JP2022534351A - 眼科の疾患の個別化された治療 - Google Patents
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Abstract
Description
a)患者は、最初に、4回、4週ごと(Q4W)の投与間隔で、二重特異性VEGF/ANG2抗体で治療され、
b)20週目および24週目に疾患活動性が評価され、疾患活動性は、以下の基準:
i)20週目の評価の場合は12週目および16週目であり、24週目の評価の場合は16週目および20週目である、前の2回のスケジュールされた訪問の平均中心サブフィールド厚(CST)値と比較して、CSTの50μmを超える増加があること、または
ii)前の2回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最低CST値と比較して、75μm以上のCSTの増加があること、
iii)nAMD疾患活動性に起因して、前の2回のスケジュールされた訪問での平均最良矯正視力(BCVA)値と比較して、5文字以上のBCVAの減少があること、
iv)nAMD疾患活動性に起因して、前の2回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最高BCVA値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、または
v)nAMD活動性に起因する、新しい黄斑出血の存在、のうちの1つが満たされた場合に決定され、
c)次いで、患者
i)20週目に疾患活動性基準を満たす患者は、20週目以降8週ごと(Q8W)の投与間隔で治療され(20週目に最初のQ8W投与)、
ii)24週目に疾患活動性基準を満たす患者は、24週目以降12週ごと(Q12W)の投与間隔で治療され(24週目に最初のQ12W投与)、
iii)20週目および24週目に疾患活動性基準を満たさない患者は、28週目以降16週間(Q16W)の投与間隔で治療される(28週目に最初のQ16Wの投与)。
a)以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、(最大Q16Wまで)4週間延長され、
i)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したCSTであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、CSTの変化が30μm未満であり、かつ、CSTが50μm以上増加しないこととして定義される、安定したCST、
ii)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少がないこと、
iii)新たな黄斑出血がないこと、
b)以下の基準のうちの1つが満たされた場合、間隔は、(最小Q8Wに)4週間短縮され、
または
以下の基準のうちの2つ以上が満たされる場合、もしくは1つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、8週間間隔に短縮される、
i)最後の2回の投与訪問からの平均と比較して、50μm以上のCSTの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、75μm以上の増加があること、
ii)最後の2回の投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、
iii)新しい黄斑出血があること。
a)中心サブフィールド厚(CST)が、(12週目以降に測定される)予め定義された参照CST閾値(Spectralisスペクトルドメイン-中心サブフィールド厚SD-OCTの場合はCST<325μm、またはCirrus SD-OCTもしくはTopcon SD-OCTの場合はCST<315μm)を満たすまで、患者は、4週ごと(Q4W)の投与間隔で、二重特異性VEGF/ANG2抗体により最初に治療され、
b)次いで、投与間隔は、4週間増加されて、初期8週ごと(Q8W)の投与間隔とし、
c)この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較したCSTおよび最良矯正視力(BCVA)の相対的変化に基づく投与訪問で行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
i)
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間延長され、
ii)
-CSTが10%超減少した場合、または
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、8週間短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚(CST)は、初期CST閾値基準が満たされたときのCST値であり、参照CSTは、2回の連続した投与訪問についてCSTが前の参照CSTから10%超減少し、得られる値が30μm以内である場合、後の訪問で得られるCST値が新しい参照CSTとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力(BCVA)は、任意の以前の投与訪問で得られた3つの最良BCVAスコアの平均である。
a)患者は、最初に、1日目~20週目まで4週ごと(Q4W)の投与間隔で、二重特異性VEGF/ANG2抗体で治療され、
b)24週目から、中心サブフィールド厚(CST)が予め定義された参照CST閾値を満たすまで、患者は、Q4Wの頻度で、二重特異性VEGF/ANG2抗体を受け、
c)この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較したCSTおよび最良矯正視力(BCVA)の相対的変化に基づく投与訪問で行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
i)
CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間延長され、または
ii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
CST値が10%超減少した場合、もしくは
CST値が10%以下減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、もしくは
CST値が10%以下増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)
CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、Q4Wに短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚(CST)は、初期CST閾値基準が満たされたときのCST値であり、参照CSTは、2回の連続した投与訪問についてCSTが前の参照CSTから10%超減少し、得られる値が30μm以内である場合、後の訪問で得られるCST値が新しい参照CSTとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力(BCVA)は、任意の以前の投与訪問で得られた3つの最良BCVAスコアの平均である。
i)VEGFに特異的に結合する上記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、および配列番号3のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、および配列番号6のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する上記第2の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号9のCDR3H領域、配列番号10のCDR2H領域、および配列番号11のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号12のCDR3L領域、配列番号13のCDR2L領域、および配列番号14のCDR1L領域を含み、
iii)二重特異性抗体は、変異I253A、H310A、およびH435A、ならびに変異L234A、L235A、およびP329G(KabatのEUインデックスによる番号付け)を含む、ヒトIgG1サブクラスの定常重鎖領域を含む。
頻繁ではないが、患者は、数秒から数分続く一過性の視力喪失の病歴を示し、視力が完全に回復し得る。これらの症状は、数日から数週間にわたって再発し、続いて、視力が永久に低下し得る。変視症および視野欠損も記載されている(Achiron A,Lagstein O,Glick M,et al.Acta Ophthalmologica 2015;93:e649-53;Manabe K,Osaka R,Nakano Y,et al.PLoS One 2017;12 :e0186737)。
a)患者は、最初に、4回、4週ごと(Q4W)の投与間隔で、二重特異性VEGF/ANG2抗体で治療され、
b)20週目および24週目に疾患活動性が評価され、疾患活動性は、以下の基準:
i)20週目の評価の場合は12週目および16週目であり、24週目の評価の場合は16週目および20週目である、前の2回のスケジュールされた訪問の平均中心サブフィールド厚(CST)値と比較して、CSTの50μmを超える増加があること、または
ii)前の2回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最低CST値と比較して、75μm以上のCSTの増加があること、
iii)nAMD疾患活動性に起因して、前の2回のスケジュールされた訪問での平均BCVA値と比較して、5文字以上の最良矯正視力(BCVA)の減少があること、
iv)nAMD疾患活動性に起因して、前の2回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最高BCVA値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、または
v)nAMD活動性に起因する、新しい黄斑出血の存在、
c)次いで、患者
i)20週目に疾患活動性基準を満たす患者は、20週目以降Q8W投与間隔で治療され(20週目に最初のQ8W投与を行う)、
ii)24週目に疾患活動性基準を満たす患者は、24週目以降Q12W投与間隔で治療され(24週目に最初のQ12Wを行う)、
iii)20週目および24週目に疾患活動性基準を満たさない患者は、28週目以降Q16W投与間隔で治療される(28週目に最初のQ16Wを行う)。
a)以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、(最大Q16Wまで)4週間延長され、
i)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したCSTであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、CSTの変化が30μm未満であり、かつ、CSTが50μm以上増加しないこととして定義される、安定したCST、
ii)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少がないこと、
iii)新たな黄斑出血がないこと、
b)
以下の基準のうちの1つが満たされた場合、間隔は、(最小Q8Wに)4週間短縮され、
または
以下の基準のうちの2つ以上が満たされる場合、もしくは1つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、8週間間隔に短縮される、
i)最後の2回の投与訪問からの平均と比較して、50μm以上のCSTの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して75μm以上の増加があること、
ii)最後の2回の投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、
iii)新しい黄斑出血。
a)中心サブフィールド厚(CST)が、(12週目以降に測定される)予め定義された参照CST閾値(Spectralisスペクトルドメイン-中心サブフィールド厚SD-OCTの場合はCST<325μm、またはCirrus SD-OCTもしくはTopcon SD-OCTの場合はCST<315μm)を満たすまで、患者は、4週ごと(Q4W)の投与間隔で、二重特異性VEGF/ANG2抗体により最初に治療され、
b)次いで、投与間隔が4週間増加されて、初期Q8W投与間隔とし、
c)この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較したCSTおよび最良矯正視力(BCVA)の相対的変化に基づく投与訪問時に行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
i)
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間延長され、
ii)
-CSTが10%超減少した場合、または
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、8週間短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚(CST)は、初期CST閾値基準が満たされたときのCST値であり、参照CSTは、2回の連続した投与訪問についてCSTが前の参照CSTから10%超減少し、得られる値が30μm以内である場合、後の訪問で得られるCST値が新しい参照CSTとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力(BCVA)は、任意の以前の投与訪問で得られた3つの最良BCVAスコアの平均である。
a)患者は、最初に、1日目~20週目まで4週ごと(Q4W)の投与間隔で、二重特異性VEGF/ANG2抗体で治療され、
b)24週目から、中心サブフィールド厚(CST)が、(24週目以降に測定される)予め定義された参照CST閾値(Spectralisスペクトルドメイン-中心サブフィールド厚SD-OCTの場合はCST<325μm、またはCirrus SD-OCTもしくはTopcon SD-OCTの場合はCST<315μm)を満たすまで、患者は、Q4Wの頻度で、二重特異性VEGF/ANG2抗体を受け、
c)この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較したCSTおよび最良矯正視力(BCVA)の相対的変化に基づく投与訪問時に行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
i)
CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間延長され、または
ii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
CST値が10%超減少した場合、もしくは
CST値が10%以下減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合:
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、もしくは
CST値が10%以下増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)
CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの低下がある場合、間隔は、Q4Wに短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚(CST)は、初期CST閾値基準が満たされたときのCST値であり、参照CSTは、2回の連続した投与訪問についてCSTが前の参照CSTから10%超減少し、得られる値が30μm以内である場合、後の訪問で得られるCST値が新しい参照CSTとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力(BCVA)は、任意の以前の投与訪問で得られた3つの最良BCVAスコアの平均である。
