)。在一些实施例中，初始剂量可以变化，例如，每月3至7次的施用；在一个实施例中，治疗开始包括3至4个月的施用，在一个实施例中，治疗开始包括4至5个月的施用；在一个实施例中，治疗开始包括4至6个月的施用；在一个实施例中，治疗开始包括至少4个月的施用；在一个实施例中，治疗开始包括5至7个月的施用，在一个实施例中，治疗开始包括6个月的施用。
在本发明的一个实施例中，双特异性抗体、药物或药物制剂以约5至7mg的剂量(在每次治疗时)施用。在一个实施例中，双特异性抗体以6mg+/-10％的剂量(在每次治疗时)施用。在一个实施例中，双特异性抗体以约6mg的剂量(在每次治疗时)施用(在一个实施例中以6mg的剂量(在每次治疗时))。
在本发明的一个实施例中，双特异性抗体、药物或药物制剂以双特异性抗体的约120mg/ml(+/-12mg/m1)的浓度施用。
黄斑变性是一种医学疾病，主要见于老年人群，其表现为眼内层中心(称为视网膜的黄斑区域)变薄、萎缩，并且在某些情况下出血。该疾病可能导致丧失中央视觉，从而导致无法看到细节、无法阅读或无法识别面部。根据美国眼科学会，该疾病是目前美国50岁以上人群中央视觉丧失(失明)的主要原因。尽管某些影响年轻人的黄斑营养不良有时被称为黄斑变性，但是该术语通常是指年龄相关性黄斑变性(AMD或MD)。
如本文所用的“年龄相关性黄斑变性(AMD)”是指视网膜的小中央部分(称为黄斑)退化时的严重眼病。AMD包括湿性AMD和新生血管性AMD。湿性形式的AMD(湿性AMD(wAMD)也称为新血管性AMD(nAMD))的特征在于黄斑下方脉络膜异常血管的生长。这称为脉络膜新生血管。这些血管导致血液和液体渗漏到视网膜(下方和)中，导致(视网膜抬高和)视觉失真，使直线看起来呈波浪形，以及盲点和中央视觉丧失。这些异常血管最终形成疤痕，导致永久性中央视觉丧失。AMD的症状包括视觉中心存在黑暗的模糊区域；以及色觉减弱或改变。AMD可以在常规的眼科检查中检出。黄斑变性的最常见的早期症状之一是出现玻璃疣，该症状在视网膜下的微小黄色沉积物和色素结块。
导致严重视力丧失的晚期AMD有两种形式：干性和湿性。中央地图样萎缩是干性形式的晚期AMD，由视网膜下方的视网膜色素上皮层萎缩引起，通过眼睛中央部分的光感受器(视杆和视锥细胞)的丧失导致视力丧失。虽然没有针对这种情况的治疗方法，但国家眼科研究所和其他机构已经证明，含有高剂量抗氧化剂、叶黄素和玉米黄质的维生素补充剂可以减缓干性黄斑变性的进展，并在某些患者中提高视力。
如本文所用，“糖尿病性黄斑水肿”(DME)是指一种影响糖尿病人(1型或2型)的严重眼病。当视网膜中的血管渗漏到黄斑中以及液体和蛋白质沉积物积聚在眼黄斑上方或下方并且导致增厚和肿胀(浮肿)时，黄斑水肿就会发生。由于黄斑位于眼球后部视网膜中央附近，因此肿胀可能使人的中央视觉扭曲。DME的主要症状包括但不限于视力模糊、漂浮、对比度损失、复视和最终视力丧失。DME的病理特征在于血液-视网膜屏障(在正常情况下防止液体在视网膜中运动)的破坏，从而使液体在视网膜组织中积聚，并且出现视网膜增厚。DME目前在眼睛检查中得到诊断，该检查由视力测验(测定一个人可以在标准图表上阅读的最小字母)、扩张眼睛检查(用于检查疾病的症状)、影像学检查(诸如光学相干断层扫描(OCT)或荧光素血管造影(FA))和眼压计(一种测量眼内压力的仪器)组成。还实施以下研究以确定治疗方法：光学相干断层扫描(OCT)、荧光素血管造影和彩色立体眼底照相。DME可以大致分为两个主要类别：局灶性DME和弥漫性DME。局灶性DME的特征在于黄斑区存在分离且明显渗漏的特定区域，其中黄斑血流充足。弥漫性DME由黄斑周围的整个毛细血管床渗漏引起，而这种渗漏由眼睛内部的血液-视网膜屏障破坏引起。除局灶性DME和弥漫性DME以外，DME还根据临床检查结果分为有临床意义的黄斑水肿(CSME)、非CSME以及累及中央的CSME(CSME-CI，其涉及中央凹)。本发明包括治疗上述类别的DME的方法。
视网膜静脉阻塞(RVO)是最常见的视网膜血管疾病之一，并与不同程度的视力丧失有关(Hayreh和Zimmerman 1994)。据报道，继糖尿病性视网膜病变(DR)之后，RVO是视网膜血管疾病患者失明的第二大原因(Cugati S，Wang JJ，Rochtchina E等人，ArchOphthalmol 2006；124：726-732；K1ein R，Knudtson MD，Lee KE等人，Ophthalmology2008；115：1859-1868；Rogers S，McIntosh RL，Cheung N等人，Ophthalmology 2010Feb；117：313-9.e1；Yasuda M，Kiyohara Y，Arakawa S等人，Invest Ophtahlmol Vis Sci2010；51：3205-3209)。
RVO的主要类型包括视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、半侧视网膜静脉阻塞(HRVO)和视网膜中央静脉阻塞(CRVO)。RVO最常见的主诉是由于黄斑水肿导致的中心视力的急性、无痛性下降。
继发于RVO的黄斑水肿的主要类型包括继发于视网膜分支静脉阻塞(BRVO)的黄斑水肿、继发于半侧视网膜静脉阻塞(HRVO)的黄斑水肿和继发于视网膜中央静脉阻塞(CRVO)的黄斑水肿。
少数情况下，患者可能有短暂的视力丧失病史，持续几秒钟到几分钟后视力完全恢复。这些症状可能会在数天到数周内复发，随后视力会永久性下降。视物变形和视野缺损也被描述(Achiron A，Lagstein O，Glick M等人，Acta Ophthalmologica 2015；93：e649-53；Manabe K，Osaka R，Nakano Y等人，PLoS One 2017；12：e0186737)。
这些患者的黄斑水肿的发病机制始于血管阻塞引起的管腔内压力增加，这会导致区域的灌注减少和缺血。缺血会导致血管内皮生长因子(VEGF)(Boyd SR，Zachary I，Chakravarthy U等人，Arch Ophthalmol 2002；12：1644-1650；Noma H，Minamoto A，Funatsu H等人，Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006；244：309-315)和血管生成素-2(Ang-2)的上调和分泌，这两种都是众所周知的促血管生成和血管高通透性细胞因子并且Ang-2贡献额外的促炎和血管不稳定特性(Maisonpierre PC，Suri C，Jones PF等人，Science 1997；277：55-60；Hackett SF，Ozaki H，Strauss RW等人，J Cell Physiol 2000；184：275-284；Fiedler U，Reiss Y，Scharpfenecker M等人，Nat Med 2006；12：235-239，Epub：2006年2月5日)。据发现，在所有视网膜血管疾病中，RVO患者的Ang-2和VEGF的玻璃体水平最高(Aiello LP，Avery RL，Arrigg PG等人，N Engl J Med 1994；331：1480-1487；Regula JT，Lundh von Leithner P，Foxton R等人，EMBO Mol Med 2016；8：1265-1288)。视网膜组织中Ang-2和VEGF水平升高会导致视网膜发生病理学变化，并且在许多患者中还会导致黄斑水肿并伴有视力下降。RVO的一个标志是视网膜出血的特征模式，视网膜的受影响区域(BRVO中的一个象限，HRVO中的两个象限和CRVO中的整个视网膜)的视网膜静脉曲折和扩张。在更严重的情况下，患者发展视网膜缺血，随后出现视网膜新生血管、出血、眼前节新生血管，导致红斑或新生血管性青光眼，部分患者可能出现视盘水肿。
尽管由于RVO导致的黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿(DME)的起源不同，但它们具有共同的病理生理。两者的特征都是由于血-视网膜屏障破坏导致的液体积聚和视网膜血管通透性的病理性增加导致的黄斑增厚，这可能导致两种疾病的不可逆视力丧失。
抗VEGF药物疗法是目前治疗由于RVO导致的黄斑水肿的主要方法，并且在几项关键的随机临床研究中证明了功效，尽管在某些情况下，也使用黄斑激光和玻璃体内(IVT)类固醇-特别是类固醇植入物。尽管抗VEGF是治疗由于RVO导致的黄斑水肿的最有效疗法，但来自抗VEGF临床试验的数据表明，许多患者并未达到最佳的最佳矫正视力(BCVA)和解剖学结果，并且许多患者需要频繁的长期注射以维持初始强化治疗期间取得的增益。此外，现实的数据分析表明，由于注射频率欠佳，许多RVO患者无法达到临床试验中的增益(Vaz-Pereira，S，Marques IP，Matias J等人，Eur J Ophthalmol 2017；27：756-761；Wecker T，Ehlken C，Buhler A等人，Br J Ophthalmol 2017；101：353-359；Jumper JM，Dugel PU，Chen S等人，Clin Ophthalmol 2018；12：621-629)。数据表明，许多由于BRVO导致的黄斑水肿患者和大多数由于CRVO导致的黄斑水肿患者需要更长时间的密切监测和治疗以及需要更持久和有效的治疗方案(Bhisitkul RB，Campochiaro PA，Shapiro H等人，Ophthalmology 2013；120：1057-1063；Scott IU，Neal NL，VanVeldhuisen等人，JAMAOphthalmol 2019；E1-E10)。
非临床研究表明，在体外，Ang-2和VEGF协同作用以调节血管系统并增加视网膜内皮细胞通透性。在非人类灵长类动物的激光诱导CNV模型中，与单独的抗VEGF(雷珠单抗)或抗Ang-2的摩尔当量相比，使用双特异性单克隆抗体法立昔单抗同时抑制Ang-2和VEGF会导致脉络膜血管新生(CNV)病变的渗漏和严重程度的更大降低。早期使用自发性CNV小鼠模型的实验表明，在血管生长、渗漏、水肿、白细胞浸润和光感受器损失的减少方面，Ang-2和VEGF的双重抑制始终优于单独对任一靶点的单一治疗抑制(Regula打，Lundh vonLeithner P，Foxton R等人，EMBO Mol Med 2016；8：1265-1288)。
此外，在新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)、DR和RVO患者中，Ang-2和VEGF的房水和玻璃体浓度均被上调(Tong JP，Chan WM，Liu DT等人，Am J Ophthalmol 2006；141：456-462；Penn JS，Madan A，Caldwell RB等人，Prog Retin Eye Res 2008；27：331-371.；Kinnunen K，
T，
M等人，Br J Ophthalmol 2009；93：1109-1l15；Tuuminen R，Loukovaara S，Eye(Lond)2014；28：1095-1099；Regula JT，Lundh vonLeithner P，Foxton R等人，EMBO Mol Med 2016；8：1265-1288；Ng DS，Yip YW，Bakthavatsalam M等人，Sci Rep 2017；7：45081)。因此，与单独的抗VEGF疗法相比，同时中和两个靶标Ang-2和VEGF可以进一步使病理性眼血管系统正常化。来自DME和nAMD已完成的II期研究的数据(见下文)也支持这样一个假设，即在影响视网膜血管系统的疾病中，靶向Ang-2有可能将效果的持久性扩展超过单独的抗VEGF治疗。
法立昔单抗已在两项I期研究(nAMD中的BP28936以及nAMD和DME中的JP39844)和三项II期研究(用于nAMD的BP29647[AVENUE]和CR39521[STAIRWAY]以及用于DME的BP30099[BOULEVARD])中研究用于治疗nAMD和DME。四项全球III期研究正在进行中：DME中的GR40349(YOSEMITE)和GR40398(RHINE)以及nAMD中的GR40306(TENAYA)和GR40844(LUCERNE)。
根据法立昔单抗的作用机制、非临床和临床试验的数据，以及RVO引起的黄斑水肿的病理生理，假设抗VEGF单一疗法相比，法立昔单抗可能引起病理性眼血管系统的稳定，并改善RVO的视觉和解剖结果与。
继发于/由于RVO导致的黄斑水肿是视网膜血管疾病中最多的(Aiello LP，AveryRL，Arrigg PG等人，N EnglJ Med1994；331：1480-1487；Regula打，Lundh von Leithner P，Foxton R等人，EMBO Mol Med 2016；8：1265-1288)。Ang-2和VEGF抑制在血管生成和炎症的非临床模型中的作用(Regula JT、Lundh von Leithner P、Foxton R等人，EMBO Mol Med2016；8：1265-1288)以及来自I期和在nAMD和DME患者中进行的II期法立昔单抗研究提供了对所有三种视网膜血管疾病常见病理途径的功效证据：nAMD、DME/DR以及由于RVO导致的黄斑水肿(nAMD中的I期研究BP28936；nAMD中的II期研究AVENUE、nAMD中的STAIRWAY和DME中的BOULEVARD)。
因为DME与由于RVO导致的黄斑水肿之间的病理生理相似，因此在这里报告来自II期BOULEVARD研究的数据。虽然糖尿病和RVO患者的黄斑水肿的触发因素不同，但缺氧引起的黄斑水肿和随后的视力丧失的下游病理生理是相似的，并且由相同的促血管生成、促炎、血管不稳定和血管通透性因素驱动，包括Ang-2、VEGF和白介素-6(IL-6)。BOULEVARD研究为DME患者使用6毫克IVT注射法立昔单抗以及支持在III期DME研究中进一步评估法立昔单抗提供了积极的利益风险特征的初步证据。该研究达到了其主要功效终点，表明与0.3mg雷珠单抗相比，未接受抗VEGF治疗的患者在接受6mg法立昔单抗治疗后，第24周时BCVA相对于基线的平均变化在统计学上显著改善。最佳矫正视力(BCVA)是使用改编自4米早期治疗糖尿病视网膜病变研究[ETDRS]方案(使用早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)，如图表)并得出相应的字母评分的方法确定的。在一个实施例中，此类方法、用途、(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂中的BCVA测定是基于早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)方案改编的视力图表并在4米的起始距离处评估。
确定疾病活动，例如通过BCVA/ETDR字母分数的减少和/或例如通过光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)的黄斑增厚，涉及黄斑中心，如中心子域厚度(CST)(也称为中心凹下厚度)。在一个优选的实施例中，使用谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)确定中心子域厚度(CST)：在一个优选实施例中，CST是通过SpectralisTM设备的光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)测量的；在一个优选实施例中，CST是通过CirrusTM设备的光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)测量的；在一个实施例中，CST是通过TopconTM设备的光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)测量的；在一个实施例中，CST是通过OptovueTM设备的光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)测量的。如本文所用，术语“患有......的患者”是指表现出一种或多种症状或适应症和/或已被诊断患有如本文所述的眼血管疾病的人。术语“患有......的患者”还可以包括，例如，在治疗之前表现出(或已经表现出)血管性眼病的一种或多种适应症如，例如，视网膜血管生成、新血管形成、血管渗漏、中央凹中央的视网膜增厚、伴有邻近的视网膜增厚以及至少1个视盘区域的视网膜增厚(该区域的任何部分均在中央凹中心的1个视盘直径内)的中央凹中央的坚硬黄色渗出物、模糊视力、飞蚊症、对比度丧失、复视和最终视力丧失。
如本文所用，术语“患有”眼血管疾病(例如，nAMD或DME)的“患者”可以包括对nAMD或DME更敏感或可以显示出nAMD相关或DME相关的生物标志物水平升高的人群子集。例如，“患有DME的患者”可以包括患有糖尿病超过10年、经常出现高血糖水平或高空腹血糖水平的受试者。在某些实施例中，术语“患有DME的患者”包括在施用双特异性抗VEGF/ANG2抗体之前或之时患有或被诊断患有糖尿病的受试者。在某些实施例中，术语“患有nAMD的患者”包括在施用抗VEGF/ANG2抗体之前或之时超过50岁的受试者。在一些实施例中，术语“患有......的患者”包括吸烟者或患有高血压或高胆固醇的受试者。
如本文所用，术语“患有”眼血管疾病，例如，继发于视网膜分支静脉阻塞(BRVO)的黄斑水肿、继发于半侧视网膜静脉阻塞(HRVO)的黄斑水肿或继发于视网膜中央静脉阻塞的黄斑水肿(CRVO)“的患者”可以包括更容易发生继发于视网膜分支静脉阻塞(BRVO)的黄斑水肿、继发于半侧视网膜静脉阻塞(HRVO)的黄斑水肿或继发于视网膜中央静脉阻塞(CRVO)的黄斑水肿或者可能显示出RVO相关的生物标志物水平升高的人群子集。例如，“患有RVO或继发于RVO的黄斑水肿的患者”可以包括具有升高的VEGF、ANG2或IL-6水平的受试者。在一些实施例中，术语“患有......的患者”包括吸烟者或患有高血压或高胆固醇的受试者。本发明包括用于治疗、预防眼血管疾病或降低其严重性的方法或(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的双特异性抗VEGF/ANG2抗体(或包含双特异性抗VEGF/ANG2抗体的药物或药物制剂)，其中双特异性抗体、药物或药物制剂包含此类双特异性抗VEGF/ANG2抗体以多剂量向受试者施用(玻璃体内)，例如，作为特定治疗给药方案的一部分。
本发明的一个实施例是如本文所述的治疗方法、用途、(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂，其中患有眼血管疾病的患者先前没有以抗VEGF治疗(例如，单一疗法)进行过治疗(是初步的治疗)。
本发明的一个实施例是如本文所述的治疗方法、用途、(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂，其中患有眼血管疾病的患者先前以抗VEGF治疗(例如，单一疗法，例如，使用雷珠单抗、阿柏西普或Brolocizumab)进行过治疗。
本发明的一个实施例是用于治疗患有新生血管性AMD(nAMD)的患者的方法、用途、(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂，所述方法包括向患者施用有效量的结合人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)的双特异性抗体，采用个性化治疗间隔，其中
a)患者首先以每4周(Q4W)给药间隔接受4次所述双特异性VEGF/ANG2抗体的治疗；
b)在第20周和第24周，评估疾病活动，其中在满足以下标准之一的情况下，则确定所述疾病活动：
i)中心子域厚度(CST)与前两次计划诊查的平均CST值相比增加＞50μm，其中第12周和第16周的计划诊查用于第20周评估，第16周和第20周的计划诊查用于第24周评估，或
ii)CST与前两次计划诊查中任何一次所记录的最低CST值相比增加≥75μm；
iii)由于nAMD疾病活动，最佳矫正视力(BCVA)与前两次计划诊查的平均BCVA值相比减少≥5个字母，
iv)由于nAMD疾病活动，与前两次计划诊查中任何一次记录的最高BCVA值相比，BCVA减少≥10个字母，或
v)由于nAMD活动，出现新的黄斑出血
c)然后，患者
i)在第20周时符合疾病活动标准的患者将从第20周开始以(Q8W)给药间隔进行治疗(在第20周进行第一次Q8W给药)；
ii)在第24周时符合疾病活动标准的患者将从第24周开始以(Q12W)给药间隔进行治疗(在第24周进行第一次Q12W给药)；以及
iii)在第20周和第24周时不符合疾病活动标准的患者将从第28周开始以(Q16W)给药间隔进进行治疗(在第28周进行第一次Q16W给药)。
在一个实施例中，个性化治疗间隔将在第60周后延长、缩短或维持，其中
a)在满足所有以下标准的情况下，则所述间隔延长4周(至最多Q16W)：
i)与最近2次研究药物给药诊查的平均值相比CST稳定，其中稳定性定义为CST的变化小于30μm，并且与最低的研究药物给药诊查测量相比，CST没有增加≥50μm，
ii)与最近两次研究药物给药诊查的平均值相比，BCVA没有减少≥5个字母，并且与最高研究药物给药诊查测量相比，BCVA没有减少≥10个字母，
iii)没有新的黄斑出血；
b)在满足以下标准之一的情况下，则间隔缩短4周(至最少为Q8W)，
或者
在满足以下标准中的两项或更多项，或一项标准包括新的黄斑出血的情况下，则间隔缩短至8周间隔：
i)与最近两次给药诊查的平均值相比CST增加≥50μm，或与最低给药诊查测量相比CST增加≥75μm，
ii)与最近两次给药诊查的平均值相比BCVA减少≥5个字母；或与最高给药诊查测量相比BCVA减少≥10个字母，
iii)新的黄斑出血。
在一个实施例中，个性化治疗间隔之前的疾病活动评估将在第16周和第20周，或在第24周和第28周。
在一个实施例中，进一步延长、缩短或维持的个性化治疗间隔将取决于疾病活动，在不同的时间点开始，例如，在第50周和第70周后之间，例如，在第52周后或第65周后。本发明的另一个实施例是用于治疗患有糖尿病性黄斑水肿(DME)的患者的一种方法、用途、(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂，所述方法包括向患者施用有效量的结合人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)的双特异性抗体，采用个性化治疗间隔，其中
a)患者首先以每4周(Q4W)给药间隔接受所述双特异性VEGF/ANG2抗体的治疗，直到所述中心子域厚度(CST)达到预定的参考CST阈值(Spectralis谱域-中心子域厚度SD-OCT的CST＜325μm，或对于Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT＜315μm)(在第12周或之后测量)；
b)然后，将给药间隔增加4周至初始Q8W给药间隔；
c)从这一时间点开始，根据在所述给药诊查时所进行的评估延长、缩短或维持给药间隔，所述评估基于CST和最佳矫正视力(BCVA)与相应的参考CST和BCVA相比的相对变化；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周，
-如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
ii)在以下情况下，所述间隔将维持：
-如果所述CST减少＞10％，或
-如果所述CST值增加或减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在以下情况下，所述间隔缩短4周
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
-所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，则所述间隔缩短8周；
其中相应的参考中心子域厚度(CST)是满足初始CST阈值标准时的所述CST值，并且如果CST比两次连续给药诊查的先前参考CST减少＞10％并且获得的值在30μm以内，则调整参考CST，以便后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST；并且
其中参考最佳矫正视力(BCVA)是在任何先前给药诊查中获得的三个最佳BCVA分数的均值。
在一个实施例中，这样的给药间隔可以通过4周的增量调整到最大每16周(Q16W)和最小Q4W。
本发明的另一个实施例是用于治疗患有眼血管疾病的患者的方法、用途、(应用的)双特异性抗体、药物或药物制剂，所述眼血管疾病选自继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿，或治疗患有选自继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿的眼血管疾病的患者，其中所述治疗包括个性化治疗间隔(PTI)，其中
a)患者首先从第1天到第20周以每4周(Q4W)给药间隔用所述双特异性VEGF/ANG2抗体进行治疗
b)从第24周起，患者以Q4W的频率接受双特异性VEGF/ANG2抗体，直到中心子域厚度(CST)达到预定的参考CST阈值(Spectralis谱域-中心子域厚度SD-OCT的CST＜325μm，或对于Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT＜315μm)(在第24周或之后测量)；
c)从这一时间点开始，根据在所述给药诊查时所进行的评估延长、缩短或维持给药间隔，所述评估基于CST和最佳矫正视力(BCVA)与相应的参考CST和BCVA相比的相对变化；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周
如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
ii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔被维持：
如果所述CST值减少＞10％；或
如果所述CST值减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔缩短4周：
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
如果所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)在以下情况下，所述间隔缩短至Q4W
如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，
其中相应的参考中心子域厚度(CST)是满足初始CST阈值标准时的所述CST值，并且如果CST比两次连续给药诊查的先前参考CST减少＞10％并且获得的值在30μm以内，则调整参考CST，以便后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST；并且
其中参考最佳矫正视力(BCVA)是在任何先前给药诊查中获得的三个最佳BCVA分数的均值。
在一个实施例中，这样的给药间隔可以通过4周的增量调整到最大每16周(Q16W)和最小Q4W。如本文所用，“抗体”是指包含抗原结合位点的结合蛋白。如本文所用，术语“结合位点”或“抗原结合位点”表示配体实际结合的抗体分子的一个或多个区域。术语“抗原结合位点”包含抗体重链可变结构域(VH)和抗体轻链可变结构域(VL)(VH/VL对)。
