JP2022534351A - 眼科の疾患の個別化された治療 - Google Patents

眼科の疾患の個別化された治療 Download PDF

Info

Publication number
JP2022534351A
JP2022534351A JP2021552902A JP2021552902A JP2022534351A JP 2022534351 A JP2022534351 A JP 2022534351A JP 2021552902 A JP2021552902 A JP 2021552902A JP 2021552902 A JP2021552902 A JP 2021552902A JP 2022534351 A JP2022534351 A JP 2022534351A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cst
bcva
interval
letters
dosing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2021552902A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7403553B2 (ja
Inventor
リン，ヒュー
オズボーン，アーロン
シルバーマン，デイビッド・アンドリュー
ウェイカート，ロバート・ジェームズ
ウィリス，ジェフリー・アール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2022534351A publication Critical patent/JP2022534351A/ja
Priority to JP2023106954A priority Critical patent/JP2023123741A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7403553B2 publication Critical patent/JP7403553B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）（加齢黄斑変性症［ＡＭＤ］に続発する脈絡膜血管新生［ＣＮＶ］またはウェット型ＡＭＤとしても知られる）、糖尿病性網膜症、特に、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）または網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫などの眼科の血管疾患の治療に使用するためのＶＥＧＦおよびＡＮＧ２に結合する抗体に関する。

Description

本発明は、新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）（加齢黄斑変性症［ＡＭＤ］に続発する脈絡膜血管新生［ＣＮＶ］またはウェット型ＡＭＤとしても知られる）、糖尿病性網膜症、特に、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、または網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫などの眼科の血管疾患の治療に使用するためのＶＥＧＦおよびＡＮＧ２に結合する抗体に関する。
新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）（加齢黄斑変性症［ＡＭＤ］に続発する脈絡膜血管新生［ＣＮＶ］またはウェット型ＡＭＤとしても知られる）、糖尿病性網膜症、特に糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）などの眼科の血管疾患は、しばしば視力喪失および失明に至る重度の疾患である。
新生血管加齢黄斑変性症（ｎＡＭＤ）（加齢黄斑変性症［ＡＭＤ］に続発する脈絡膜血管新生［ＣＮＶ］またはウェット型ＡＭＤとしても知られる）は、急速かつ重度の視力喪失を引き起こし、高齢者における視覚障害の主な原因となり続けている、進行型ＡＭＤの一形態である（Ｂｏｕｒｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｇｌｏｂ Ｈｅａｌｔｈ ２０１３；１：ｅ３３９－４９；Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｇｌｏｂ Ｈｅａｌｔｈ ２０１４；２：ｅ１０６－１６）。
血管新生、炎症、酸化ストレスなどのいくつかの生化学的および生物学的プロセスは、ブルッフ膜を貫通して、かつ、網膜色素上皮へ、またはこれを通って移動する脈絡膜毛細血管の異常増殖によって特徴付けられるｎＡＭＤの病因における役割を果たすことが知られている。ＣＮＶは、体液、脂質、および血液を網膜の外側に漏出し、治療せずに放置した場合、重度の不可逆的な中心視野の喪失を引き起こす。
抗血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）剤の前は、レーザー光凝固療法およびベルテポルフィンによる光線力学療法が標準治療であり、視力を安定化させることが示されていた。そのような治療は、依然として選択された患者のための治療選択肢であるが、ｎＡＭＤの治療は、病理学的血管新生の重要な因子であるＶＥＧＦ－Ａを標的とする生体分子の導入によって著しく改善された（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６；３５５：１４３２－４４；Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６；３５５：１４１９－３１；Ｈｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１２；１１９：２５３７－４８）。２００６年にＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）が最初に承認されて以来、抗ＶＥＧＦ療法の素晴らしい利益および視力を回復するその能力が広く認識されている（米国眼科学会２０１５）。
現在利用可能な抗ＶＥＧＦ治療の重要な課題は、視力向上（ｖｉｓｉｏｎ ｇａｉｎ）を維持するための頻繁かつ長期の投与の必要性である（Ｈｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１２；１１９：２５３７－４８；ｔｈｅ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｔｒｉａｌｓ［ＣＡＴＴ］Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ ２０１６ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１６；１２３：１７５１－６１）。リアルワールドデータは、ｎＡＭＤを有する多くの患者が最適な頻度で治療を受けていないことを示唆しており、臨床診療でのこの治療不足は、投与された臨床試験で観察されたものと比較して低い視力（ＶＡ）向上に関連している（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｔｉｎａ ２０１３；３３：４７４－８１；Ｆｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１３；９１：５４０－６；Ｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１５；９９：２２０－６；Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１８；１２５：５２２－２８）。臨床診療におけるｎＡＭＤの治療不足は、患者、介護者、および医療システムに対する頻繁な治療の負担を反映している（Ｇｏｈｉｌ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５；１０：ｅ０１２９３６１；Ｐｒｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１５；１６０：７２５－３１；Ｖａｒａｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１５；９：２２４３－５０；ＣＡＴＴ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ ｅｔ ａｌ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１６；１２３：１７５１－６１；Ｖｕｋｉｃｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．Ｅｙｅ ２０１６；３０：４１３－２１）。
糖尿病性網膜症（ＤＲ）の合併症である糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、網膜微小血管系の基礎疾患の任意の段階で発症し得る（Ｆｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００４；２７：２５４０－５３）。ＤＭＥは、基礎となるＤＲが悪化するにつれて、非増殖性ＤＲ（ＮＰＤＲ）から増殖性ＤＲ（ＰＤＲ）へと、より頻度が高く発生する（Ｈｅｎｒｉｃｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１９９９：７７：２１８－２２３；Ｊｏｈｎｓｏｎ Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００９；１４７：１１－２１）。ＤＭＥは、ＤＲを有する患者における中等度および重度の視覚障害の最も一般的な原因であり（Ｃｉｕｌｌａ ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００３；２６：２６５３－６４；Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ２００７；３２：１０７－１６；Ｌｅａｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２０１６；３９：１６４３－９）、治療せずに放置した場合、患者の約５０％において２年以内に１０文字以上の視力（ＶＡ）喪失をもたらし得る（Ｆｅｒｒｉｓ ａｎｄ Ｐａｔｚ Ｓｕｒｖ Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ １９８４；２８ Ｓｕｐｐｌ：４５２－６１；Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００３；２６：２６５３－６４ｅｔ ａｌ．２００３）。ＤＭＥは、糖尿病患者の約１４％に罹患し、１型糖尿病および２型糖尿病の両方の患者に見られ得る（Ｇｉｒａｃｈ ａｎｄ Ｌｕｎｄ－Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２００７；６１：８８－９７）。２０１３年では、糖尿病を有する世界の患者集団は約３億８２００万人であり、２０３５年までに５億９２００万人に増加すると推定されている（国際糖尿病連合２０１３）。
画像技術の進歩により、ＤＭＥは現在、従来の早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）の検眼鏡検査に基づく基準ではなく、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）によってしばしば診断される。分子レベルでは、ＤＭＥは、血管内皮増殖因子－Ａ（ＶＥＧＦ－Ａ）媒介性の血管透過性の増加および周皮細胞の喪失の結果であり、血管新生促進、透過性亢進、および炎症誘発性メディエーターの低酸素媒介性放出をもたらす（Ａｎｔｏｎｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９９９；１４：２４０－８）。ＶＥＧＦはまた、内皮細胞上のＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼのアンタゴニストとして作用する恒常性因子であるアンジオポエチン－２（Ａｎｇ－２）をアップレギュレートし、Ａｎｇ－１依存性Ｔｉｅ２活性化によって維持される血管の安定化を妨げる。したがって、Ａｎｇ－２は、血管不安定化因子として機能し、血管系をより弾力性にし、内皮バリアの破壊および発芽を起こしやすくする。網膜組織における過剰なＡｎｇ－２およびＶＥＧＦは、血管の不安定化、血管漏出、および血管新生を促進する。Ａｎｇ－２はまた、リンパ球動員などの炎症経路に関与している。要約すると、ＶＥＧＦ－ＡおよびＡｎｇ－２の両方が、糖尿病性眼疾患の病因を媒介する重要な要因として認識されている（Ａｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９４；３３１：１４８０－７；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９９６；８７：１１６１－９；Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７；２７７：５５－６０；Ｇａｒｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｕｒｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００２；４７（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ２５３－６２；Ｊｏｕｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈ ２００２；１６０：５０１－９；Ｆｉｅｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００３；２７８：１７２１－７）。
黄斑レーザーは、ＤＭＥ治療の標準治療（ＳＯＣ）であったが、過去１０年間の抗ＶＥＧＦ薬物療法の開発により、ＤＭＥを有する患者の視覚的結果が劇的に改善された。現在利用可能なＤＭＥのための抗ＶＥＧＦ療法には、ラニビズマブおよびアフリベルセプトが含まれる。ＤＭＥの治療に利用できる他の承認された選択肢には、眼周囲または硝子体内（ＩＶＴ）ステロイドおよびステロイドインプラントが含まれる。
ＤＭＥにおける抗ＶＥＧＦ療法により達成された強力な有効性にもかかわらず、かなりの割合の患者が、リアルワールドでの臨床的に意義のある視力の改善を経験していない。ＤＭＥ治療の観察された早期の利益を長期間にわたって達成し、いくつかの場合では、それを維持するために、頻繁なＩＶＴ投与が必要である。抗ＶＥＧＦ注入の投与のための現在のＳＯＣでは、患者は頻繁な臨床検査およびＩＶＴ注入を受ける必要がある。これは、患者、介護者、治療を行う医師、および医療システムに大きな負担をかける。
ＤＭＥにおける抗ＶＥＧＦ剤の大規模な第ＩＩＩ相試験により、治療の初年度後に、視力向上の維持に必要な注入の数を減らすことができることが示された（Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ ｅｔ ａｌ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１０：１１７：１０６４－７７．Ｅｐｕｂ：２８ Ａｐｒｉｌ ２０１０；Ｓｃｈｍｉｄｔ－Ｅｒｆｕｒｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１４；１２１：１９３－２０１；Ｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１５；１２２：３７５－８１）。しかしながら、治療頻度の検証済み予測バイオマーカーがない場合において最適な結果を達成するために、ＤＭＥにおける標準的な抗ＶＥＧＦ手法は、依然として頻繁なモニタリング訪問に依存しており、患者および医療提供者に大きな負担をかける。さらに、抗ＶＥＧＦ単剤療法は、炎症および周皮細胞の不安定化を含む、糖尿病性眼疾患の悪化に寄与する他の経路に十分に対処していない。
ＤＭＥの満たされていない高い医療ニーズに対処するために、追加の経路を標的とし、ＩＶＴ注入の負担を軽減する新しい治療が必要である。
本発明の一態様によれば、方法、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤は、新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療のために提供され、該方法は、有効量の、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体を、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）レジメンで、患者に投与することを含み、ｎＡＭＤおよびＤＭＥから選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療には、疾患が安定して存在しない場合に投与間隔を延長するか、または疾患活動性がある場合に間隔を短縮する投与スケジュールが含まれる。このようにして、患者は、最適に治療され、視力の改善および／または維持を確実にし、同時に不必要な治療負担が軽減される。