i)VEGFに特異的に結合する上記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、および配列番号3のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、および配列番号6のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する上記第2の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号9のCDR3H領域、配列番号10のCDR2H領域、および配列番号11のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号12のCDR3L領域、配列番号13のCDR2L領域、および配列番号14のCDR1L領域を含み、
iii)二重特異性抗体は、変異I253A、H310A、およびH435A、ならびに変異L234A、L235A、およびP329G(KabatのEUインデックスによる番号付け)を含む、ヒトIgG1サブクラスの定常重鎖領域を含む。
i)VEGFに特異的に結合する上記第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号7のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインVLとして配列番号8のアミノ酸配列を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する上記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号15のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインVLとして配列番号16のアミノ酸配列を含むことを特徴とする。
a)VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖、
b)定常ドメインCLおよびCH1が互いに置き換えられた、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の修飾された重鎖および修飾された軽鎖、を含むことを特徴とする。
a)第1の完全長抗体の重鎖として配列番号17のアミノ酸配列、および第1の完全長抗体の軽鎖として配列番号18のアミノ酸配列、ならびに
b)第2の完全長抗体の修飾された重鎖として配列番号19のアミノ酸配列、および第2の完全長抗体の修飾された軽鎖として配列番号20のアミノ酸配列、を含むことを特徴とする。
一方の重鎖のCH3ドメインおよび他方の重鎖のCH3ドメインがそれぞれ、抗体のCH3ドメイン間の元の界面を含む界面で面するという特徴を有し、
上記界面は、二重特異性抗体の形成を促進するように改変され、該改変は、
a)
二重特異性抗体内の他の重鎖のCH3ドメインの元の界面に面する一方の重鎖のCH3ドメインの元の界面内で、
アミノ酸残基が、より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、他方の重鎖のCH3ドメインの界面内の空洞において配置可能である一方の重鎖のCH3ドメインの界面内に突起が生成されるように、一方の重鎖のCH3ドメインが改変され、
かつ、
b)
二重特異性抗体内の第1のCH3ドメインの元の界面に面する第2のCH3ドメインの元の界面内で、
アミノ酸残基が、より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、第2のCH3ドメイン内で第1のCH3ドメインの界面内の突起が配置可能である、第2のCH3ドメインの界面内に空洞を生成するように、他方の重鎖のCH3ドメインが改変されるという特徴を有する。
したがって、本明細書に記載の使用のための二重特異性抗VEGF/ANG2抗体は、好ましくは、
a)の完全長抗体の重鎖のCH3ドメインおよびb)の完全長抗体の重鎖のCH3ドメインはそれぞれ、抗体CH3ドメイン間の元の界面における改変を含む界面で面し、
i)一方の重鎖のCH3ドメインにおいて、
アミノ酸残基が、より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、他方の重鎖のCH3ドメインの界面内の空洞において配置可能である一方の重鎖のCH3ドメインの界面内に突起が生成され、
かつ
ii)他方の重鎖のCH3ドメインにおいて、
アミノ酸残基が、より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、第2のCH3ドメイン内で第1のCH3ドメインの界面内の突起が配置可能である、第2のCH3ドメインの界面内に空洞を生成するという特徴を有する。
a)T411N、T411R、T411Q、T411K、T411D、T411E、およびT411W、
b)D399R、D399W、D399Y、およびD399K、
c)S400E、S400D、S400R、およびS400K、
d)F405I、F405M、F405T、F405S、F405V、およびF405W、
e)N390R,N390K、およびN390D,
f)K392V、K392M、K392R、K392L、K392F、およびK392Eからなる群から選択される。
i)VEGFに特異的に結合する上記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、および配列番号3のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、および配列番号6のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する上記第2の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号9のCDR3H領域、配列番号10のCDR2H領域、および配列番号11のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号12のCDR3L領域、配列番号13のCDR2L領域、および配列番号14のCDR1L領域を含み、
iii)二重特異性抗体は、変異I253A、H310A、およびH435Aと変異L234A、L235A、およびP329Gを含む(KabatのEUインデックスによる番号付け)、ヒトIgG1サブクラスの定常重鎖領域を含み、
iv)定常重鎖領域において、T366W変異は、一方のCH3ドメインに含まれ、T366S、L368A、Y407V変異は、他方のCH3ドメインに含まれる(KabatのEUインデックスによる番号付け)。
i)VEGFに特異的に結合する上記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、および配列番号3のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、および配列番号6のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する上記第2の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号9のCDR3H領域、配列番号10のCDR2H領域、および配列番号11のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号12のCDR3L領域、配列番号13のCDR2L領域、および配列番号14のCDR1L領域を含み、
iii)二重特異性抗体は、変異I253A、H310A、およびH435Aと変異L234A、L235A、およびP329Gを含む(KabatのEUインデックスによる番号付け)、ヒトIgG1サブクラスの定常重鎖領域を含み、
iv)定常重鎖領域において、S354CおよびT366W変異が、一方のCH3ドメインに含まれ、Y349C、T366S、L368A、およびY407V変異が、他方のCH3ドメインに含まれる(KabatのEUインデックスによる番号付け)。
i)VEGFに特異的に結合する上記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインVHとして配列番号7のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインVLとして配列番号8のアミノ酸配列を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する上記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号15のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインVLとして配列番号16のアミノ酸配列を含むことを特徴とする。
a)VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖、
b)定常ドメインCLおよびCH1が互いに置き換えられた、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の修飾された重鎖および修飾された軽鎖を含むことを特徴とする。
コンピューティングシステムにおいて、患者のCSTおよび最高矯正視力(BCVA)、ならび任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、受信した患者データに基づいて、投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
nAMD、DME、またはRVOに続発する黄斑浮腫などの様々な眼科の血管疾患について本明細書に記載される基準に基づいて、投与間隔からPTIを生成することと、を含む。
a)患者は、最初に、4回、4週ごと(Q4W)の投与間隔で、二重特異性VEGF/ANG2抗体で治療され、
b)20週目および24週目に疾患活動性が評価され、疾患活動性は、以下の基準:
i)20週目の評価の場合は12週目および16週目であり、24週目の評価の場合は16週目および20週目である、前の2回のスケジュールされた訪問での平均中心サブフィールド厚(CST)値と比較して、CSTの50μmを超える増加があること、または
ii)前の2回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最低CST値と比較して、75μm以上のCSTの増加があること、
iii)nAMD疾患活動性に起因して、前の2回のスケジュールされた訪問での平均最良矯正視力(BCVA)値と比較して、5文字以上のBCVAの減少があること、
iv)nAMD疾患活動性に起因して、前の2回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最高BCVA値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、または
v)nAMD活動性に起因する、新しい黄斑出血の存在、のうちの1つが満たされた場合に決定され、
c)次いで、患者
i)20週目に疾患活動性基準を満たす患者は、20週目以降Q8W投与間隔で治療され(20週目に最初のQ8W投与)、
ii)24週目に疾患活動性基準を満たす患者は、24週目以降Q12W投与間隔で治療され(24週目に最初のQ12W投与)、
iii)20週目および24週目に疾患活動性基準を満たさない患者は、28週目以降Q16W投与間隔で治療される(28週目に最初のQ16W投与)、実施形態2に記載の(使用のための)二重特異性抗体(医薬品または医薬製剤)。
a)以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、(最大Q16Wまで)4週間延長され、
i)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したCSTであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、CSTの変化が30μm未満であり、かつ、CSTが50μm以上増加しないこととして定義される、安定したCST、
ii)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少がないこと、
iii)新たな黄斑出血がないこと、
b)
以下の基準のうちの1つが満たされた場合、間隔は、(最小Q8Wに)4週間短縮され、
または
以下の基準のうちの2つ以上が満たされる場合、もしくは1つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、8週間間隔に短縮される、
i)最後の2回の投与訪問からの平均と比較して、50μm以上のCSTの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、75μm以上の増加があること、
ii)最後の2回の投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、
iii)新しい黄斑出血があること、
実施形態3に記載の(使用のための)二重特異性抗体(医薬品または医薬製剤)。
a)中心サブフィールド厚(CST)が、(12週目以降に測定される)予め定義された参照CST閾値(Spectralisスペクトルドメイン-中心サブフィールド厚SD-OCTの場合はCST<325μm、またはCirrus SD-OCTもしくはTopcon SD-OCTの場合はCST<315μm)を満たすまで、患者は、4週ごと(Q4W)の投与間隔で、二重特異性VEGF/ANG2抗体により最初に治療され、
b)次いで、投与間隔が4週間増加されて、初期Q8W投与間隔とし、
c)この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較したCSTおよび最良矯正視力(BCVA)の相対的変化に基づく投与訪問時に行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
i)
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間延長され、
ii)
-CSTが10%超減少した場合、または
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、8週間短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚(CST)は、初期CST閾値基準が満たされたときのCST値であり、参照CSTは、2回の連続した投与訪問についてCSTが前の参照CSTから10%超減少し、得られる値が30μm以内である場合、後の訪問で得られるCST値が新しい参照CSTとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力(BCVA)は、任意の以前の投与訪問で得られた3つの最良BCVAスコアの平均である、実施形態5に記載の(使用のための)二重特異性抗体(医薬品または医薬製剤)。
a)患者は、最初に、1日目~20週目まで4週ごと(Q4W)の投与間隔で、二重特異性VEGF/ANG2抗体で治療され、
b)24週目から、中心サブフィールド厚(CST)が予め定義された参照CST閾値(Spectralisスペクトルドメイン-中心サブフィールド厚SD-OCTの場合はCST<325μm、またはCirrus SD-OCTもしくはTopcon SD-OCTの場合は315μm)を満たすまで(24週目以降に測定される)、患者は、Q4Wの頻度で、二重特異性VEGF/ANG2抗体を受け、