抗体具体是指抗体对抗原的特定表位的选择性识别。例如，天然抗体为单特异性的。
根据本发明所述的“双特异性抗体”为具有两种不同的抗原结合特异性的抗体。本发明的抗体对两种不同的抗原具有特异性，其中VEGF为第一抗原并且ANG-2为第二抗原。
如本文所用，术语“单特异性”抗体表示具有一个或多个结合位点的抗体，每个结合位点与相同抗原的相同表位结合。
如在本申请中所用的术语“价”表示抗体分子中存在指定数目的结合位点。因此，术语“二价”“四价”和“六价”分别表示抗体分子中存在两个结合位点、四个结合位点和六个结合位点。根据本发明所述的双特异性抗体优选为“二价”。
如本文所用的术语“与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)结合的双特异性抗体”、“双特异性抗VEGF/ANG2抗体”和“双特异性<VEGF/ANG2>抗体”可互换使用，并且是指具有至少两个不同的抗原结合位点的抗体，即与VEGF结合的第一抗原结合位点和与ANG2结合的第二抗原结合位点。
双特异性抗VEGF/ANG2抗体描述于，例如，WO2010040508、WO2011/117329、WO2012/131078、WO2015/083978、WO2017/197199和WO2014/009465中。WO2014/009465描述了专门设计用于治疗眼部血管疾病的双特异性抗VEGF/ANG2抗体。WO2014/009465(其全文以引用方式并入本文)的双特异性抗VEGF/ANG2抗体尤其适用于治疗如本文所述的眼部血管疾病的治疗及其治疗方案。
在一个实施例中，与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)结合的双特异性抗体为包含与人VEGF特异性结合的第一抗原结合位点和与人ANG-2特异性结合的第二抗原结合位点的双特异性抗VEGF/ANG2抗体，其中
i)与VEGF特异性结合的所述第一抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQ IDNO：1的CDR3H区、SEQ ID NO：2的CDR2H区和SEQ ID NO：3的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：4的CDR3L区、SEQ ID NO：5的CDR2L区和SEQ ID NO：6的CDR1L区；并且
ii)与ANG-2特异性结合的所述第二抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQID NO：9的CDR3H区、SEQ ID NO：10的CDR2H区和SEQ ID NO：11的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：12的CDR3L区、SEQ ID NO：13的CDR2L区和SEQ ID NO：14的CDR1L区，
并且其中
iii)双特异性抗体包含人IgG1亚类的重链恒定区，该重链恒定区包含突变I253A、H310A和H435A以及突变L234A、L235A和P329G(根据Kabat EU索引编号)。
在一个实施例中，此类双特异性抗VEGF/ANG2抗体为二价的。
在一个实施例中，此类双特异性抗VEGF/ANG2抗体的特征在于：
i)与VEGF特异性结合的所述第一抗原结合位点包含作为重链可变结构域VH的SEQID NO：7的氨基酸序列和作为轻链可变结构域VL的SEQ ID NO：8的氨基酸序列，并且
ii)与ANG-2特异性结合的所述第二抗原结合位点包含作为重链可变结构域VH的SEQ ID NO：15的氨基酸序列和作为轻链可变结构域VL的SEQ ID NO：16的氨基酸序列。
在本发明的一个方面，根据本发明所述的此类双特异性二价抗体的特征在于包含：
a)特异性结合VEGF的第一全长抗体的重链和轻链；
b)特异性结合ANG-2的第二全长抗体的经修饰的重链和经修饰的轻链，其中恒定结构域CL和CH1彼此替换。
与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)特异性结合的双特异性抗体的该双特异性二价抗体形式描述于WO 2009/080253中(包括经杵臼结构修饰的CH3结构域)。基于该双特异性二价抗体形式的抗体称为CrossMAb。
在一个实施例中，此类双特异性二价抗VEGF/ANG2抗体的特征在于包含：
a)第一全长抗体的重链，其具有SEQ ID NO：17的氨基酸序列，和第一全长抗体的轻链，其具有SEQ ID NO：18的氨基酸序列；以及
b)第二全长抗体的经修饰的重链，其具有SEQ ID NO：19的氨基酸序列，和第二全长抗体的经修饰的轻链，其具有SEQ ID NO：20的氨基酸序列。
在一个实施例中，此类双特异性二价抗VEGF/ANG2抗体的特征在于包含SEQ IDNO：17的氨基酸序列、SEQ ID NO：18的氨基酸序列、SEQ ID NO：19的氨基酸序列和SEQ IDNO：20的氨基酸序列。在一个优选实施例中，此类双特异性二价抗VEGF/ANG2抗体为法立昔单抗。
因此，本发明的一个实施例为一种双特异性二价抗体，其包含与人VEGF特异性结合的第一抗原结合位点以及与人ANG-2特异性结合的第二抗原结合位点，该双特异性二价抗体的特征在于包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列、SEQ ID NO：18的氨基酸序列、SEQ IDNO：19的氨基酸序列和SEQ ID NO：20的氨基酸序列。在一个优选实施例中，此类双特异性二价抗VEGF/ANG2抗体为法立昔单抗。
在一个实施例中，根据本发明所述的双特异性二价抗体的CH3结构域通过“杵臼结构(knob-into-holes)”技术改变，该技术在，例如，WO 96/027011、Ridgway，J.B.等人，Protein Eng 9(1996)617-621和Merchant，A.M.等人，Nat Biotechnol.16(1998)677-681中以若干实例详细描述。在该方法中，改变两个CH3结构域的相互作用表面，以增加包含这两个CH3结构域的两个重链的异源二聚化。(两个重链的)两个CH3结构域中的一个可为“杵(knob)”而另一个为“臼(hole)”。二硫桥的引入使异二聚体稳定(Merchant，A.M.等人，Nature Biotech 16(1998)677-681；Atwell，S.等人，J.Mol.Biol.270(1997)26-35)并且提高了产率。
在本发明的一个优选方面，根据本发明所述的双特异性抗VEGF/ANG2抗体的特征在于
一个重链的CH3结构域与另一个重链的CH3结构域各自在包含抗体CH3结构域之间初始界面的界面处相遇；
其中所述界面被改变以促进双特异性抗体的形成，其中该改变的特征在于：
a)一个重链的CH3结构域被改变，
使得在双特异性抗体内的一个重链的CH3结构域与另一个重链的CH3结构域的初始界面相遇的初始界面内，
氨基酸残基被具有较大侧链体积的氨基酸残基取代，从而在一个重链的CH3结构域的界面内产生突起，该突起可定位于另一个重链的CH3结构域的界面内的空腔中；
并且
b)另一个重链的CH3结构域被改变，
使得在双特异性抗体内与第一CH3结构域的初始界面相遇的第二CH3结构域的初始界面内，
氨基酸残基被具有较小侧链体积的氨基酸残基取代，从而在第二CH3结构域的界面内产生空腔，该空腔可定位于第一CH3结构域的界面内的突起中。
因此，如本文所述的双特异性抗VEGF/ANG2抗体优选地特征在于
a)的全长抗体的重链的CH3结构域和b)的全长抗体的重链的CH3结构域各自在包含抗体CH3结构域之间的初始界面的改变的界面处相遇；
其中i)在一个重链的CH3结构域中
氨基酸残基被具有较大侧链体积的氨基酸残基取代，从而在一个重链的CH3结构域的界面内产生突起，该突起可定位于另一个重链的CH3结构域的界面内的空腔中；
并且其中
ii)在另一个重链的CH3结构域中
氨基酸残基被具有较小侧链体积的氨基酸残基取代，从而在第二CH3结构域的界面内产生空腔，该空腔可定位于第一CH3结构域的界面内的突起中。
优选地，所述具有较大侧链体积的氨基酸残基选自由精氨酸(R)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)组成的组。
优选地，所述具有较小侧链体积的氨基酸残基选自由丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、缬氨酸(V)组成的组。
在本发明的一个方面中，两个CH3结构域通过在每个CH3结构域的相应位置引入半胱氨酸(C)作为氨基酸来进一步改变，使得可以在两个CH3结构域之间形成二硫键。
在一个实施例中，双特异性抗体包含“突起链”的CH3结构域中的T366W突变以及“孔链”的CH3结构域中的T366S、L368A、Y407V突变。还可使用在CH3结构域之间的额外的链间二硫桥(Merchant，A.M.等人，Nature Biotech 16(1998)677-681)，例如，通过将S354C突变引入一个CH3结构域并且将Y349C突变引入另一个CH3结构域来实现。
在另一个优选实施例中，双特异性抗体包含两个CH3结构域中的一个中的S354C和T366W突变以及两个CH3结构域的另一个中的Y349C、T366S、L368A、Y407V突变。在另一个优选实施例中，双特异性抗体包含两个CH3结构域中的一个中的Y349C、T366W突变以及两个CH3结构域的另一个中的S354C、T366S、L368A、Y407V突变(一个CH3结构域中的附加Y349C或S354C突变以及另一个CH3结构域中的附加S354C或Y349C突变形成链间二硫键)，其中所述突变根据Kabat EU索引编号(Kabat，E.A.等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版，Public Health Service，National Institutes ofHealth，Bethesda，MD(1991))。
用于实施异源二聚化的其他CH3修饰技术被设想为本发明的替代方案，并且描述于，例如，WO 96/27011、WO 98/050431、EP 1870459、WO 2007/110205、WO 2007/147901、WO2009/089004、WO 2010/129304、WO 2011/90754、WO 2011/143545、WO 2012/058768、WO2013/157954和WO 2013/096291中。
在一个实施例中，替代性地使用EP 1 870 459A1中描述的异源二聚化方法。该方法基于在两个重链之间的CH3/CH3结构域界面的特定氨基酸位置引入带相反电荷的带电荷氨基酸的取代/突变。所述多特异性抗体的一个优选实施例是该多特异性抗体的一个重链的CH3结构域中的氨基酸R409D和K370E突变以及另一个重链的CH3结构域中的氨基酸D399K和E357K突变(根据Kabat EU索引编号)。
在另一个实施例中，所述多特异性抗体包含“突起链”的CH3结构域中的氨基酸T366W突变以及“孔链”的CH3结构域中的氨基酸T366S、L368A和Y407V突变；并且另外包含“突起链”的CH3结构域中的氨基酸R409D和K370E突变以及“孔链”的CH3结构域中的氨基酸D399K和E357K突变。
在一个实施例中，替代地使用WO2013/157953中描述的异源二聚化方法。在一个实施例中，一个重链的CH3结构域包含氨基酸T366K突变，并且另一个重链的CH3结构域包含氨基酸L351D突变。在又一实施例中，一个重链的CH3结构域进一步包含氨基酸L351K突变。在又一实施例中，另一个重链的CH3结构域进一步包含选自Y349E、Y349D和L368E(在一个实施例中，为L368E)的氨基酸突变。
在一个实施例中，替代地使用WO2012/058768中描述的异源二聚化方法。在一个实施例中，一个重链的CH3结构域包含氨基酸L351Y和Y407A突变，并且另一个重链的CH3结构域包含氨基酸T366A和K409F突变。在又一实施例中，另一个重链的CH3结构域进一步包含T411、D399、S400、F405、N390或K392位置处的氨基酸突变。在一个实施例中，所述氨基酸突变选自由以下项组成的组：
a)T411N、T411R、T411Q、T411K、T411D、T411E和T411W，
b)D399R、D399W、D399Y和D399K，
c)S400E、S400D、S400R和S400K，
d)F405I、F405M、F405T、F405S、F405V和F405W，
e)N390R、N390K和N390D，
f)K392V、K392M、K392R、K392L、K392F和K392E。
在又一实施例中，一个重链的CH3结构域包含氨基酸L351Y和Y407A突变，并且另一个重链的CH3结构域包含氨基酸T366V和K409F突变。在又一实施例中，一个重链的CH3结构域包含氨基酸Y407A突变，并且另一个重链的CH3结构域包含氨基酸T366A和K409F突变。在又一实施例中，另一个重链的CH3结构域进一步包含氨基酸K392E、T411E、D399R和S400R突变。
在一个实施例中，替代地使用WO2011/143545中描述的异源二聚化方法。在一个实施例中，将根据WO2011/143545所述的氨基酸修饰引入重链的CH3结构域中的以下位置，该位置选自由368和409组成的组。
在一个实施例中，替代性地使用WO2011/090762中描述的异源二聚化方法，该异源二聚化方法也使用上述杵臼结构技术。在一个实施例中，一个重链的CH3结构域包含氨基酸T366W突变，并且另一个重链的CH3结构域包含氨基酸Y407A突变。在一个实施例中，一个重链的CH3结构域包含氨基酸T366Y突变，并且另一个重链的CH3结构域包含氨基酸Y407T突变。
在一个实施例中，多特异性抗体为IgG2同种型，并且替代性地使用WO2010/129304中描述的异源二聚化方法。
在一个实施例中，替代地使用WO2009/089004中描述的异源二聚化方法。在一个实施例中，一个重链的CH3结构域包含带负电荷的氨基酸对K392或N392的氨基酸置换(在一个实施例中，包含谷氨酸(E)或天冬氨酸(D)置换；在又一实施例中，包含K392D或N392D突变)，并且另一个重链的CH3结构域包含带正电荷的氨基酸对D399、E356、D356或E357的氨基酸置换(在一个实施例中，包含赖氨酸(K)或精氨酸(R)置换；在又一实施例中，包含D399K、E356K、D356K或E357K置换；并且在又一个实施例中，包含D399K或E356K突变)。在又一实施例中，一个重链的CH3结构域进一步包含带负电荷的氨基酸对K409或R409的氨基酸置换(在一个实施例中，包含谷氨酸(E)或天冬氨酸(D)置换；在又一实施例中，包含K409D或R409D突变)。在又一实施例中，一个重链的CH3结构域进一步或替代性地包含带负电荷的氨基酸对K439和/或K370的氨基酸置换(在一个实施例中，谷氨酸(E)或天冬氨酸(D)置换)。
在一个实施例中，替代地使用WO2007/147901中描述的异源二聚化方法。在一个实施例中，一个重链的CH3结构域包含氨基酸K253E、D282K和K322D突变，并且另一个重链的CH3结构域包含氨基酸D239K、E240K和K292D突变。
在一个实施例中，替代地使用WO2007/110205中描述的异源二聚化方法。
在一个实施例中，与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)结合的双特异性抗体为包含与人VEGF特异性结合的第一抗原结合位点和与人ANG-2特异性结合的第二抗原结合位点的双特异性抗VEGF/ANG2抗体，其中
i)与VEGF特异性结合的所述第一抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQ IDNO：1的CDR3H区、SEQ ID NO：2的CDR2H区和SEQ ID NO：3的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：4的CDR3L区、SEQ ID NO：5的CDR2L区和SEQ ID NO：6的CDR1L区；并且
ii)与ANG-2特异性结合的所述第二抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQID NO：9的CDR3H区、SEQ ID NO：10的CDR2H区和SEQ ID NO：11的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：12的CDR3L区、SEQ ID NO：13的CDR2L区和SEQ ID NO：14的CDR1L区，
并且其中
iii)双特异性抗体包含人IgG1亚类的重链恒定区，该重链恒定区包含突变I253A、H310A和H435A以及突变L234A、L235A和P329G(根据Kabat EU索引编号)；并且其中
iv)在重链恒定区中，T366W突变包含在一个CH3结构域中，并且T366S、L368A、Y407V突变包含在另一个CH3结构域中(根据Kabat EU索引编号)。
在一个实施例中，与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素-2(ANG-2)结合的双特异性抗体为包含与人VEGF特异性结合的第一抗原结合位点和与人ANG-2特异性结合的第二抗原结合位点的双特异性抗VEGF/ANG2抗体，其中
i)与VEGF特异性结合的所述第一抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQ IDNO：1的CDR3H区、SEQ ID NO：2的CDR2H区和SEQ ID NO：3的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：4的CDR3L区、SEQ ID NO：5的CDR2L区和SEQ ID NO：6的CDR1L区；并且
ii)与ANG-2特异性结合的所述第二抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQID NO：9的CDR3H区、SEQ ID NO：10的CDR2H区和SEQ ID NO：11的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：12的CDR3L区、SEQ ID NO：13的CDR2L区和SEQ ID NO：14的CDR1L区，
并且其中
iii)双特异性抗体包含人IgG1亚类的重链恒定区，该重链恒定区包含突变I253A、H310A和H435A以及突变L234A、L235A和P329G(根据Kabat EU索引编号)；并且其中
iv)在所述重链恒定区中，S354C和T366W突变包含在一个CH3结构域中，并且Y349C、T366S、L368A和Y407V突变包含在另一个CH3结构域中(根据Kabat EU索引编号)。
在一个实施例中，此类双特异性抗VEGF/ANG2抗体为二价的。
在一个实施例中，此类双特异性抗VEGF/ANG2抗体的特征在于：
i)与VEGF特异性结合的所述第一抗原结合位点包含作为重链可变结构域VH的SEQID NO：7的氨基酸序列和作为轻链可变结构域VL的SEQ ID NO：8的氨基酸序列，并且
ii)与ANG-2特异性结合的所述第二抗原结合位点包含作为重链可变结构域VH的SEQ ID NO：15的氨基酸序列和作为轻链可变结构域VL的SEQ ID NO：16的氨基酸序列。
在本发明的一个方面，根据本发明所述的此类双特异性二价抗体的特征在于包含：
a)特异性结合VEGF的第一全长抗体的重链和轻链；
b)特异性结合ANG-2的第二全长抗体的经修饰的重链和经修饰的轻链，其中恒定结构域CL和CH1彼此替换。
如本文所用的术语“VEGF”是指人血管内皮生长因子(VEGF/VEGF-A)165-氨基酸人血管内皮细胞生长因子(人VEGF165的前体序列的氨基酸27-191：SEQ ID NO：24；氨基酸1-26代表信号肽)以及相关的121、189和206血管内皮细胞生长因子同源异构体，如以下文献所述：Leung，D.W.等人，Science 246(1989)1306-9；Houck等人，Mol.Endocrin.5(1991)1806-1814；Keck，P.J.等人，Science 246(1989)1309-12；和Connolly，D.T.等人，J.Biol.Chem.264(1989)20017-24；以及这些生长因子的天然存在的等位基因形式和加工过的形式。VEGF参与与肿瘤和眼内疾病相关的正常和异常血管生成和新生血管的调节(Ferrara，N.等人，Endocr.Rev.18(1997)4-25；Berkman，R.A.等人，J.Clin.Invest.91(1993)153-159；Brown，L.F.等人，Human Pathol.26(1995)86-91；Brown，L.F.等人，CancerRes.53(1993)4727-4735；Mattern，J.等人，Brit.J.Cancer.73(1996)931-934；和Dvorak，H.F.等人，Am.J.Pathol.146(1995)1029-1039)。VEGF是一种同二聚体糖蛋白，已从多种来源分离出来，并且包括多种同种型。VEGF对内皮细胞具有高度特异性的促有丝分裂活性。VEGF拮抗剂/抑制剂抑制VEGF与其受体VEGFR的结合。已知的VEGF拮抗剂/抑制剂包括如WO2014/009465所述的双特异性抗VEGF/ANG2抗体。
如本文所用的术语“ANG-2”是指人血管生成素-2(ANG-2)(替代性地缩写为ANGPT2或ANG2)(SEQ ID NO：25)，其描述于以下文献中，例如：Maisonpierre，P.C.等人，Science277(1997)55-60；和Cheung，A.H.等人，Genomics 48(1998)389-91。据发现，血管生成素-1(SEQ ID NO：26)和血管生成素-2为Ties的配体，Ties是在血管内皮内选择性表达的酪氨酸激酶家族(Yancopoulos，G.D.等人，Nature 407(2000)242-48)。现在，血管生成素家族包括四种确定的成员。血管生成素-3和血管生成素-4(Ang-3和Ang-4)可能在小鼠和人体内代表相同基因座的广泛不同的对应物(Kim，I.等人，FEBS Let，443(1999)353-56；Kim，I.等人，JBiol Chem 274(1999)26523-28)。ANG-1和ANG-2最初在组织培养实验中分别被鉴定为激动剂和拮抗剂(有关ANG-1，参见：Davis，S.等人，Cell 87(1996)1161-69；有关ANG-2，参见：Maisonpierre，P.C.等人，Science 277(1997)55-60)。所有已知的血管生成素都主要与其受体T正2(SEQ ID NO：27)结合，并且Ang-1和Ang-2均以3nM(Kd)的亲和力与TIE2结合(Maisonpierre，P.C.等人，Science 277(1997)55-60)。ANG2拮抗剂/抑制剂抑制ANG2与其受体TIE2的结合。已知的ANG2拮抗剂/抑制剂包括如WO2014/009465所述的双特异性抗VEGF/ANG2抗体。
本发明的双特异性抗体的抗原结合位点包含六个互补决定区(CDR)，这六个互补决定区在不同程度上有助于抗原结合位点的亲和力。有三个重链可变结构域CDR(CDRH1、CDRH2和CDRH3)和三个轻链可变结构域CDR(CDRL1、CDRL2和CDRL3)。CDR和框架区(FR)的范围通过与氨基酸序列的汇编数据库进行比较来确定，在该数据库中，已根据序列之间的变异性定义了那些区域。
本发明的抗体包含源自人类来源的一种或多种免疫球蛋白类别的免疫球蛋白恒定区，其中此类免疫球蛋白类别包括IgG、IgM、IgA、IgD和IgE类别，并且在IgG和IgA的情况下，包括它们的亚类，尤其是IgG1和IgG4。
如本文所用，术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指其氨基酸组成相同的多个抗体分子的制备物。
术语“嵌合抗体”是指包含来自一种来源或物种的可变区(即结合区)以及至少一部分来源于不同来源或物种的恒定区的抗体，其通常通过重组DNA技术进行制备。包含鼠可变区和人恒定区的嵌合抗体是优选的。本发明涵盖的“嵌合抗体”的其他优选的形式是这些抗体，所述抗体相对于原始抗体，恒定区已经经修饰或改变以产生根据本发明所述的特性，尤其是关于C1q结合和/或Fc受体(FcR)结合的特性。此类嵌合抗体也称为“类别转换抗体”。嵌合抗体是表达的免疫球蛋白基因的产物，其包含编码免疫球蛋白可变区的DNA片段以及编码免疫球蛋白恒定区的DNA片段。生产嵌合抗体的方法涉及常规的重组DNA，并且基因转染技术是本领域中所熟知的。参见例如：Morrison，S.L.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81(1984)6851-6855；美国专利号5,202,238和美国专利号5,204,244。
术语“人源化抗体”是指其中框架或“互补决定区”(CDR)经修饰以包含与亲本免疫球蛋白相比具有不同特异性的免疫球蛋白的CDR的抗体。在一个优选实施例中，将鼠CDR移植到人抗体的框架区以制备“人源化抗体”。参见例如：Riechmann，L.等人，Nature 332(1988)323-327；和Neuberger，M.S.等人，Nature 314(1985)268-270。特别优选的CDR对应于那些代表识别上述嵌合抗体的抗原的序列。本发明涵盖的“人源化抗体”的其他形式是这些抗体，所述抗体相对于原始抗体，恒定区已经经额外的修饰或改变以产生根据本发明所述的特性，尤其是关于C1q结合和/或Fc受体(FcR)结合的特性。
如本文所用的术语“人抗体”旨在包括具有来源于人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。人抗体是现有技术中所熟知的(van Dijk，M.A.和van de Winkel，J.G.，Curr.Opin.Chem.Biol.5(2001)368-374)。人抗体还可以在转基因动物(例如小鼠)中产生，这些动物在免疫后能够在不产生内源性免疫球蛋白的情况下产生人抗体的完整文库或特定部分。人类种系免疫球蛋白基因阵列在此类种系突变小鼠中的转染将导致在抗原攻击时产生人抗体(参见例如：Jakobovits，A.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90(1993)2551-2555；Jakobovits，A.等人，Nature 362(1993)255-258；Bruggemann，M.等人，YearImmunol.7(1993)33-40)。人抗体也可以在噬菌体展示文库中产生(Hoogenboom，H.R.和Winter，G.，J.Mol.Biol.227(1992)381-388；Marks，J.D.等人，J.Mol.Biol.222(1991)581-597)。也可以使用Cole等人和Boerner等人的技术来制备人单克隆抗体(Cole等人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R.Liss，第77页(1985)；和Boerner，P.等人，J.Immunol.147(1991)86-95)。如根据本发明所述的嵌合抗体和人源化抗体已提及的，如本文所用的术语“人抗体”还包括此类抗体，其在恒定区中经修饰以产生根据本发明所述的特性，尤其是关于C1q结合和/或FcR结合，例如，通过“类别转换”，例如，Fc部分的改变或突变(例如，从IgG1改变为IgG4和/或IgG1/IgG4突变)。