本発明の別の態様によれば、方法、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤は、特定の新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）（ウェット型ＡＭＤ（ｗＡＭＤ）とも呼ばれる）に罹患している患者の治療のために提供され、該方法は、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する有効量の二重特異性抗体を、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）レジメンで、患者に投与することを含み、ｎＡＭＤに罹患している患者の治療には、疾患が安定していない場合に投与間隔を延長するか、または疾患活動性がある場合は間隔を短縮する投与スケジュールが含まれる。このようにして、患者は、最適に治療され、視力の改善および／または維持を確実にし、同時に不必要な治療負担が軽減される。
本発明の一態様によれば、方法、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤は、罹患している患者の治療のために提供され、該方法は、有効量の、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体を患者に投与することを含み、
ＡＭＤに罹患している患者の治療は、治療開始後、疾患が安定して存在しない場合に投与間隔を延長するか、または疾患活動性がある場合に間隔を短縮する投与スケジュールを含む。
一実施形態は、新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）に罹患している患者の治療のためのそのような方法、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤であり、該方法は、有効量の、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体を、個別化された治療間隔で、患者に投与することを含み、
ａ）患者は、最初に、４回、４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体で治療され、
ｂ）２０週目および２４週目に疾患活動性が評価され、疾患活動性は、以下の基準：
ｉ）２０週目の評価の場合は１２週目および１６週目であり、２４週目の評価の場合は１６週目および２０週目である、前の２回のスケジュールされた訪問の平均中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）値と比較して、ＣＳＴの５０μｍを超える増加があること、または
ｉｉ）前の２回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最低ＣＳＴ値と比較して、７５μｍ以上のＣＳＴの増加があること、
ｉｉｉ）ｎＡＭＤ疾患活動性に起因して、前の２回のスケジュールされた訪問での平均最良矯正視力（ＢＣＶＡ）値と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
ｉｖ）ｎＡＭＤ疾患活動性に起因して、前の２回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最高ＢＣＶＡ値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、または
ｖ）ｎＡＭＤ活動性に起因する、新しい黄斑出血の存在、のうちの１つが満たされた場合に決定され、
ｃ）次いで、患者
ｉ）２０週目に疾患活動性基準を満たす患者は、２０週目以降８週ごと（Ｑ８Ｗ）の投与間隔で治療され（２０週目に最初のＱ８Ｗ投与）、
ｉｉ）２４週目に疾患活動性基準を満たす患者は、２４週目以降１２週ごと（Ｑ１２Ｗ）の投与間隔で治療され（２４週目に最初のＱ１２Ｗ投与）、
ｉｉｉ）２０週目および２４週目に疾患活動性基準を満たさない患者は、２８週目以降１６週間（Ｑ１６Ｗ）の投与間隔で治療される（２８週目に最初のＱ１６Ｗの投与）。
一実施形態では、個別化された治療間隔は、６０週目の後に延長、短縮、または維持され、
ａ）以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、（最大Ｑ１６Ｗまで）４週間延長され、
ｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したＣＳＴであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、ＣＳＴの変化が３０μｍ未満であり、かつ、ＣＳＴが５０μｍ以上増加しないこととして定義される、安定したＣＳＴ、
ｉｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少がないこと、
ｉｉｉ）新たな黄斑出血がないこと、
ｂ）以下の基準のうちの１つが満たされた場合、間隔は、（最小Ｑ８Ｗに）４週間短縮され、
または
以下の基準のうちの２つ以上が満たされる場合、もしくは１つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、８週間間隔に短縮される、
ｉ）最後の２回の投与訪問からの平均と比較して、５０μｍ以上のＣＳＴの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、７５μｍ以上の増加があること、
ｉｉ）最後の２回の投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
ｉｉｉ）新しい黄斑出血があること。
本発明の別の態様によれば、方法、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤は、糖尿病性網膜症、特に糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）に罹患している患者の治療のために提供され、該方法は、有効量の、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体を、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）レジメンで、患者に投与することを含み、ＤＭＥに罹患している患者の治療は、疾患が安定していない場合は投与間隔を延長し、疾患活動性がある場合は間隔を短縮する投与スケジュールを含む。このようにして、患者は、最適に治療され、視力の改善および／または維持を確実にし、同時に不必要な治療負担が軽減される。
一実施形態は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）に罹患している患者の治療のためのそのような方法、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤であり、該方法は、有効量の、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体を、個別化された治療間隔で、患者に投与することを含み、
ａ）中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）が、（１２週目以降に測定される）予め定義された参照ＣＳＴ閾値（Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓスペクトルドメイン－中心サブフィールド厚ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３２５μｍ、またはＣｉｒｒｕｓ ＳＤ－ＯＣＴもしくはＴｏｐｃｏｎ ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３１５μｍ）を満たすまで、患者は、４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体により最初に治療され、
ｂ）次いで、投与間隔は、４週間増加されて、初期８週ごと（Ｑ８Ｗ）の投与間隔とし、
ｃ）この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較したＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の相対的変化に基づく投与訪問で行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
ｉ）
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間延長され、
ｉｉ）
－ＣＳＴが１０％超減少した場合、または
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、８週間短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）は、初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値であり、参照ＣＳＴは、２回の連続した投与訪問についてＣＳＴが前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られる値が３０μｍ以内である場合、後の訪問で得られるＣＳＴ値が新しい参照ＣＳＴとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）は、任意の以前の投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均である。
一実施形態では、そのような投与間隔は、最大１６週間ごと（Ｑ１６Ｗ）および最小Ｑ４Ｗに、４週間の増分で調整され得る。
本発明の別の態様によれば、方法、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤は、網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫に罹患している患者の治療のために提供され、該方法は、有効量の、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体を、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）レジメンで、患者に投与することを含み、網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫に罹患している患者の治療は、疾患が安定していない場合に投与間隔を延長するか、または疾患活動性がある場合は間隔を短縮する投与スケジュールを含む。このようにして、患者は、最適に治療され、視力の改善および／または維持を確実にし、同時に不必要な治療負担が軽減される。
一実施形態は、網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫に罹患している患者の治療のためのそのような方法、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤であり、該方法は、有効量の、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体を、個別化された治療間隔レジメンで、患者に投与することを含み、
ａ）患者は、最初に、１日目～２０週目まで４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体で治療され、
ｂ）２４週目から、中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）が予め定義された参照ＣＳＴ閾値を満たすまで、患者は、Ｑ４Ｗの頻度で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体を受け、
ｃ）この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較したＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の相対的変化に基づく投与訪問で行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
ｉ）
ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間延長され、または
ｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％以下減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）
ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、Ｑ４Ｗに短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）は、初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値であり、参照ＣＳＴは、２回の連続した投与訪問についてＣＳＴが前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られる値が３０μｍ以内である場合、後の訪問で得られるＣＳＴ値が新しい参照ＣＳＴとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）は、任意の以前の投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均である。
一実施形態では、そのような投与間隔は、最大１６週間ごと（Ｑ１６Ｗ）および最小Ｑ４Ｗに、４週間の増分で調整され得る。本発明の一実施形態では、ヒトＶＥＧＦおよびヒトＡＮＧ２に結合する二重特異性抗体は、ヒトＶＥＧＦに特異的に結合する第１の抗原結合部位およびヒトＡＮＧ－２に特異的に結合する第２の抗原結合部位を含む、二重特異性二価抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体であり、
ｉ）ＶＥＧＦに特異的に結合する上記第１の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号１のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号２のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号３のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号４のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号５のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号６のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
ｉｉ）ＡＮＧ－２に特異的に結合する上記第２の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号９のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号１０のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号１１のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号１２のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号１３のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号１４のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
ｉｉｉ）二重特異性抗体は、変異Ｉ２５３Ａ、Ｈ３１０Ａ、およびＨ４３５Ａ、ならびに変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３２９Ｇ（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）を含む、ヒトＩｇＧ１サブクラスの定常重鎖領域を含む。
本発明の一実施形態では、眼科の血管疾患に罹患している患者は、以前に抗ＶＥＧＦ治療（例えば、単剤療法）で治療されていない（治療未経験である）。
本発明の一実施形態では、眼科の血管疾患に罹患している患者は、以前に抗ＶＥＧＦ治療（例えば、単剤療法）で治療されている。
本発明の一実施形態では、開示された二重特異性抗体は、ソフトウェアツールの決定に従って投与される。