c)この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較したCSTおよび最良矯正視力(BCVA)の相対的変化に基づく投与訪問時に行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
i)
CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間延長され、または
ii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
CST値が10%超減少した場合、もしくは
CST値が10%以下減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合:
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、もしくは
CST値が10%以下増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)
CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、Q4Wに短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚(CST)は、初期CST閾値基準が満たされたときのCST値であり、参照CSTは、2回の連続した投与訪問についてCSTが前の参照CSTから10%超減少し、得られる値が30μm以内である場合、後の訪問で得られるCST値が新しい参照CSTとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力(BCVA)は、任意の以前の投与訪問で得られた3つの最良BCVAスコアの平均である、二重特異性抗体。
i)VEGFに特異的に結合する上記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、および配列番号3のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、および配列番号6のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する上記第2の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号9のCDR3H領域、配列番号10のCDR2H領域、および配列番号11のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号12のCDR3L領域、配列番号13のCDR2L領域、および配列番号14のCDR1L領域を含み、
iii)二重特異性抗体は、変異I253A、H310A、およびH435A、ならびに変異L234A、L235A、およびP329G(KabatのEUインデックスによる番号付け)を含む、ヒトIgG1サブクラスの定常重鎖領域を含む、実施形態1~9のいずれか1つに記載の(使用のための)二重特異性抗体(医薬品または医薬製剤)。
i)VEGFに特異的に結合する上記第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号7のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインVLとして配列番号8のアミノ酸配列を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する上記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号15のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインVLとして配列番号16のアミノ酸配列を含む、実施形態10に記載の(使用のための)二重特異性抗体(医薬品または医薬製剤)。
コンピューティングシステムにおいて、患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)、ならびに任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
投与間隔からPTIを生じさせることと、を含み、
a)以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、(最大Q16Wまで)4週間延長され、
i)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したCSTであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、CSTの変化が30μm未満であり、かつ、CSTが50μm以上増加しないこととして定義される、安定したCST、
ii)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少がないこと、
iii)新たな黄斑出血がないこと、
b)
以下の基準のうちの1つが満たされた場合、間隔は、(最小Q8Wに)4週間短縮され、
または
以下の基準のうちの2つ以上が満たされる場合、もしくは1つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、8週間間隔に短縮される、
i)最後の2回の投与訪問からの平均と比較して、50μm以上のCSTの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、75μm以上の増加があること、
ii)最後の2回の投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、
iii)新しい黄斑出血があること、方法。
コンピューティングシステムにおいて、患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
投与間隔からPTIを生じさせることと、を含み、
i)
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間延長され、
ii)
-CSTが10%超減少した場合、または
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、8週間短縮される、方法。
コンピューティングシステムにおいて、患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
投与間隔からPTIを生じさせることと、を含み、
i)
CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔が、4週間延長され、または
ii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
CST値が10%超減少した場合、または
CST値が10%以下減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、
iii)以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合:
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、または
CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、または
CST値が10%以下増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)
CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、Q4Wに短縮される、方法。
コンピューティングシステムにおいて、更新された患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、更新された患者データに基づいて投与間隔を継続的に更新または維持することと、
更新または維持された投与間隔に基づいて、視覚化、ユーザーインターフェース、または通知を生成することと、をさらに含む、実施形態20、21または22のいずれか1つに記載の方法。
コンピューティングシステムにおいて、患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)、ならびに任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によってPTIを生成し、
a)以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、(最大Q16Wまで)4週間延長され、
i)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したCSTであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、CSTの変化が30μm未満であり、かつ、CSTが50μm以上増加しないこととして定義される、安定したCST、
ii)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少がないこと、
iii)新しい黄斑出血がないこと、
b)
以下の基準のうちの1つが満たされた場合、間隔は、(最小Q8Wに)4週間短縮され、
または
以下の基準のうちの2つ以上が満たされる場合、もしくは1つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、8週間間隔に短縮される、
i)最後の2回の投与訪問からの平均と比較して、50μm以上のCSTの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、75μm以上の増加があること、
ii)最後の2回の投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、
iii)新しい黄斑出血があること、使用。
患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によってPTIを生成し、
i)
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間延長され、
ii)
-CSTが10%超減少した場合、または
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、8週間短縮される、使用。
患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によってPTIを生成し、
i)
CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔が、4週間延長され、または
ii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
CST値が10%超減少した場合、または
CST値が10%以下減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、
iii)以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合:
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、または
CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、または
CST値が10%以下増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)
CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、Q4Wに短縮される、使用。
a)患者は、最初に、4回、4週ごと(Q4W)の投与間隔で、二重特異性VEGF/ANG2抗体で治療され、
b)20週目および24週目に疾患活動性が評価され、疾患活動性は、以下の基準:
i)20週目の評価の場合は12週目および16週目であり、24週目の評価の場合は16週目および20週目である、前の2回のスケジュールされた訪問の平均中心サブフィールド厚(CST)値と比較して、CSTの50μmを超える増加があること、または
ii)前の2回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最低CST値と比較して、75μm以上のCSTの増加があること、
iii)nAMD疾患活動性に起因して、前の2回のスケジュールされた訪問での平均BCVA値と比較して、5文字以上の最良矯正視力(BCVA)の減少があること、
iv)nAMD疾患活動性に起因して、前の2回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最高BCVA値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、または
v)nAMD活動性に起因する、新しい黄斑出血の存在、
c)次いで、患者
i)20週目に疾患活動性基準を満たす患者は、20週目以降Q8W投与間隔で治療され(20週目に最初のQ8W投与を行う)、
ii)24週目に疾患活動性基準を満たす患者は、24週目以降Q12W投与間隔で治療され(24週目に最初のQ12Wを行う)、
iii)20週目および24週目に疾患活動性基準を満たさない患者は、28週目以降Q16W投与間隔で治療される(28週目に最初のQ16Wを行う)、実施形態2に記載の方法。
a)以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、(最大Q16Wまで)4週間延長され、
i)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したCSTであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、CSTの変化が30μm未満であり、かつ、CSTが50μm以上増加しないこととして定義される、安定したCST、
ii)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少がないこと、
iii)新たな黄斑出血がないこと、
b)
以下の基準のうちの1つが満たされた場合、間隔は、(最小Q8Wに)4週間短縮され、
または
以下の基準のうちの2つ以上が満たされる場合、もしくは1つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、8週間間隔に短縮される、
i)最後の2回の投与訪問からの平均と比較して、50μm以上のCSTの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して75μm以上の増加があること、
ii)最後の2回の投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、
iii)新しい黄斑出血があること、
実施形態3に記載の方法。
a)中心サブフィールド厚(CST)が、(12週目以降に測定される)予め定義された参照CST閾値(Spectralisスペクトルドメイン-中心サブフィールド厚SD-OCTの場合はCST<325μm、またはCirrus SD-OCTもしくはTopcon SD-OCTの場合はCST<315μm)を満たすまで、患者は、4週ごと(Q4W)の投与間隔で、二重特異性VEGF/ANG2抗体により最初に治療され、
b)次いで、投与間隔が4週間増加されて、初期Q8W投与間隔とし、
c)この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較したCSTおよび最良矯正視力(BCVA)の相対的変化に基づく投与訪問時に行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
i)
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間延長され、