如本文所用，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有人抗体，诸如从宿主细胞(如NS0或CHO细胞)或从转人免疫球蛋白基因的动物(例如，小鼠)分离的抗体，或使用重组表达载体转染到宿主细胞中表达的抗体。此类重组抗体具有重排形式的可变区和恒定区。根据本发明所述的重组抗体已经进行了体内体细胞超突变。因此，重组抗体的VH区和VL区的氨基酸序列是下述序列，尽管衍生自人类种系VH序列和VL序列并与之相关，但在天然条件下可以不存在于体内人类抗体种系品目中。
如本文所用的“可变结构域”(轻链(VL)的可变结构域，重链(VH)的可变结构域)表示直接参与抗体与抗原的结合的一对轻链结构域和重链结构域中的每一个。人轻链可变结构域和重链可变结构域具有相同的一般结构，并且每个结构域包含四个框架(FR)区，其序列广泛保守，并且通过三个“高变区”(或互补决定区，CDRs)连接。框架区采用β-折叠构象，并且CDR可形成连接β-折叠结构的环。每个链中的CDR通过框架区保持其三维结构，并且与另一个链中的CDR一起形成抗原结合位点。抗体的重链和轻链CDR3区在根据本发明所述的抗体的结合特异性/亲和力中起到尤其重要的作用，并因此提供了本发明的进一步目标。
如本文所用的术语“高变区”或“抗体的抗原结合部分”是指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或“CDRs”的氨基酸残基。“框架”或“FR”区是除本文定义的高变区残基以外的那些可变结构域区域。因此，抗体的轻链可变结构域和重链可变结构域包含从N端至C端的结构域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。每条链上的CDRs被此类框架氨基酸隔开。尤其是，重链的CDR3是最有助于抗原结合的区域。CDR区和FR区是根据Kabat等人(Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(1991))的标准定义确定的。
术语“全长抗体”表示由两个“全长抗体重链”和两个“全长抗体轻链”组成的抗体。“全长抗体重链”是在N末端至C末端方向上由抗体重链可变结构域(VH)、抗体恒定重链结构域1(CH1)、抗体铰链区(HR)、抗体重链恒定结构域2(CH2)、抗体重链恒定结构域3(CH3)组成的多肽，缩写为VH-CH1-HR-CH2-CH3；如果是IgE亚型的抗体，则还任选地由抗体重链恒定结构域4(CH4)组成。优选地，“全长抗体重链”是在N末端至C末端方向上由VH、CH1、HR、CH2和CH3组成的多肽。“全长抗体轻链”是在N末端至C末端方向上由抗体轻链可变结构域(VL)和抗体轻链恒定结构域(CL)组成的多肽，缩写为VL-CL。抗体轻链恒定结构域(CL)可以是κ(kappa)或λ(lambda)。两条全长抗体链通过CL结构域和CH1结构域之间以及全长抗体重链的铰链区之间的多肽间二硫键链接在一起。典型全长抗体的实例是天然抗体，如IgG(例如IgG1和IgG2)、IgM、IgA、IgD和IgE。根据本发明所述的全长抗体可以来自单一物种，例如人，或者它们可以是嵌合抗体或人源化抗体。根据本发明所述的全长抗体通常包含两个抗原结合位点，每个抗原结合位点均由一对VH和VL形成，二者均特异性结合同一抗原。全长抗体的重链或轻链的C末端表示在所述重链或轻链的C末端的最后一个氨基酸。所述全长抗体的重链或轻链的N端表示所述重链或轻链的N端的最后一个氨基酸。
本申请内使用的术语“恒定区”表示除可变区之外的抗体结构域的总和。恒定区不直接参与抗体与抗原的结合，但是表现出多种效应子功能。根据其重链的恒定区的氨基酸序列不同，将抗体分为以下类别：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM以及它们中的一些可以进一步分为亚类，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4以及IgA1和IgA2。对应于不同类别的抗体的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。可以在所有五种抗体类别中找到的轻链恒定区称为κ(kappa)和λ(lambda)。
如本申请中所用的术语“源自人源的恒定区”或“人恒定区”表示亚类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的人抗体的恒定重链区和/或恒定轻链kappa或lambda区。此类恒定区在现有技术中是众所周知的并且例如，通过以下描述的：Kabat，E.A.，等人，Sequences of Proteinsof Immunological Interest，第5版，Public Health Service，National Institutes ofHealth，Bethesda，MD(1991)(还参见，例如Johnson，G.，和Wu，T.T.，Nucleic Acids Res.28(2000)214-218；Kabat，E.A.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 72(1975)2785-2788)。在本申请中位置和突变编号的欧盟编号系统(欧盟索引)根据Kabat，E.A.等人，Sequences ofProteins of Immunological Interest，第5版，使用Public Health Service，NationalInstitutes of Health，Bethesda，MD(1991)并称为“编号是根据Kabat EU索引”。
在一个实施例中，根据本发明所述的双特异性抗体具有人IgG1亚类(源自人IgG1亚类)的恒定区。然而，Fc区的C端赖氨酸(Lys447)或者C端甘氨酸(Gly446)和C端赖氨酸(Lys447)可能存在，也可能不存在。
在一个实施例中，如本文所述的双特异性抗体是IgG1同种型/亚类并且包含SEQID NO：23的恒定重链结构域或SEQ ID NO：17的重链氨基酸序列和SEQ ID NO：18的重链氨基酸序列的恒定部分。在一个实施例中，额外存在C端甘氨酸(Gly446)。在一个实施例中，额外存在C端甘氨酸(Gly446)和C端赖氨酸(Lys447)。
除非本文另外规定，否则恒定区中氨基酸残基的编号是根据EU编号系统，EU编号系统也称为Kabat的EU索引，如在Kabat，E.A.等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版，Public Health Service，National Institutes ofHealth，Bethesda，MD(1991)，NIH Publication 91-3242中所述。
在一个实施例中，根据本发明所述的双特异性抗体是具有突变L234A(Leu235Ala)、L235A(Leu234Ala)和P329G(Pro329Gly)的人IgG1亚类。此类抗体具有减少的FcR结合(特别是它们显示出不再与FcRgammaI、FcRgammaII和FcRgammaIII结合)。其尤其适用于减少潜在的副作用，例如血栓形成(Meyer，T.等人，J.Thromb.Haemost.7(2009)171-81)。
虽然已描述的Pro329Ala突变仅去除了FcgammaRIIIa夹心相互作用的三分之二，但根据本发明所述的抗体中的Pro329Gly完全赋予Fc部分与FcgammaRIII的结合。这是特别有用的，因为与FcgammaRIII的结合涉及会导致细胞死亡的ADCC(抗体依赖性细胞毒性)，该过程可能有助于治疗癌症疾病，但在其他血管或免疫疾病的基于抗体的治疗中，该过程可能会导致严重的副作用。因此，具有突变L234A、L235A和P329G的IgG1亚类和具有突变S228P、L235E和P329G的IgG4亚类的根据本发明所述的抗体是特别有用的，因为它们都显示出不再与FcRgammaI、FcRgammaII和FcRgammaIII结合。
药剂(例如，药物制剂或双特异性抗VEGF/ANG2抗体)的“有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现所期望的治疗或预防结果的量。
在本发明的一个实施例中，如本文所述的双特异性抗体、药物或药物制剂通过玻璃体内应用施用，例如，通过玻璃体内注射(“玻璃体内”施用)。这可以根据本领域已知的标准程序进行。参见例如，Ritter等人，J.Clin.Invest.116(2006)3266-76；Russelakis-Carneiro等人，Neuropathol.Appl.Neurobiol.25(1999)196-206；和Wray等人，Arch.Neurol.33(1976)183-5。
在一些实施例中，本发明的治疗试剂盒可包含存在于药物或药物制剂中的一剂或多剂双特异性抗体、用于玻璃体内注射药物或药物制剂的合适装置以及详述适合进行注射的受试者和用于进行注射的方案的说明。在这些实施例中，药物或药物制剂通常通过玻璃体内注射施用于需要治疗的受试者。这可以根据本领域已知的标准程序进行。参见例如，Ritter等人，J.Clin.Invest.116(2006)3266-76；Russelakis-Carneiro等人，Neuropathol.Appl.Neurobiol.25(1999)196-206；和Wray等人，Arch.Neurol.33(1976)183-5。
无论选择何种施用途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将本文所述的双特异性抗体配制成药用剂型。
一个实施例是根据前述权利要求中任一项所述的治疗方法或用于治疗眼血管疾病的双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中根据软件工具所做的确定来施用所述抗体。
另一个实施例是根据用于治疗患有nAMD的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药方案的方法，该方法包括：
在计算系统处接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据，以及任选的关于新黄斑出血的评估的信息；
使用所述计算系统，基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；以及
基于本文针对不同眼血管疾病(如nAMD、DME或继发于RVO的黄斑水肿)所描述的标准，从给药间隔生成PTI。
另一个实施例是使用/用于实现这种方法的计算机设备/计算系统。
氨基酸序列的描述
下面列出本发明的实施例：
1.一种与人血管内皮生长因子(VEGF)和与人血管生成素-2(ANG-2)结合的双特异性抗体(或包含双特异性抗体的药物或药物制剂，或用于制备药物的双特异性抗体)，其用于治疗选自新生血管性AMD(nAMD)和糖尿病性黄斑水肿(DME)的眼血管疾病，或治疗患有选自新生血管性AMD(nAMD)和糖尿病性黄斑水肿(DME)的眼血管疾病的患者，其中所述治疗包括个性化治疗间隔(PTI)。
2.根据实施例1的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)或治疗患有nAMD的患者。
3.根据实施例2的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中所述治疗包括个性化治疗间隔，其中
a)患者首先以每4周(Q4W)给药间隔接受4次所述双特异性VEGF/ANG2抗体的治疗；
b)在第20周和第24周，评估疾病活动，其中在满足以下标准之一的情况下，则确定所述疾病活动：
i)中心子域厚度(CST)与前两次计划诊查的平均CST值相比增加＞50μm，其中第12周和第16周的计划诊查用于第20周评估，第16周和第20周的计划诊查用于第24周评估，或
ii)CST与前两次计划诊查中任何一次所记录的最低CST值相比增加≥75μm；
iii)由于nAMD疾病活动，最佳矫正视力(BCVA)与前两次计划诊查的平均BCVA值相比减少≥5个字母，
iv)由于nAMD疾病活动，与前两次计划诊查中任何一次记录的最高BCVA值相比，BCVA减少≥10个字母，或
v)由于nAMD活动，出现新的黄斑出血
c)然后，患者
i)在第20周时符合疾病活动标准的患者将从第20周开始以(Q8W)给药间隔进行治疗(在第20周进行第一次Q8W给药)；
ii)在第24周时符合疾病活动标准的患者将从第24周开始以(Q12W)给药间隔进行治疗(在第24周进行第一次Q12W给药)；以及
iii)在第20周和第24周时不符合疾病活动标准的患者将从第28周开始以(Q16W)给药间隔进进行治疗(在第28周进行第一次Q16W给药)。
4.根据实施例3的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中所述个性化治疗间隔将在第60周后延长、缩短或维持，其中
a)在满足所有以下标准的情况下，则所述间隔延长4周(至最多Q16W)：
i)与最近2次研究药物给药诊查的平均值相比CST稳定，其中稳定性定义为CST的变化小于30μm，并且与最低的研究药物给药诊查测量相比，CST没有增加≥50μm，
ii)与最近两次研究药物给药诊查的平均值相比，BCVA没有减少≥5个字母，并且与最高研究药物给药诊查测量相比，BCVA没有减少≥10个字母，
iii)没有新的黄斑出血；
b)在满足以下标准之一的情况下，则间隔缩短4周(至最少为Q8W)，
或者
在满足以下标准中的两项或更多项。或一项标准包括新的黄斑出血的情况下，则间隔缩短至8周间隔：
i)与最近两次给药诊查的平均值相比CST增加≥50μm，或与最低给药诊查测量相比CST增加≥75μm，
ii)与最近两次给药诊查的平均值相比BCVA减少≥5个字母；或与最高给药诊查测量相比BCVA减少≥10个字母，
iii)新的黄斑出血。
5.根据实施例1的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)或治疗患有DME的患者。
6.根据实施例5的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中所述治疗包括个性化治疗间隔(PTI)，其中
a)患者每4周(Q4W)给药间隔首先接受双特异性VEGF/ANG2抗体治疗，直到中心子域厚度(CST)达到预定的参考CST阈值(Spectralis谱域-中心子域厚度SD-OCT的CST＜325μm，或对于Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT＜315μm)(在第12周或之后测量)；
b)然后，所述给药间隔增加4周至初始Q8W给药间隔；
c)从这一时间点开始，根据所述给药诊查时所进行的评估，延长、缩减或维持所述给药间隔，所述评估基于CST和最佳矫正视力(BCVA)与相应的参考CST和BCVA相比的相对变化；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周，
-如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
ii)在以下情况下，所述间隔将维持：
-如果所述CST减少＞10％，或
-如果所述CST值增加或减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在以下情况下，所述间隔缩短4周
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
-所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，则所述间隔缩短8周；
其中相应的参考中心子域厚度(CST)是满足初始CST阈值标准时的所述CST值，并且如果CST比两次连续给药诊查的先前参考CST减少＞10％并且获得的值在30μm以内，则调整参考CST，以便后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST；并且
其中参考最佳矫正视力(BCVA)是在任何先前给药诊查中获得的三个最佳BCVA分数的均值。
7.根据实施例6的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中所述给药间隔可以通过4周的增量调整至最大每16周(Q16W)和最小Q4W。
8.一种与人血管内皮生长因子(VEGF)和与人血管生成素-2(ANG-2)结合的双特异性抗体，其用于治疗选自继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿的眼血管疾病，或治疗患有选自继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿的眼血管疾病的患者，其中所述治疗包括个性化治疗间隔(PTI)，其中
a)患者首先从第1天到第20周以每4周(Q4W)给药间隔用所述双特异性VEGF/ANG2抗体进行治疗
b)从第24周起，患者以Q4W的频率接受双特异性VEGF/ANG2抗体，直到中心子域厚度(CST)达到预定的参考CST阈值(Spectralis谱域-中心子域厚度SD-OCT的CST＜325μm，或对于Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT＜315μm)(在第24周或之后测量)；
c)从这一时间点开始，根据所述给药诊查时所进行的评估，延长、缩减或维持所述给药间隔，所述评估基于CST和最佳矫正视力(BCVA)与相应的参考CST和BCVA相比的相对变化；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周
如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
ii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔被维持：
如果所述CST值减少＞10％；或
如果所述CST值减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔缩短4周：
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
如果所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)在以下情况下，所述间隔缩短至Q4W
如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，
其中相应的参考中心子域厚度(CST)是满足初始CST阈值标准时的所述CST值，并且如果CST比两次连续给药诊查的先前参考CST减少＞10％并且获得的值在30μm以内，则调整参考CST，以便后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST；并且
其中参考最佳矫正视力(BCVA)是在任何先前给药诊查中获得的三个最佳BCVA分数的均值。
9.根据实施例8的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中所述给药间隔可以通过调整至最大每16周(Q16W)和最小Q4W。
10.根据实施例1-9的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中所述结合人VEGF和人ANG2的双特异性抗体是双特异性、二价抗VEGF/ANG2抗体，该抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点和特异性结合人ANG-2的第二抗原结合位点，其中
i)与VEGF特异性结合的所述第一抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQ IDNO：1的CDR3H区、SEQ ID NO：2的CDR2H区和SEQ ID NO：3的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：4的CDR3L区、SEQ ID NO：5的CDR2L区和SEQ ID NO：6的CDR1L区；并且
ii)与ANG-2特异性结合的所述第二抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQID NO：9的CDR3H区、SEQ ID NO：10的CDR2H区和SEQ ID NO：11的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：12的CDR3L区、SEQ ID NO：13的CDR2L区和SEQ ID NO：14的CDR1L区，
并且其中
iii)双特异性抗体包含人IgG1亚类的重链恒定区，该重链恒定区包含突变I253A、H310A和H435A以及突变L234A、L235A和P329G(根据Kabat EU索引编号)。
11.根据实施例10的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中
i)与VEGF特异性结合的所述第一抗原结合位点包含作为重链可变结构域VH的SEQID NO：7的氨基酸序列和作为轻链可变结构域VL的SEQ ID NO：8的氨基酸序列，并且
ii)与ANG-2特异性结合的所述第二抗原结合位点包含作为重链可变结构域VH的SEQ ID NO：15的氨基酸序列和作为轻链可变结构域VL的SEQ ID NO：16的氨基酸序列。
12.根据实施例1-9的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中结合人VEGF和人ANG2的双特异性抗体包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列、SEQ ID NO：18的氨基酸序列、SEQ ID NO：19的氨基酸序列和SEQ ID NO：20的氨基酸序列。
13.根据实施例1-9的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中所述双特异性抗体是法立昔单抗。
14.根据实施例10-13的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中所述双特异性抗体以约5至7mg的剂量施用(在每次治疗时)。
15.根据实施例8-13的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中所述双特异性抗体以约6mg的剂量施用(在每次治疗时)。
16.根据实施例14-15的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中所述双特异性抗体以约120mg/ml的浓度施用。
17.根据前述实施例中任一项的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中所述患有眼血管疾病的患者之前没有以抗-VEGF治疗进行过治疗。
18.根据前述实施例中任一项的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中所述患有眼血管疾病的患者之前以抗VEGF治疗进行过治疗。
19.根据前述实施例中任一项的(应用的)双特异性抗体(药物或药物制剂)，其中所述抗体根据软件工具的测定进行施用。
20.一种根据用于治疗患有nAMD的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药方案的方法，所述方法包括：
在计算系统处接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据，以及任选的关于新黄斑出血的评估的信息；以及使用所述计算系统，基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；以及
从所述给药间隔生成PTI，其中
a)在满足所有以下标准的情况下，则所述间隔延长4周(至最多Q16W)：
i)与最近2次研究药物给药诊查的平均值相比CST稳定，其中稳定性定义为CST的变化小于30μm，并且与最低的研究药物给药诊查测量相比，CST没有增加≥50μm，
ii)与最近两次研究药物给药诊查的平均值相比，BCVA没有减少≥5个字母，并且与最高研究药物给药诊查测量相比，BCVA没有减少≥10个字母，
iii)没有新的黄斑出血
b)在满足以下标准之一的情况下，则间隔缩短4周(至最少为Q8W)，
或者
在满足以下标准中的两项或更多项，或一项标准包括新的黄斑出血的情况下，则间隔缩短至8周间隔：
i)与最近两次给药诊查的平均值相比CST增加≥50μm，或与最低给药诊查测量相比CST增加≥75μm；
ii)与最近两次给药诊查的平均值相比BCVA减少≥5个字母；
或与最高给药诊查测量相比BCVA减少≥10个字母；
iii)新的黄斑出血。
21.一种根据用于治疗患有DME的患者的个性化治疗间隔(PTT)提供个性化给药方案的方法，所述方法包括：
在计算系统上接收包含患者CST和最佳矫正视力(BCVA)在内的患者数据；以及
使用所述计算系统，基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；以及
从所述给药间隔生成PTI，其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周，
-如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
ii)在以下情况下，所述间隔将维持：
-如果所述CST减少＞10％，或
-如果所述CST值增加或减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在以下情况下，所述间隔缩短4周
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
-所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，则所述间隔缩短8周。
22.一种根据用于治疗患有眼血管疾病的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药方案的方法，所述眼血管疾病选自继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿，所述方法包括：
在计算系统上接收包含患者CST和最佳矫正视力(BCVA)在内的患者数据；以及
使用所述计算系统，基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；以及
从所述给药间隔生成PTI，其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周
如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
ii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔被维持：
如果所述CST值减少＞10％；或