図１は、ｎＡＭＤの研究設計の概要を示す。 ａ ２０週目および２４週目に、患者は、疾患活動性評価を受ける。これらの時点で、疾患活動性の解剖学的または機能的兆候を有する患者は、Ｑ１６Ｗ投与ではなく、Ｑ８ＷまたはＱ１２Ｗ投与をそれぞれ受ける。 ｂ 主要エンドポイントは、４０週目、４４週目、および４８週目での平均に基づく、ＢＣＶＡのベースラインからの変化（４メートルの開始距離でのＥＴＤＲＳ視力表で評価される）である。 ｃ ６０週目以降（Ａ群のすべての患者が、ファリシマブを受けることをスケジュールされている場合）、Ａ群の患者はＰＴＩ投与レジメン（Ｑ８Ｗ～Ｑ１６Ｗ）に従って治療される。 ＢＣＶＡ＝最良矯正視力、ＥＴＤＲＳ＝早期治療糖尿病性網膜症研究、ＩＶＴ＝硝子体内、ＰＴＩ＝個別化された治療間隔、Ｑ８Ｗ＝８週ごと、Ｑ１２Ｗ＝１２週ごと、Ｑ１６Ｗ＝１６週ごと、Ｗ＝週。 図２は、ＤＭＥの研究設計の概要を示している。 Ａ群（Ｑ８Ｗで投与される）：Ａ群にランダム化された患者は、２０週目までＱ４Ｗで６ｍｇのＩＶＴ ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）注入を受け、続いて９６週目までＱ８Ｗで６ｍｇのＩＶＴ ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）注入を受け、続いて１００週目に最後の研究訪問を行う。 Ｂ群（個別化された治療間隔ＰＴＩ）：Ｂ群にランダム化された患者は、少なくとも１２週目までＱ４Ｗで６ｍｇのＩＶＴ ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）注入を受け、続いて９６週目まで６ｍｇのＩＶＴ ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）注入のＰＴＩ投与（以下のＰＴＩ投与基準を参照のこと）を受け、続いて１００週目に最後の研究訪問を行う。 Ｃ群（対照薬群）（Ｑ８Ｗで投与される）：Ｃ群にランダム化された患者は、１６週目までＱ４Ｗで２ｍｇのＩＶＴアフリベルセプト注入を受け、続いて９６週目までＱ８Ｗで２ｍｇのＩＶＴアフリベルセプト注入を受け、続いて１００週目に最後の研究訪問を行う。 ３つの治療群すべての患者は、研究期間全体（１００週間）にわたってＱ４Ｗでスケジュールされた研究訪問を完了する。治療群間の盲検を維持するために、該当する訪問時に３つの治療群すべての患者に偽処置が行われる。 ＩＶＴ＝硝子体内、Ｑ８Ｗ＝８週ごと、ＰＴＩ＝個別化された治療間隔（追加の詳細については項目３．１．２を参照のこと）、Ｗ＝週。 ａ 主要有効性エンドポイントに使用される１年の定義－１年時に、４メートルの開始距離でＥＴＤＲＳ視力表で測定された、ＢＣＶＡのベースラインからの変化として定義される－は、４８、５２、および５６週目での平均である。 ＤＭＥのための個別化された治療間隔の概略図－図３は、参照ＣＳＴおよび参照ＢＣＶＡと比較したＣＳＴおよびＢＣＶＡの相対的な変化に基づく間隔決定のアルゴリズムの概要を示している。 図３における＊および＊＊の有意性 ＊ 参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）：初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値。参照ＣＳＴは、２回の連続した研究薬物投与訪問時にＣＳＴが前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られた値が３０μｍ以内である場合に調整される。後者の訪問で得られたＣＳＴ値は、その訪問ですぐに開始される新しい参照ＣＳＴとして機能する。 ＊＊ 参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）： 以前の研究薬物投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均。 公表された結果に基づく、ＤＭＥおよびｎＡＭＤの持続期間（再治療までの時間）および有効性（ＤＭＥ）と、ＤＭＥおよびｎＡＭＤの他の治療選択肢との概略比較（比較薬剤Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）、Ｅｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト）、ブロルシズマブ、およびＶＡ２（ＲＯ６８６７４６１／ファリシマブ）。 １２週間および１６週間間隔での、二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）と、４週間間隔でのラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））とを比較した、新生血管加齢黄斑変性症（ｎＡＭＤ）を有する患者のベースラインからのＢＣＶＡの獲得。 以下の両方によって評価された疾患活動性に基づく、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の必要な再治療までの時間： ５文字以上のＢＣＶＡの減少、および５０μｍ以上のＣＳＴの増加（投与中止後（２０週間または６ヶ月間の毎月の投与後＝最後の硝子体内（ＩＶＴ）投与後の時間）。二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）は、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））と比較して、より長い再治療までの時間を示した。 図１は、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫の治療のための研究設計の概要を提供する。 ＩＶＴ＝硝子体内、ＰＴＩ＝個別化された治療間隔、Ｑ４Ｗ＝４週ごと、Ｗ＝週。 網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫の治療のための個別化された治療間隔の概略図－図８は、参照ＣＳＴおよび参照ＢＣＶＡと比較したＣＳＴおよびＢＣＶＡの相対的変化に基づく間隔決定のアルゴリズムの概要を示している。 ＢＣＶＡ＝最良矯正視力、ＣＳＴ＝中心サブフィールド厚、Ｑ４Ｗ＝４週ごと。 ａ 初期参照ＣＳＴ＝初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値、ただし、２０週目まで。参照ＣＳＴは、２回の連続したファリシマブ投与訪問でＣＳＴが前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られた値が３０μｍ以内の場合に調整される。後の訪問で得られたＣＳＴ値は、その訪問ですぐに開始される新しい参照ＣＳＴとして機能する。 ｂ 参照ＢＣＶＡ＝任意の以前の投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均。
ｎＡＭＤおよびＤＭＥから選択される眼科の血管疾患の治療に使用するための方法、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤は、初期用量を連続的に投与すること（「治療開始」）を含む。
いくつかの実施形態では、初期用量は、３～７ヶ月間の毎月の投与など、変動してもよく、一実施形態では、治療開始は、３～４ヶ月間の毎月の投与を含み、一実施形態では、治療開始は、４～５ヶ月間の毎月の投与を含み、一実施形態では、治療開始は、４～６ヶ月間の毎月の投与を含み、一実施形態では、治療開始は、少なくとも４ヶ月間の毎月の投与を含み、一実施形態では、治療開始は、５～７ヶ月間の毎月の投与を含み、一実施形態では、治療開始は、６ヶ月間の毎月の投与を含む。
本発明の一実施形態では、二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤は、（各治療において）約５～７ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、二重特異性抗体は、（各治療において）６ｍｇ＋／－１０％の用量で投与される。一実施形態では、二重特異性抗体は、（各治療において）約６ｍｇの用量（一実施形態では、（各治療において）６ｍｇの用量）で投与される。
本発明の一実施形態では、二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤は、約１２０ｍｇ／ｍｌ（＋／－１２ｍｇ／ｍｌ）の二重特異性抗体の濃度で投与される。
黄斑変性症は、網膜の黄斑領域として既知である、眼の内層の中心が薄くなり、萎縮し、いくつかの場合では出血する、主に高齢者に見られる病状である。これにより、中心視野が喪失する可能性があり、細部を見ること、読書すること、または顔を認識することができなくなる。米国眼科学会によると、これは、５０歳以上の人々にとって、今日の米国における中心視野の喪失（失明）の主な原因である。若い個人に罹患するいくつかの黄斑ジストロフィーは、黄斑変性症と呼ばれる場合があるが、この用語は、一般に、加齢黄斑変性症（ＡＭＤまたはＡＲＭＤ）を指す。
本明細書で使用される「加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）」は、黄斑として既知である網膜の小さな中央部分が悪化するときの深刻な眼の状態を指す。
ＡＭＤには、ウェット型ＡＭＤおよび新生血管ＡＭＤが含まれる。ウェット形態ＡＭＤ（ウェット型ＡＭＤ、ｗＡＭＤ、または新生血管ＡＭＤ、ｎＡＭＤとも呼ばれる）は、黄斑下の脈絡膜からの異常な血管の成長を特徴とする。これは脈絡膜血管新生と呼ばれる。これらの血管は、血液および体液を網膜に（および網膜下で）漏出し、（網膜の隆起および）視野の歪みを引き起こし、直線を波打つように見えるようにし、盲点および中心視野の喪失を引き起こす。これらの異常な血管は、最終的に瘢痕化し、中心視野が永久に喪失する。ＡＭＤの症状には、視覚中心における暗くてぼやけた領域、および色知覚の低下または変化が含まれる。ＡＭＤは、定期的な目の検査で検出することができる。黄斑変性症の最も一般的な初期の兆候の１つは、網膜の下の小さな黄色の沈着物ドルーゼンの存在および色素性変化（ｐｉｇｍｅｎｔ ｃｌｕｍｐｉｎｇ）である。
重度の視力喪失の原因となる進行性ＡＭＤには、ドライおよびウェットの２つの形態がある。進行性ＡＭＤのドライ形態である中心地理的萎縮は、網膜下の網膜色素上皮層への萎縮に起因し、これが眼の中央部分の光受容体（杆体および錐体）の喪失による視力低下を引き起こす。この状態についての治療方法はないが、抗酸化物質であるルテインおよびゼアキサンチンを高用量含むビタミンサプリメントは、国立眼学研究所などによって、ドライ型黄斑変性症の進行を遅らせ、一部の患者では視力を改善することが実証されている。
本明細書で使用される「糖尿病性黄斑浮腫」（ＤＭＥ）は、糖尿病（１型または２型）を有する人が患う深刻な眼の状態を指す。黄斑浮腫は、網膜の血管が黄斑に漏出し、体液およびタンパク質沈着物が眼の黄斑の上または下に集まり、黄斑が肥厚化して膨潤したときに発生する（浮腫）。黄斑は眼球の後ろの網膜の中心近くにあるため、膨潤は、人々の中心視野を歪め得る。ＤＭＥの主な症状には、かすみ目、飛蚊症、コントラストの喪失、複視、および最終的な視力喪失が含まれるが、これらに限定されない。
ＤＭＥの病態は、通常は網膜における体液の動きを妨げる内側血液網膜関門が破壊され、これにより、網膜組織に体液が蓄積することが可能となること、および網膜肥厚の存在により特徴付けられる。ＤＭＥは、現在、標準視力表で人が読むことができる最小の文字を決定する視力検査、疾患の兆候を調べるための拡張眼科検査、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）またはフルオレセイン血管造影（ＦＡ）および眼圧測定などの画像化検査、眼内圧力を測定する機器からなる、眼科検査中に診断される。治療を決定するために、以下の研究：光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、蛍光眼底造影、およびカラー立体眼底写真も行う。ＤＭＥは、局所性およびびまん性の２つの主要な分類に特徴付けすることができる。局所性ＤＭＥは、十分な黄斑血流を伴う黄斑における別々の区別される漏出の特定の領域によって特徴付けられる。びまん性ＤＭＥは、眼の内側血液網膜関門の破壊に起因する、黄斑を取り囲む毛細血管床全体の漏出に起因する。
局所性およびびまん性に加えて、ＤＭＥはまた、臨床検査の所見に基づき、臨床的に重要な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）、非ＣＳＭＥ、および中心窩を含む、中心障害（ｃｅｎｔｒａｌ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）を伴うＣＳＭＥ（ＣＳＭＥ－ＣＩ）に分類される。本発明は、上記の分類のＤＭＥを治療するための方法を含む。
網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）は、最も一般的な網膜血管障害の１つであり、様々な程度の視力喪失に関連している（Ｈａｙｒｅｈ ａｎｄ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ １９９４）。ＲＶＯは、糖尿病性網膜症（ＤＲ）に続く、網膜血管疾患を有する患者の失明の２番目の主な原因として報告されている（Ｃｕｇａｔｉ Ｓ，Ｗａｎｇ ＪＪ，Ｒｏｃｈｔｃｈｉｎａ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００６ ；１２４ ：７２６－７３２；Ｋｌｅｉｎ Ｒ，Ｋｎｕｄｔｓｏｎ ＭＤ，Ｌｅｅ ＫＥ，ｅｔ ａｌ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２００８ ；１１５ ：１８５９－１８６８；Ｒｏｇｅｒｓ Ｓ，ＭｃＩｎｔｏｓｈ ＲＬ，Ｃｈｅｕｎｇ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１０ Ｆｅｂ；１１７：３１３－９．ｅ１；Ｙａｓｕｄａ Ｍ，Ｋｉｙｏｈａｒａ Ｙ，Ａｒａｋａｗａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔａｈｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０１０；５１：３２０５－３２０９）。
ＲＶＯの主な種類には、分枝静脈閉塞症（ＢＲＶＯ）、半側網膜静脈閉塞症（ＨＲＶＯ）、および網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）が含まれる。ＲＶＯの最も一般的な症状は、黄斑浮腫に起因する中心視野の突然の痛みのない低下である。
ＲＶＯに続発する黄斑浮腫の主な種類には、分枝静脈閉塞症（ＢＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫、半側網膜静脈閉塞症（ＨＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫、および網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫が含まれる。
頻繁ではないが、患者は、数秒から数分続く一過性の視力喪失の病歴を示し、視力が完全に回復し得る。これらの症状は、数日から数週間にわたって再発し、続いて、視力が永久に低下し得る。変視症および視野欠損も記載されている（Ａｃｈｉｒｏｎ Ａ，Ｌａｇｓｔｅｉｎ Ｏ，Ｇｌｉｃｋ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ ２０１５；９３：ｅ６４９－５３；Ｍａｎａｂｅ Ｋ，Ｏｓａｋａ Ｒ，Ｎａｋａｎｏ Ｙ，ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１７；１２ ：ｅ０１８６７３７）。
これらの患者における黄斑浮腫の病因は、血管閉塞に起因する腔内圧の上昇から始まり、これが減少した灌流および虚血の領域を生じさせる。虚血は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）（Ｂｏｙｄ ＳＲ，Ｚａｃｈａｒｙ Ｉ，Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｈｙ Ｕ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００２；１２：１６４４－１６５０；Ｎｏｍａ Ｈ，Ｍｉｎａｍｏｔｏ Ａ，Ｆｕｎａｔｓｕ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００６；２４４：３０９－３１５）およびアンジオポエチン－２（Ａｎｇ－２）のアップレギュレーションおよび分泌をもたらし、両方とも血管新生促進および血管透過性亢進サイトカイン、Ａｎｇ－２が寄与するさらなる炎症誘発性および血管不安定化の特性が知られている（Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ ＰＣ，Ｓｕｒｉ Ｃ，Ｊｏｎｅｓ ＰＦ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７；２７７：５５－６０；Ｈａｃｋｅｔｔ ＳＦ，Ｏｚａｋｉ Ｈ，Ｓｔｒａｕｓｓ ＲＷ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０００ ；１８４ ：２７５－２８４；Ｆｉｅｄｌｅｒ Ｕ，Ｒｅｉｓｓ Ｙ，Ｓｃｈａｒｐｆｅｎｅｃｋｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００６；１２：２３５－２３９．Ｅｐｕｂ：５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００６）。ＲＶＯを有する患者は、すべての網膜血管疾患の中でＡｎｇ－２およびＶＥＧＦの両方の最も高い硝子体レベルを有することが見出された（Ａｉｅｌｌｏ ＬＰ，Ａｖｅｒｙ ＲＬ，Ａｒｒｉｇｇ ＰＧ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９４；３３１：１４８０－１４８７；Ｒｅｇｕｌａ ＪＴ，Ｌｕｎｄｈ ｖｏｎ Ｌｅｉｔｈｎｅｒ Ｐ，Ｆｏｘｔｏｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６；８：１２６５－１２８８）。網膜組織におけるＡｎｇ－２およびＶＥＧＦのレベルの増加は、網膜の病理学的変化をもたらし、多くの患者ではまた、視力低下を伴う黄斑浮腫をもたらす。ＲＶＯの特徴は、網膜の患部にわたって蛇行しかつ拡張した網膜静脈である、網膜出血の特徴的なパターン（ＢＲＶＯでは１四分円、ＨＲＶＯでは２四分円、ＣＲＶＯでは網膜全体）である。
より重症の場合、患者は、その後の網膜血管新生、出血、ルベオーシスまたは血管新生緑内障を生じさせる前眼部における血管新生とともに、網膜虚血を発症し得、一部の患者は、視神経乳頭浮腫を発症し得る。