ii)
-CSTが10%超減少した場合、または
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、8週間短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚(CST)は、初期CST閾値基準が満たされたときのCST値であり、参照CSTは、2回の連続した投与訪問についてCSTが前の参照CSTから10%超減少し、得られる値が30μm以内である場合、後の訪問で得られるCST値が新しい参照CSTとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力(BCVA)は、任意の以前の投与訪問で得られた3つの最良BCVAスコアの平均である、実施形態5に記載の方法。
a)患者は、最初に、1日目~20週目まで4週ごと(Q4W)の投与間隔で、二重特異性VEGF/ANG2抗体で治療され、
b)24週目から、患者は、中心サブフィールド厚(CST)が予め定義された参照CST閾値(Spectralisスペクトルドメイン-中心サブフィールド厚SD-OCTの場合はCST<325μm、またはCirrus SD-OCTもしくはTopcon SD-OCTの場合はCST<315μm)を満たすまで(24週目以降に測定される)、Q4Wの頻度で、二重特異性VEGF/ANG2抗体を受け、
c)この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較したCSTおよび最良矯正視力(BCVA)の相対的変化に基づく投与訪問時に行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間延長され、または
ii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
CST値が10%超減少した場合、もしくは
CST値が10%以下減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合:
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、もしくは
CST値が10%以下増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)
CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、Q4Wに短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚(CST)は、初期CST閾値基準が満たされたときのCST値であり、参照CSTは、2回の連続した投与訪問についてCSTが前の参照CSTから10%超減少し、得られる値が30μm以内である場合、後の訪問で得られるCST値が新しい参照CSTとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力(BCVA)は、任意の以前の投与訪問で得られた3つの最良BCVAスコアの平均である、方法。
i)VEGFに特異的に結合する上記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、および配列番号3のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、および配列番号6のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する上記第2の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号9のCDR3H領域、配列番号10のCDR2H領域、および配列番号11のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号12のCDR3L領域、配列番号13のCDR2L領域、および配列番号14のCDR1L領域を含み、
iii)二重特異性抗体は、変異I253A、H310A、およびH435A、ならびに変異L234A、L235A、およびP329G(KabatのEUインデックスによる番号付け)を含む、ヒトIgG1サブクラスの定常重鎖領域を含む、実施形態1~9のいずれか一つに記載の方法。
i)VEGFに特異的に結合する上記第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号7のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインVLとして配列番号8のアミノ酸配列を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する上記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号15のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインVLとして配列番号16のアミノ酸配列を含む、実施形態10に記載の方法。
コンピューティングシステムにおいて、患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)、ならびに任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
投与間隔からPTIを生じさせることと、を含み、
a)以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、(最大Q16Wまで)4週間延長され、
i)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したCSTであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、CSTの変化が30μm未満であり、かつ、CSTが50μm以上増加しないこととして定義される、安定したCST、
ii)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少がないこと、
iii)新しい黄斑出血がないこと、
b)
以下の基準のうちの1つが満たされた場合、間隔は、(最小Q8Wに)4週間短縮され、
または
以下の基準のうちの2つ以上が満たされる場合、もしくは1つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、8週間間隔に短縮される、方法:
i)最後の2回の投与訪問からの平均と比較して、50μm以上のCSTの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、75μm以上の増加があること、
ii)最後の2回の投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、
iii)新しい黄斑出血があること。
コンピューティングシステムにおいて、患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
投与間隔からPTIを生じさせることと、を含み、
i)
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間延長され、
ii)
-CSTが10%超減少した場合、または
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、8週間短縮される、方法。
コンピューティングシステムにおいて、患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
投与間隔からPTIを生じさせることと、を含み、
i)
CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔が、4週間延長され、または
ii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
CST値が10%超減少した場合、または
CST値が10%以下低下し、関連する10文字以上のBCVAの低下がある場合、または
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合:
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、または
CST値が10%以下増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)
CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、Q4Wに短縮される、方法。
コンピューティングシステムにおいて、更新された患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、更新された患者データに基づいて投与間隔を継続的に更新または維持することと、
更新または維持された投与間隔に基づいて、視覚化、ユーザーインターフェース、または通知を生成することと、をさらに含む、実施形態20、21または22のいずれか1つに記載の方法。
コンピューティングシステムにおいて、患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)、ならびに任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によってPTIを生成し、
a)以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、(最大Q16Wまで)4週間延長され、
i)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したCSTであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、CSTの変化が30μm未満であり、かつ、CSTが50μm以上増加しないこととして定義される、安定したCST、
ii)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少がないこと、
iii)新しい黄斑出血がないこと、
b)
以下の基準のうちの1つが満たされた場合、間隔は、(最小Q8Wに)4週間短縮され、
または
以下の基準のうちの2つ以上が満たされる場合、もしくは1つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、8週間間隔に短縮される、
i)最後の2回の投与訪問からの平均と比較して、50μm以上のCSTの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、75μm以上の増加があること、
ii)最後の2回の投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、
iii)新しい黄斑出血があること、使用。
患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によってPTIを生成し、
i)
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間延長され、
ii)
-CSTが10%超減少した場合、または
-CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、または
-CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、8週間短縮される、使用。
患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によってPTIを生成し、
i)
CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、4週間延長され、または
ii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
CST値が10%超減少した場合、もしくは
CST値が10%以下減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
iii)以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合:
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、もしくは
CST値が10%以下増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、4週間短縮され、
iv)
CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、Q4Wに短縮される、使用。
実施例1:
個別化された治療間隔を使用した新生血管加齢黄斑変性症(nAMD)に罹患している患者の治療の有効性および持続期間
特に、治療経験のないnAMD患者に12週間および16週間の間隔で投与されたRO6867461(ファリシマブ)の有効性を調査するための初期の第II相の52週間の研究で、関与したすべての患者に対してより長い持続期間(可能性として再治療までのより長い時間)が見られた。3つの群を研究した:
-A群(Q12W):最大12週目まで4週ごとに6mg RO6867461硝子体内(IVT)(4回の注入)、続いて最大48週目まで12週ごとに6mg RO6867461 IVT(24、36、および48週目に注入;3回の注入)……………………………………
-B群(Q16W):最大12週目まで4週ごとに6mg RO6867461 IVT(4回の注入)、続いて最大48週目まで16週ごとに6mg RO6867461 IVT(28週目および44週目までの注入;2回の注入)……… ……………………………………。
-C群(対照薬群):0.5 mgのラニビズマブIVTを4週ごとに48週間(13回の注入)片方の眼のみを研究用眼として選択する。
これは、治療経験のないnAMDを有する患者に最大16週間間隔で投与されたファリシマブの有効性、安全性、持続期間、および薬物動態を調査するための、多施設共同、ランダム化、陽性対照薬、二重盲検、並行群間、112週間の研究である。
以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合、20週目および24週目で活動性疾患の決定を行う:
・前の2回のスケジュールされた訪問(第20週目の評価では12週目および16週目、ならびに第24週目の評価では16週目および第20週目)にわたり平均CST値と比較して、50μmを超えるCSTの増加、または
・前の2回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最低CST値と比較して、75μm以上のCSTの増加、または
・nAMD疾患活動性(調査者によって決定される)に起因して、前の2回のスケジュールされた訪問にわたり平均BCVA値と比較して、5文字以上のBCVA減少、または
・nAMD疾患活動性(調査者によって決定される)に起因して、前の2回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最高BCVA値と比較して、10文字以上のBCVAの減少、または
・nAMD活動に起因して、新しい黄斑出血の存在(調査者によって決定される)。
A群のすべての患者がファリシマブを受けることをスケジュールされている60週目に開始して、A群の患者のための研究薬投与間隔は、研究薬物投与訪問時に行われた評価に基づいて延長される。A群(およびそれぞれのアルゴリズム)のPTIレジメン相中の研究薬投与間隔の決定を表2に示す。決定は、患者が薬を受けた訪問からのデータに基づいて行われる。患者は、ファリシマブによる治療を受けていない場合、研究訪問時に偽処置を受ける。