如果所述CST值减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔缩短4周：
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
如果CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母，或
如果所述CST值增加≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)在以下情况下，所述间隔缩短至Q4W
如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母。
23.根据实施例20、21或22中任一项所述的方法，其进一步包括：
在所述计算系统处接收更新的患者数据；
使用计算系统，基于更新的患者数据持续更新或维持给药间隔；以及
基于更新或维持的给药间隔生成可视化结果、用户界面或通知。
24.根据个性化治疗间隔(PTI)的个性化给药方案(用于治疗nAMD)的用途，其中计算系统通过以下方式生成所述PTI：
在计算系统处接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据，以及任选的关于新黄斑出血的评估的信息；以及
基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；
其中
a)在满足所有以下标准的情况下，则所述间隔延长4周(至最多Q16W)：
i)与最近2次研究药物给药诊查的平均值相比CST稳定，其中稳定性定义为CST的变化小于30μm，并且与最低的研究药物给药诊查测量相比，CST没有增加≥50μm，
ii)与最近两次研究药物给药诊查的平均值相比，BCVA没有减少≥5个字母，并且与最高研究药物给药诊查测量相比，BCVA没有减少≥10个字母，
iii)没有新的黄斑出血
b)在满足以下标准之一的情况下，则间隔缩短4周(至最少为Q8W)，
或者
在满足以下标准中的两项或更多项，或一项标准包括新的黄斑出血的情况下，则间隔缩短至8周间隔：
i)与最近两次给药诊查的平均值相比CST增加≥50μm，或与最低给药诊查测量相比CST增加≥75μm；
ii)与最近两次给药诊查的平均值相比BCVA减少≥5个字母；或与最高给药诊查测量相比BCVA减少≥10个字母；
iii)新的黄斑出血。
25.根据个性化治疗间隔(PTI)的个性化给药方案(用于治疗DME)的用途，其中计算系统通过以下方式生成所述PTI：
接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据；以及
基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周，
-如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
ii)在以下情况下，所述间隔将维持：
-如果所述CST减少＞10％，或
-如果所述CST值增加或减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在以下情况下，所述间隔缩短4周
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
-所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)如果CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，则所述间隔缩短8周。
26.根据个性化治疗间隔(PTI)的个性化给药方案(用于治疗继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿)的用途，其中计算系统通过以下方式生成所述PTI：
接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据；以及
基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周
如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
ii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔被维持：
如果所述CST值减少＞10％；或
如果所述CST值减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔缩短4周：
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
如果CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母，或
如果所述CST值增加≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)在以下情况下，所述间隔缩短至Q4W
如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母。
下面列出本发明的实施例：
1.一种治疗患有选自新生血管性AMD(nAMD)和糖尿病性黄斑水肿(DME)的眼血管疾病的患者的方法，所述方法包括向患者施用有效量的与人血管内皮生长因子(VEGF)和与人血管生成素-2(ANG-2)结合的双特异性抗体，其中所述治疗包括个性化治疗间隔(PTI)。
2.根据实施例1所述的方法，其中所述眼血管疾病是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)。
3.根据实施例2所述的方法，其中所述治疗包括个性化治疗间隔，其中
a)患者首先以每4周(Q4W)给药间隔接受4次所述双特异性VEGF/ANG2抗体的治疗；
b)在第20周和第24周，评估疾病活动，其中在满足以下标准之一的情况下，则确定所述疾病活动：
i)中心子域厚度(CST)与前两次计划诊查的平均CST值相比增加＞50μm，其中第12周和第16周的计划诊查用于第20周评估，第16周和第20周的计划诊查用于第24周评估，或
ii)CST与前两次计划诊查中任何一次所记录的最低CST值相比增加≥75μm；
iii)由于hAMD疾病活动，最佳矫正视力(BCVA)与前两次计划诊查的平均BCVA值相比减少≥5个字母，
iv)由于nAMD疾病活动，与前两次计划诊查中任何一次记录的最高BCVA值相比，BCVA减少≥10个字母，或
v)由于nAMD活动，出现新的黄斑出血
c)然后，患者
i)在第20周时符合疾病活动标准的患者将从第20周开始以(Q8W)给药间隔进行治疗(在第20周进行第一次Q8W给药)；
ii)在第24周时符合疾病活动标准的患者将从第24周开始以(Q12W)给药间隔进行治疗(在第24周进行第一次Q12W给药)；以及
iii)在第20周和第24周时不符合疾病活动标准的患者将从第28周开始以(Q16W)给药间隔进进行治疗(在第28周进行第一次Q16W给药)。
4.根据实施例3所述的方法，其中所述个性化治疗间隔将在第60周后延长、缩短或维持，其中
a)在满足所有以下标准的情况下，则所述间隔延长4周(至最多Q16W)：
i)与最近2次研究药物给药诊查的平均值相比CST稳定，其中稳定性定义为CST的变化小于30μm，并且与最低的研究药物给药诊查测量相比，CST没有增加≥50μm，
ii)与最近两次研究药物给药诊查的平均值相比，BCVA没有减少≥5个字母，并且与最高研究药物给药诊查测量相比，BCVA没有减少≥10个字母，
iii)没有新的黄斑出血；
b)在满足以下标准之一的情况下，则间隔缩短4周(至最少为Q8W)，
或者
在满足以下标准中的两项或更多项，或一项标准包括新的黄斑出血的情况下，则间隔缩短至8周间隔：
i)与最近两次给药诊查的平均值相比CST增加≥50μm，或与最低给药诊查测量相比CST增加≥75μm，
ii)与最近两次给药诊查的平均值相比BCVA减少≥5个字母；
或与最高给药诊查测量相比BCVA减少≥10个字母，
iii)新的黄斑出血。
5.根据实施例1所述的方法，其用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)或治疗患有DME的患者。
6.根据实施例5所述的方法，其中所述治疗包括个性化治疗间隔(PTI)，其中
a)患者每4周(Q4W)给药间隔首先接受双特异性VEGF/ANG2抗体治疗，直到中心子域厚度(CST)达到预定的参考CST阈值(Spectralis谱域-中心子域厚度SD-OCT的CST＜325μm，或对于Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT＜315μm)(在第12周或之后测量)；
b)然后，所述给药间隔增加4周至初始Q8W给药间隔；
c)从这一时间点开始，根据在所述给药诊查时所进行的评估延长、缩短或维持所述给药间隔，所述评估基于CST和最佳矫正视力(BCVA)与相应的参考CST和BCVA相比的相对变化；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周，
-如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
ii)在以下情况下，所述间隔将维持：
-如果所述CST减少＞10％，或
-如果所述CST值增加或减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在以下情况下，所述间隔缩短4周
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
-所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，则所述间隔缩短8周；
其中相应的参考中心子域厚度(CST)是满足初始CST阈值标准时的所述CST值，并且如果CST比两次连续给药诊查的先前参考CST减少＞10％并且获得的值在30μm以内，则调整参考CST，以便后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST；并且
其中参考最佳矫正视力(BCVA)是在任何先前给药诊查中获得的三个最佳BCVA分数的均值。
7.根据实施例6所述的方法，其中所述给药间隔可以通过4周的增量调整至最大每16周(Q16W)和最小Q4W。
8.一种治疗患有选自继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿的眼血管疾病的患者的方法，所述方法包括向患者施用有效量的与人血管内皮生长因子(VEGF)和与人血管生成素-2(ANG-2)结合的双特异性抗体，其中所述治疗包括个性化治疗间隔(PTI)，其中
a)患者首先从第1天到第20周以每4周(Q4W)给药间隔用所述双特异性VEGF/ANG2抗体进行治疗
b)从第24周起，患者以Q4W的频率接受双特异性VEGF/ANG2抗体，直到中心子域厚度(CST)达到预定的参考CST阈值(Spectralis谱域-中心子域厚度SD-OCT的CST＜325μm，或对于Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT＜315μm)(在第24周或之后测量)；
c)从这一时间点开始，根据所述给药诊查时所进行的评估，延长、缩减或维持所述给药间隔，所述评估基于CST和最佳矫正视力(BCVA)与相应的参考CST和BCVA相比的相对变化；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周
如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
ii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔被维持：
如果所述CST值减少＞10％；或
如果所述CST值减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔缩短4周：
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
如果所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)在以下情况下，所述间隔缩短至Q4W
如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，
其中相应的参考中心子域厚度(CST)是满足初始CST阈值标准时的所述CST值，并且如果CST比两次连续给药诊查的先前参考CST减少＞10％并且获得的值在30μm以内，则调整参考CST，以便后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST；并且
其中参考最佳矫正视力(BCVA)是在任何先前给药诊查中获得的三个最佳BCVA分数的均值。
9.根据实施例8所述的方法，其中所述给药间隔可以通过调整至最大每16周(Q16W)和最小Q4W。
10.根据实施例1至9中任一项所述的方法，其中所述结合人VEGF和人ANG2的双特异性抗体是双特异性、二价抗VEGF/ANG2抗体，该抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点和特异性结合人ANG-2的第二抗原结合位点，其中
i)与VEGF特异性结合的所述第一抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQ IDNO：1的CDR3H区、SEQ ID NO：2的CDR2H区和SEQ ID NO：3的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：4的CDR3L区、SEQ ID NO：5的CDR2L区和SEQ ID NO：6的CDR1L区；并且
ii)与ANG-2特异性结合的所述第二抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQID NO：9的CDR3H区、SEQ ID NO：10的CDR2H区和SEQ ID NO：11的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：12的CDR3L区、SEQ ID NO：13的CDR2L区和SEQ ID NO：14的CDRlL区，
并且其中
iii)双特异性抗体包含人IgG1亚类的重链恒定区，该重链恒定区包含突变I253A、H310A和H435A以及突变L234A、L235A和P329G(根据Kabat EU索引编号)。
11.根据实施例10所述的方法，其中
i)与VEGF特异性结合的所述第一抗原结合位点包含作为重链可变结构域VH的SEQID NO：7的氨基酸序列和作为轻链可变结构域VL的SEQ ID NO：8的氨基酸序列，并且
ii)与ANG-2特异性结合的所述第二抗原结合位点包含作为重链可变结构域VH的SEQ ID NO：15的氨基酸序列和作为轻链可变结构域VL的SEQ ID NO：16的氨基酸序列。
12.根据实施例1至9中任一项所述的方法，其中所述与人VEGF和人ANG2结合的双特异性抗体包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列、SEQ ID NO：18的氨基酸序列、SEQ ID NO：19的氨基酸序列和SEQ ID NO：20的氨基酸序列。
13.根据实施例1至9中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为法立昔单抗。
14.根据实施例10-13所述的方法，其中所述双特异性抗体以约5至7mg的剂量施用(在每次治疗时)。
15.根据实施例10-13所述的方法，其中所述双特异性抗体以约6mg的剂量施用(在每次治疗时)。
16.根据实施例14至15中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体以约120mg/ml的浓度施用。
17.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述患有眼血管疾病的患者之前没有以抗VEGF治疗进行过治疗。
18.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述患有眼血管疾病的患者之前以抗VEGF治疗进行过治疗。
19.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述抗体根据软件工具的测定进行施用。
20.一种根据用于治疗患有nAMD的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药方案的方法，所述方法包括：
在计算系统处接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据，以及任选的关于新黄斑出血的评估的信息；以及
使用所述计算系统，基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；以及
从所述给药间隔生成PTI，其中
a)在满足所有以下标准的情况下，则所述间隔延长4周(至最多Q16W)：
i)与最近2次研究药物给药诊查的平均值相比CST稳定，其中稳定性定义为CST的变化小于30μm，并且与最低的研究药物给药诊查测量相比，CST没有增加≥50μm，
ii)与最近两次研究药物给药诊查的平均值相比，BCVA没有减少≥5个字母，并且与最高研究药物给药诊查测量相比，BCVA没有减少≥10个字母，
iii)没有新的黄斑出血
b)在满足以下标准之一的情况下，则间隔缩短4周(至最少为Q8W)，
或者
在满足以下标准中的两项或更多项，或一项标准包括新的黄斑出血的情况下，则间隔缩短至8周间隔：
i)与最近两次给药诊查的平均值相比CST增加≥50μm，或与最低给药诊查测量相比CST增加≥75μm；
ii)与最近两次给药诊查的平均值相比BCVA减少≥5个字母；
或与最高给药诊查测量相比BCVA减少≥10个字母；
iii)新的黄斑出血。
21.一种根据用于治疗患有DME的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药方案的方法，所述方法包括：
在计算系统上接收包含患者CST和最佳矫正视力(BCVA)在内的患者数据；以及
使用所述计算系统，基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；以及
从所述给药间隔生成PTI，其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周，
-如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
ii)在以下情况下，所述间隔将维持：
-如果所述CST减少＞10％，或
-如果所述CST值增加或减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在以下情况下，所述间隔缩短4周
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
-所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，则所述间隔缩短8周。
22.一种根据用于治疗患有眼血管疾病的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药方案的方法，所述眼血管疾病选自继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿，所述方法包括：
在计算系统上接收包含患者CST和最佳矫正视力(BCVA)在内的患者数据；以及
使用所述计算系统，基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；以及
从所述给药间隔生成PTI，其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周
如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
ii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔被维持：
如果所述CST值减少＞10％；或
如果所述CST值减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔缩短4周：
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
如果CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母，或
如果所述CST值增加≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)在以下情况下，所述间隔缩短至Q4W
如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母。
23.根据实施例20、21或22中任一项所述的方法，其进一步包括：
在所述计算系统处接收更新的患者数据；
使用计算系统，基于更新的患者数据持续更新或维持给药间隔；以及
基于更新或维持的给药间隔生成可视化结果、用户界面或通知。
24.根据个性化治疗间隔(PTI)的个性化给药方案(用于治疗nAMD)的用途，其中计算系统通过以下方式生成所述PTI：
在计算系统处接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据，以及任选的关于新黄斑出血的评估的信息；以及
基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；
其中
a)在满足所有以下标准的情况下，则所述间隔延长4周(至最多Q16W)：
i)与最近2次研究药物给药诊查的平均值相比CST稳定，其中稳定性定义为CST的变化小于30μm，并且与最低的研究药物给药诊查测量相比，CST没有增加≥50μm，
ii)与最近两次研究药物给药诊查的平均值相比，BCVA没有减少≥5个字母，并且与最高研究药物给药诊查测量相比，BCVA没有减少≥10个字母，
iii)没有新的黄斑出血
b)在满足以下标准之一的情况下，则间隔缩短4周(至最少为Q8W)，
或者
在满足以下标准中的两项或更多项，或一项标准包括新的黄斑出血的情况下，则间隔缩短至8周间隔：
i)与最近两次给药诊查的平均值相比CST增加≥50μm，或与最低给药诊查测量相比CST增加≥75μm；
ii)与最近两次给药诊查的平均值相比BCVA减少≥5个字母；或与最高给药诊查测量相比BCVA减少≥10个字母；
iii)新的黄斑出血。
25.根据个性化治疗间隔(PTI)的个性化给药方案(用于治疗DME)的用途，其中计算系统通过以下方式生成所述PTI：
接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据；以及
基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周，
-如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
ii)在以下情况下，所述间隔将维持：
-如果所述CST减少＞10％，或
-如果所述CST值增加或减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在以下情况下，所述间隔缩短4周
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
-所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)如果CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，则所述间隔缩短8周。
26.根据个性化治疗间隔(PTI)的个性化给药方案(用于治疗继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿)的用途，其中计算系统通过以下方式生成所述PTI：
接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据；以及
基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周
如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
ii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔被维持：
如果所述CST值减少＞10％；或
如果所述CST值减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔缩短4周：
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
如果所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)在以下情况下，所述间隔缩短至Q4W
如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母。
实例
使用与人VEGF和与人ANG2结合的双特异性抗体治疗患有血管性眼病的患者
实例1：
使用个性化治疗间隔的患有新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的患者的治疗的功效和持久性
在较早的一项为期52周的II期调查研究中，除其他外，可以看到在所有涉及的患者中，RO6867461(法立昔单抗)在没有进行过治疗的nAMD患者中每隔12周和16周施用的功效具有更长的持久性(需要更长的时间进行再治疗)。研究了三种组-A组(Q12W)：每4周6mgRO6867461玻璃体内(IVT)至第12周(4次注射)，然后每12周6mg RO6867461IVT至第48周(在第24、36和48周注射；3次注射)……………………………………-B组(Q16W)：每4周6mgRO6867461IVT至第12周(4次注射)，然后每16周6mg RO6867461IVT至第48周(在第28和44周注射；2次注射)……………………………………………-C组(比较组)：每4周0.5mg雷珠单抗IVT至第48周(13次注射)，仅选择一只眼睛作为研究眼。
图5示出了关于BCVA的结果。图5示出了对比双特异性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(法立昔单抗)(间隔12周和16周)和雷珠单抗
(玻璃体内施用0.3mg剂量)(间隔4周)，患有新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的患者的BCVA相对于基线增加。
一项后续III期研究被启动，现在将评估在继发于AMD的CNV患者中(也称为nAMD)与Q8W阿柏西普单药相比，以长达16周的间隔(具有特定的个性化治疗间隔(PTI)计划)施用6mg剂量的法立昔单抗的功效、安全性、耐久性和药代动力学。法立昔单抗将以约120mg/ml的浓度施用。
下文概述了研究的具体目标和相应终点。
表1.