ＲＶＯに起因する黄斑浮腫および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、異なる端緒を有するが、共通の病態生理を有している。両方とも、血液網膜関門の破壊の結果としての体液蓄積に起因する黄斑の肥厚化および網膜血管透過性の病理学的増加を特徴とし、これらは両方の疾患において不可逆的な視力喪失をもたらし得る。
抗ＶＥＧＦ薬物療法は、ＲＶＯに起因する黄斑浮腫の現在の治療の主流であり、いくつかの重要なランダム化臨床研究で有効性を実証しているが、黄斑レーザーおよび硝子体内（ＩＶＴ）ステロイド－特にステロイドインプラント－もいくつかの場合では使用される。抗ＶＥＧＦがＲＶＯに起因する黄斑浮腫の最も有効な治療であるにもかかわらず、抗ＶＥＧＦ臨床試験のデータは、多くの患者が、最適な最良矯正視力（ＢＣＶＡ）および解剖学的結果を達成せず、多くの患者が、初期の集中治療中に達成された利益を維持するためには頻繁な長期にわたる注入を必要とすることを示した。さらに、リアルワールドデータ分析では、ＲＶＯを有する多くの患者は、注入頻度が最適ではないため、臨床試験で達成された利益を達成できないことが示唆された（Ｖａｚ－Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｓ，Ｍａｒｑｕｅｓ ＩＰ，Ｍａｔｉａｓ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１７；２７：７５６－７６１；Ｗｅｃｋｅｒ Ｔ，Ｅｈｌｋｅｎ Ｃ，Ｂｕｈｌｅｒ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１７；１０１：３５３－３５９；Ｊｕｍｐｅｒ ＪＭ，Ｄｕｇｅｌ ＰＵ，Ｃｈｅｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１８；１２：６２１－６２９）。データは、ＢＲＶＯに起因する黄斑浮腫の多くの患者およびＣＲＶＯに起因する黄斑浮腫を有する患者の大多数が長期間の綿密なモニタリングおよび治療を必要とし、より持続可能で効果的な治療選択肢が必要であることを示唆している（Ｂｈｉｓｉｔｋｕｌ ＲＢ，Ｃａｍｐｏｃｈｉａｒｏ ＰＡ，Ｓｈａｐｉｒｏ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１３；１２０：１０５７－１０６３；Ｓｃｏｔｔ ＩＵ，Ｎｅａｌ ＮＬ，ＶａｎＶｅｌｄｈｕｉｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１９；Ｅ１－Ｅ１０）。
非臨床研究は、Ａｎｇ－２およびＶＥＧＦが協調して作用し、血管系を調節し、かつ、インビトロでの網膜内皮細胞の透過性を高めることが示している。
二重特異性モノクローナル抗体ファリシマブによるＡｎｇ－２およびＶＥＧＦの同時阻害は、モル当量の抗ＶＥＧＦ（ラニビズマブ）または抗Ａｎｇ－２単独と比較して、非ヒト霊長類のレーザー誘発ＣＮＶモデルにおける脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）病変の漏出および重症度の大幅な低下をもたらした。自発性ＣＮＶのマウスモデルを使用した初期の実験では、血管増殖、漏出、浮腫、白血球浸潤、および光受容体喪失の減少に関して、Ａｎｇ－２およびＶＥＧＦの二重阻害がいずれかの標的単独の単剤療法阻害よりも一貫して優れていることが示された（Ｒｅｇｕｌａ ＪＴ，Ｌｕｎｄｈ ｖｏｎ Ｌｅｉｔｈｎｅｒ Ｐ，Ｆｏｘｔｏｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６；８：１２６５－１２８８）。
さらに、Ａｎｇ－２およびＶＥＧＦの両方の房水および硝子体濃度は、新生血管加齢黄斑変性症（ｎＡＭＤ）、ＤＲ、およびＲＶＯを有する患者でアップレギュレートされることが示された（Ｔｏｎｇ ＪＰ，Ｃｈａｎ ＷＭ，Ｌｉｕ ＤＴ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００６；１４１：４５６－４６２；Ｐｅｎｎ ＪＳ，Ｍａｄａｎ Ａ，Ｃａｌｄｗｅｌｌ ＲＢ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇ Ｒｅｔｉｎ Ｅｙｅ Ｒｅｓ ２００８；２７：３３１－３７１．；Ｋｉｎｎｕｎｅｎ Ｋ，Ｐｕｕｓｔｊaｒｖｉ Ｔ，Ｔｅｒaｓｖｉｒｔａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００９；９３：１１０９－１１１５；Ｔｕｕｍｉｎｅｎ Ｒ，Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ Ｓ．Ｅｙｅ（Ｌｏｎｄ）２０１４ ；２８ ：１０９５－１０９９；Ｒｅｇｕｌａ ＪＴ，Ｌｕｎｄｈ ｖｏｎ Ｌｅｉｔｈｎｅｒ Ｐ，Ｆｏｘｔｏｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６；８：１２６５－１２８８；Ｎｇ ＤＳ，Ｙｉｐ ＹＷ，Ｂａｋｔｈａｖａｔｓａｌａｍ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１７；７：４５０８１）。したがって、Ａｎｇ－２およびＶＥＧＦの両方の標的を同時に中和することにより、抗ＶＥＧＦ療法単独と比較して、病理学的眼血管系がさらに正常化し得る。
ＤＭＥおよびｎＡＭＤにおける完了した第ＩＩ相研究のデータ（以下を参照）は、Ａｎｇ－２を標的化することは、網膜血管系に影響を与える疾患において、抗ＶＥＧＦ療法単独を上回る効果の持続性を拡張する可能性を有するという仮説も支持している。
ファリシマブは、２つの第Ｉ相研究におけるｎＡＭＤおよびＤＭＥの治療（ｎＡＭＤにおけるＢＰ２８９３６、ならびにｎＡＭＤおよびＤＭＥにおけるＪＰ３９８４４）ならびに３つの第ＩＩ相研究におけるｎＡＭＤおよびＤＭＥの治療（ｎＡＭＤに関するＢＰ２９６４７［ＡＶＥＮＵＥ］およびＣＲ３９５２１［ＳＴＡＩＲＷＡＹ］）、ならびにＤＭＥに関するＢＰ３００９９［ＢＯＵＬＥＶＡＲＤ］）について研究されている。４つの広範な第ＩＩＩ相研究：ＤＭＥにおけるＧＲ４０３４９（ＹＯＳＥＭＩＴＥ）およびＧＲ４０３９８（ＲＨＩＮＥ）、ならびにｎＡＭＤにおけるＧＲ４０３０６（ＴＥＮＡＹＡ）およびＧＲ４０８４４（ＬＵＣＥＲＮＥ）が進行中である。
ファリシマブの作用機序、非臨床および臨床試験からのデータ、ならびにＲＶＯに起因する黄斑浮腫の病態生理学に基づいて、ファリシマブは、抗ＶＥＧＦ単剤療法と比較して、病理学的眼血管系の安定化ならびにＲＶＯの視覚的および解剖学的結果の改善をもたらし得ると仮定されている。
ＲＶＯに続発する／起因する黄斑浮腫は、網膜血管疾患で最も高いものの１つである（Ａｉｅｌｌｏ ＬＰ，Ａｖｅｒｙ ＲＬ，Ａｒｒｉｇｇ ＰＧ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ１９９４；３３１：１４８０－１４８７；Ｒｅｇｕｌａ ＪＴ，Ｌｕｎｄｈ ｖｏｎ Ｌｅｉｔｈｎｅｒ Ｐ，Ｆｏｘｔｏｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６；８：１２６５－１２８８）。
血管新生および炎症の非臨床モデルにおけるＡｎｇ－２およびＶＥＧＦ阻害の効果（Ｒｅｇｕｌａ ＪＴ，Ｌｕｎｄｈ ｖｏｎ Ｌｅｉｔｈｎｅｒ Ｐ，Ｆｏｘｔｏｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６；８：１２６５－１２８８）、ならびｎＡＭＤおよびＤＭＥを有する患者を対象とした第Ｉ相および第ＩＩ相ファリシマブ研究のデータは、ｎＡＭＤ、ＤＭＥ／ＤＲ、およびＲＶＯに起因する黄斑浮腫の３つすべての網膜血管疾患に共通する病理学的経路に対する有効性の証拠（第Ｉ相研究であるｎＡＭＤにおけるＢＰ２８９３６；第ＩＩ相研究であるｎＡＭＤにおけるＡＶＥＮＵＥ、ｎＡＭＤにおけるＳＴＡＩＲＷＡＹ、およびＤＭＥにおけるＢＯＵＬＥＶＡＲＤ）を提供する。
ＤＭＥおよびＲＶＯに起因する黄斑浮腫の間の病態生理学の類似性のため、第ＩＩ相ＢＯＵＬＥＶＡＲＤ研究のデータをここに報告する。糖尿病患者およびＲＶＯ患者における黄斑浮腫の誘発は異なるが、低酸素症によって引き起こされる黄斑浮腫の下流の病態およびその後の視力喪失は類似しており、同じ血管新生促進性、炎症誘発性、血管不安定化、ならびにＡｎｇ－２、ＶＥＧＦ、およびインターロイキン－６（ＩＬ－６）を含む、血管透過性因子によって引き起こされる。
ＢＯＵＬＥＶＡＲＤ研究は、ＤＭＥを有する患者に対するファリシマブ６ｍｇのＩＶＴ注入の使用についての正のベネフィット－リスクプロファイルの予備的証拠を提供し、第ＩＩＩ相ＤＭＥ研究におけるファリシマブのさらなる評価を支持した。この研究は、主要有効性エンドポイントを満たし、０．３ｍｇのラニビズマブと比較して６ｍｇのファリシマブで治療された抗ＶＥＧＦ治療未経験の患者において、２４週目のＢＣＶＡのベースラインからの平均変化が統計的に有意に改善したことを実証している。最良矯正視力（ＢＣＶＡ）は、４メートルの早期治療糖尿病性網膜症研究［ＥＴＤＲＳ］プロトコル（早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）様の視力表を使用）から適合させ、かつ、それぞれの文字スコアが得られる、方法論を使用して決定される。一実施形態では、そのような方法、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤におけるＢＣＶＡの決定は、糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）プロトコルに適合した視力表に基づき、４メートルの開始距離で評価される。
疾患活動性は、例えば、ＢＣＶＡ／ＥＴＤＲの文字スコアの減少、および／または、例えば、中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）（中心窩下（ｃｅｎｔｅｒ ｓｕｂｆｏｖｅａｌ）厚としても既知である）として黄斑の中心を含むスペクトルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）による黄斑の肥厚化により決定される。１つの好ましい実施形態では、中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）は、スペクトルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）を使用して決定される。１つの好ましい実施形態では、ＣＳＴは、Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ（商標）デバイスを用いたスペクトルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）によって測定される。１つの好ましい実施形態では、ＣＳＴは、Ｃｉｒｒｕｓ（商標）デバイスを用いたスペクトルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）によって測定される。一実施形態では、ＣＳＴは、Ｔｏｐｃｏｎ（商標）デバイスを用いたスペクトルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）によって測定される。一実施形態では、ＣＳＴは、Ｏｐｔｏｖｕｅ（商標）デバイスを用いたスペクトルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）によって測定される。本明細書で使用される場合、「罹患している患者」という用語は、本明細書に記載の眼科の血管疾患の１つ以上の症状または徴候を示す、および／またはそれを有すると診断されたヒトを指す。
「罹患している患者」という用語は、また、例えば、治療前に、例えば、網膜血管新生、血管新生、血管漏出、中心窩の中心部の網膜肥厚化、隣接する網膜肥厚化を伴う中心窩の中心部の硬い黄色の滲出液、および網膜肥厚の少なくとも１つの乳頭面積、中心窩の中心部の１つの乳頭直径内にある任意の部分、かすみ目、飛蚊症、コントラストの喪失、複視、および最終的な視力の喪失などの血管眼疾患の１つ以上の徴候を示す（または示した）対象を含み得る。
本明細書で使用される場合、ｎＡＭＤまたはＤＭＥなどの眼科の血管疾患に「罹患している患者」という用語は、ｎＡＭＤもしくはＤＭＥに対する感受性が高いか、または高いレベルのｎＡＭＤに関連するもしくはＤＭＥに関連するバイオマーカーを示し得る集団のサブセットを含み得る。例えば、「ＤＭＥに罹患している患者」は、１０年を超えて糖尿病に罹患し、頻繁に高い血糖レベルまたは高い空腹時血糖レベルを有する対象を含み得る。特定の実施形態では、「ＤＭＥに罹患している患者」という用語は、二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体の投与前または投与時に、糖尿病に罹患しているか、または糖尿病であると診断されている対象を含む。特定の実施形態では、「ｎＡＭＤに罹患している患者」という用語は、抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体の投与前または投与時に５０歳を超える対象を含む。
いくつかの実施形態では、「罹患している患者」という用語は、喫煙者である対象、または高血圧もしくは高コレステロールを有する対象を含む。
本明細書で使用される場合、分枝静脈閉塞症（ＢＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫、半側網膜静脈閉塞症（ＨＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫、または網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫などの、眼科の血管疾患に「罹患している患者」という用語は、分枝静脈閉塞症（ＢＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫、半側網膜静脈閉塞症（ＨＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫、もしくは網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫に対する感受性が高いか、または高いレベルのＲＶＯに関連するバイオマーカーを示し得る集団のサブセットを含み得る。例えば、「ＲＶＯまたはＲＶＯに続発する黄斑浮腫に罹患している患者」は、ＶＥＧＦ、ＡＮＧ２、またはＩＬ－６のレベルが上昇している対象を含み得る。いくつかの実施形態では、「罹患している患者」という用語は、喫煙者である対象、または高血圧もしくは高コレステロールを有する対象を含む。本発明は、眼科の血管疾患を治療、予防、もしくは重症度を軽減するための方法、または（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、もしくは医薬製剤を含み、治療有効量の、二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体（または二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体を含む医薬品または医薬製剤）をそれを必要とする対象に投与することを含み、そのような二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体を含む二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤は、例えば、特定の治療投与レジメンの一部として、複数用量で対象に（硝子体内）投与される。
本発明の一実施形態は、眼科の血管疾患に罹患している患者が、以前に抗ＶＥＧＦ治療（例えば、単剤療法）で治療されていない（治療未経験である）、本明細書に記載の治療、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤の方法である。
本発明の一実施形態は、眼科の血管疾患を患っている患者が、以前に抗ＶＥＧＦ治療（例えば、単剤療法、例えば、ラニビズマブ、アフリベルセプト、またはブロロシズマブによる）で治療されている、本明細書に記載の治療、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤の方法である。
本発明の一実施形態は、新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）に罹患している患者の治療に使用するための方法、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤であり、該方法は、有効量の、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合している二重特異性抗体を、個別化された治療間隔で、患者に投与することを含み、
ａ）患者は、最初に、４回、４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体で治療され、
ｂ）２０週目および２４週目に疾患活動性が評価され、疾患活動性は、以下の基準：
ｉ）２０週目の評価の場合は１２週目および１６週目であり、２４週目の評価の場合は１６週目および２０週目である、前の２回のスケジュールされた訪問の平均中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）値と比較して、ＣＳＴの５０μｍを超える増加があること、または
ｉｉ）前の２回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最低ＣＳＴ値と比較して、７５μｍ以上のＣＳＴの増加があること、
ｉｉｉ）ｎＡＭＤ疾患活動性に起因して、前の２回のスケジュールされた訪問での平均ＢＣＶＡ値と比較して、５文字以上の最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の減少があること、