アルゴリズムは、コンピューティングシステムまたはデバイスによって実施され得る。そのようなコンピューティングシステムまたはデバイスは、ウェブインターフェース、モバイルアプリ、ソフトウェアプログラム、または任意の臨床決定支援ツールを含み得る。例えば、患者のCSTおよびBCVAスコアは、個別化された投与間隔ソフトウェアツールのWebインターフェースにアップロードし得る。
眼の評価は、以下を含み、指定された時点で行われる:
・BCVAは、3つのPrecision Vision(商標)またはLighthouse距離視力表(修正されたETDRS視力表1、2、およびR)のセットを使用して測定される。VAマニュアルを調査員に提供した。VA審査官およびVA審査室の認定は、VA審査を行う前に確保した。BCVA検査官は、眼および治療の割り当てを研究するために盲検化され、屈折およびBCVA評価のみを行う(例えば、視力仕様マニュアル)。BCVA検査官はまた、患者の以前の訪問のBCVA文字スコアについて盲検化され、以前の訪問からの患者の屈折データのみを知っていた。BCVAの審査官は、直接的な患者ケアを伴う他の作業を行うことは許可されていない。
・4メートルの低輝度最良矯正視力検査の開始距離でETDRS視力表で評価された低輝度BCVA。付録4に記載される最良矯正視力と同じ要件がある。しかしながら、低輝度最良矯正視力は、2.0ログユニットニュートラルデンシティフィルター(2.0 log-unit neutral density filter)(Kodak Wratten 2.0ニュートラルデンシティフィルター)をその眼の最良矯正にわたって置き、参加者に通常の輝度での早期治療糖尿病性網膜症研究視力表を読ませることによって測定される。
・両眼の治療前IOP(眼圧)測定(眼の拡張前に行う)。
・細隙灯検査(前部および硝子体細胞の等級付け尺度についてはCS,Kothari S,Anesi SD,et al.The Ocular and Uveitis Foundation preferred practice patterns of uveitis management.Surv Opthalmol 61(2016)1-17)を参照のこと。
・双眼倒像鏡高倍率眼底検査
・非盲検の治療投与者のみによる研究用眼での研究治療後から15分以内に、指数え検査、続いて手の動きおよび光知覚検査(必要な場合)を実施した。
・研究治療訪問時での、非盲検の役割に割り当てられた資格担当者による30(±15)分以内の研究用眼のみにおける治療後IOP測定。研究治療の30分(±15)後に安全上の懸念がない場合、患者は診療所を離れることが許可される。IOP値が治療投与者にとって懸念される場合、患者は診療所に留まり、治療投与者の臨床判断に従って管理される。有害事象は、必要に応じて有害事象症例報告電子書(eCRF)に記録される。
中央読書センター(CRC)は、特定の研究用眼の画像化のための中央読書センターのマニュアルおよびトレーニング資料をサイトに提供する。任意の研究画像を取得する前に、サイトの担当者、試験画像、システム、およびソフトウェア(該当する場合)は、中央読書センターのマニュアルで指定されているように、読書センターによって認定および検証される。すべての眼の画像の結果は、訓練を受けたサイト担当者によって研究サイトで取得され、独立した分析および/または保管のために中央読書センターに転送される。
・両眼のカラー眼底写真(CFP)。ステレオカラー眼底写真は、研究サイトにおいて訓練を受けた担当者によって両眼から取得する。眼底撮影は、活動スケジュールにおいて指定された間隔で行われる。
・蛍光眼底造影(両眼のFFA(検査試料を取得した後に行う)。蛍光眼底造影は、中央読書センターによって認定された訓練を受けた担当者によって、研究サイトにおいて、両眼で実行される。蛍光眼底造影図は、プロトコルにおいて指定された間隔で取得される。
・両眼のスペクトルドメイン光干渉断層撮影(SD OCT)または掃引光源OCT(SS-OCT)画像。
・合意されたOCT-A機能を備えたサイトでの両眼の任意選択による光OCT血管造影(OCT-A)。
・合意されたICGA機能を備えた選択されたサイトでの両眼の任意選択によるインドシアニングリーン血管造影(ICGA)(実験室試料が取得された後に行われる)。インドシアニングリーン血管造影(ICGA)は、指定された間隔で中央読書センターによって認定された訓練を受けた担当者によって両眼で行われる。
主要有効性分析には、ランダム化されたすべての患者が含まれ、患者はランダム化で割り当てられた治療に従ってグループ化された。
記載のようにしてBCVAを測定する。主な有効性結果の測定値は、主要有効性エンドポイントを表す図に示されている。BCVAは、患者のベースラインから経時的に変化する。配列番号17、配列番号18、配列番号19、および配列番号20のアミノ酸配列を含む二重特異性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(ファリシマブ)(個別化された治療間隔を使用して、A群で記載されるように、6.0mgで硝子体内投与)が、例えば、上記の研究スキームに従ったB群(アフリベルセプト(Eylea(登録商標))Q8W投与)と比較される。
重要な副次的エンドポイントは、中心サブフィールド厚CSTのベースラインからの変化である。CST(および網膜の厚さ)は、光干渉断層撮影(OCT)により測定される。結果は図に示され、該図では、CSTの変化が、配列番号17、配列番号18、配列番号19、および配列番号20のアミノ酸配列を含む二重特異性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(ファリシマブ)(個別化された治療間隔を使用して、A群で記載されるように、6.0mgで硝子体内投与)について経時的に示され、例えば、上記の研究スキームに従ったB群(アフリベルセプト(Eylea(登録商標))Q8W投与)と比較されている。
個別化された治療間隔を使用した糖尿病性黄斑浮腫(DME)に罹患している患者の二重特異性抗VEGF/ANG2治療の有効性および持続期間
糖尿病性黄斑浮腫(DME)を有する患者における初期第II相の36週間の研究で、関与するすべての患者にわたって、より長い持続時間(可能性として再治療までのより長い時間)のいくつかの可能性が見られた。3つの研究群は以下のように治療した:A群:0.3mgのラニビズマブ硝子体内(IVT);B群:1.5mgのRO6867461(ファリシマブ)IVT;C群:6mgのRO6867461(ファリシマブ)IVT。
この項目では、PTI群の投与間隔の決定を記載する。
患者の12週目以降のCSTが予め定義された参照CST閾値(Spectralis SD-OCTの場合はCST<325μm、またはCirrus SD-OCTもしくはTopcon SD-OCTの場合はCST<315μm)に達するまで、PTI群(B群)にランダム化された患者は、Q4W投与間隔で、ファリシマブで治療される。
* 参照中心サブフィールド厚(CST):初期CST閾値基準が満たされたときのCST値。2回の連続した研究薬物投与の訪問についてCSTが以前の参照CSTから10%超減少し、得られた値が30μm以内である場合、参照CSTは調整される。後者の訪問で得られたCST値は、その訪問ですぐに開始される新しい参照CSTとして機能する。
** 参照最良矯正視力(BCVA):任意の以前の研究薬物投与訪問で得られた3つの最良BCVAスコアの平均。
・CST値が10%以上増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合。
・CSTが10%超減少した場合、または
・CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
・CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合。
・CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字以下のBCVAの減少を伴う場合、または
・CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合。
・CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合
* 参照中心サブフィールド厚(CST):初期CST閾値基準が満たされたときのCST値。2回の連続した研究薬物投与の訪問についてCSTが以前の参照CSTから10%超減少し、得られた値が 30μm以内である場合、参照CSTは調整される。後の訪問で得られたCST値は、その訪問ですぐに開始される新しい参照CSTとして機能する。
** 参照最良矯正視力(BCVA):任意の以前の研究薬物投与訪問で得られた3つの最良BCVAスコアの平均。
-CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、またはCST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、例示的な投与間隔は4週間短縮される。CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、例示的な投与間隔は、8週間短縮される。A群およびC群と同様に、PTI群(B群)にランダム化された患者は、該患者がファリシマブによる治療を受けていない場合、研究訪問時の偽処置を受ける。
眼の評価は、以下が含み、活動のスケジュールに従って指定された時点で両眼に対して行われる:
・4メートルの開始距離でETDRS視力表で評価された屈折およびBCVA。BCVAは、3つのPrecision Vision(商標)またはLighthouse距離視力表(修正されたETDRS視力表1、2、およびR)のセットを使用して測定される。VAマニュアルを調査員に提供した。VA審査官およびVA審査室の認定は、VA審査を行う前に確保した。BCVA検査官は、眼および治療の割り当てを研究するために盲検化され、屈折およびBCVA評価のみを行う(例えば、視力仕様マニュアル)。BCVA検査官はまた、患者の以前の訪問のBCVA文字スコアについて盲検化され、以前の訪問からの患者の屈折データのみを知っていた。BCVAの審査官は、直接的な患者ケアを伴う他の作業を行うことは許可されていない。
・両眼の治療前IOP(眼圧)測定(眼の拡張前行う)。
・細隙灯検査(前部および硝子体細胞の等級付け尺度についてはCS,Kothari S,Anesi SD,et al.The Ocular and Uveitis Foundation preferred practice patterns of uveitis management.Surv Opthalmol 61(2016)1-17)を参照のこと)。
・双眼倒像鏡高倍率眼底検査
・非盲検の治療投与者のみによる研究用眼における研究治療後約15分以内に行われた指数え検査、続いて手の動きおよび光知覚検査(必要な場合)。
・研究治療の訪問時に、非盲検の役割に割り当てられた資格のある担当者による30(±15)分時での研究用眼における治療後IOP測定。研究治療の30(±15)分後に安全上の懸念がない場合、患者は診療所を離れることが許可される。IOP値が治療投与者にとって懸念される場合、患者は診療所に留まり、この医師の臨床判断に従って投与される。有害事象は、必要に応じて有害事象症例報告電子書(eCRF)に記録される。
中央読書センター(CRC)は、特定の研究用眼の画像化のためのCRCマニュアルおよびトレーニング資料をサイトに提供する。任意の研究画像を取得する前に、サイトの担当者、試験画像、システム、およびソフトウェア(該当する場合)は、CRCのマニュアルで指定されているように、CRCによって認定および検証される。すべての眼の画像の結果は、訓練を受けたサイト担当者によって研究サイトで取得され、独立した分析および/または保管のためにCRCに転送される。
・両眼の必須のカラー眼底写真(CFP)(7または4広視野。試験参加全体を通して、一貫して患者に対してこれらの方法のうちの1つを行う)。ステレオカラー眼底写真は、研究サイトにおいて訓練を受けた担当者によって両眼から取得する。眼底撮影は、活動スケジュールにおいて指定された間隔で行われる。
・両眼の任意選択による超広視野(UWF;Optos(登録商標))CFP(UWF CFP機能を備え、必須のCFP画像に加えてこれらの画像を撮影することに同意したサイトにおける)
・両眼の蛍光眼底造影(FFA)(推奨される方法は、サイトが機能を有する場合はUWF(Optos)FFAである。試験参加全体を通じて一貫して同じ方法を使用して7または4広視野をキャプチャーするためのUWF(Optos)FFAを有していないサイト)(該当する場合は、血液試料を採取した後に行われる)は、訓練を受けた担当者によって研究サイトで両眼について行われる。UWF(Optos)は、蛍光眼底造影(FFA)キャプチャーに好ましい方法である。Optos機器および認証のない研究サイトは、7または4広視野FFAキャプチャーを使用する必要がある。
・両眼のスペクトルドメイン光干渉断層撮影(SD-OCT)または掃引光源OCT(SS-OCT)画像。
・OCT-A機能を備え、かつ、およびこれらの画像を撮影するためのサイトによる合意がある、サイトでの両眼の任意選択によるOCT血管造影(OCT-A)。
主要有効性分析には、ランダム化されたすべての患者が含まれ、該患者はランダム化で割り当てられた治療に従ってグループ化された。
記載のようにしてBCVAを測定する。主な有効性結果の測定値は、主要有効性エンドポイントを表す図に示されている。BCVAは、患者のベースラインから経時的に変化する。配列番号17、配列番号18、配列番号19、および配列番号20のアミノ酸配列を含む二重特異性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(ファリシマブ)(個別化された治療間隔を使用して、B群で記載されているように、6.0mgで硝子体内投与)が、例えば、上記の研究スキームに従ったA群(Q8W投与でのファリシマブ)および/またはC群(アフリベルセプト(Eylea(登録商標)Q8W投与)と比較される。
重要な副次的エンドポイントは、中心サブフィールド厚CSTのベースラインからの変化である。CST(および網膜の厚さ)は、光干渉断層撮影(OCT)により測定される。結果は図に示され、該図では、CSTの変化が、配列番号17、配列番号18、配列番号19、および配列番号20のアミノ酸配列を含む二重特異性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(ファリシマブ)(個別化され治療間隔を使用して、B群で記載されているように、6.0mgで硝子体内投与)について経時的に示されが、例えば、上記の研究スキームに従ったA群(ファリシマブのQ8W投与)および/またはC群(アフリベルセプト(Eylea(登録商標))のQ8W投与)と比較されている。
個別化された治療間隔を使用した、網膜静脈閉塞症(RVO)に続発する黄斑浮腫(網膜中心静脈閉塞症(CRVO)に続発する、半側網膜静脈閉塞症(HRVO)に続発する、または分枝静脈閉塞症(BRVO)に続発する黄斑浮腫)の患者の二重特異性抗VEGF/ANG2治療の有効性および持続期間
非臨床研究は、Ang-2およびVEGFが協調して作用し、血管系を調節し、かつ、インビトロでの網膜内皮細胞の透過性を高めることが示している。二重特異性モノクローナル抗体ファリシマブによるAng-2およびVEGFの同時阻害は、モル当量の抗VEGF(ラニビズマブ)または抗Ang-2単独と比較して、非ヒト霊長類のレーザー誘発CNVモデルにおける脈絡膜血管新生(CNV)病変の漏出および重症度の大幅な低下をもたらした。自発性CNVのマウスモデルを使用した初期の実験では、血管増殖、漏出、浮腫、白血球浸潤、および光受容体喪失の減少に関して、Ang-2およびVEGFの二重阻害がいずれかの標的単独の単剤療法阻害よりも一貫して優れていることが示された(Regula JT,Lundh von Leithner P,Foxton R,et al.EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288)。