表1目标和相应的终点
表1目标和相应的终点(续)
表1目标和相应的终点(续)
患有新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)(也称为湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD))的患者用与人VEGF和人ANG2结合的双特异性抗体治疗，该抗体包含SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：20的氨基酸序列(该抗体VEGFang2-0016及其生产也在WO2014/009465中详细描述，该文献通过引用并入)。本文中这种双特异性抗VEGF/ANG2抗体的名称是RO6867461或RG7716或VEGFang2-0016，或法立昔单抗。作为治疗中的活性比较剂，例如将使用阿柏西普(aflibercept)。患者包括抗VEGF治疗初治患者(之前未曾接受过使用例如阿柏西普和/或雷珠单抗进行的抗VEGF治疗和/或其他抗VEGF治疗)。使用无菌、无色至淡褐色、不含防腐剂的RO6867461(法立昔单抗)溶液的小瓶，用于玻璃体内(IVT)施用，剂量为6mg。
研究设计
这是一项多中心、随机、活性比较剂、双盲、平行组、为期112周的研究，旨在研究以长达16周的间隔向治疗初治的nAMD患者施用的法立昔单抗的功效、安全性、持续时间和药代动力学。
将在全球招募大约640例患者，并以1∶1的比率随机分配到两个治疗组中的一个中：
A组(法立昔单抗高达Q16W)(n＝320)：随机分配至A组的患者将接受6mg的IVT法立昔单抗Q4W，直至第12周(4次注射)。在第20周，根据协议定义的对疾病活动的评估要求A组中患有活动性疾病(标准见下文)的患者在该次诊查时进行治疗，并继续接受法立昔单抗的Q8W给药方案。在第24周，根据协议定义的对疾病活动的第二次评估要求在A组中患有活动性疾病的患者(排除在第20周时患有活动性疾病并因此接受法立昔单抗的Q8W给药方案的患者)在该次诊查时进行治疗并继续接受法立昔单抗的Q12W给药方案。根据协议定义的标准，在第20周和第24周没有活动性疾病的接受法立昔单抗的患者将使用法立昔单抗的Q16W给药方案进行治疗。根据在第20周和第24周做出的疾病活动评估，患者将以固定方案继续每8、12或16周接受一次法立昔单抗，直到第60周。从第60周(当A组中的所有患者都计划接受法立昔单抗时)开始，A组中的所有患者将根据个性化治疗间隔(PTI)给药方案进行治疗(PTI给药标准见表2)，直到第108周。
B组(比较组)(Q8W)：随机分配到B组的患者将接受2mg的IVT阿柏西普Q4W(3次注射)，直到第8周，然后接受2mg的IVT阿柏西普Q8W，直到第108周。
两个治疗组的患者将在整个研究持续时间(112周)内Q4W完成计划的研究诊查。将在研究诊查时对两个治疗组的患者进行假手术，不施用研究治疗以维持治疗组之间的掩蔽
图1呈现研究设计的概述
a在第20周和第24周，患者将接受疾病活动评估。在这些时间点具有疾病活动的解剖或功能体征的患者将分别接受Q8W或Q12W给药，而不是Q16W给药。
b主要终止点是基于第40、44和48周平均值的BCVA相对于基线的变化(如ETDRS图表上评估的起始距离为4米)。
c从第60周(当A组中的所有患者都计划接受法立昔单抗时)开始，A组中的患者将根据PTI给药方案(介于Q8W至Q16W之间)进行治疗。
BCVA＝最佳矫正视力；ETDRS＝早期治疗糖尿病视网膜病变研究；IVT＝玻璃体内；PTI＝个性化治疗间隔；Q8W＝每8周；Q12W＝每12周；Q16W＝每16周；W＝周。
只有一只眼睛将被指定为研究眼睛。如果双眼都符合条件(根据纳入和排除标准)，筛选时评估的BCVA较差的眼睛将被选为研究眼睛(除非基于医学原因，研究人员认为另一只眼睛更适用于研究中的治疗)。
每个站点至少有两名研究人员来满足研究的掩蔽要求。至少一名研究人员将被指定为评估医师，评估医师对每位患者的治疗分配不知情并做出眼部评估。至少一名其他研究人员知情并进行研究治疗。
该研究将包括长达28天(第-28至-1天)的筛选期和大约108-周的治疗期，然后是在第112周(最后一次研究治疗施用后至少28天)的最终研究诊查。
第20周和第24周疾病活动标准
在第20周和第24周，在满足以下任一标准的情况下，将确定为活动性疾病：
·与前两次计划诊查的平均CST值相比，CST增加＞50μm(第12周和第16周的计划诊查用于第20周评估，且第16周和第20周的计划诊查用于第24周评估)；或者
·与前两次计划诊查中任何一次所记录的最低CST值相比，CST增加＞75μm；或者
·由于nAMD疾病活动(由研究人员确定)，与前两次计划诊查的平均BCVA值相比，BCVA减少≥5个字母；或者
·由于nAMD疾病活动(由研究人员确定)，与前两次计划诊查中任何一次所记录的最高BCVA值相比，BCVA减少≥10个字母；或者
·由于nAMD活动，出现新的黄斑出血(由研究人员确定)
在第24周的其他注意事项：如果在第24周存在不符合上述标准的显著nAMD疾病活动，但研究人员认为该疾病活动需要治疗，则随机分配至A组的患者将在第24周接受6mg的法立昔单抗，并将继续接受每12周一次的重复治疗。在第20周符合疾病活动标准的随机分配到A组的患者将保持其Q8W给药计划，并且不会在第24周进行治疗。随机分配到B组的患者将保持其Q8W给药计划，并将在第24周接受阿柏西普。
个性化治疗间隔(PTI)疾病活动标准
从第60周开始，当A组中的所有患者都计划接受法立昔单抗时，将根据研究药物给药诊查时的评估延长A组中患者的研究药物给药间隔。表2描述了A组PTI方案阶段期间的研究药物给药间隔决策(和相应的算法)。该决策将基于患者接受药物时的诊查数据做出。当患者未接受使用法立昔单抗进行的治疗时，他们将在研究诊查时接受假手术
表2个性化治疗间隔算法
BCVA＝最佳矫正视力；CST＝中心子域厚度；IRF＝视网膜内液；nAMD＝新生血管性年龄相关性黄斑变性；Q8W＝每8周一次；Q16W＝每16周一次；SRF＝视网膜下液。
a其中稳定性定义为CST的变化小于30μm
bBCVA的变化应归因于nAMD疾病活动(由研究人员确定)。
c是指由于nAMD活动(由调查人员确定)引起的黄斑出血。
d治疗间隔从Q16W到Q8W缩短8周的患者将不被允许在研究期间恢复到O16W间隔。
如上文表2所述，个性化药物治疗间隔决策的算法基于CST的相对变化和BCVA的绝对变化，分别与参考CST和BCVA相比；此外，也基于关于新的黄斑出血的评估/发现。
该算法可以由计算系统或设备来实现。这种计算系统或设备可以包括网络界面、移动应用程序、软件程序或任何临床决策支持工具。例如，患者的CST和BCVA分数可以上传到个性化给药间隔软件工具的网络界面。使用上传的CST和BVCA，该工具可以自动计算并输出下一剂量的时间。该工具可以进一步提供给药计划或通知、监测并生成给定患者的给药间隔变化的可视化、生成患者组的给药间隔变化的可视化、集合接收到的CST和BCVA数据以确定趋势，或其组合。
给药计划或通知可以包括计划给药诊查的日历日期的显示和通知临床医生或患者即将进行给药诊查的日历提醒。给药间隔变化的可视化可以包括，例如，表2中的示意图显示。在一种情况下，患者的给药间隔调整可能以一种颜色显示，并且患者之前的给药间隔调整可能以另一种颜色显示。例如，患者可以首先将他们的间隔延长4周，然后保持他们的个性化治疗间隔。该工具可以通过以绿色显示表2中示意图的“间隔保持”区域和以黄色显示“间隔延长4周”来生成患者个性化间隔进展的可视化。绿色可反映患者最近的间隔计算结果，而黄色可描述患者的前一间隔计算结果。通过这种可视化，该工具的用户可以快速确定患者的疾病进展正在改善，但没有改善到可以将他们的治疗间隔延长更长。
该工具可以进一步集合患者和给药计划数据并生成集合数据的可视化。这样的数据分析可以包括单个患者的给药变化的可视化，类似于先前描述的颜色编码示例。或者，可视化可以显示跨患者组的给药调整。例如，一种可视化可以显示哪些患者有间隔延长，哪些患者有间隔缩短。该可视化可以通过各种特征来组织，例如患者年龄、既往治疗、疾病状态、施用的抗体、临床试验组等。该工具还可以从患者CST和BCVA数据集合和创建可视化。可视化可以显示数据中的趋势以促进或生成纵向分析。这些可视化可能包括提醒、绘图、分析工作流程界面或任何图形界面。
该工具可以响应于眼部评估和图像或与眼部评估和图像一起生成给药计划输出或可视化。在一个实施例中，该工具可以直接计算患者的CST或BVCA。对于CST，该工具可以接收或直接捕获眼部图像。该工具可以进一步采用图像分割、图像识别或机器学习技术来从眼部图像计算CST。对于BCVA，该工具可以虚拟地管理眼部评估，通过用户界面或通过眼动追踪机制提示和收集患者用户输入。替代性地，该工具可以接收、存储和跟踪眼部评估数据。通过这种方式，该工具可以跟踪每例患者的疾病进展并相应地调整给药计划。
本实施例可以包括根据用于治疗患有nAMD的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药计划的方法，该方法包括：在计算系统处接收包括患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据；使用计算系统，基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；以及从给药间隔生成PTI。如果满足以下所有标准，则示例性给药间隔将延长4周(至最长Q16W)：i)与最近2次研究药物给药诊查的平均值相比，CST稳定，其中稳定性定义为CST的变化小于30μm并且与最低的研究药物给药诊查测量相比，CST没有增加≥50μm，ii)与最近两次研究药物给药诊查的平均值相比，BCVA没有减少≥5个字母，并且与最高研究药物给药诊查测量相比，BCVA没有减少≥10个字母，iii)没有新的黄斑出血。如果满足以下标准中的一项，则示例性给药间隔缩短4周(至最小Q8W)，或者如果满足以下标准中的两项或多项或一项标准包括新的黄斑出血，则缩短至8周间隔：i)与最近两次给药诊查的平均值相比，CST增加≥50μm或与最低给药诊查测量相比增加≥75μm，ii)与最近两次给药诊查的平均值相比，BCVA减少≥5个字母或与最高给药诊查测量相比，BCVA减少≥10个字母，iii)新的黄斑出血。
根据用于治疗患有nAMD的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药计划的这种方法可以进一步包括在计算系统处接收更新的患者数据；使用计算系统，基于更新的患者数据，继续更新或维持给药间隔；以及基于更新或维持的给药间隔生成可视化、用户界面或通知。
本实施例还包括使用根据个性化治疗间隔(PTI)(用于治疗nAMD)的个性化给药计划，其中计算系统通过接收包括患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据来生成PTI；以及基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔。如果满足以下所有标准，则示例性给药间隔将延长4周(至最长Q16W)：i)与最近2次研究药物给药诊查的平均值相比，CST稳定，其中稳定性定义为CST的变化小于30μm并且与最低的研究药物给药诊查测量相比，CST没有增加≥50μm，ii)与最近两次研究药物给药诊查的平均值相比，BCVA没有减少≥5个字母，并且与最高研究药物给药诊查测量相比，BCVA没有减少≥10个字母，iii)没有新的黄斑出血。如果满足以下标准中的一项，则示例性给药间隔缩短4周(至最小Q8W)，或者如果满足以下标准中的两项或多项或一项标准包括新的黄斑出血，则缩短至8周间隔：i)与最近两次给药诊查的平均值相比，CST增加≥50μm或与最低给药诊查测量相比增加≥75μm；ii)与最近两次给药诊查的平均值相比，BCVA减少≥5个字母或与最高给药诊查测量相比，BCVA减少≥10个字母；iii)新的黄斑出血。
眼部评估
眼部评估包括以下内容，并将在指定的时间点进行：
·使用一组三个Precision VisionTM或灯塔距离视力表(修改后的ETDRS图表1、2和R)测量BCVA。向研究人员提供VA手册。在进行任何VA检查之前，已获得VA检查人员和VA检查室认证。BCVA检查人员对于研究眼睛和治疗分配不知情，并且只会执行屈光度和BCVA评估(例如视力规范手册)。BCVA检查人员对于患者先前诊查的BCVA字母分数也不知情，而只知道患者先前诊查的验光数据。BCVA检查人员不被允许执行涉及直接患者护理的任何其他任务。
·低亮度BCVA根据ETDRS图表以4米低亮度最佳矫正视力测试的起始距离评估。与附录4所述的最佳矫正视力有相同的要求；然而，低亮度最佳矫正视力将通过将2.0log-unit中性密度滤光片(Kodak Wratten2.0中性密度滤光片)放置在该眼睛的最佳矫正上，并让参与者阅读正常照明的糖尿病性视网膜病变早期治疗研究图来测量。
·双眼的治疗前IOP(眼内压)测量(在散瞳之前进行)。
·裂隙灯检查(关于前部细胞和玻璃体细胞的分级量表，参见Foster CS、KothariS、Anesi SD等人The Ocular and Uveitis Foundation preferred practice patternsof uveitis management.Surv Opthalmol 61(2016)1-17)。
·散瞳双目间接高倍率检眼镜检查。
·手指计数测试，然后是手部运动和光感测试(必要时)，由知情的治疗管理员在研究治疗后15分钟内仅在研究眼中进行。
·在研究治疗诊查时，由知情的合格人员在30(±15)分钟内仅对研究眼进行治疗-后IOP测量。如果在研究治疗后30(±15)分钟后没有安全问题，患者将被允许离开诊疗场所。如果IOP值为治疗管理员所关切，则患者将留在诊疗场所并根据治疗管理员的临床判断进行管理。如果适用，不良事件将记录在不良事件电子病例报告表(eCRF)上。
用于患者的IOP测量方法必须在整个研究过程中保持一致。
眼部成像
中央阅读中心(CRC(s))将为站点提供中央阅读中心手册和特定研究眼部图像的培训材料。在获得任何研究图像之前，站点人员、测试图像、系统和软件(如果适用)将由阅读中心按照中央阅读中心手册中的规定进行认证和验证。所有眼部图像结果将由受过培训的站点人员在研究站点获得，并转发到中央阅读中心进行独立分析和/或存储。
随机分配后，如果患者在将眼部图像列入计划时错过了一次研究诊查，或者图像没有在计划诊查时拍摄(例如，由于设备损坏)，则应在患者参加的下一次计划诊查时获取图像。
眼部图像包括以下内容：
·双眼的彩色眼底照相(CFP)。由研究站点的受过训练的人员从双眼获得立体彩色眼底照片。眼底照相将按照活动计划中指定的时间间隔进行。
·双眼的眼底荧光素血管造影(FFA)(在获得实验室样品后进行)。由中央阅读中心认证的受过训练的人员在研究站点对双眼进行眼底荧光素血管造影。眼底荧光素血管造影将以协议中指定的时间间隔获得。
·双眼的频域光学相干断层扫描(SD-OCT)或扫频源OCT(SS-OCT)图像。
·在具有认定的OCT-A能力的站点对双眼进行任选的OCT血管造影(OCT-A)。
·在具有认定的ICGA能力的选定站点对双眼进行任选的吲哚菁绿血管造影(ICGA)(在获得实验室样品后进行)。吲哚菁绿血管造影(ICGA)将由中央阅读中心认证的受过训练的人员按指定的时间间隔对双眼进行。
结果
主要功效分析包括所有随机分组的患者，其中患者根据随机分配的治疗分组。
主要功效变量为BCVA变化。主要功效分析将使用例如重复测量混合模型(MMRM)模型。
最佳矫正视力
BCVA按所述测量。主要功效结果测量在显示主要功效终点的图中示出：患者的BCVA随时间推移相对于基线的变化。根据上述研究方案，将包含SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：20的氨基酸序列的双特异性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(法立昔单抗)(如A组中所述，使用个性化治疗间隔以6.0mg进行玻璃体内施用)与例如B组(阿柏西普
Q8W给药)比较。
中心子域厚度(CST)相对于基线的变化(研究眼)
一个关键的次要终点为CST(中心子域厚度)相对于基线的变化。CST(以及视网膜厚度)是通过光学相干断层扫描(OCT)测量的。结果在附图中示出，在该图中针对包含SEQID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：20的氨基酸序列的双特异性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(法立昔单抗)(如A组中所述，使用个性化治疗间隔以6.0mg进行玻璃体内施用)示出了CST随时间推移的变化，根据上述研究流程，与例如B组(阿柏西普
Q8W给药)比较。
可以相应地显示眼部评估和成像的进一步结果。
实例2：
使用个性化治疗间隔对糖尿病性黄斑水肿(DME)患者进行的双特异性抗VEGF/ANG2治疗的功效和持久性
在对糖尿病性黄斑水肿(DME)患者进行的为期36周的较早的II期研究中，可以看到在所有相关患者中具有一定程度的潜在更长持久性(可能需要更长的再治疗时间)。对三个研究组进行如下治疗：A组：0.3mg雷珠单抗，玻璃体内(IVT)；B组：1.5mg RO6867461(法立昔单抗)，IVT；C组：6mg RO6867461(法立昔单抗)，IVT。
关于RO6867461(法立昔单抗，VA2)的潜在更长再治疗时间的结果如图6中所示。图6示出了DME患者在停止给药后(20周或6个每月剂量后＝最后一次玻璃体内(IVT)施用后的时间)的再治疗时间，基于通过以下两项评估的疾病活动：BCVA减少≥5个字母，和CST增加≥50μm(＝发生事件的患者)。双特异性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(法立昔单抗)(以6.0mg或1.5mg剂量玻璃体内施用)与雷珠单抗
(以0.3mg剂量玻璃体内施用)比较。
启动了一项III期随访研究，该研究现在将评估，在DME患者中，将RO6867461(法立昔单抗)每8周(Q8W)和以个性化治疗间隔(PTI)方案施用至患者时的功效、安全性和药代动力学，与阿柏西普
单一疗法比较。将通过测量最佳矫正视力(BCVA)(即ETDRS字母的数量)相对于基线的变化来评估对视觉功能的影响。将通过视网膜成像(频域光学相干断层扫描[SD-OCT]、彩色眼底照片[CFP]、眼底荧光素血管造影[FFA])和其他成像方式评估对视网膜解剖结构的影响，以评估DME和DR结果.此外，还将评估RO6867461的安全性、患者报告结果(PRO)和药代动力学。
本研究将评估，在DME患者中，将RO6867461以Q8W给药和以PTI方案给药时的功效、安全性和药代动力学，与阿柏西普
单一疗法比较。下表3中概述了研究的具体目标和相对应的终点。
表3目标和相应的终点
a 1年的定义为第48、52和56周诊查的平均值。
表3目标和相应的终点(续)
a 1年的定义为第48、52和56周诊查的平均值。
b总视网膜区域定义为所有研究患者的超宽视野(UWF；
)图像上的7修正视野或4宽视野或ETDRS7视野光罩叠加，并且定义为整个UWF图像，包括在患者的一个子群中用Optos FFA测量的周围区域。
c在患者的一个子群中，用OCT-A测量。
表3目标和相应的终点(续)
a 1年的定义为第48、52和56周诊查的平均值。
表3目标和相应的终点(续)
表中的缩写
ADA＝抗药物抗体；Ang-2＝血管生成素-2；ANGPT2＝血管生成素-2(基因)；BCVA＝最佳矫正视力；CST＝中心子域厚度；DR＝糖尿病性视网膜病变；DRS＝糖尿病视网膜病变严重程度；DRSS＝糖尿病视网膜病变严重程度量表；ETDRS＝糖尿病视网膜病变早期治疗研究；FFA＝眼底荧光素血管造影；IVT＝玻璃体内；NEI VFQ-25＝国家眼科研究所25项视觉功能问卷；OCT-A＝光学相干断层扫描-血管造影；PDR＝增殖性糖尿病视网膜病变；PK＝药代动力学；PRP＝全视网膜光凝术；PTI＝个性化治疗间隔；Q4w＝每4周一次；Q8W＝每8周一次；Q12W＝每12周一次；Q16W＝每16周一次；SD-OCT＝频域光学相干断层扫描；VEGFA＝血管内皮生长因子-A(基因)。
患有DME(例如，中枢性糖尿病性黄斑水肿(CI-DME))的患者用与人VEGF和人ANG2结合的双特异性抗体治疗，该抗体包含SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19和SEQID NO：20的氨基酸序列(该抗体VEGFang2-0016及其生产也在WO2014/009465中详细描述，该文献通过引用并入)。本文中这种双特异性抗VEGF/ANG2抗体的名称是RO6867461或RG7716或VEGFang2-0016，或法立昔单抗。作为治疗中的活性比较剂，例如将使用阿柏西普(aflibercept)。患者包括抗VEGF治疗初治患者(之前未曾接受过使用例如阿柏西普和/或雷珠单抗进行的抗VEGF治疗和/或其他抗VEGF治疗)以及一组先前已经接受抗VEGF治疗的患者。使用无菌、无色至淡褐色、不合防腐剂的RO6867461(法立昔单抗)溶液的小瓶，用于玻璃体内(IVT)施用，剂量为6mg。RO6867461(法立昔单抗)将以约120mg/ml的浓度施用。
在全球大约240个研究站点，大约900例患者将在研究的全球招募阶段以1∶1∶1的比例随机分配到三个治疗组中的一个中(参见图2)。该研究将研究眼对于抗-VEGF疗法为初治的DME患者和研究眼先前已经接受抗-VEGF疗法的患者随机分组，前提是最后一次治疗是在第1天诊查(第一次研究治疗)之前至少3个月。站点调查员将是视网膜专家
研究治疗组如下(也参见图2)：
A组(Q8W施用)随机分配至A组的患者将接受6mg IVT RO6867461(法立昔单抗)注射(Q4W)至第20周，然后接受6毫克IVT RO6867461(法立昔单抗)注射(Q8W)至第96周，接着在第100周进行最终研究诊查。
B组(个性化治疗间隔PTI)随机分配至B组的患者将接受6mg IVT RO6867461(法立昔单抗)注射(Q4W)到至少第12周，然后进行PTI给药(见下面的PTI给药标准)，接受6毫克IVT RO6867461(法立昔单抗)注射至第96周，接着在第100周进行最终研究诊查。
C组(比较组)(Q8W施用)随机分配至C组的患者将接受2mg IVT阿柏西普注射(Q4W)至第16周，然后接受2毫克IVT阿柏西普注射(Q8W)至第96周，接着在第100周进行最终研究诊查。
所有三个治疗组的患者将在整个研究持续时间(100周)内完成Q4W的预定研究诊查。将在适用的诊查中对所有三个治疗组的患者施行假手术，以保持治疗组之间的掩蔽(参见图2-研究治疗方案)。
只有一只眼睛将被指定为研究眼睛。如果双眼都符合条件，筛选时评估的BCVA较差的眼睛将被选为研究眼睛，除非研究人员认为另一只眼睛更适用于研究中的治疗。
每个站点至少有两名研究人员来满足研究的掩蔽要求。至少一名研究人员将被指定为评估医师，评估医师对每位患者的治疗分配不知情并做出眼部评估。至少一名其他研究人员知情并进行研究治疗(关于其他掩蔽详细信息，请参阅第4.2.2节)。