ｉｖ）ｎＡＭＤ疾患活動性に起因して、前の２回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最高ＢＣＶＡ値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、または
ｖ）ｎＡＭＤ活動性に起因する、新しい黄斑出血の存在、
ｃ）次いで、患者
ｉ）２０週目に疾患活動性基準を満たす患者は、２０週目以降Ｑ８Ｗ投与間隔で治療され（２０週目に最初のＱ８Ｗ投与を行う）、
ｉｉ）２４週目に疾患活動性基準を満たす患者は、２４週目以降Ｑ１２Ｗ投与間隔で治療され（２４週目に最初のＱ１２Ｗを行う）、
ｉｉｉ）２０週目および２４週目に疾患活動性基準を満たさない患者は、２８週目以降Ｑ１６Ｗ投与間隔で治療される（２８週目に最初のＱ１６Ｗを行う）。
一実施形態では、個別化された治療間隔は、６０週目の後に延長、短縮、または維持され、
ａ）以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、（最大Ｑ１６Ｗまで）４週間延長され、
ｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したＣＳＴであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、ＣＳＴの変化が３０μｍ未満であり、かつ、ＣＳＴが５０μｍ以上増加しないこととして定義される、安定したＣＳＴ、
ｉｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少がないこと、
ｉｉｉ）新たな黄斑出血がないこと、
ｂ）
以下の基準のうちの１つが満たされた場合、間隔は、（最小Ｑ８Ｗに）４週間短縮され、
または
以下の基準のうちの２つ以上が満たされる場合、もしくは１つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、８週間間隔に短縮される、
ｉ）最後の２回の投与訪問からの平均と比較して、５０μｍ以上のＣＳＴの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して７５μｍ以上の増加があること、
ｉｉ）最後の２回の投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
ｉｉｉ）新しい黄斑出血。
一実施形態では、個別化された治療間隔前の疾患活動性評価は、１６週目および２０週目、または２４週目および２８週目である。
一実施形態では、さらなる延長、縮小、または維持を伴う個別化された治療間隔は、異なる時点、例えば、５０週～７０週後、例えば、疾患活動性に依存して、５２週後または６５週後に開始する。本発明の別の実施形態は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）に罹患している患者の治療に使用するための方法、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤であり、該方法は、有効量の、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合している二重特異性を、個別化された治療間隔で患者に投与することを含み、
ａ）中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）が、（１２週目以降に測定される）予め定義された参照ＣＳＴ閾値（Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓスペクトルドメイン－中心サブフィールド厚ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３２５μｍ、またはＣｉｒｒｕｓ ＳＤ－ＯＣＴもしくはＴｏｐｃｏｎ ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３１５μｍ）を満たすまで、患者は、４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体により最初に治療され、
ｂ）次いで、投与間隔が４週間増加されて、初期Ｑ８Ｗ投与間隔とし、
ｃ）この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較したＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の相対的変化に基づく投与訪問時に行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
ｉ）
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間延長され、
ｉｉ）
－ＣＳＴが１０％超減少した場合、または
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、８週間短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）は、初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値であり、参照ＣＳＴは、２回の連続した投与訪問についてＣＳＴが前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られる値が３０μｍ以内である場合、後の訪問で得られるＣＳＴ値が新しい参照ＣＳＴとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）は、任意の以前の投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均である。
一実施形態では、そのような投与間隔は、最大１６週間ごと（Ｑ１６Ｗ）および最小Ｑ４Ｗに、４週間の増分で調整され得る。
本発明の別の実施形態は、網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、もしくは分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患の治療、または網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、もしくは分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療に使用するための方法、使用、（使用のための）二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤であり、治療は、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）を含み、
ａ）患者は、最初に、１日目～２０週目まで４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体で治療され、
ｂ）２４週目から、中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）が、（２４週目以降に測定される）予め定義された参照ＣＳＴ閾値（Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓスペクトルドメイン－中心サブフィールド厚ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３２５μｍ、またはＣｉｒｒｕｓ ＳＤ－ＯＣＴもしくはＴｏｐｃｏｎ ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３１５μｍ）を満たすまで、患者は、Ｑ４Ｗの頻度で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体を受け、
ｃ）この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較したＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の相対的変化に基づく投与訪問時に行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
ｉ）
ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間延長され、または
ｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％以下減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合：
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）
ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの低下がある場合、間隔は、Ｑ４Ｗに短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）は、初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値であり、参照ＣＳＴは、２回の連続した投与訪問についてＣＳＴが前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られる値が３０μｍ以内である場合、後の訪問で得られるＣＳＴ値が新しい参照ＣＳＴとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）は、任意の以前の投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均である。
一実施形態では、そのような投与間隔は、最大１６週間ごと（Ｑ１６Ｗ）および最小Ｑ４Ｗに、４週間の増分で調整され得る。本明細書で使用される場合、「抗体」は、抗原結合部位を含む結合タンパク質を指す。
本明細書で使用される「結合部位」または「抗原結合部位」という用語は、リガンドが実際に結合する抗体分子の領域（複数可）を示す。「抗原結合部位」という用語は、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）（ＶＨ／ＶＬの対）を含む。
抗体の特異性は、抗原の特定のエピトープに対する抗体の選択的認識を指す。例えば、天然の抗体は、単一特異性である。
本発明による「二重特異性抗体」は、２つの異なる抗原結合特異性を有する抗体である。本発明の抗体は、２つの異なる抗原、第１の抗原としてのＶＥＧＦ、および第２の抗原としてのＡＮＧ－２に特異的である。
本明細書で使用される「単一特異性」抗体という用語は、同じ抗原の同じエピトープにそれぞれ結合する１つ以上の結合部位を有する抗体を示す。
「価数」という用語は、本出願で使用される場合、抗体分子中の特定された結合部位数の存在を表す。したがって、「二価」、「四価」、および「六価」という用語は、抗体分子中に、それぞれ２つの結合部位、４つの結合部位、および６つの結合部位の存在を表す。本発明による二重特異性抗体は、好ましくは「二価」である。
本明細書で使用される「ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体」、「二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体」、および「二重特異性＜ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２＞抗体」という用語は、互換可能であり、１つ目はＶＥＧＦに結合し、２つ目はＡＮＧ２に結合する、少なくとも２つの異なる抗原結合部位を有する抗体を指す。
二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体は、例えば、ＷＯ２０１０／０４０５０８、ＷＯ２０１１／１１７３２９、ＷＯ２０１２／１３１０７８、ＷＯ２０１５／０８３９７８、ＷＯ２０１７／１９７１９９、およびＷＯ２０１４／００９４６５に記載されている。ＷＯ２０１４／００９４６５は、眼科の血管疾患の治療のために特に設計された二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体を記載している。ＷＯ２０１４／００９４６５（本明細書にその全体が組み込まれる）の二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体は、本明細書に記載される眼科の血管疾患の治療および治療スケジュールにおいて特に有用である。
一実施形態では、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体は、ヒトＶＥＧＦに特異的に結合する第１の抗原結合部位およびヒトＡＮＧ－２に特異的に結合する第２の抗原結合部位を含む、二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体であり、
ｉ）ＶＥＧＦに特異的に結合する上記第１の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号１のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号２のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号３のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号４のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号５のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号６のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
ｉｉ）ＡＮＧ－２に特異的に結合する上記第２の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号９のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号１０のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号１１のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号１２のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号１３のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号１４のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
ｉｉｉ）二重特異性抗体は、変異Ｉ２５３Ａ、Ｈ３１０Ａ、およびＨ４３５Ａ、ならびに変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３２９Ｇ（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）を含む、ヒトＩｇＧ１サブクラスの定常重鎖領域を含む。
一実施形態では、そのような二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体は、二価である。
一実施形態では、そのような二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体は、
ｉ）ＶＥＧＦに特異的に結合する上記第１の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインＶＨとして配列番号７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインＶＬとして配列番号８のアミノ酸配列を含み、
ｉｉ）ＡＮＧ－２に特異的に結合する上記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインＶＨとして配列番号１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインＶＬとして配列番号１６のアミノ酸配列を含むことを特徴とする。
本発明の一態様では、本発明によるそのような二重特異性二価抗体は、
ａ）ＶＥＧＦに特異的に結合する第１の完全長抗体の重鎖および軽鎖、
ｂ）定常ドメインＣＬおよびＣＨ１が互いに置き換えられた、ＡＮＧ－２に特異的に結合する第２の完全長抗体の修飾された重鎖および修飾された軽鎖、を含むことを特徴とする。
ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に特異的に結合する二重特異性抗体のためのこの二重特異性二価抗体フォーマットは、ＷＯ２００９／０８０２５３に記載されている（Ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－Ｈｏｌｅｓ修飾ＣＨ３ドメインを含む）。
二重特異性二価抗体フォーマットに基づく抗体は、ＣｒｏｓｓＭＡｂと命名されている。
一実施形態では、そのような二重特異性二価抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体は、以下：
ａ）第１の完全長抗体の重鎖として配列番号１７のアミノ酸配列、および第１の完全長抗体の軽鎖として配列番号１８のアミノ酸配列、ならびに
ｂ）第２の完全長抗体の修飾された重鎖として配列番号１９のアミノ酸配列、および第２の完全長抗体の修飾された軽鎖として配列番号２０のアミノ酸配列、を含むことを特徴とする。