CRVOまたはHRVOまたはBRVOに起因する黄斑浮腫を有する患者において、24週目まで、4週間間隔でIVT注入により投与されるファリシマブ(配列番号17、配列番号18、配列番号19、および配列番号20のアミノ酸配列を含むヒトVEGFおよびヒトANG2に結合する二重特異性抗体(VEGFang2-0016 WO2014/009465(参照により組み込まれる)。本明細書でのこの二重特異性抗VEGF/ANG2抗体の呼称は、RO6867461またはRG7716またはVEGFang2-0016、またはファリシマブである。)の有効性、安全性、および薬物動態を評価する、第III相、多施設共同、ランダム化、二重盲検、陽性対照薬制御、並行群間研究、
この研究は、2つの部分で構成される。パート1(1日目~24週目)は、ファリシマブQ4Wとアフリベルセプト(陽性対照薬)Q4Wとを比較する;パート2(24~72週目)は、PTI投与基準に基づいて、Q4W~Q16Wの盲検治療間隔で投与されたファリシマブを評価する。
-A群(n=340)A群にランダムに割り当てられた患者は、1日目~20週目までファリシマブ6mgをIVT Q4Wで投与される(6回の注入)。
-B群(対照薬群、n=340):B群にランダムに割り当てられた患者は、1日目~20週目までアフリベルセプト2mgをIVT Q4Wで投与される(6回の注入)。
この研究では、24週目の主要エンドポイントまでのCRVOまたはHRVOまたはBRVOに続発する黄斑浮腫を有する患者における、アフリベルセプトと比較したファリシマブの有効性、安全性、および薬物動態を評価する。PTI投与レジメン(すなわち、Q4W~Q16W)に従って投与されたファリシマブの有効性、安全性、および薬物動態を24週~72週までの研究期間中に評価する。本研究の具体的な目的および対応エンドポイントを以下に概説する。このプロトコルでは、「研究薬」は、ファリシマブまたはアフリベルセプトを指し、「研究治療」は、ファリシマブ、アフリベルセプト、または偽処置を指す。
有効性エンドポイントの評価のために、4メートルの開始試験距離でのETDRS視力表で、BCVAを評価する。
この研究の主な有効性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、アフリベルセプト2mg IVT Q4Wと比較したファリシマブ6mg IVT Q4Wの有効性を評価することである。
-24週目でのBCVAのベースラインからの変化
この研究のパート1(24週目まで)の副次的な有効性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、アフリベルセプトと比較したファリシマブの有効性を評価することである。
-24週目までの指定された時点でBCVAのベースラインからの変化
-24週目でベースラインから15文字以上のBCVAの増加があった患者の割合
-24週目までの指定された時点でベースラインから15文字以上、10文字以上、5文字以上、または0文字超のBCVAの増加があった患者の割合
-24週目までの指定された時点でベースラインから15文字以上、10文字以上、5文字以上、または0文字超のBCVAの喪失がなかった患者の割合
-24週目までの指定された時点で84文字以上のBCVA(20/20スネレン相当)を達成した患者の割合
-24週目までの指定された時点でBCVAスネレンが20/40以上である患者の割合
-指定された時点から24週目までで20/200以下のBCVAスネレン相当を有する患者の割合
-指定された時点から24週目までのCSTのベースラインからの変化
-指定された時点から24週目までの国立眼学研究所の25項目の視覚機能質問票(NEI VFQ-25)複合スコアのベースラインの変化
-24週目~72週目までの指定された時点でのBCVAのベースラインからの変化
-24週目でベースラインから15文字以上のBCVAの増加があった患者の割合
-24週目~72週目までの特定の時点で、ベースラインから15文字以上、10文字以上、5文字以上、または0文字超のBCVAの増加があった患者の割合
-24週目~72週目までの指定された時点で、ベースラインから15文字以上、10文字以上、5文字以上、または0文字超のBCVAの喪失がなかった患者の割合
-24週目~72週目までの指定された時点で84文字以上のBCVA(20/20スネレン相当)を達成した患者の割合
-24週目~72週目までの特定の時点でのBCVAスネレンが20/40以上である患者の割合
-24週目~72週目までの特定の時点で20/200以下のBCVAスネレン相当を有する患者の割合
-24週目~72週目までの特定の時点でのBCVAの変化
-24週目~72週目までで15文字以上、10文字以上、5文字以上、または0文字超のBCVAの喪失がなかった患者の割合
-72週目でQ4W、8週ごと(Q8W)、12週ごと(Q12W)、またはQ16Wの治療間隔の患者の割合
-24週目~72週目までに受けた研究薬物注入の数
-24週目~72週目までの指定された時点でのCSTのベースラインからの変化
-24週目~72週目までの指定された時点でのNEI VFQ-25複合スコアのベースラインからの変化
この研究の探索的な有効性目的は、以下のエンドポイントに基づいてファリシマブの有効性を評価することである。
-フルオレセイン眼底血管造影(FFA)および光干渉断層撮影血管造影(OCT-A)(任意選択による)での網膜虚血を有しない患者の経時的(指定された時点での)割合
-FFAおよびOCT-A(任意選択による)での網膜虚血領域のベースラインからの経時的な変化
-FFAおよびOCT-A(任意選択による)での血管漏出を有する患者の経時的な割合
-FFAおよびOCT-A(任意選択による)での血管漏出領域のベースラインからの経時的な変化
-OCT-A(任意選択による)での中心窩無血管域およびSAP(統計分析プラン)で定義される他の探索的出力のベースラインからの経時的な変化
-網膜血管新生を有しない患者の経時的な割合(調査者の評価に従う)
-硝子体、網膜前、または網膜下出血を有しない患者の経時的な割合(調査者の評価に従う)
-前眼部(虹彩および前房隅角)血管新生を有しない患者の経時的な割合
-研究中いつでも汎網膜光凝固を必要とする患者の割合
-Spectralis SD-OCTの場合はCST≦325μm、またはCirrus SD-OCTもしくはTopcon SD-OCTの場合はCST≦315μmとして定義される、黄斑浮腫を有しない患者の割合。
-網膜内液がない患者の経時的な割合
-網膜下液がない患者の経時的な割合
-網膜内液および網膜下液の両方がない患者の経時的な割合
-網膜内嚢胞がない患者の経時的な割合
-NEI VFQ-25近距離活動-サブスケールスコア、および遠距離活動-サブスケールスコアのベースラインからの経時的な変化
研究のパート1では、患者は、以下のように治療を受ける。
-A群にランダムに割り当てられた患者は、1日目から20週目までファリシマブをQ4Wで受ける。
-B群にランダムに割り当てられた患者は、1日目から20週目までアフリベルセプトをQ4Wで受ける。
研究のパート2では、すべての患者が24週目から68週目までQ4Wでクリニックを訪問し、PTI投与レジメンに応じて、偽治療またはファリシマブ6mg IVTのいずれかを受ける。
a *参照中心サブフィールド厚(CST):初期CST閾値基準が満たされたときのCST値。2回の連続した研究薬物投与の訪問についてCSTが以前の参照CSTから10%超減少し、得られた値が 30μm以内である場合、参照CSTは調整される。後の訪問で得られたCST値は、その訪問ですぐに開始される新しい参照CSTとして機能する。
b **参照最良矯正視力(BCVA):任意の以前の研究薬物投与訪問で得られた3つの最良BCVAスコアの平均。
割り当てられ得る最大および最小の治療間隔は、それぞれQ16WおよびQ4Wである。投与間隔が以前に延長されていて、間隔短縮を引き起こす疾患の悪化を経験した患者は、投与間隔がQ4Wに短縮された患者を除き、間隔を再度延長することはできない。それらの間隔は再び延長され得るが、元の最大延長より4週間短い間隔に限られる。例えば、患者の間隔がQ12WからQ8Wに短縮された場合、この患者の間隔は、残りの治療期間中に、Q8Wを超えて延長されることはない。患者の間隔がQ16WからQ4Wに短縮された場合、この患者の間隔は、Q12Wまで延長することができるが、Q16Wに戻すことはできない。
参照CSTおよび参照BCVAと比較したファリシマブ投与訪問時のCSTおよびBCVAの相対的変化に基づく、間隔決定に使用されるアルゴリズムの概要を以下および図8に示す。ファリシマブの投与間隔は、以下のように延長、維持、または短縮される。
-CST値が10%以下増加または減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、投与間隔は、4週間延長される。
-以下の条件のうちのいずれかが満たされる場合:
CST値が10%超減少した場合、
CST値が10%以下減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、間隔は維持される。
-以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合:
CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合
関連する10文字以上のBCVAの減少なしに、CST値が20%超増加した場合
CST値が10%以下増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔は、4週間短縮される。
-CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、間隔がQ4Wに短縮される。
眼の評価は、特に明記されていない限り、活動性のスケジュールに従って指定された時点で両眼に対して行われる。評価には以下が含まれる:
-4メートルの開始試験距離でのETDRS視力表で評価される屈折およびBCVA(眼の拡張前に行う)
-両眼の投与前IOP測定(眼の拡張前行う)
-細隙灯検査(前部および硝子体細胞の等級付け尺度のため)
-双眼倒像鏡高倍率眼底検査
-指数え検査、続いて手の動きおよび光知覚検査(必要な場合)を、研究用眼のみにおいて研究治療の約15分以内に行った。
-研究治療投与の30(±15)分後に撮影された研究用眼のみにおける投与後IOP(眼圧)測定
--患者に使用されるIOP測定の方法は、研究眼画像全体にわたって一貫している必要がある。
-研究用眼のFFA
-研究用眼のCFP
--研究用眼のスペクトルドメイン光干渉断層撮影(SD-OCT)または掃引光源OCT(SS-OCT)画像
--OCT-A機能を備えたサイトでの研究用眼の任意選択によるOCT-A(ただし、サイトが、任意選択によるサンプリングを承認していること)
主要有効性分析には、ランダム化されたすべての患者が含まれ、患者はランダム化で割り当てられた治療に従ってグループ化された。
記載のようにしてBCVAを測定する。主な有効性結果の測定値は、主な有効性エンドポイントを表す図に示されている。BCVAは、患者のベースラインから経時的に変化する。配列番号17、配列番号18、配列番号19、および配列番号20のアミノ酸配列を含む二重特異性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(ファリシマブ)(個別化された治療間隔を使用して、A群で記載されているように、6.0mgで硝子体内投与)が、例えば、上記の研究スキームに従ったB群(研究のパート1におけるアフリベルセプト(Eylea(登録商標))と比較される。
重要な副次的エンドポイントは、中心サブフィールド厚CSTのベースラインからの変化である。CST(および網膜の厚さ)は、光干渉断層撮影(OCT)により測定される。結果は図に示され、該図では、CSTの変化が、配列番号17、配列番号18、配列番号19、および配列番号20のアミノ酸配列を含む二重特異性抗VEGF/ANG2抗体RO6867461(ファリシマブ)(個別化された治療間隔を使用して、A群に記載されているように、6.0mgで硝子体内投与)について経時的に示され、例えば、上記の研究スキームに従ったB群(研究のパート1におけるアフリベルセプト(Eylea(登録商標)))と比較されている。
VEGF、Ang2、FcgammaR、およびFcRnへの抗VEGF/ANG2抗体の結合
種交差反応性の評価を含むVEGFアイソフォームの速度論的親和性
捕捉システムの約12000レゾナンスユニット(RU)(10μg/mlヤギ抗ヒトF(ab)’2;注文コード:28958325;GE Healthcare Bio-Sciences AB、スウェーデン)を、GE Healthcareによって供給されるアミンカップリングキットを使用して、pH5.0において、CM5チップ(GE Healthcare BR-1005-30)にカップリングさせた。試料およびシステムバッファーは、PBS-T(0.05%Tween(登録商標)20を含む10mMリン酸緩衝生理食塩水)pH7.4であった。フローセルを25℃に設定し、試料ブロックを12℃に設定し、ランニングバッファーで2回プライミングした。二重特異性抗体は、50nM溶液を5μl/分の流量で30秒間注入することにより捕捉された。溶液中の様々な濃度のヒトhVEGF121、マウスmVEGF120、またはラットrVEGF164を、1:3希釈中300nMから開始して、30μl/分の流量で、300秒間注入することによって、会合を測定した。解離段階は、最大1200秒間モニタリングされ、試料溶液からランニングバッファーに切り替えることで誘発された。グリシン pH2.1溶液で30μl/分の流速で60秒間洗浄することにより、表面を再生した。ヤギの抗ヒトF(ab’)2表面から得られた応答を差し引くことにより、バルク屈折率の差を補正した。ブランク注入も差し引いた(二重参照)。見かけのKDおよびその他の速度論的パラメータの計算には、Langmuir 1:1モデルを使用した。結果を表5に示す。
溶液親和性は、平衡混合物中の遊離相互作用パートナーの濃度を決定することにより、相互作用の親和性を測定する。溶液親和性アッセイは、一定濃度に保たれた<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体を様々な濃度のリガンド(=Ang2)と混合することを含む。抗体の可能な最大共鳴単位(例えば、17000共鳴単位(RU))を、GE Healthcareによって供給されるアミンカップリングキットを使用して、pH5.0において、CM5チップ(GE Healthcare BR-1005-30)表面上に固定化した。試料およびシステムバッファーは、HBS-P pH7.4であった。フローセルを25℃に設定し、試料ブロックを12℃に設定し、ランニングバッファーで2回プライミングした。検量線を作成するために、増加させた濃度のAng2を、固定化されたVEGF-ANG-2>二重特異性抗体を含むBIAcore(商標)フローセルに注入した。結合したAng2の量を共鳴単位(RU)として決定し、濃度に対してプロットした。各リガンド(VEGF-ANG-2>二重特異性抗体の場合、0~200nMの11個の濃度)の溶液を10nM Ang2とともにインキュベートし、室温で平衡に到達させた。既知量のAng2を含む溶液の応答を測定する前および後に作成された検量線から、遊離Ang2濃度を決定した。遊離Ang2濃度をy軸として使用し、阻害用の抗体の濃度をx軸として使用して、モデル201を使用して、XLfit4(IDBSソフトウェア)で4パラメータフィッティングを設定した。この曲線の変曲点を決定することによって、親和性を計算した。0.85%H3PO4溶液で30μl/分の流速で30秒間1回洗浄することにより、表面を再生した。ブランクカップリング表面から得られた応答を差し引くことによって、バルク屈折率の差を補正した。結果を以下の表に示す。