个性化治疗间隔(PTI)组(B组)中患者的治疗计划
本节描述了PTI组中的给药间隔决策。研究药物给药诊查是指患者被分配接受法立昔单抗(RO6867461)时的诊查。
研究药物给药间隔的确定
随机分配到PTI组(B组)的患者将以Q4W给药间隔使用法立昔单抗治疗，直到患者在第12周诊查时或之后的CST达到预定义的参考CST阈值(对于Spectralis SD-OCT，CST＜325μm；或者对于Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT，CST＜315μm)。在研究药物给药诊查时使用参考CST进行间隔决策。
建立患者的初始参考CST后，他们的研究药物给药间隔将增加4周至初始Q8W给药间隔。从这一时间点开始，研究药物给药间隔将根据研究药物给药诊查时进行的评估而延长、缩短或维持。
图3概述了间隔决策算法，该算法基于CST和BCVA相较于参考CST和参考BCVA的相对变化。图3中*和**的含义如下：
*参考中心子域厚度(CST)：满足初始CST阈值标准时的CST值。如果连续两次研究药物给药访诊查的CST比先前的参考CST降低＞10％并且得到的值在30μm内，则调整参考CST。立即从该次诊查开始，将后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST。
**参考最佳矫正视力(BCVA)：在任何先前的研究药物给药诊查中获得的三个最佳BCVA得分的平均值。
所有比较都是相对于参考CST*和参考BCVA**进行的。基于从药物给药诊查获得的CST和BCVA数据确定给药间隔。
间隔延长4周：
·如果CST值增加或减少≤10％而没有相关的BCVA减少≥10个字母-
维持间隔：
·如果CST减少＞10％或者
·CST值增加或减少≤10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母，或者
·CST值增幅在＞10％至≤20％之间而没有相关的BCVA减少≥5个字母-
间隔缩短4周：
·如果CST值增幅在＞10％至≤20％之间且具有相关的BCVA减少≥5至＜10个字母或
·CST值增加＞20％而没有相关的BCVA减少≥10个字母
间隔缩短8周：
·如果CST值增加＞10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母
＊参考中心子域厚度(CST)：满足初始CST阈值标准时的CST值。如果连续两次研究药物给药访诊查的CST比先前的参考CST降低＞10％并且得到的值在30μm内，则调整参考CST。立即从该次诊查开始，将后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST。
**参考最佳矫正视力(BCVA)：在任何先前的研究药物给药诊查中获得的三个最佳BCVA得分的平均值。
个性化给药间隔可以以4周为增量调整至最多每16周一次(Q16W)和最少Q4W。个性化药物治疗间隔决策的算法基于CST的相对变化和BCVA的绝对变化，分别与参考CST和BCVA相比。
该算法可以由计算系统或设备来实现。这种计算系统或设备可以包括网络界面、移动应用程序、软件程序或任何临床决策支持工具。例如，患者的CST和BCVA分数可以上传到个性化给药间隔软件工具的网络界面。使用上传的CST和BVCA，该工具可以自动计算并输出下一剂量的时间。该工具可以进一步提供给药计划或通知、监测并生成给定患者的给药间隔变化的可视化、生成患者组的给药间隔变化的可视化、集合接收到的CST和BCVA数据以确定趋势，或其组合。
给药计划或通知可以包括计划给药诊查的日历日期的显示和通知临床医生或患者即将进行给药诊查的日历提醒。给药间隔变化的可视化可以包括，例如，图3中的示意图显示。在一种情况下，患者的给药间隔调整可能以一种颜色显示，并且患者之前的给药间隔调整可能以另一种颜色显示。例如，患者可以首先将他们的间隔延长4周，然后保持他们的个性化治疗间隔。该工具可以通过以绿色显示图3中示意图的“间隔保持”区域和以黄色显示“间隔延长4周”来生成患者个性化间隔进展的可视化。绿色可反映患者最近的间隔计算结果，而黄色可描述患者的前一间隔计算结果。通过这种可视化，该工具的用户可以快速确定患者的疾病进展正在改善，但没有改善到可以将他们的治疗间隔延长更长。
该工具可以进一步集合患者和给药计划数据并生成集合数据的可视化。这样的数据分析可以包括单个患者的给药变化的可视化，类似于先前描述的颜色编码示例。或者，可视化可以显示跨患者组的给药调整。例如，一种可视化可以显示哪些患者有间隔延长，哪些患者有间隔缩短。该可视化可以通过各种特征来组织，例如患者年龄、既往治疗、疾病状态、施用的抗体、临床试验组等。该工具还可以从患者CST和BCVA数据集合和创建可视化。可视化可以显示数据中的趋势以促进或生成纵向分析。这些可视化可能包括提醒、绘图、分析工作流程界面或任何图形界面。
该工具可以响应于眼部评估和图像或与眼部评估和图像一起生成给药计划输出或可视化。在一个实施例中，该工具可以直接计算患者的CST或BVCA。对于CST，该工具可以接收或直接捕获眼部图像。该工具可以进一步采用图像分割、图像识别或机器学习技术来从眼部图像计算CST。对于BCVA，该工具可以虚拟地管理眼部评估，通过用户界面或通过眼动追踪机制提示和收集患者用户输入。替代性地，该工具可以接收、存储和跟踪眼部评估数据。通过这种方式，该工具可以跟踪每例患者的疾病进展并相应地调整给药计划。
本实施例可以包括根据用于治疗患有DME的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药计划的方法，该方法包括：在计算系统处接收包括患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据；使用计算系统，基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；以及从给药间隔生成PTI。如果CST值增加或减少≤10％而没有相关的BCVA减少≥10个字母，则示例性给药间隔延长4周。如果CST增加＞10％，CST值增加或减少≤10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母，或者CST值增幅在＞10％至≤20％之间而没有相关的BCVA减少≥5个字母，则示例性给药间隔将被维持。如果CST值增幅在＞10％至≤20％之间且具有相关的BCVA减少≥5至＜10个字母，或者CST值增加＞20％而没有相关的BCVA减少≥10个字母，则示例性给药间隔缩短4周。如果CST值增加＞10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母，则示例性给药间隔缩短8周。
根据用于治疗患有DME的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药计划的这种方法可以进一步包括在计算系统处接收更新的患者数据；使用计算系统，基于更新的患者数据，继续更新或维持给药间隔；以及基于更新或维持的给药间隔生成可视化、用户界面或通知。
本实施例还包括使用根据个性化治疗间隔(PTI)(用于治疗DME)的个性化给药计划，其中计算系统通过接收包括患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据来生成PTI；以及基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔。如果CST值增加或减少≤10％而没有相关的BCVA减少≥10个字母，则示例性给药间隔延长4周。如果CST降低＞10％，或CST值增加或减少≤10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母，或CST值增幅在＞10％至≤20％之间而没有相关的BCVA减少≥5个字母，则示例性给药间隔将被维持。示例性给药间隔缩短4周如果CST值增幅在＞10％至≤20％之间且具有相关的BCVA减少≥5至＜10个字母，或者CST值增加＞20％而没有相关的BCVA减少≥10个字母。如果CST值增加＞10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母，则示例性给药间隔将缩短8周。与A组和C组类似，随机分配到PTI组(B组)的患者将在他们没有接受法立昔单抗治疗时在研究诊查中接受假手术。
眼部评估
眼部评估包括以下内容，并将根据活动计划在指定时间点对双眼进行评估：
·在ETDRS图表上以4米的起始距离评估屈光度和BCVA。使用一组三个PrecisionVisionTM或灯塔距离视力表(修改后的ETDRS图表1、2和R)测量BCVA。向研究人员提供VA手册。在进行任何VA检查之前，已获得VA检查人员和VA检查室认证。BCVA检查人员对于研究眼睛和治疗分配不知情，并且只会执行屈光度和BCVA评估(例如视力规范手册)。BCVA检查人员对于患者先前诊查的BCVA字母分数也不知情，而只知道患者先前诊查的验光数据。BCVA检查人员不被允许执行涉及直接患者护理的任何其他任务。
·双眼的治疗前IOP(眼内压)测量(在散瞳之前进行)。
·裂隙灯检查(关于前部细胞和玻璃体细胞的分级量表，参见Foster CS、KothariS、Anesi SD等人The Ocular and Uveitis Foundation preferred practice patternsof uveitis management.Surv Opthalmol 61(2016)1-17)。
·散瞳双目间接高倍率检眼镜检查。
·手指计数测试，然后是手部运动和光感测试(必要时)，由知情的治疗管理员在研究治疗后大约15分钟内仅对研究眼进行。
·在研究治疗诊查时，由知情的合格人员在30(±15)分钟时仅对研究眼进行治疗后IOP测量。如果在研究治疗后30(±15)分钟后没有安全问题，患者将被允许离开诊疗场所。如果IOP值为治疗管理员所关切，则患者将留在诊疗场所并根据该医师的临床判断进行管理。如果适用，不良事件将记录在不良事件电子病例报告表(eCRF)上。
用于患者的IOP测量方法必须在整个研究过程中保持一致。
眼部成像
中央阅读中心(CRC)将为站点提供CRC手册和特定研究眼部图像的培训材料。在获得任何研究图像之前，站点人员、测试图像、系统和软件(如果适用)将由CRC按照CRC手册中的规定进行认证和验证。所有眼部图像结果将由受过培训的站点人员在研究站点获得，并转发到CRC进行独立分析和/或存储。
随机分配后，如果患者在将眼部CFP和FFA图像列入计划时错过了一次研究诊查，或者图像没有在计划诊查时拍摄(例如，由于设备损坏)，则应在患者参加的下一次计划诊查时获取它们。
眼部图像包括以下内容：
·双眼强制彩色眼底摄影(CFP)(7或4宽视野；在整个试验参与过程中始终为患者执行这些方法中的一种)。由研究站点的受过训练的人员从双眼获得立体彩色眼底照片。眼底照相将按照活动计划中指定的时间间隔进行。
·双眼的任选超宽视野(UWF；
)CFP(在具有UWF CFP功能并同意拍摄这些图像以及强制性CFP图像的站点)
·将由受过训练的人员在研究站点对双眼进行双眼的眼底荧光素血管造影(FFA)(如果站点有能力，优选方法为UWF(Optos)FFA；没有UWF(Optos)FFA的站点在整个试验参与期间始终如一地使用相同的方法捕获7或4宽视野)(如果适用，在获得血样后进行)。UWF(Optos)为眼底荧光素血管造影(FFA)捕获的优选方法。没有Optos设备和认证的研究站点必须使用7或4-宽视野FFA捕获。
·双眼的频域光学相干断层扫描(SD-OCT)或扫频源OCT(SS-OCT)图像。
·在具有OCT-A功能且同意拍摄这些图像的站点，对双眼进行任选的OCT-血管造影(OCT-A)。
结果
主要功效分析包括所有随机分组的患者，其中患者根据随机分配的治疗分组。
主要功效变量是本文所述的BCVA变化。主要功效分析将使用例如重复测量混合模型(MMRM)模型。
最佳矫正视力
BCVA按所述测量。主要功效结果测量在显示主要功效终点的图中示出：患者的BCVA随时间推移相对于基线的变化。根据上述研究方案，将包含SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：20的氨基酸序列的双特异性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(法立昔单抗)(如B组中所述，使用个性化治疗间隔以6.0mg进行玻璃体内施用)与例如A组(法立昔单抗Q8W给药)和/或C组(阿柏西普
Q8W给药)比较。
中心子域厚度(CST)相对于基线的变化(研究眼)
一个关键的次要终点为CST(中心子域厚度)相对于基线的变化。CST(以及视网膜厚度)是通过光学相干断层扫描(OCT)测量的。结果在附图中示出，在该图中针对包含SEQID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：20的氨基酸序列的双特异性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(法立昔单抗)(如B组中所述，使用个性化治疗间隔以6.0mg进行玻璃体内施用)示出了CST随时间推移的变化，根据上述研究流程，与例如A组(法立昔单抗Q8W给药)和/或C组(阿柏西普
Q8W给药)比较。
可以相应地显示眼部评估和成像的进一步结果
实例3：
使用个性化治疗间隔对患有继发于视网膜静脉阻塞(RVO)的黄斑水肿(继发于视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、继发于半视网膜静脉阻塞(HRVO)或继发于分支静脉阻塞(BRVO)的黄斑水肿)的患者进行双特异性抗VEGF/ANG2治疗的功效和持久性
非临床研究表明，在体外，Ang-2和VEGF协同作用以调节血管系统并增加视网膜内皮细胞通透性。在非人类灵长类动物的激光诱导CNV模型中，与单独的抗VEGF(雷珠单抗)或抗Ang-2的摩尔当量相比，使用双特异性单克隆抗体法立昔单抗同时抑制Ang-2和VEGF会导致脉络膜血管新生(CNV)病变的渗漏和严重程度的更大降低。早期使用自发性CNV小鼠模型的实验表明，在血管生长、渗漏、水肿、白细胞浸润和光感受器损失的减少方面，Ang-2和VEGF的双重抑制始终优于单独对任一靶点的单一治疗抑制(Regula打，Lundh vonLeithner P，Foxton R等人，EMBO Mol Med 2016；8：1265-1288)。
此外，在新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)、DR和RVO患者中，Ang-2和VEGF的房水和玻璃体浓度均被上调(Tong JP，Chan WM，Liu DT等人，Am J Ophthalmol 2006；141：456-462；Penn JS，Madan A，Caldwell RB等人，Prog Retin Eye Res 2008；27：331-371.；Kinnumen K，Puustjarvi T，Terasvirta M等人，Br J Ophthalmol 2009；93：1109-1115；Tuuminen R，Loukovaara S，Eye(Lond)2014；28：1095-1099；Regula JT，Lundh vonLeithner P，Foxton R等人，EMBO Mol Med 2016；8：1265-1288；Ng DS，Yip YW，Bakthavatsalam M等人，Sci Rep 2017；7：45081)。因此，与单独的抗VEGF疗法相比，同时中和两个靶标Ang-2和VEGF可以进一步使病理性眼血管系统正常化。来自DME和nAMD已完成的II期研究的数据(见下文)也支持这样一个假设，即在影响视网膜血管系统的疾病中，靶向Ang-2有可能将效果的持久性扩展超过单独的抗VEGF治疗。
法立昔单抗已在两项I期研究(nAMD中的BP28936以及nAMD和DME中的JP39844)和三项II期研究(用于nAMD的BP29647[AVENUE]和CR39521[STAIRWAY]以及用于DME的BP30099[BOULEVARD])中研究用于治疗nAMD和DME。四项全球III期研究正在进行中：DME中的GR40349(YOSEMITE)和GR40398(RHINE)以及nAMD中的GR40306(TENAYA)和GR40844(LUCERNE)。
根据法立昔单抗的作用机制、非临床和临床试验的数据，以及RVO引起的黄斑水肿的病理生理，假设抗VEGF单一疗法相比，法立昔单抗可能引起病理性眼血管系统的稳定，并改善RVO的视觉和解剖结果与。
继发于/由于RVO导致的黄斑水肿是视网膜血管疾病中最多的(Aiello LP，AveryRL，Arrigg PG等人，N Engl J Med1994；331：1480-1487；Regula JT，Lundh von LeithnerP，Foxton R等人，EMBO Mol Med 2016；8：1265-1288)。Ang-2和VEGF抑制在血管生成和炎症的非临床模型中的作用(Regula JT、Lundh von Leithner P、Foxton R等人，EMBO Mol Med2016；8：1265-1288)以及来自I期和在nAMD和DME患者中进行的II期法立昔单抗研究提供了对所有三种视网膜血管疾病常见病理途径的功效证据：nAMD、DME/DR以及由于RVO导致的黄斑水肿(nAMD中的I期研究BP28936；nAMD中的II期研究AVENUE、nAMD中的STAIRWAY和DME中的BOULEVARD)。
因为DME与由于RVO导致的黄斑水肿之间的病理生理相似，因此在这里报告来自II期BOULEVARD研究的数据。虽然糖尿病和RVO患者的黄斑水肿的触发因素不同，但缺氧引起的黄斑水肿和随后的视力丧失的下游病理生理是相似的，并且由相同的促血管生成、促炎、血管不稳定和血管通透性因素驱动，包括Ang-2、VEGF和白介素-6(IL-6)。关于RO6867461(法立昔单抗，VA2)的潜在更长再治疗时间的结果如图6中所示。图6示出了DME患者在停止给药后(20周或6个每月剂量后＝最后一次玻璃体内(IVT)施用后的时间)的再治疗时间，基于通过以下两项评估的疾病活动：BCVA减少≥5个字母，和CST增加≥50μm(＝发生事件的患者)。双特异性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(法立昔单抗)(以6.0mg或1.5mg剂量玻璃体内施用)与雷珠单抗
(以0.3mg剂量玻璃体内施用)比较。
BOULEVARD研究提供了将6mg IVT注射的法立昔单抗用于DME患者具有积极益处/风险特征的初步证据，并支持在III期DME研究中进一步评估法立昔单抗。该研究达到了其主要功效终点，表明与0.3mg雷珠单抗相比，使用6mg法立昔单抗治疗的抗VEGF治疗初治患者在第24周时BCVA相对于基线的平均变化具有统计学上显著的改善。
停药研究观察期的结果提供了以下证据：与抗VEGF单一疗法相比，法立昔单抗的作用持续时间延长。
对最后一次给药后长达16周的疾病再激活时间的评估显示，法立昔单抗的作用持续时间优于雷珠单抗，如通过DME导致早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)字母丢失≥5个和初治患者群体的中心子域厚度(CST)以剂量依赖性方式增加≥50μm的时间所测量的。在先前治疗组和整个患者组中也观察到了法立昔单抗的作用持续时间相较于雷珠单抗的这种改善。基于这种非临床和临床证据的全体，在患有RVO引起的黄斑水肿的患者中，与抗VEGF标准护理相比，使用法立昔单抗治疗可以提高功效。此外，这项研究将调查根据个人需要量身定制的较低频率的治疗施用计划(最多每16周)，该计划可以提供与更频繁使用的抗VEGF单一疗法(例如，每4至8周)相媲美的BCVA结果。总之，这些将代表相对于当前可用疗法的重要且有意义的进步。
研究设计
启动一项III期、多中心、随机、双盲、活性比较剂对照、平行分组研究，该研究评估法立昔单抗(与人VEGF和人ANG2结合的双特异性抗体，包含SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：20的氨基酸序列(VEGFang2-0016)，WO2014/009465，其通过引用并入。本文中这种双特异性抗VEGF/ANG2抗体的名称是RO6867461或RG7716或VEGFang2-0016，或法立昔单抗)的功效、安全性和药代动力学，其以4周的间隔通过IVT注射施用，直到第24周，然后是没有活性对照的双盲研究期，以在继发于/由于CRVO或HRVO或BRVO的黄斑水肿患者中评估根据PTI给药方案施用的法立昔单抗。
研究设计概述
本研究由两部分组成：第1部分(第1天至第24周)将比较法立昔单抗Q4W与阿柏西普(活性比较剂)Q4W；第2部分(第24-72周)将根据PTI给药标准评估在Q4W至Q16W的不知情治疗间隔内施用的法立昔单抗。
在第1部分(Q4W给药)中，大约680例患者将在研究的全球招募阶段以1∶1的比率随机分配到两个治疗组中的一个中，其中治疗定义如下：
-A组(n＝340)：随机分配到A组的患者将从第1天到第20周(6次注射)接受法立昔单抗6mg IVT Q4W。
-B组(比较剂组，n＝340)：随机分配到B组的患者将从第1天到第20周(6次注射)接受阿柏西普2mg IVT Q4W。
在第2部分(PTI方案)中，A组和B组的患者将根据PTI给药方案在第24周至第68周接受法立昔单抗6mg IVT
所有患者将在整个研究持续期间(72周)完成计划的研究诊查Q4W。为了在第24周至第68周保持对法立昔单抗治疗间隔不知情，将在(根据PTI给药方案)不进行法立昔单抗治疗的研究诊查期间实施假手术。
图7呈现研究设计的概述。
只有一只眼睛将被指定为研究眼睛。如果双眼都符合条件，筛选时评估的BCVA较差的眼睛将被选为研究眼睛，除非研究人员认为另一只眼睛更适用于研究中的治疗。每个站点至少有两名研究人员来满足研究的掩蔽要求。至少一名研究人员将被指定为评估医师，评估医师对每位患者的治疗分配不知情并做出眼部评估。至少一名其他研究人员知情并进行研究治疗。
该研究将包括长达28天(第-28至-1天)的筛选期和大约68周的治疗期，然后是在第72周的最终研究诊查。
目标和终点
本研究将评估法立昔单抗与阿柏西普在继发于(由于)CRVO或HRVO或BRVO的黄斑水肿患者中的功效、安全性和药代动力学，直至第24周时的主要终点。将在从第24周至第72周的研究期间评估根据PTI给药方案(即从Q4W至Q16W)施用的法立昔单抗的功效、安全性和药代动力学。下位概述了研究的具体目标和相应终点。在本协议中，“研究药物”是指法立昔单抗或阿柏西普，“研究治疗”是指法立昔单抗、阿柏西普或假手术。
功效目标
对于功效终点评估，将在ETDRS视力表上以4米的起始测试距离评估BCVA。
主要功效目标