一実施形態では、そのような二重特異性二価抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体は、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含むことを特徴とする。１つの好ましい実施形態では、二重特異性二価抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体は、ファリシマブである。
したがって、本発明の一実施形態は、ヒトＶＥＧＦに特異的に結合する第１の抗原結合部位、およびヒトＡＮＧ－２に特異的に結合する第２の抗原結合部位を含む、二重特異性二価抗体であり、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含むことを特徴とする。１つの好ましい実施形態では、二重特異性二価抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体は、ファリシマブである。
一実施形態では、本発明による二重特異性二価抗体のＣＨ３ドメインは、「ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ」技術によって改変され、該技術は、いくつかの例、例えば、ＷＯ９６／０２７０１１，Ｒｉｄｇｗａｙ Ｊ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ ９（１９９６）６１７－６２１；およびＭｅｒｃｈａｎｔ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １６（１９９８）６７７－６８１に詳細に記載されている。この方法では、２つのＣＨ３ドメインの相互作用表面が、これら２つのＣＨ３ドメインを含む両方の重鎖のヘテロ二量体化を増加させるように改変される。（２つの重鎖の）２つのＣＨ３ドメインのそれぞれが「ｋｎｏｂ」がであり得、他方が「ｈｏｌｅ」である。ジスルフィド架橋の導入により、ヘテロ二量体が安定化され（Ｍｅｒｃｈａｎｔ，Ａ．Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ １６（１９９８）６７７－６８１；Ａｔｗｅｌｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７０（１９９７）２６－３５）、収率が上がる。
本発明の好ましい態様では、本発明による二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体は、
一方の重鎖のＣＨ３ドメインおよび他方の重鎖のＣＨ３ドメインがそれぞれ、抗体のＣＨ３ドメイン間の元の界面を含む界面で面するという特徴を有し、
上記界面は、二重特異性抗体の形成を促進するように改変され、該改変は、
ａ）
二重特異性抗体内の他の重鎖のＣＨ３ドメインの元の界面に面する一方の重鎖のＣＨ３ドメインの元の界面内で、
アミノ酸残基が、より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、他方の重鎖のＣＨ３ドメインの界面内の空洞において配置可能である一方の重鎖のＣＨ３ドメインの界面内に突起が生成されるように、一方の重鎖のＣＨ３ドメインが改変され、
かつ、
ｂ）
二重特異性抗体内の第１のＣＨ３ドメインの元の界面に面する第２のＣＨ３ドメインの元の界面内で、
アミノ酸残基が、より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、第２のＣＨ３ドメイン内で第１のＣＨ３ドメインの界面内の突起が配置可能である、第２のＣＨ３ドメインの界面内に空洞を生成するように、他方の重鎖のＣＨ３ドメインが改変されるという特徴を有する。
したがって、本明細書に記載の使用のための二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体は、好ましくは、
ａ）の完全長抗体の重鎖のＣＨ３ドメインおよびｂ）の完全長抗体の重鎖のＣＨ３ドメインはそれぞれ、抗体ＣＨ３ドメイン間の元の界面における改変を含む界面で面し、
ｉ）一方の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、
アミノ酸残基が、より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、他方の重鎖のＣＨ３ドメインの界面内の空洞において配置可能である一方の重鎖のＣＨ３ドメインの界面内に突起が生成され、
かつ
ｉｉ）他方の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、
アミノ酸残基が、より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、第２のＣＨ３ドメイン内で第１のＣＨ３ドメインの界面内の突起が配置可能である、第２のＣＨ３ドメインの界面内に空洞を生成するという特徴を有する。
好ましくは、より大きな側鎖体積を有する上記アミノ酸残基は、アルギニン（Ｒ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）からなる群から選択される。
好ましくは、より小さな側鎖体積を有する上記アミノ酸残基は、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、バリン（Ｖ）からなる群から選択される。
本発明の一態様では、両方のＣＨ３ドメインは、両方のＣＨ３ドメイン間にジスルフィド架橋が形成され得るように、各ＣＨ３ドメインの対応する位置にアミノ酸としてシステイン（Ｃ）を導入することによってさらに改変される。
一実施形態では、二重特異性抗体は、「ｋｎｏｂ鎖」のＣＨ３ドメインにおけるＴ３６６Ｗ変異、および「ｈｏｌｅ鎖」のＣＨ３ドメインにおけるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ変異を含む。例えば、Ｓ３５４Ｃ変異を一方のＣＨ３ドメインに導入し、Ｙ３４９Ｃ変異を他方のＣＨ３ドメインに導入することによって、ＣＨ３ドメイン間の追加の鎖間ジスルフィド架橋も使用することができる（Ｍｅｒｃｈａｎｔ，Ａ．Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ １６（１９９８）６７７－６８１）。
別の好ましい実施形態では、二重特異性抗体は、２つのＣＨ３ドメインのうちの一方におけるＳ３５４ＣおよびＴ３６６Ｗ変異を含み、２つのＣＨ３ドメインのうちの他方におけるＹ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ変異を含む。別の好ましい実施形態では、二重特異性抗体は、２つのＣＨ３ドメインのうちの一方におけるＹ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｗ突異を含み、２つのＣＨ３ドメインのうちの他方におけるＳ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ変異を含む（鎖間ジスルフィド架橋を形成する、一方のＣＨ３ドメインにおける追加のＹ３４９ＣまたはＳ３５４Ｃ変異、および他方のＣＨ３ドメインにおける追加のＳ３５４ＣまたはＹ３４９Ｃ変異を含む）（番号付けは、常に、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））。
ヘテロ二量体化を達成するためのＣＨ３修飾の他の技術は、本発明の代替として企図され、例えば、ＷＯ９６／２７０１１、ＷＯ９８／０５０４３１、ＥＰ１８７０４５９、ＷＯ２００７／１１０２０５、ＷＯ２００７／１４７９０１、ＷＯ２００９／０８９００４、ＷＯ２０１０／１２９３０４、ＷＯ２０１１／９０７５４、ＷＯ２０１１／１４３５４５、ＷＯ２０１２／０５８７６８、ＷＯ２０１３／１５７９５４、およびＷＯ２０１３／０９６２９１に記載されている。
一実施形態では、ＥＰ１８７０４５９Ａ１に記載されるヘテロ二量体化手法が代替的に使用される。この手法は、両方の重鎖間のＣＨ３／ＣＨ３ドメイン界面の特定のアミノ酸位置に反対の電荷を有する荷電アミノ酸の置換／変異の導入に基づく。上記多重特異性抗体の１つの好ましい実施形態は、多重特異性抗体の一方の重鎖のＣＨ３ドメインにおけるアミノ酸Ｒ４０９ＤおよびＫ３７０Ｅ変異、ならびに多重特異性抗体の他方の重鎖のＣＨ３ドメインにおけるアミノ酸Ｄ３９９ＫおよびＥ３５７Ｋ変異（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）である。
別の実施形態では、上記多重特異性抗体は、「ｋｎｏｂ鎖」のＣＨ３ドメインにおけるアミノ酸Ｔ３６６Ｗ変異、ならびに「ｈｏｌｅ鎖」のＣＨ３ドメインにおけるアミノ酸Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、およびＹ４０７Ｖ変異を含み、「ｋｎｏｂ鎖」のＣＨ３ドメインにおけるアミノ酸Ｒ４０９ＤおよびＫ３７０Ｅ変異、ならびに「ｈｏｌｅ鎖」のＣＨ３ドメインにおけるアミノ酸Ｄ３９９ＫおよびＥ３５７Ｋ変異をさらに含む。
一実施形態では、ＷＯ２０１３／１５７９５３に記載されるヘテロ二量体化手法が代替的に使用される。一実施形態では、一方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｔ３６６Ｋ変異を含み、他方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｌ３５１Ｄ変異を含む。さらなる実施形態では、一方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｌ３５１Ｋ変異をさらに含む。さらなる実施形態では、他の重鎖のＣＨ３ドメインは、Ｙ３４９Ｅ、Ｙ３４９Ｄ、およびＬ３６８Ｅ（一実施形態ではＬ３６８Ｅ）から選択されるアミノ酸変異をさらに含む。
一実施形態では、ＷＯ２０１２／０５８７６８に記載されるヘテロ二量体化手法が代替的に使用される。一実施形態では、一方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｌ３５１ＹおよびＹ４０７Ａ変異を含み、他方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｔ３６６ＡおよびＫ４０９Ｆ変異を含む。さらなる実施形態では、他の重鎖のＣＨ３ドメインは、位置Ｔ４１１、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｆ４０５、Ｎ３９０、またはＫ３９２にアミノ酸変異をさらに含む。一実施形態では、上記アミノ酸変異は、
ａ）Ｔ４１１Ｎ、Ｔ４１１Ｒ、Ｔ４１１Ｑ、Ｔ４１１Ｋ、Ｔ４１１Ｄ、Ｔ４１１Ｅ、およびＴ４１１Ｗ、
ｂ）Ｄ３９９Ｒ、Ｄ３９９Ｗ、Ｄ３９９Ｙ、およびＤ３９９Ｋ、
ｃ）Ｓ４００Ｅ、Ｓ４００Ｄ、Ｓ４００Ｒ、およびＳ４００Ｋ、
ｄ）Ｆ４０５Ｉ、Ｆ４０５Ｍ、Ｆ４０５Ｔ、Ｆ４０５Ｓ、Ｆ４０５Ｖ、およびＦ４０５Ｗ、
ｅ）Ｎ３９０Ｒ，Ｎ３９０Ｋ、およびＮ３９０Ｄ，
ｆ）Ｋ３９２Ｖ、Ｋ３９２Ｍ、Ｋ３９２Ｒ、Ｋ３９２Ｌ、Ｋ３９２Ｆ、およびＫ３９２Ｅからなる群から選択される。
さらなる実施形態では、一方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｌ３５１ＹおよびＹ４０７Ａ変異を含み、他方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｔ３６６ＶおよびＫ４０９Ｆ変異を含む。さらなる実施形態では、一方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｙ４０７Ａ変異を含み、他方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｔ３６６ＡおよびＫ４０９Ｆ変異を含む。さらなる実施形態では、他の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｋ３９２Ｅ、Ｔ４１１Ｅ、Ｄ３９９Ｒ、およびＳ４００Ｒ変異をさらに含む。
一実施形態では、ＷＯ２０１１／１４３５４５に記載されるヘテロ二量体化手法が代替的に使用される。一実施形態では、ＷＯ２０１１／１４３５４５によるアミノ酸修飾は、３６８および４０９からなる群から選択される位置で重鎖のＣＨ３ドメインに導入される。
一実施形態では、上記のｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ技術がまた使用されるＷＯ２０１１／０９０７６２に記載されるヘテロ二量体化手法が代替的に使用される。一実施形態では、一方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｔ３６６Ｗ変異を含み、他方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｙ４０７Ａ変異を含む。一実施形態では、一方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｔ３６６Ｙ変異を含み、他方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｙ４０７Ｔ変異を含む。
一実施形態では、多重特異性抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプのものであり、ＷＯ２０１０／１２９３０４に記載されるヘテロ二量体化手法が代替的に使用される。
一実施形態では、ＷＯ２００９／０８９００４に記載されるヘテロ二量体化手法が代替的に使用される。一実施形態では、一方の重鎖のＣＨ３ドメインは、負に荷電したアミノ酸（一実施形態では、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン酸（Ｄ））によるＫ３９２またはＮ３９２のアミノ酸置換；さらなる実施形態では、Ｋ３９２ＤまたはＮ３９２Ｄ変異）を含み、他の重鎖のＣＨ３ドメインは、正に荷電したアミノ酸（一実施形態では、リジン（Ｋ）またはアルギニン（Ｒ）；さらなる実施形態では、Ｄ３９９Ｋ、Ｅ３５６Ｋ、Ｄ３５６ＫまたはＥ３５７Ｋ置換；さらにさらなる実施形態では、Ｄ３９９ＫまたはＥ３５６Ｋ変異）によるＤ３９９、Ｅ３５６、Ｄ３５６、またはＥ３５７のアミノ酸置換を含む。さらなる実施形態では、一方の重鎖のＣＨ３ドメインは、負に荷電したアミノ酸（一実施形態では、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン酸（Ｄ）；さらなる実施形態では、Ｋ４０９ＤまたはＲ４０９Ｄ変異）によるＫ４０９またはＲ４０９のアミノ酸置換をさらに含む。さらなる実施形態では、一方の重鎖のＣＨ３ドメインは、さらにまたは代替的に、負に荷電したアミノ酸（一実施形態では、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン酸（Ｄ））によるＫ４３９および／またはＫ３７０のアミノ酸置換を含む。
一実施形態では、ＷＯ２００７／１４７９０１に記載されるヘテロ二量体化手法が代替的に使用される。一実施形態では、一方の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｋ２５３Ｅ、Ｄ２８２Ｋ、およびＫ３２２Ｄ変異を含み、他の重鎖のＣＨ３ドメインは、アミノ酸Ｄ２３９Ｋ、Ｅ２４０Ｋ、およびＫ２９２Ｄ変異を含む。
一実施形態では、ＷＯ２００７／１１０２０５に記載されるヘテロ二量体化手法が代替的に使用される。
一実施形態では、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体は、ヒトＶＥＧＦに特異的に結合する第１の抗原結合部位およびヒトＡＮＧ－２に特異的に結合する第２の抗原結合部位を含む、二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体であり、
ｉ）ＶＥＧＦに特異的に結合する上記第１の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号１のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号２のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号３のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号４のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号５のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号６のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
ｉｉ）ＡＮＧ－２に特異的に結合する上記第２の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号９のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号１０のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号１１のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号１２のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号１３のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号１４のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