FcRn測定では、定常状態親和性を使用して、二重特異性抗体を互いに対して比較した。ヒトFcRnをカップリングバッファー(10μg/ml、酢酸ナトリウムpH5.0)に希釈し、200RUの最終応答に対するBIAcore(商標)ウィザードを使用して標的化固定化手順によってC1チップ(GE Healthcare BR-1005-35)に固定化した。フローセルを25℃に設定し、試料ブロックを12℃に設定し、ランニングバッファーで2回プライミングした。試料およびシステムバッファーは、PBS-T(0.05%Tween(登録商標)20を含む10mMリン酸緩衝生理食塩水)pH6.0であった。各抗体について異なるIgG濃度を評価するために、62.5nM、125nMおよび250nM、500nMの濃度を調製した。流速を30μl/分に設定し、180秒の会合時間を選択して、異なる試料をチップ表面に連続的に注入した。30μl/分の流速でPBS-T pH8を60秒間注入することにより、表面を再生した。ブランク表面から得られた応答を差し引くことにより、バルク屈折率の差異を補正した。バッファー注入も差し引いた(=二重参照)。定常状態親和性の計算には、Bia-Evaluationソフトウェアの方法を使用した。簡単に説明すると、RU値(RUmax)を分析した濃度に対してプロットし、用量反応曲線を作成した。2パラメトリックフィッティング(parametric fit)に基づいて、上漸近線を計算して、最大RU値の半分、したがって親和性を決定することができる。結果を下表に示す。同様に、サル、マウス、およびウサギのFcRnに対する親和性を決定することができる。
FcgammaRIIIa測定では、直接結合アッセイを使用した。捕捉システム(1μg/ml Penta-His;Qiagen)の約3000レゾナンスユニット(RU)を、GE Healthcareによって供給されるアミンカップリングキットを使用することにより、pH5.0において、CM5チップ(GE Healthcare BR-1005-30)に結合した。試料およびシステムバッファーは、HBS-P+pH7.4であった。フローセルを25℃に設定し、試料ブロックを12℃に設定し、ランニングバッファーで2回プライミングした。100nMの溶液を5μl/分の流量で60秒間注入することにより、FcgammaRIIIa-His受容体を捕捉した。100nMの二重特異性抗体または単一特異性対照抗体(IgG1サブクラスおよびIgG4サブクラス抗体に対する抗Dig)を30μl/の流量で180秒間注入することにより、結合を測定した。グリシンpH2.5溶液で30μl/分の流速で120秒間洗浄することにより、表面を再生した。FcgammaRIIIaの結合はLangmuir1:1モデルとは異なるため、このアッセイを用いて結合のみ/結合なしを決定した。同様の方法で、FcgammaRIaおよびFcgammaRIIaの結合を決定することができる。結果が以下の表に示され、該表では、変異P329G LALAを導入することにより、FcgammaRIIIaへの結合が検出できなかった。
捕捉システム(10μg/mlヤギ抗ヒトIgG;GE Healthcare Bio-Sciences AB、スウェーデン)の約3500レゾナンスユニット(RU)を、GEヘルスケアが提供するアミンカップリングキットを使用することにより、pH5.0において、CM4チップ(GE Healthcare BR-1005-34)にカップリングさせた。試料およびシステムバッファーは、PBS-T(0.05%Tween(登録商標)20を含む10mMリン酸緩衝生理食塩水)pH7.4であった。フローセルの温度を25℃に設定し、試料ブロックの温度を12℃に設定した。捕捉前に、フローセルをランニングバッファーで2回プライミングした。
1.200nMの濃度のヒトVEGFを180秒間注入する(抗原の単一結合を同定する)。
2.100nMの濃度のヒトAng2を180秒間注入する(抗原の単一結合を同定する)。
3.200nMの濃度のヒトVEGFを180秒間注入し、続いて100nMの濃度のヒトAng2を180秒間追加注入する(VEGFの存在下でのAng2の結合を同定する)。
4.100nMの濃度のヒトAng2を180秒間注入し、続いて200nMの濃度のヒトVEGFをさらに注入する(Ang2の存在下でのVEGFの結合を同定する)。
5.200nMの濃度のヒトVEGFおよび100nMの濃度のヒトAng2の180秒間の同時注入(VEGFとAng2の結合を同時に同定する)。
第1に、約1600のVEGF(20μg/ml)のレゾナンスユニット(RU)を、GE Healthcareによって供給されるアミンカップリングキットを使用することにより、pH5.0において、CM4チップ(GE Healthcare BR-1005-34)にカップリングさせた。試料およびシステムバッファーは、PBS-T(0.05%Tween(登録商標)20を含む10mMリン酸緩衝生理食塩水)pH7.4であった。フローセルを25℃に設定し、試料ブロックを12℃に設定し、ランニングバッファーで2回プライミングした。第2に、二重特異性抗体の50nM溶液を30μl/分の流量で180秒間注入した。第3に、hAng-2を30μl/分の流量で180秒間注入した。hAng-2の結合応答は、VEGFに結合した二重特異性抗体の量に依存し、同時結合を示す。0.85% H3PO4溶液で30μl/分の流速で60秒間洗浄することにより、表面を再生した。同時結合は、前のVEGF結合<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体へのhAng2の追加の特異的結合シグナルによって示される。
Claims (26)
- 新生血管AMD(nAMD)および糖尿病性黄斑浮腫(DME)から選択される眼科の血管疾患の治療、または血管新生AMD(nAMD)および糖尿病黄斑浮腫(DME)から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療において使用するための、ヒト血管内皮増殖因子(VEGF)およびヒトアンジオポエチン-2(ANG-2)に結合する二重特異性抗体であって、前記治療が、個別化された治療間隔(PTI)を含む、二重特異性抗体。
- 新生血管加齢黄斑変性症(nAMD)の治療、またはnAMDに罹患している患者の治療に使用するための、請求項1に記載の(使用のための)二重特異性抗体。
- 前記治療が、個別化された治療間隔を含み、
a)患者が、最初に、4回、4週ごと(Q4W)の投与間隔で、二重特異性VEGF/ANG2抗体で治療され、
b)20週目および24週目に疾患活動性が評価され、前記疾患活動性は、以下の基準:
i)20週目の評価の場合は12週目および16週目であり、24週目の評価の場合は16週目および20週目である、前の2回のスケジュールされた訪問での平均中心サブフィールド厚(CST)値と比較して、CSTの50μmを超える増加があること、または
ii)前の2回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最低CST値と比較して、75μm以上のCSTの増加があること、
iii)前の2回のスケジュールされた訪問での平均最良矯正視力(BCVA)値と比較して、5文字以上のBCVAの減少があること、
iv)前の2回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最高BCVA値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、または
v)nAMD活動性に起因する、新しい黄斑出血の存在、のうちの1つが満たされた場合に決定され、
c)次いで、前記患者
i)20週目に前記疾患活動性基準を満たす患者が、20週目以降8週ごと(Q8W)の投与間隔で治療され(20週目に最初のQ8W投与)、
ii)24週目に前記疾患活動性基準を満たす患者が、24週目以降12週ごと(Q12W)の投与間隔で治療され(24週目に最初のQ12W投与)、
iii)20週目および24週目に疾患活動性基準を満たさない患者が、28週目以降16週ごと(Q16W)の投与間隔で治療される(28週目に最初のQ16Wの投与)、請求項2に記載の(使用のための)二重特異性抗体。 - 前記個別化された治療間隔が、60週目の後に延長、短縮、または維持され、
a)以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔が、(最大Q16Wまで)4週間延長され、
i)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したCSTであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、CSTの変化が30μm未満であり、かつ、CSTが50μm以上増加しないこととして定義される、安定したCST、
ii)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少がないこと、
iii)新しい黄斑出血がないこと、
b)
以下の基準のうちの1つが満たされた場合、間隔が、(最小Q8Wに)4週間短縮され、
または
以下の基準のうちの2つ以上が満たされる場合、もしくは1つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔が、8週間間隔に短縮される、
i)最後の2回の投与訪問からの平均と比較して、50μm以上のCSTの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、75μm以上の増加があること、
ii)最後の2回の投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、
iii)新しい黄斑出血があること、
請求項3に記載の使用のための二重特異性抗体。 - 糖尿病性黄斑浮腫(DME)の治療またはDMEに罹患している患者の治療に使用するための、請求項1に記載の使用のための二重特異性抗体。
- 前記治療が、個別化された治療間隔(PTI)を含み、
a)前記中心サブフィールド厚(CST)が、12週目以降に測定される、予め定義された参照CST閾値を満たすまで、患者が、4週ごと(Q4W)の投与間隔で、前記二重特異性VEGF/ANG2抗体により最初に治療され、
b)次いで、前記投与間隔が4週間増加されて、初期Q8W投与間隔とし、
c)この時点以降、前記投与間隔が、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較したCSTおよび最良矯正視力(BCVA)の相対的変化に基づく前記投与訪問で行われた評価に基づいて延長、短縮、または維持され、
i)
-前記CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、4週間延長され、
ii)
-前記CSTが10%超減少した場合、または
-前記CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
-前記CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、維持され、
iii)
-前記CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、または
-前記CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、4週間短縮され、
iv)前記CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、前記間隔が、8週間短縮され、
前記それぞれの参照中心サブフィールド厚(CST)が、初期CST閾値基準が満たされたときのCST値であり、前記参照CSTは、2回の連続した投与訪問についてCSTが前の参照CSTから10%超減少し、得られる値が30μm以内である場合、後の訪問で得られるCST値が新しい参照CSTとして機能するように調整され、
前記参照最良矯正視力(BCVA)が、任意の以前の投与訪問で得られた3つの最良BCVAスコアの平均である、請求項5に記載の使用のための二重特異性抗体。 - 前記投与間隔が、最大16週ごと(Q16W)および最小Q4Wに、4週間の増分で調整され得る、請求項6に記載の使用のための二重特異性抗体。
- 網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、もしくは分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患の治療、または網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、もしくは分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療に使用するための、ヒト血管内皮増殖因子(VEGF)およびヒトアンジオポエチン-2(ANG-2)に結合する二重特異性抗体であって、前記治療が、個別化された治療間隔(PTI)を含み、
a)患者が、最初に、1日目~20週目まで4週ごと(Q4W)の投与間隔で、前記二重特異性VEGF/ANG2抗体で治療され、
b)24週目から、前記中心サブフィールド厚(CST)が予め定義された参照CST閾値を満たすまで、患者が、Q4Wの頻度で、前記二重特異性VEGF/ANG2抗体を受け、
c)この時点以降、前記投与間隔が、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較した前記CSTおよび最良矯正視力(BCVA)の相対的変化に基づく前記投与訪問で行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
i)
前記CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、4週間延長され、または
ii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
前記CST値が10%超減少した場合、もしくは
前記CST値が10%以下減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
前記CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、維持され、
iii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
前記CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
前記CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、もしくは
前記CST値が10%以下増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、前記間隔が、4週間短縮され、
iv)
前記CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、前記間隔が、Q4Wに短縮され、
前記それぞれの参照中心サブフィールド厚(CST)が、初期CST閾値基準が満たされたときのCST値であり、前記参照CSTは、2回の連続した投与訪問についてCSTが前の参照CSTから10%超減少し、得られる値が30μm以内である場合、後の訪問で得られるCST値が新しい参照CSTとして機能するように調整され、
前記参照最良矯正視力(BCVA)が、任意の以前の投与訪問で得られた3つの最良BCVAスコアの平均である、二重特異性抗体。 - 前記投与間隔が、最大16週ごと(Q16W)および最小Q4Wに調整され得る、請求項8に記載の(使用のための)二重特異性抗体。
- ヒトVEGFおよびヒトANG2に結合する前記二重特異性抗体が、ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位およびヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位を含む、二重特異性二価抗VEGF/ANG2抗体であり、