本研究的主要功效目标为基于以下终点评估法立昔单抗6mg IVT Q4W与阿柏西普2mg IVT Q4W相比的功效：
-在第24周，BCVA相对于基线的变化
次要功效目标
本研究第1部分(即，到第24周)的次要功效目标为根据以下终点评估法立昔单抗
与阿柏西普相比的功效：
-在到第24周的指定时间点，BCVA相对于基线的变化
-BCVA相对于基线增加≥15个字母的患者比例
第24周
-在到第24周的指定时间点，BCVA相对于基线增加≥15、≥10、≥5或＞0个字母的患者比例
-在到第24周的指定时间点，避免BCVA相对于基线损失≥15、≥10、≥5或＞O个字母的患者比例
-在到第24周的指定时间点，BCVA达到≥84个字母(相当于20/20Snellen)的患者比例
-在到第24周的指定时间点，BCVA相当于Snellen 20/40或更好的患者比例
-在到第24周的指定时间点，BCVA相当于Snellen 20/200或更差的患者比例
-在到第24周的指定时间点，CST相对于基线的变化
-在到第24周的指定时间点，国家眼科研究所25项视觉功能问卷(NEI VFQ-25)综合分数相对于基线的变化
本研究第2部分(即第24周至第72周)的次要功效目标为基于以下终点评估根据
PTI给药方案施用的法立昔单抗的功效：
-在从第24周到第72周的指定时间点，BCVA相对于基线的变化
-在第24周，BCVA相对于基线增加≥15个字母的患者比例
-在从第24周到第72周的指定时间点，BCVA相对于基线增加≥15、≥10、≥5或＞0个字母的患者比例
-在从第24周到第72周的指定时间点，避免BCVA相对于基线损失≥15、≥10、≥5或＞0个字母的患者比例
-在从第24周到第72周的指定时间点，BCVA达到≥84个字母(相当于20/20Snellen)的患者比例
-在从第24周到第72周的指定时间点，BCVA相当于Snellen 20/40或更好的患者比例
-在从第24周到第72周的指定时间点，BCVA相当于Snellen 20/200或更差的患者比例
-在到第72周的指定时间点，BCVA相对于第24周的变化
-在从第24周到第72周的指定时间点，避免BCVA损失≥15、≥10、≥5或＞0个字母的患者比例
-在第72周时，以Q4W、每8周(Q8W)、每12周(Q12W)或Q16W治疗间隔给药的患者比例
-从第24周到第72周接受的研究药物注射次数
-在从第24周到第72周的指定时间点，CST相对于基线的变化
-在从第24周到第72周的指定时间点，NEI VFQ-25综合分数相对于基线的变化
探索性功效目标本研究的探索性功效目标为基于以下终点评估法立昔单抗的功效：
-随时间推移(在指定时间点)，眼底荧光素血管造影(FFA)上和光学相干断层扫描血管造影(OCT-A)(任选)上没有视网膜缺血的患者比例
-随时间推移，FFA上和OCT-A(任选)上的视网膜缺血区域相对于基线的变化
-随时间推移，FFA上和OCT-A(任选)上出现血管渗漏的患者比例
-随时间推移，FFA上和OCT-A(任选)上的血管渗漏相对于基线的变化
-随时间推移，OCT-A(任选)上SAP(统计分析计划)中定义的中心凹无血管区和其他探索性输出相对于基线的变化
-随时间推移，没有视网膜新生血管的患者比例(根据研究人员的评估)
-随时间推移，没有玻璃体、视网膜前或视网膜下出血的患者比例(根据研究人员的评估)
-随时间推移，没有眼前节(虹膜和前房角)新生血管的患者比例
-研究期间在任何时间需要进行全视网膜光凝术的患者比例
-随时间推移，没有黄斑水肿(对于Spectralis SD-OCT，定义为CST≤325μm；或者对于Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT，定义为CST≤315μm)的患者比例
-随时间推移，没有视网膜内液的患者比例
-随时间推移，没有视网膜下液的患者比例
-随时间推移，没有视网膜内液和视网膜下液两者的患者比例
-随时间推移，没有视网膜内囊肿的患者比例
-随时间推移，NEI VFQ-25近场活动-分量表分数和远程活动-分量表分数相对于基线的变化
第1部分的治疗计划(Q4W给药)
在研究的第1部分，患者将接受如下治疗：
-随机分配到A组的患者将从第1天到第20周接受法立昔单抗Q4W
-随机分配到B组的患者将从第1天到第20周接受阿柏西普Q4W
第2部分的治疗计划(个性化治疗间隔(PTI)方案)
在研究的第2部分，所有患者将从第24周到第68周就诊Q4W，并接受假治疗或法立昔单抗6mg IVT，取决于他们的PTI给药方案。
法立昔单抗PTI决策将根据本节所述的PTI标准自动计算。
PTI组中的研究药物给药间隔决策基于本节中描述的算法。法立昔单抗给药诊查定义为患者接受法立昔单抗6mg IVT时的诊查。
从第24周开始，患者将以Q4W的频率接受法立昔单抗，直到CST达到预定义的参考CST阈值(对于Spectralis SD-OCT为＜325mm，或者对于CirrusSD-OCT和Topcon SD-OCT为＜315mm)，如由CRC所确定。在法立昔单抗给药诊查时使用参考CST(如在图8说明文字和下文中所定义)来确定法立昔单抗给药间隔。在建立患者的初始参考CST后，如果CST值稳定(即没有增加或减少＞10％)且没有相关的视力相对于参考BCVA(如在图8说明文字和下文中所定义)丧失≥10个字母，则患者符合以4周为增量增加法立昔单抗给药间隔的条件。
参考CST和参考BCVA(在图8和附图说明文字中，见字母a和b)的含义如下：
a参考中心子域厚度(CST)：满足初始CST阈值标准时的CST值。如果连续两次研究药物给药访诊查的CST比先前的参考CST降低＞10％并且得到的值在30μm内，则调整参考CST。立即从该次诊查开始，将后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST。
b参考最佳矫正视力(BCVA)：在任何先前的研究药物给药诊查中获得的三个最佳BCVA得分的平均值。
可分配的最大和最小治疗间隔将分别为Q16W和Q4W。先前已延长给药间隔且经历病情恶化而导致间隔缩短的患者将不被允许再次延长给药间隔，但给药间隔缩短至Q4W的患者除外；他们的间隔可以再次延长，但只能延长至比原来的最大延长时间短4周的间隔。例如，如果患者的间隔从Q12W缩短到Q8W，则该患者的间隔在剩余的治疗期间不会延长到Q8W以上。如果患者的间隔从Q16W缩短到Q4W，则该患者的间隔可以延长至最大Q12W，但不能延长回Q16W。
法立昔单抗(RO6867461/RG7716/VEGFang2-0016)间隔的确定
下文和图8概述了用于间隔决策的算法，该算法基于法立昔单抗给药诊查时CST和BCVA相较于参考CST和参考BCVA的相对变化。法立昔单抗给药间隔将按如下方式延长、维持或缩短。
-间隔延长4周
如果CST值增加或减少≤10％而没有相关的BCVA减少≥10个字母
-在满足以下任一标准的情况下，维持间隔：
如果CST值减少＞10％
如果CST值减少≤10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母
如果CST值增幅在＞10％至≤20％之间而没有相关的BCVA减少≥5个字母
-在满足以下任一标准的情况下，间隔缩短4周：
如果CST值增幅在＞10％和≤20％之间且具有相关的BCVA减少≥5至＜10个字母
如果CST值增加＞20％而没有相关的BCVA减少≥10个字母
如果CST值增加≤10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母
-间隔缩短至Q4W
如果CST值增加＞10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母
如上所述，个性化药物治疗间隔决策的算法基于CST的相对变化和BCVA的绝对变化，分别与参考CST和BCVA相比。
该算法可以由计算系统或设备来实现。这种计算系统或设备可以包括网络界面、移动应用程序、软件程序或任何临床决策支持工具。例如，患者的CST和BCVA分数可以上传到个性化给药间隔软件工具的网络界面。使用上传的CST和BVCA，该工具可以自动计算并输出下一剂量的时间。该工具可以进一步提供给药计划或通知、监测并生成给定患者的给药间隔变化的可视化、生成患者组的给药间隔变化的可视化、集合接收到的CST和BCVA数据以确定趋势，或其组合。
给药计划或通知可以包括计划给药诊查的日历日期的显示和通知临床医生或患者即将进行给药诊查的日历提醒。给药间隔变化的可视化可以包括，例如，图8中的示意图显示。在一种情况下，患者的给药间隔调整可能以一种颜色显示，并且患者之前的给药间隔调整可能以另一种颜色显示。例如，患者可以首先将他们的间隔延长4周，然后保持他们的个性化治疗间隔。该工具可以通过以绿色显示图8中示意图的“间隔保持”区域和以黄色显示“间隔延长4周”来生成患者个性化间隔进展的可视化。绿色可反映患者最近的间隔计算结果，而黄色可描述患者的前一间隔计算结果。通过这种可视化，该工具的用户可以快速确定患者的疾病进展正在改善，但没有改善到可以将他们的治疗间隔延长更长。
该工具可以进一步集合患者和给药计划数据并生成集合数据的可视化。这样的数据分析可以包括单个患者的给药变化的可视化，类似于先前描述的颜色编码示例。或者，可视化可以显示跨患者组的给药调整。例如，一种可视化可以显示哪些患者有间隔延长，哪些患者有间隔缩短。该可视化可以通过各种特征来组织，例如患者年龄、既往治疗、疾病状态、施用的抗体、临床试验组等。该工具还可以从患者CST和BCVA数据集合和创建可视化。可视化可以显示数据中的趋势以促进或生成纵向分析。这些可视化可能包括提醒、绘图、分析工作流程界面或任何图形界面。
该工具可以响应于眼部评估和图像或与眼部评估和图像一起生成给药计划输出或可视化。在一个实施例中，该工具可以直接计算患者的CST或BVCA。对于CST，该工具可以接收或直接捕获眼部图像。该工具可以进一步采用图像分割、图像识别或机器学习技术来从眼部图像计算CST。对于BCVA，该工具可以虚拟地管理眼部评估，通过用户界面或通过眼动追踪机制提示和收集患者用户输入。替代性地，该工具可以接收、存储和跟踪眼部评估数据。通过这种方式，该工具可以跟踪每例患者的疾病进展并相应地调整给药计划。
本实施例可以包括根据用于治疗患有眼血管疾病的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药计划的方法，该眼血管疾病选自继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿，该方法包括：在计算系统处接收包括患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据；使用计算系统，基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；以及从给药间隔生成PTI。如果CST值增加或减少≤10％而没有相关的BCVA减少≥10个字母，则示例性给药间隔延长4周。在满足以下任一标准的情况下，示例性给药间隔被维持：如果CST值增加＞10％；或者如果CST值减少≤10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母；或者如果CST值增幅在＞10％至≤20％之间而没有相关的BCVA减少≥5个字母。在满足以下任一标准的情况下，示例性给药间隔缩短4周：如果CST值增幅在＞10％至≤20％之间且具有相关的BCVA减少≥5至＜10个字母，或者如果CST值增加＞20％且具有相关的BCVA减少≥10个字母，或者如果CST值增加≤10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母。如果CST值增加＞10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母，则示例性给药间隔缩短至Q4W。
根据用于治疗患有选自继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿的眼血管疾病的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药计划的这种方法可以进一步包括在计算系统处接收更新的患者数据；使用计算系统，基于更新的患者数据，继续更新或维持给药间隔；以及基于更新或维持的给药间隔生成可视化、用户界面或通知。
本实施例还包括使用根据个性化治疗间隔(PTI)(用于治疗选自继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿)的个性化给药计划，其中计算系统通过接收包括患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据来生成PTI；以及基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔。如果CST值增加或减少≤10％而没有相关的BCVA减少≥10个字母，则示例性给药间隔延长4周。在满足以下任一标准的情况下，示例性给药间隔被维持：如果CST值增加＞10％；或者如果CST值减少≤10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母；或者如果CST值增幅在＞10％至≤20％之间而没有相关的BCVA减少≥5个字母。在满足以下任一标准的情况下，示例性给药间隔缩短4周：如果CST值增幅在＞10％至≤20％之间且具有相关的BCVA减少≥5至＜10个字母，或者如果CST值增加＞20％且具有相关的BCVA减少≥10个字母，或者如果CST值增加≤10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母。如果CST值增加＞10％且具有相关的BCVA减少≥10个字母，则示例性给药间隔缩短至Q4W。
眼部评估
除非另有说明，否则将根据活动计划在指定时间点对双眼进行眼部评估。评估包括：
-在ETDRS视力表上以4米的起始测试距离评估的屈光度和BCVA(在散瞳之前进行)
-双眼的给药前IOP测量(在散瞳之前进行)
-裂隙灯检查(用于前部细胞和玻璃体细胞的分级量表)
-散瞳双目间接高倍率检眼镜检查
-手指计数测试，然后是手部运动和光感测试(必要时)，在研究治疗的大约15分钟内仅在研究眼中进行
-在研究治疗施用后30(±15)分钟仅在研究眼中进行给药后IOP(眼内压)测量
如果在研究治疗施用后30(±15)分钟后没有安全问题，患者将被允许离开诊疗场所。如果IOP值为治疗管理员/知情的研究人员所关切，则患者将留在诊疗场所并根据治疗管理员/知情的研究人员的临床判断进行管理。如果适用，不良事件将记录在不良事件电子病例报告表(eCRF)上。
-用于患者的IOP测量方法必须在整个研究眼部成像过程中保持一致
随机分配后，如果患者在将彩色眼底照相(CFP)和眼底荧光素血管造影(FFA)掩蔽图像列入计划时错过了研究诊查，或者图像没有在计划诊查时拍摄(例如，由于设备损坏)，则应在患者参加的下一次计划诊查时获取它们。
眼部图像包括以下内容：
-研究眼的FFA
-研究眼的CFP
-研究眼的频域光学相干断层扫描(SD-OCT)或扫频源OCT(SS-OCT)图像
-在具有OCT-A功能的站点对研究眼进行任选的OCT-A(前提是站点批准任选的采样)
对于在筛查时被诊断为双侧RVO的患者，也将捕获对侧眼的CFP和OCT图像并存储在CRC。
结果
主要功效分析包括所有随机分组的患者，其中患者根据随机分配的治疗分组。
主要功效变量为BCVA变化。主要功效分析将使用例如重复测量混合模型(MMRM)模型。
最佳矫正视力
BCVA按所述测量。主要功效结果测量在显示主要功效终点的图中示出：患者的BCVA随时间推移相对于基线的变化。根据上述研究方案，将包含SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：20的氨基酸序列的双特异性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(法立昔单抗)(如A组中所述，使用个性化治疗间隔以6.0mg进行玻璃体内施用)与例如B组(阿柏西普
在研究的第1部分中)比较。
中心子域厚度(CST)相对于基线的变化(研究眼)
一个关键的次要终点为CST(中心子域厚度)相对于基线的变化。CST(以及视网膜厚度)是通过光学相干断层扫描(OCT)测量的。结果在附图中示出，在该图中针对包含SEQID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：20的氨基酸序列的双特异性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(法立昔单抗)(如A组中所述，使用个性化治疗间隔以6.0mg进行玻璃体内施用)示出了CST随时间推移的变化，根据上述研究流程，与例如B组(阿柏西普
在研究的第1部分中)比较。
可以相应地显示眼部评估和成像的进一步结果。
实例4
抗VEGF/ANG2抗体与VEGF、Ana2、FcγR和FcRn的结合
VEGF同种型动力学亲和力，包括物种交叉反应性评估
在pH 5.0，通过使用GE Healthcare提供的胺偶合试剂盒将大约12000个共振单位(RU)的捕获系统(10μg/ml山羊抗人F(ab)′2；产品编码：28958325；GE Healthcare Bio-Sciences AB，Sweden)偶联在CM5芯片(GE Healthcare BR-1005-30)上。样品和系统缓冲液为PBS-T(10mM磷酸盐缓冲盐水，其包括0.05％
20)pH 7.4。流动池设置为25℃，而样品块设置为12℃，并且用运行缓冲液灌注两次。通过以5μl/min的流速注射50nM溶液来捕获抗体，注射时间为30秒。通过以30μl/min的流速注射以1∶3稀释度从300nM开始的各种浓度的溶液中的人hVEGF121、小鼠mVEGF120或大鼠rVEGF164来测量缔合，注射时间为300秒。监测解离阶段长达1200秒，并通过从样品溶液切换到运行缓冲液来触发。通过用甘氨酸(pH2.1)溶液以30μl/分钟的流速洗涤60秒使表面再生。通过减去从山羊抗人F(ab′)2表面获得的应答来校正大折射率偏差。还减去空白注射(＝双重参照)。为了计算表观KD和其他动力学参数，使用了Langmuir 1∶1模型。结果在表5中示出。
Ang2溶液亲和力，包括物种交叉反应性评估
溶液亲和力通过确定平衡混合物中游离的相互作用伙伴的浓度来测量相互作用的亲和力。溶液亲和力测定包括将保持在恒定浓度的<VEGF-ANG-2＞双特异性抗体与不同浓度的配体(＝Ang2)混合。在pH 5.0下，使用GE Healthcare提供的胺偶联试剂盒将最大可能共振单位(例如17000个共振单位(RU))的抗体固定在CM5芯片(GE Healthcare BR-1005-30)表面上，。样品和系统缓冲液为HBS-P pH 7.4。流动池设置为25℃，而样品块设置为12℃，并且用运行缓冲液灌注两次。为了生成校准曲线，将递增浓度的Ang2注射含有固定化VEGF-ANG-2＞双特异性抗体的BIAcoreTM流动池中。结合的Ang2的量被确定为共振单位(RU)并将其对浓度作图。每种配体的溶液(VEGF-ANG-2＞双特异性抗体的11个浓度，0至200nM)与10nM Ang2一起培养并使其在室温达到平衡。游离Ang2浓度从在测量已知量Ang2溶液的应答之前和之后生成的校准曲线确定。使用模型201，使用XLfit4(IDBS软件)设置4参数拟合，将游离Ang2的浓度用作y轴，并将用于抑制的抗体的浓度用作x轴。通过确定该曲线的拐点来计算亲和力。通过用0.85％H3PO4溶液以30μl/min的流速洗涤30秒使表面再生。通过减去从空白偶联表面获得的应答来校正本体折射率差异。结果如下表所示。
FcRn稳态亲和力
对于FcRn测量，使用稳态亲和力来针对彼此比较双特异性抗体。将人FcRn稀释到偶联缓冲液(10μg/ml，醋酸钠pH 5.0)中，并通过使用BIAcoreTM向导的靶向固定程序固定在C1芯片(GE Healthcare BR-1005-35)上，至最终应答为200RU。流动池设置为25℃，而样品块设置为12℃，并且用运行缓冲液灌注两次。样品和系统缓冲液为PBS-T(10mM磷酸盐缓冲盐水，其包括0.05％
20)pH 6.0。为了评估每种抗体的不同IgG浓度，制备了62.5nM、125nM和250nM、500nM的浓度。流速设置为30μl/min，并将不同的样品连续注射到芯片表面上，选择180秒的缔合时间。通过以30μl/min的流速注射PBS-T pH 8来使表面再生，注射时间为60秒。通过减去从空白表面获得的应答来校正本体折射率差异。还减去缓冲液注射(＝双重参照)。为了计算稳态亲和力，使用来自Bia-Evaluation软件的方法。简而言之，将RU值(RU最大值)对分析的浓度作图，生成剂量应答曲线。基于2参数拟合，计算上渐近线，允许进行半最大RU值的确定，从而确定亲和力。结果如下表所示。类似地，可以确定对食蟹猴、小鼠和兔FcRn的亲和力。
FcγRIIIa测量
对于FcγRIIIa测量，使用了直接结合测定。在pH 5.0下，使用GE Healthcare提供的胺偶联试剂盒将大约3000个共振单位(RU)的捕获系统(1μg/ml Penta-His；Qiagen)偶联到CM5芯片(GE Healthcare BR-1005-30)上。样品和系统缓冲液为HBS-P+pH 7.4。流动池设置为25℃，而样品块设置为12℃，并用运行缓冲液灌注两次。通过以5μl/min的流速注射100nM溶液来捕获FcγRIIIa-His-受体，注射时间为60秒。通过以30μl/的流速注射100nM双特异性抗体或单特异性对照抗体(抗Dig用于IgG1亚类和IgG4亚类抗体)来测量结合，注射时间为180秒。通过用甘氨酸(pH 2.5)溶液以30μl/min的流速洗涤120秒使表面再生。由于FcγRIIIa结合不同于Langmuir 1∶1模型，因此该测定仅确定结合/无结合。以类似的方式可以确定FcγRIa的结合和FcγRIIa的结合。结果显示在下表中，结果就是，若引入突变P329G LALA，就不能再检测到与FcγRIIIa的结合。
对VEGF和Ang2独立地与<VEGF-ANG-2>双特异性抗体结合的评估
在pH 5.0下，使用GE Healthcare提供的胺偶合试剂盒将大约3500个共振单位(RU)的捕获系统(10μg/ml山羊抗人IgG；GE Healthcare Bio-Sciences AB，Sweden)偶联在CM4芯片(GE Healthcare BR-1005-34)上。样品和系统缓冲液为PBS-T(10mM磷酸盐缓冲盐水，其包括0.05％
20)pH 7.4。流动池的温度设置为25℃，而样品块的温度设置为12℃。在捕获之前，流动池用运行缓冲液灌注两次。
通过以5μl/min的流速注射10nM溶液来捕获抗体，注射时间为60秒。通过确定每个配体的活性结合能力来分析每个配体与双特异性抗体的独立结合，依次或同时添加(流速为30μl/min)：
1.注射浓度为200nM的人VEGF，注射时间为180秒(鉴定抗原的单一结合)。