ｉｉｉ）二重特異性抗体は、変異Ｉ２５３Ａ、Ｈ３１０Ａ、およびＨ４３５Ａと変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３２９Ｇを含む（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）、ヒトＩｇＧ１サブクラスの定常重鎖領域を含み、
ｉｖ）定常重鎖領域において、Ｔ３６６Ｗ変異は、一方のＣＨ３ドメインに含まれ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ変異は、他方のＣＨ３ドメインに含まれる（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）。
一実施形態では、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体は、ヒトＶＥＧＦに特異的に結合する第１の抗原結合部位およびヒトＡＮＧ－２に特異的に結合する第２の抗原結合部位を含む、二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体であり、
ｉ）ＶＥＧＦに特異的に結合する上記第１の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号１のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号２のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号３のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号４のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号５のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号６のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
ｉｉ）ＡＮＧ－２に特異的に結合する上記第２の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号９のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号１０のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号１１のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号１２のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号１３のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号１４のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
ｉｉｉ）二重特異性抗体は、変異Ｉ２５３Ａ、Ｈ３１０Ａ、およびＨ４３５Ａと変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３２９Ｇを含む（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）、ヒトＩｇＧ１サブクラスの定常重鎖領域を含み、
ｉｖ）定常重鎖領域において、Ｓ３５４ＣおよびＴ３６６Ｗ変異が、一方のＣＨ３ドメインに含まれ、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、およびＹ４０７Ｖ変異が、他方のＣＨ３ドメインに含まれる（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）。
一実施形態では、そのような二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体は、二価である。
一実施形態では、そのような二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体は、
ｉ）ＶＥＧＦに特異的に結合する上記第１の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインＶＨとして配列番号７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインＶＬとして配列番号８のアミノ酸配列を含み、
ｉｉ）ＡＮＧ－２に特異的に結合する上記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインＶＨとして配列番号１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインＶＬとして配列番号１６のアミノ酸配列を含むことを特徴とする。
本発明の一態様では、本発明によるそのような二重特異性二価抗体は、
ａ）ＶＥＧＦに特異的に結合する第１の完全長抗体の重鎖および軽鎖、
ｂ）定常ドメインＣＬおよびＣＨ１が互いに置き換えられた、ＡＮＧ－２に特異的に結合する第２の完全長抗体の修飾された重鎖および修飾された軽鎖を含むことを特徴とする。
本明細書で使用される「ＶＥＧＦ」という用語は、Ｌｅｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６（１９８９）１３０６－９；Ｈｏｕｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．５（１９９１）１８０６－１８１４；Ｋｅｃｋ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６（１９８９）１３０９－１２ ａｎｄ Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（１９８９）２００１７－２４に記載されるような、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦ－Ａ）、１６５アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子（ヒトＶＥＧＦ１６５の前駆体配列のアミノ酸２７～１９１：配列番号：２４； アミノ酸１～２６は、シグナルペプチドを表す）、および関連する１２１、１８９、および２０６の血管内皮細胞増殖因子アイソフォーム、ならびにそれらの増殖因子の天然に存在する対立遺伝子およびプロセシングされた形態を指す。ＶＥＧＦは、腫瘍および眼内障害に関連する正常および異常な血管新生および新生血管形成の調節に関与している（Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１８（１９９７）４－２５；Ｂｅｒｋｍａｎ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９１（１９９３）１５３－１５９；Ｂｒｏｗｎ，Ｌ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｐａｔｈｏｌ．２６（１９９５）８６－９１；Ｂｒｏｗｎ，Ｌ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３（１９９３）４７２７－４７３５；Ｍａｔｔｅｒｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．７３（１９９６）９３１－９３４；およびＤｖｏｒａｋ，Ｈ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４６（１９９５）１０２９－１０３９）。ＶＥＧＦは、いくつかの供給源から単離されたホモ二量体糖タンパク質であり、いくつかのアイソフォームを含む。ＶＥＧＦは、内皮細胞に対して非常に特異的なマイトジェン活性を示す。ＶＥＧＦアンタゴニスト／阻害剤は、受容体ＶＥＧＦＲへのＶＥＧＦの結合を阻害する。既知のＶＥＧＦアンタゴニスト／阻害剤には、ＷＯ２０１４／００９４６５に記載される二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体が含まれる。
本明細書で使用される「ＡＮＧ－２」という用語は、例えば、Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７（１９９７）５５－６０ ａｎｄ Ｃｈｅｕｎｇ，Ａ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４８（１９９８）３８９－９１）に記載される、ヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）（あるいは、ＡＮＧＰＴ２またはＡＮＧ２と略される）（配列番号２５）を指す。アンジオポエチン－１（配列番号２６）およびアンジオポエチン－２は、血管内皮内で選択的に発現されるチロシンキナーゼのファミリーであるＴｉｅｓのリガンドとして発見された（Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０７（２０００）２４２－４８）。現在、アンジオポエチンファミリーの４つの決定的なメンバーがある。アンジオポエチン－３および－４（Ａｎｇ－３およびＡｎｇ－４）は、マウスおよびヒトにおける同じ遺伝子座の広範に分岐した対応物を表し得る（Ｋｉｍ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔ，４４３（１９９９）３５３－５６；Ｋｉｍ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４（１９９９）２６５２３－２８）。ＡＮＧ－１およびＡＮＧ－２は、組織培養実験において、それぞれアゴニストおよびアンタゴニストとして最初に同定された（ＡＮＧ－１Ｄａｖｉｓ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ８７（１９９６）１１６１－６９；ａｎｄ ｆｏｒ ＡＮＧ－２：Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７（１９９７）５５－６０を参照のこと）。既知のアンジオポエチンはすべて、主に、その受容体ＴＩＥ２（配列番号２７）に結合し、Ａｎｇ－１およびＡｎｇ－２の両方は、３ｎＭ（Ｋｄ）の親和性でＴＩＥ２に結合する（Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７（１９９７）５５－６０）。ＡＮＧ２アンタゴニスト／阻害剤は、受容体ＴＩＥ２へのＡＮＧ２の結合を阻害する。既知のＡＮＧ２アンタゴニスト／阻害剤には、ＷＯ２０１４／００９４６５に記載される二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体が含まれる。
本発明の二重特異性抗体の抗原結合部位は、抗原に対する結合部位の親和性に様々な程度で寄与する６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。３つの重鎖可変ドメインＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３）および３つの軽鎖可変ドメインＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３）がある。ＣＤＲおよびフレームワーク領域（ＦＲ）の範囲は、アミノ酸配列のコンパイルされたデータベースと比較することによって決定され、それらの領域は、配列間の変動に従って定義される。
本発明の抗体は、１つ以上の免疫グロブリンクラスのヒト起源に由来する免疫グロブリン定常領域を含み、そのような免疫グロブリンクラスには、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥクラス、ならびにＩｇＧおよびＩｇＡの場合、それらのサブクラス、特にＩｇＧ１およびＩｇＧ４が含まれる。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一のアミノ酸組成物の抗体分子の調製物を指す。
「キメラ抗体」という用語は、通常は組換えＤＮＡ技術によって調製される、ある供給源または種に由来する可変領域、すなわち結合領域、および異なる供給源または種に由来する定常領域の少なくとも一部を含む抗体を指す。
マウス可変領域およびヒト定常領域を含むキメラ抗体が好ましい。本発明に包含される「キメラ抗体」の他の好ましい形態は、特にＣ１ｑ結合および／またはＦｃ受容体（ＦｃＲ）結合に関して、本発明による特性を作り出すために、定常領域が、元々の抗体の定常領域から修飾または変更されたものである。このようなキメラ抗体は、「クラススイッチ（ｃｌａｓｓ－ｓｗｉｔｃｈｅｄ）抗体」とも称される。キメラ抗体は、免疫グロブリン可変領域をコードするＤＮＡセグメントおよび免疫グロブリン定常領域をコードするＤＮＡセグメントを含む発現された免疫グロブリン遺伝子の産物である。キメラ抗体を産生するための方法は、従来の組換えＤＮＡを含み、遺伝子トランスフェクション技術は当技術分野で周知である。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１（１９８４）６８５１－６８５５；ＵＳ ５，２０２，２３８およびＵＳ ５，２０４，２４４を参照のこと。
「ヒト化抗体」という用語は、フレームワークまたは「相補性決定領域」（ＣＤＲ）が、親免疫グロブリンと比較して、異なる特異性を有する免疫グロブリンのＣＤＲを含むように修飾された抗体を指す。好ましい実施形態では、マウスＣＤＲがヒト抗体のフレームワーク領域に接合され、「ヒト化抗体」を調製する。Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２（１９８８）３２３－３２７およびＮｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３１４（１９８５）２６８－２７０を参照のこと。特に好ましいＣＤＲは、キメラ抗体について上に示した抗原を認識する配列を表すものに対応する。本発明に包含される「ヒト化抗体」の他の形態は、特に、Ｃ１ｑ結合および／またはＦｃ受容体（ＦｃＲ）結合に関して、本発明による特性を作り出すために、定常領域が、元々の抗体の定常領域からさらに修飾または変更されたものである。
本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことを意図している。ヒト抗体は、当該技術分野において周知である（ｖａｎ Ｄｉｊｋ，Ｍ．Ａ．，ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｊ．Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５（２００１）３６８－３７４）。ヒト抗体はまた、免疫化時に、内因性免疫グロブリン産生の非存在下で完全なレパートリーまたは一連のヒト抗体を産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス）で産生することができる。そのような生殖系列変異マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子アレイの移入は、抗原チャレンジ時にヒト抗体の産生をもたらす（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０（１９９３）２５５１－２５５５；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２（１９９３）２５５－２５８；Ｂｒｕｅｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７（１９９３）３３－４０）。ヒト抗体はファージディスプレイライブラリで産生することができる（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｈ．Ｒ．，ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｇ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７（１９９２）３８１－３８８；Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２（１９９１）５８１－５９７を参照のこと）。
Ｃｏｌｅ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．およびＢｏｅｒｎｅｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．の技術はまた、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である（Ｃｏｌｅ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｉｓｓ，Ａ．Ｌ．，ｐ．７７（１９８５）；およびＢｏｅｒｎｅｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７（１９９１）８６－９５）。本発明によるキメラ抗体およびヒト化抗体について既に述べたように、本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語はまた、特にＣ１ｑ結合および／またはＦｃＲ結合に関して、例えば、「クラススイッチング」、すなわちＦｃ部分の変更または変異（例えば、ＩｇＧ１からＩｇＧ４への変異および／またはＩｇＧ１／ＩｇＧ４変異）により、本発明による特性を作り出すために定常領域で修飾されるような抗体を含む。