i)VEGFに特異的に結合する前記第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、および配列番号3のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、および配列番号6のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号9のCDR3H領域、配列番号10のCDR2H領域、および配列番号11のCDR1H領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号12のCDR3L領域、配列番号13のCDR2L領域、および配列番号14のCDR1L領域を含み、
iii)前記二重特異性抗体が、変異I253A、H310A、およびH435A、ならびに変異L234A、L235A、およびP329Gを含む、ヒトIgG1サブクラスの定常重鎖領域を含み、番号付けが、KabatのEUインデックスによる、請求項1~9のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。 - i)VEGFに特異的に結合する前記第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号7のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインVLとして配列番号8のアミノ酸配列を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号15のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインVLとして配列番号16のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の使用のための二重特異性抗体。 - ヒトVEGFおよびヒトANG2に結合する前記二重特異性抗体が、配列番号17、配列番号18、配列番号19、および配列番号20のアミノ酸配列を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体が、ファリシマブである、請求項1~9のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体が、約5~7mgの用量で投与される、請求項10~13のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体が、約6mgの用量で投与される、請求項10~13のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体が、約120mg/mlの濃度で投与される、請求項14または15に記載の使用のための二重特異性抗体。
- 眼科の血管疾患に罹患している患者が、以前に抗VEGF治療で治療されていない、請求項1~16のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
- 眼科の血管疾患に罹患している患者が、以前に抗VEGF治療で治療されている、請求項1~17のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
- 前記抗体が、ソフトウェアツールの決定に従って投与される、請求項1~18のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
- nAMDに罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔(PTI)に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、前記方法が、
コンピューティングシステムにおいて、患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)、ならびに任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
前記コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、前記受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
前記投与間隔からPTIを生成することと、を含み、
a)以下の基準のすべてが満たされる場合、前記間隔が、(最大Q16Wまで)4週間延長され、
i)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したCSTであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、CSTの変化が30μm未満であり、かつ、CSTが50μm以上増加しないこととして定義される、安定したCST、
ii)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少がないこと、
iii)新しい黄斑出血がないこと、
b)以下の基準のうちの1つが満たされる場合、間隔が、(最小Q8Wに)4週間短縮され、
または
以下の基準のうちの2つ以上が満たされる場合、もしくは1つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔が、8週間間隔に短縮される、
i)最後の2回の投与訪問からの平均と比較して、50μm以上のCSTの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、75μm以上の増加があること、
ii)最後の2回の投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、
iii)新しい黄斑出血があること、
方法。 - DMEに罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔(PTI)に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、前記方法が、
コンピューティングシステムにおいて、患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)を含む患者データを受信することと、
前記コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、前記受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
前記投与間隔からPTIを生成することと、を含み、
i)
-前記CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、4週間延長され、
ii)
-前記CSTが10%超減少した場合、または
-前記CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
-前記CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、維持され、
iii)
-前記CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、または
-前記CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、4週間短縮され、
iv)前記CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、前記間隔が、8週間短縮される、方法。 - 網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔(PTI)に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、前記方法が、
コンピューティングシステムにおいて、患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)を含む患者データを受信することと、
前記コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、前記受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
前記投与間隔からPTIを生成することと、を含み、
i)
前記CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、4週間延長され、または
ii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
前記CST値が10%超減少した場合、もしくは
前記CST値が10%以下減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
前記CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、維持され、
iii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
前記CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
前記CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、もしくは
前記CST値が10%以下増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、前記間隔が、4週間短縮され、
iv)
前記CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、前記間隔が、Q4Wに短縮される、方法。 - 前記コンピューティングシステムにおいて、更新された患者データを受信することと、
前記コンピューティングシステムを使用して、前記更新された患者データに基づいて前記投与間隔を継続的に更新または維持することと、
前記更新または維持された投与間隔に基づいて、視覚化、ユーザーインターフェース、または通知を生成することと、をさらに含む、請求項20、21、または22のいずれか一項に記載の方法。 - (nAMDの治療のための)個別化された治療間隔(PTI)に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムが、
コンピューティングシステムにおいて、患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)、ならびに任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、前記受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によって前記PTIを生成し、
a)以下の基準のすべてが満たされる場合、前記間隔が、(最大Q16Wまで)4週間延長され、
i)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したCSTであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、CSTの変化が30μm未満であり、かつ、CSTが50μm以上増加しないこととして定義される、安定したCST、
ii)最後の2回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少がないこと、
iii)新しい黄斑出血がないこと、
b)
以下の基準のうちの1つが満たされた場合、前記間隔が、(最小Q8Wに)4週間短縮され、
または
以下の基準のうちの2つ以上が満たされる場合、もしくは1つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、前記間隔が、8週間間隔に短縮される、
i)最後の2回の投与訪問からの平均と比較して、50μm以上のCSTの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、75μm以上の増加があること、
ii)最後の2回の投与訪問の平均と比較して、5文字以上のBCVAの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、10文字以上のBCVAの減少があること、
iii)新しい黄斑出血があること、
使用。 - (DMEの治療のための)個別化された治療間隔(PTI)に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムが、
患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、前記受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によって前記PTIを生成し、
i)
-前記CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、4週間延長され、
ii)
-前記CSTが10%超減少した場合、または
-前記CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、または
-前記CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、維持され、
iii)
-前記CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、または
-前記CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、4週間短縮され、
iv)前記CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、前記間隔が、8週間短縮される、使用。 - (網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫の治療のための)個別化された治療間隔(PTI)に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムが、
患者のCSTおよび最良矯正視力(BCVA)を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照CSTおよびBCVAと比較して、前記受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によって前記PTIを生成し、
i)
前記CST値が10%以下増加もしくは減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、4週間延長され、または
ii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
前記CST値が10%超減少した場合、もしくは
前記CST値が10%以下減少し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
前記CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、前記間隔が、維持され、
iii)以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合:
前記CST値が10%超~20%以下増加し、関連する5文字以上~10文字未満のBCVAの減少を伴う場合、もしくは
前記CST値が20%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴わない場合、もしくは
前記CST値が10%以下増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、前記間隔が、4週間短縮され、
iv)
前記CST値が10%超増加し、関連する10文字以上のBCVAの減少を伴う場合、前記間隔が、Q4Wに短縮される、使用。
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