2.注射浓度为100nM的人Ang2，注射时间为180秒(鉴定抗原的单一结合)。
3.注射浓度为200nM的人VEGF，注射时间为180秒，然后再注射浓度为100nM的人Ang2，注射时间为180秒(在VEGF存在下鉴定Ang2的结合)。
4.注射浓度为100nM的人Ang2，注射时间为180秒，然后再注射浓度为200nM的人VEGF(在Ang2存在下鉴定VEGF的结合)。
5.共注射浓度为200nM的人VEGF和浓度为100nM的人Ang2，共注射时间为180秒(同时确定VEGF的结合和Ang2的结合)。
通过用3mM MgC12溶液以30μl/min的流速洗涤60秒使表面再生。通过减去从山羊抗人IgG表面获得的应答来校正大折射率偏差。
如果方法3、4和5的所得最终信号等于或类似于方法1和2的单个最终信号的总和，则双特异性抗体能够与两种抗原相互独立地结合。结果显示在下表中，其中VEGFang2-0016(＝RO6867461)显示能够与VEGF和ANG2相互独立地结合
对VEGF和Ang2同时与<VEGF-ANG-2>双特异性抗体结合的评估
首先，在pH 5.0下，使用GE Healthcare提供的胺偶联试剂盒将大约1600个共振单位(RU)的VEGF(20μg/ml)偶联到CM4芯片(GE Healthcare BR-1005-34)上。样品和系统缓冲液为PBS-T(10mM磷酸盐缓冲盐水，其包括0.05％
20)pH 7.4。流动池设置为25℃，而样品块设置为12℃，并且用运行缓冲液灌注两次。其次，以30μl/min的流速注射50nM双特异性抗体溶液，注射时间为180秒。第三，以30μl/min的流速注射hAng-2，注射时间为180秒。hAng-2的结合应答取决于与VEGF结合的双特异性抗体的量，并显示出同时结合。通过用0.85％H3PO4溶液以30μl/min的流速洗涤60秒使表面再生。同时结合通过hAng2与先前结合VEGF的<VEGF-ANG-2>双特异性抗体的额外特异性结合信号得到显示。
表：结果：对来自不同物种的VEGF同种型的动力学亲和力
| VEGFang2-0016-表观亲和力 | |
| 人VEGF 121 | ≤1pM(超出Biacore规范) |
| 小鼠VEGF 120 | 没有结合 |
| 大鼠VEGF 164 | 14nM |
表：结果：与Ang2的溶液亲和力
| VEGFang2-0016KD[nM] | |
| humanAng2 | 20 |
| cynoAng2 | 13 |
| mouseAng2 | 13 |
| rabbitAng2 | 11 |
表：结果：<VEGF-ANG-2>双特异性抗体对FcRn的亲和力
| VEGFang2-0016[亲和力] | |
| 人FcRn | 没有结合 |
| 食蟹猴FcRn | 没有结合 |
| 小鼠FcRn | 没有结合 |
表：与FcgammaIIIa结合的结果
| VEGFang2-0016 | |
| Fc RIIIa | 没有结合 |
表：结果：VEGF和Ang2与<VEGF-ANG-2>双特异性抗体的独立结合
Claims (26)
1.一种与人血管内皮生长因子(VEGF)和与人血管生成素-2(ANG-2)结合的双特异性抗体，其用于治疗选自新生血管性AMD(nAMD)和糖尿病性黄斑水肿(DME)的眼血管疾病，或治疗患有选自新生血管性AMD(nAMD)和糖尿病性黄斑水肿(DME)的眼血管疾病的患者，其中所述治疗包括个性化治疗间隔(PTI)。
2.根据权利要求1的(应用的)双特异性抗体，其用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)或治疗患有nAMD的患者。
3.根据权利要求2的(应用的)双特异性抗体，其中所述治疗包括个性化治疗间隔，其中
a)患者首先以每4周(Q4W)给药间隔用双特异性VEGF/ANG2抗体进行治疗4次
b)在第20周和第24周，评估疾病活动，其中在满足以下标准之一的情况下，则确定所述疾病活动：
i)中心子域厚度(CST)与前两次计划诊查的平均CST值相比增加＞50μm，其中第12周和第16周的计划诊查用于第20周评估，第16周和第20周的计划诊查用于第24周评估，或
ii)CST与前两次计划诊查中任何一次所记录的最低CST值相比增加≥75μm；
iii)最佳矫正视力(BCVA)与前两次计划诊查的平均BCVA值相比减少≥5个字母，
iv)BCVA与前两次计划诊查中任何一次所记录的最高BCVA值相比减少≥10个字母，或
v)由于nAMD活动，出现新的黄斑出血
c)然后，患者
i)在第20周时符合疾病活动标准的患者将从第20周开始以每8周(Q8W)给药间隔进行治疗(在第20周进行第一次Q8W给药)；
ii)在第24周时符合疾病活动标准的患者将从第24周开始以每12周(Q12W)给药间隔进行治疗(在第24周进行第一次Q12W给药)；以及
iii)在第20周和第24周时不符合疾病活动标准的患者将从第28周开始以每16周(Q16W)给药间隔进行治疗(在第28周进行第一次Q16W给药)。
4.根据权利要求3的应用的双特异性抗体，其中所述个性化治疗间隔将在第60周后延长、缩短或维持，其中
a)在满足所有以下标准的情况下，则所述间隔延长4周(至最多Q16W)：
i)与最近2次研究药物给药诊查的平均值相比CST稳定，其中稳定性定义为CST的变化小于30μm，并且与最低的研究药物给药诊查测量相比，CST没有增加≥50μm，
ii)与最近两次研究药物给药诊查的平均值相比，BCVA没有减少≥5个字母，并且与最高研究药物给药诊查测量相比，BCVA没有减少≥10个字母，
iii)没有新的黄斑出血
b)在满足以下标准之一的情况下，则间隔缩短4周(至最少为Q8W)，
或者
在满足以下标准中的两项或更多项，或一项标准包括新的黄斑出血的情况下，则间隔缩短至8周间隔：
i)与最近两次给药诊查的平均值相比CST增加≥50μm，或与最低给药诊查测量相比CST增加≥75μm；
ii)与最近两次给药诊查的平均值相比BCVA减少≥5个字母；或与最高给药诊查测量相比BCVA减少≥10个字母；
iii)新的黄斑出血。
5.根据权利要求1的应用的双特异性抗体，其用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)或治疗患有DME的患者。
6.根据权利要求5的应用的双特异性抗体，其中所述治疗包括个性化治疗间隔(PTI)，其中
a)患者首先以每4周(Q4W)给药间隔用所述双特异性VEGF/ANG2抗体进行治疗，直到所述中心子域厚度(CST)达到预定的参考CST阈值，如在第12周或之后所测量；
b)然后，所述给药间隔增加4周至初始Q8W给药间隔；
c)从这一时间点开始，根据在所述给药诊查时所进行的评估延长、缩短或维持所述给药间隔，所述评估基于CST和最佳矫正视力(BCVA)与相应的参考CST和BCVA相比的相对变化；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周，
-如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母：
ii)在以下情况下，所述间隔将维持：
-如果所述CST减少＞10％，或
-如果所述CST值增加或减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在以下情况下，所述间隔缩短4周
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
-所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，则所述间隔缩短8周；
其中相应的参考中心子域厚度(CST)是满足初始CST阈值标准时的所述CST值，并且如果CST比两次连续给药诊查的先前参考CST减少＞10％并且获得的值在30μm以内，则调整参考CST，以便后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST；并且
其中参考最佳矫正视力(BCVA)是在任何先前给药诊查中获得的三个最佳BCVA分数的均值。
7.根据权利要求6的应用的双特异性抗体，其中所述给药间隔可以按4周的增量调整至最大每16周(Q16W)和最小Q4W。
8.一种与人血管内皮生长因子(VEGF)和与人血管生成素-2(ANG-2)结合的双特异性抗体，其用于治疗选自继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿的眼血管疾病，或治疗患有选自继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿的眼血管疾病的患者，其中所述治疗包括个性化治疗间隔(PTI)，其中
a)患者首先从第1天到第20周以每4周(Q4W)给药间隔用所述双特异性VEGF/ANG2抗体进行治疗
b)从第24周起，患者以Q4W的频率接受所述双特异性VEGF/ANG2抗体，直到所述中心子域厚度(CST)达到预定的参考CST阈值；
c)从这一时间点开始，根据所述给药诊查时所进行的评估，延长、缩减或维持所述给药间隔，所述评估基于CST和最佳矫正视力(BCVA)与相应的参考CST和BCVA相比的相对变化；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周
如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
ii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔被维持：
如果所述CST值减少＞10％；或
如果所述CST值减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔缩短4周：
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
如果所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)在以下情况下，所述间隔缩短至Q4W
如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，
其中相应的参考中心子域厚度(CST)是满足初始CST阈值标准时的所述CST值，并且如果CST比两次连续给药诊查的先前参考CST减少＞10％并且获得的值在30μm以内，则调整参考CST，以便后一次诊查中获得的所述CST值将作为新的参考CST；并且
其中参考最佳矫正视力(BCVA)是在任何先前给药诊查中获得的三个最佳BCVA分数的均值。
9.根据权利要求8的(应用的)双特异性抗体，其中所述给药间隔可以通过调整至最大每16周(Q16W)和最小Q4W。
10.根据权利要求1至9中任一项的应用的的双特异性抗体，其中与人VEGF和与人ANG2结合的所述双特异性抗体是双特异性、二价抗VEGF/ANG2抗体，所述抗体包含与人VEGF特异性结合的第一抗原结合位点和与人ANG-2特异性结合的第二抗原结合位点，其中
i)与VEGF特异性结合的所述第一抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQ ID NO：1的CDR3H区、SEQ ID NO：2的CDR2H区和SEQ ID NO：3的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：4的CDR3L区、SEQ ID NO：5的CDR2L区和SEQ ID NO：6的CDR1L区；并且
ii)与ANG-2特异性结合的所述第二抗原结合位点在重链可变结构域中包含SEQ IDNO：9的CDR3H区、SEQ ID NO：10的CDR2H区和SEQ ID NO：11的CDR1H区，并且在轻链可变结构域中包含SEQ ID NO：12的CDR3L区、SEQ ID NO：13的CDR2L区和SEQ ID NO：14的CDR1L区，
并且其中
iii)所述双特异性抗体包含人IgG1亚类的重链恒定区，所述重链恒定区包含突变I253A、H310A和H435A以及突变L234A、L235A和P329G，其中编号是根据Kabat EU索引。
11.根据权利要求10的应用的的双特异性抗体，其中
i)与VEGF特异性结合的所述第一抗原结合位点包含作为重链可变结构域VH的SEQ IDNO：7的氨基酸序列和作为轻链可变结构域VL的SEQ ID NO：8的氨基酸序列，并且
ii)与ANG-2特异性结合的所述第二抗原结合位点包含作为重链可变结构域VH的SEQID NO：15的氨基酸序列和作为轻链可变结构域VL的SEQ ID NO：16的氨基酸序列。
12.根据权利要求1至9中任一项的应用的双特异性抗体，其中与人VEGF和人ANG2结合的所述双特异性抗体包含SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：20的氨基酸序列。
13.根据权利要求1至9中任一项的应用的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是法立昔单抗。
14.根据权利要求10至13中任一项的应用的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体以约5至7mg的剂量施用。
15.根据权利要求10至13中任一项的应用的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体以约6mg的剂量施用。
16.根据权利要求14至15中任一项的应用的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体以约120mg/ml的浓度施用。
17.根据前述权利要求中任一项的应用的双特异性抗体，其中患有眼血管疾病的患者之前没有用抗VEGF治疗进行过治疗。
18.根据前述权利要求中任一项的应用的双特异性抗体，其中患有眼血管疾病的患者之前用抗VEGF治疗进行过治疗。
19.根据前述权利要求中任一项的应用的双特异性抗体，其中所述抗体根据软件工具所做的确定来施用。
20.一种根据用于治疗患有nAMD的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药方案的方法，所述方法包括：
在计算系统处接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据，以及任选的关于新黄斑出血的评估的信息；以及
使用所述计算系统，基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；以及
从所述给药间隔生成PTI，其中
a)在满足所有以下标准的情况下，则所述间隔延长4周(至最多Q16W)：
i)与最近2次研究药物给药诊查的平均值相比CST稳定，其中稳定性定义为CST的变化小于30μm，并且与最低的研究药物给药诊查测量相比，CST没有增加≥50μm，
ii)与最近两次研究药物给药诊查的平均值相比，BCVA没有减少≥5个字母，并且与最高研究药物给药诊查测量相比，BCVA没有减少≥10个字母，
iii)没有新的黄斑出血
b)在满足以下标准之一的情况下，则间隔缩短4周(至最少Q8W)，
或者
在满足以下标准中的两项或更多项，或一项标准包括新的黄斑出血的情况下，则间隔缩短至8周间隔：
i)与最近两次给药诊查的平均值相比CST增加≥50μm，或与最低给药诊查测量相比CST增加≥75μm；
ii)与最近两次给药诊查的平均值相比BCVA减少≥5个字母；或与最高给药诊查测量相比BCVA减少≥10个字母；
iii)新的黄斑出血。
21.一种根据用于治疗患有DME的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药方案的方法，所述方法包括：
在计算系统处接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据；
使用所述计算系统，基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；以及
从所述给药间隔生成PTI，其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周，
-如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母：
ii)在以下情况下，所述间隔将维持：
-如果所述CST减少＞10％，或
-如果所述CST值增加或减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在以下情况下，所述间隔缩短4周
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
-所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，则所述间隔缩短8周。
22.一种根据用于治疗患有眼血管疾病的患者的个性化治疗间隔(PTI)提供个性化给药方案的方法，所述眼血管疾病选自继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿，所述方法包括：
在计算系统处接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据；
使用所述计算系统，基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；以及
从所述给药间隔生成PTI，其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周
如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
ii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔被维持：
如果所述CST值减少＞10％；或
如果所述CST值减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔缩短4周：
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
如果所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)在以下情况下，所述间隔缩短至Q4W
如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母。
23.根据权利要求20、21或22中任一项所述的方法，其进一步包括：
在所述计算系统处接收更新的患者数据；
使用所述计算系统.基于所述更新的患者数据持续更新或维持所述给药间隔；以及
基于更新或维持的给药间隔生成可视化结果、用户界面或通知。
24.根据个性化治疗间隔(PTI)的个性化给药方案(用于治疗nAMD)的用途，其中计算系统通过以下方式生成所述PTI：
在计算系统处接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据，以及任选的关于新黄斑出血的评估的信息；以及
基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；
其中
a)在满足所有以下标准的情况下，则所述间隔延长4周(至最多Q16W)：
i)与最近2次研究药物给药诊查的平均值相比CST稳定，其中稳定性定义为CST的变化小于30μm，并且与最低的研究药物给药诊查测量相比，CST没有增加≥50μm，
ii)与最近两次研究药物给药诊查的平均值相比，BCVA没有减少≥5个字母，并且与最高研究药物给药诊查测量相比，BCVA没有减少≥10个字母，
iii)没有新的黄斑出血
b)在满足以下标准之一的情况下，则间隔缩短4周(至最少为Q8W)，
或者
在满足以下标准中的两项或更多项，或一项标准包括新的黄斑出血的情况下，则间隔缩短至8周间隔：
i)与最近两次给药诊查的平均值相比CST增加≥50μm，或与最低给药诊查测量相比CST增加≥75μm；
ii)与最近两次给药诊查的平均值相比BCVA减少≥5个字母；或与最高给药诊查测量相比BCVA减少≥10个字母；
iii)新的黄斑出血。
25.根据个性化治疗间隔(PTI)的个性化给药方案(用于治疗DME)的用途，其中计算系统通过以下方式生成所述PTI：
接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据；以及
基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周，
-如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
ii)在以下情况下，所述间隔将维持：
-如果所述CST减少＞10％，或
-如果所述CST值增加或减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在以下情况下，所述间隔缩短4周
-如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
-所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母，则所述间隔缩短8周。
26.根据个性化治疗间隔(PTI)的个性化给药方案(用于治疗继发于视网膜中央静脉阻塞、继发于半侧视网膜静脉阻塞或继发于分支静脉阻塞的黄斑水肿)的用途，其中计算系统通过以下方式生成所述PTI：
接收包含患者的CST和最佳矫正视力(BCVA)的患者数据；以及
基于接收到的患者数据与相应的参考CST和BCVA进行比较，延长、缩短或维持给药间隔；
其中
i)在以下情况下，所述间隔延长4周
如果CST值增加或减少≤10％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
ii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔被维持：
如果所述CST值减少＞10％；或
如果所述CST值减少≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而没有相关的BCVA减少≥5个字母；
iii)在满足以下任一标准的情况下，则所述间隔缩短4周：
如果所述CST值增加介于＞10％且≤20％之间，而相关的BCVA减少≥5至＜10个字母；或者
如果所述CST值增加＞20％，而没有相关的BCVA减少≥10个字母；或者
如果所述CST值增加≤10％，而相关的BCVA减少≥10个字母；
iv)在以下情况下，所述间隔缩短至Q4W
如果所述CST值增加＞10％，而相关的BCVA减少≥10个字母。
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| PB01 | Publication | ||
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