本明細書で使用される「組換え抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリン遺伝子または宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体についてトランスジェニックである、ＮＳ０またはＣＨＯ細胞などの宿主細胞または動物（例えば、マウス）から単離された抗体などの、組換え手段によって調製、発現、作成、または単離されたすべてのヒト抗体を含むことを意図している。このような組換え抗体は、再構成された形態の可変領域および定常領域を有する。本発明による組換え抗体は、インビボでの体細胞超変異に供されている。したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、それらに関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然では存在しないものであり得る配列である。
本明細書で使用される「可変ドメイン」（軽鎖（ＶＬ）の可変ドメイン、重鎖（ＶＨ）の可変ドメイン）は、抗体の抗原への結合に直接関与する軽鎖および重鎖の対のそれぞれを示す。
可変ヒト軽鎖および重鎖のドメインは、同じ一般構造を有し、各ドメインは、配列が広く保存され、３つの「超可変領域」（または相補性決定領域、ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク（ＦＲ）領域を含む。βシートコンフォメーションおよびＣＤＲは、βシート構造を接続するループを形成し得る。各鎖におけるＣＤＲは、フレームワーク領域によって３次元構造に保持され、他の鎖由来のＣＤＲと一緒に抗原結合部位を形成する。抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ３領域は、本発明による抗体の結合特異性／親和性において特に重要な役割を果たし、したがって、本発明のさらなる目的を提供する。
本明細書で使用される場合の「超可変領域」または「抗体の抗原結合部分」という用語は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。
超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」由来のアミノ酸残基を含む。「フレームワーク」または「ＦＲ」領域は、本明細書で定義される超可変領域残基以外のそれらの可変ドメイン領域である。したがって、抗体の軽鎖および重鎖は、Ｎ末端からＣ末端まで、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４を含む。各鎖上のＣＤＲは、このようなフレームワークアミノ酸によって分離されている。特に、重鎖のＣＤＲ３は、抗原結合に最も寄与する領域である。ＣＤＲおよびＦＲ領域は、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）の標準的な定義に従って決定される。
「完全長の抗体」という用語は、２つの「完全長の抗体重鎖」および２つの「完全長の抗体軽鎖」からなる抗体を示す。「完全長の抗体重鎖」とは、Ｎ末端からＣ末端への方向において、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常重鎖ドメイン１（ＣＨ１）、抗体ヒンジ領域（ＨＲ）、抗体重鎖定常ドメイン２（ＣＨ２）、および抗体重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）からなるポリペプチドであり、ＶＨ－ＣＨ１－ＨＲ－ＣＨ２－ＣＨ３と略記され、ならびに任意選択により、下位クラスＩｇＥの抗体の場合においては抗体重鎖定常ドメイン４（ＣＨ４）からなる。好ましくは、「完全長の抗体重鎖」とは、Ｎ末端からＣ末端への方向においてＶＨ、ＣＨ１、ＨＲ、ＣＨ２およびＣＨ３からなるポリペプチドである。「完全長の抗体軽鎖」とは、Ｎ末端からＣ末端への方向において、抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、および抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）からなるポリペプチドであり、ＶＬ－ＣＬと略記される。抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）は、κ（カッパ）またはλ（ラムダ）であり得る。２つの完全長抗体鎖は、ＣＬドメインとＣＨ１ドメインとの間の、および完全長抗体重鎖のヒンジ領域間のポリペプチド間ジスルフィド結合を介してまとまって連結される。典型的な完全長抗体の例は、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１およびＩｇＧ２）、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥのような天然の抗体である。本発明による完全長抗体は、単一の種、例えば、ヒト由来であり得るか、またはキメラ化抗体もしくはヒト化抗体であり得る。本発明による完全長抗体は、同じ抗原に特異的に結合するＶＨおよびＶＬの対によってそれぞれ形成される２つの抗原結合部位を含む。完全長抗体の重鎖または軽鎖のＣ末端は、重鎖または軽鎖のＣ末端の最後のアミノ酸を示す。上記完全長抗体の重鎖または軽鎖のＮ末端は、上記重鎖または軽鎖のＮ末端における最後のアミノ酸を示す。
本出願で使用されている「定常領域」という用語は、可変領域以外の抗体のドメインの合計を示す。定常領域は、抗原の結合に直接関与していないが、様々なエフェクター機能を示す。重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、抗体は、以下のクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭに分類され、これらのうちのいくつかは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２などのサブクラスにさらに分類され得る。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常領域は、それぞれ、α、δ、ε，γ、およびμと呼ばれる。５つの抗体クラスすべてに見られる軽鎖定常領域は、κ（カッパ）およびλ（ラムダ）と呼ばれる。
本出願で使用される用語「ヒト由来の定常領域」または「ヒト定常領域」とは、サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４のヒト抗体の定常重鎖領域、および／または定常軽鎖カッパもしくはラムダ領域を示す。かかる定常領域は当該技術分野で公知であり、例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）に記載されている（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｇ．，ａｎｄ Ｗｕ，Ｔ．Ｔ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２８（２０００）２１４－２１８；Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７２（１９７５）２７８５－２７８８も参照のこと）。位置および変異の番号付けについて本出願内で、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）によるＥＵ番号付けシステム（ＥＵインデックス）、ＭＤ（１９９１）が使用され、「ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け」と称する。
一実施形態では、本発明による二重特異性抗体は、ヒトＩｇＧ１サブクラス（ヒトＩｇＧ１サブクラスに由来する）の定常領域を有する。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）またはＣ末端グリシン（Ｇｌｙ４４６）およびＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在してもよいし、または存在しなくてもよい。
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプ／サブクラスのものであり、配列番号２３の定常重鎖ドメイン、または配列番号１７の重鎖アミノ酸配列の定常部分および配列番号１８の重鎖アミノ酸配列の定常部分を含む。一実施形態では、さらに、Ｃ末端グリシン（Ｇｌｙ４４６）が存在する。一実施形態では、さらに、Ｃ末端グリシン（Ｇｌｙ４４６）およびＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）が存在する。
本明細書で特に明記されない限り、定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２に記載されるような、ＥＵ番号付けシステム（ＫａｂａｔのＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。
一実施形態では、本発明による二重特異性抗体は、変異Ｌ２３４Ａ（Ｌｅｕ２３５Ａｌａ）、Ｌ２３５Ａ（Ｌｅｕ２３４Ａｌａ）、およびＰ３２９Ｇ（Ｐｒｏ３２９Ｇｌｙ）を有するヒトＩｇＧ１サブクラスのものである。このような抗体では、ＦｃＲ結合が低下している（特に、それらは、ＦｃＲｇａｍｍａＩ、ＦｃＲｇａｍｍａＩＩおよびＦｃＲｇａｍｍａＩＩＩへの結合を示さない）。これは、例えば、血栓症のような潜在的な副作用を低減するのに有用である（Ｍｅｙｅｒ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７（２００９）１７１－８１）。
すでに記載したＰｒｏ３２９Ａｌａ変異は、ＦｃｇａｍｍａＲＩＩＩａサンドイッチ相互作用の３分の２だけを除去するが、本発明による抗体におけるＰｒｏ３２９Ｇｌｙは、ＦｃｇａｍｍａＲＩＩＩへのＦｃ部分の結合を十分に付与する。ＦｃｇａｍｍａＲＩＩＩへの結合が、細胞死を引き起こし、癌疾患の治療に役立ち得るが、他の血管疾患または免疫疾患の抗体ベースの治療に深刻な副作用を引き起こし得る、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害）に関与するため、これは、特に有用である。したがって、変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３２９Ｇを有するＩｇＧ１サブクラス、ならびに変異Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３２９Ｇを有するＩｇＧ４サブクラスを有する本発明による抗体は、それらが両方ともＦｃＲｇａｍｍａＩ、ＦｃＲｇａｍｍａＩＩ、およびＦｃＲｇａｍｍａＩＩＩへの結合を示さないので、特に有用である。
薬剤、例えば医薬製剤または二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体の「有効量」は、所望の治療結果または予防結果を達成するために必要な投与量および期間で有効な量を指す。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗体、医薬品、または医薬製剤は、硝子体内適用、例えば、硝子体内適用より、例えば、硝子体内注入により投与される（「硝子体内」投与される）。
これは、当該技術分野で既知である標準的な手順に従って実施することができる。例えば、Ｒｉｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６（２００６）３２６６－７６； Ｒｕｓｓｅｌａｋｉｓ－Ｃａｒｎｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２５（１９９９）１９６－２０６およびＷｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．３３（１９７６）１８３－５を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本発明の治療用キットは、医薬品または医薬製剤に存在する記載される二重特異性抗体の１つ以上の用量、医薬品または医薬製剤の硝子体内注入のための適切なデバイス、ならびに好適な対象および注入を行うためのプロトコルを詳述した説明書を含むことができる。
これらの実施形態では、医薬品または医薬製剤は、典型的には、硝子体内注入により、治療を必要とする対象に投与される。これは、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って実施することができる。例えば、Ｒｉｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６（２００６）３２６６－７６；Ｒｕｓｓｅｌａｋｉｓ－Ｃａｒｎｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２５（１９９９）１９６－２０６およびＷｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．３３（１９７６）１８３－５を参照のこと。
選択された投与経路に関係なく、本明細書に記載の二重特異性抗体は、当業者に既知の従来の方法によって、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
一実施形態は、抗体が、ソフトウェアツールの決定に従って投与される、先行する請求項のいずれか１つに記載の眼科の血管疾患の治療に使用するための治療方法または二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）である。
別の実施形態は、ｎＡＭＤに罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であり、該方法は、
コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、ならび任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて、投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
ｎＡＭＤ、ＤＭＥ、またはＲＶＯに続発する黄斑浮腫などの様々な眼科の血管疾患について本明細書に記載される基準に基づいて、投与間隔からＰＴＩを生成することと、を含む。
別の実施形態は、そのような方法の使用／実施のためのコンピュータデバイス／コンピューティングシステムである。
Figure 2022534351000002
以下に、本発明の実施形態を列挙する。
１．新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）から選択される眼科の血管疾患の治療、または血管新生ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）および糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療において使用するための、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体（または二重特異性抗体を含む医薬品もしくは医薬製剤、または医薬品の調製における使用のための二重特異性抗体）であって、治療が、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）を含む、二重特異性抗体。
２．新生血管加齢黄斑変性症（ｎＡＭＤ）の治療、またはｎＡＭＤに罹患している患者の治療に使用するための、実施形態１に記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
３．治療が、個別化された治療間隔を含み、
ａ）患者は、最初に、４回、４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体で治療され、
ｂ）２０週目および２４週目に疾患活動性が評価され、疾患活動性は、以下の基準：
ｉ）２０週目の評価の場合は１２週目および１６週目であり、２４週目の評価の場合は１６週目および２０週目である、前の２回のスケジュールされた訪問での平均中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）値と比較して、ＣＳＴの５０μｍを超える増加があること、または
ｉｉ）前の２回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最低ＣＳＴ値と比較して、７５μｍ以上のＣＳＴの増加があること、
ｉｉｉ）ｎＡＭＤ疾患活動性に起因して、前の２回のスケジュールされた訪問での平均最良矯正視力（ＢＣＶＡ）値と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
ｉｖ）ｎＡＭＤ疾患活動性に起因して、前の２回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最高ＢＣＶＡ値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、または
ｖ）ｎＡＭＤ活動性に起因する、新しい黄斑出血の存在、のうちの１つが満たされた場合に決定され、
ｃ）次いで、患者
ｉ）２０週目に疾患活動性基準を満たす患者は、２０週目以降Ｑ８Ｗ投与間隔で治療され（２０週目に最初のＱ８Ｗ投与）、
ｉｉ）２４週目に疾患活動性基準を満たす患者は、２４週目以降Ｑ１２Ｗ投与間隔で治療され（２４週目に最初のＱ１２Ｗ投与）、
ｉｉｉ）２０週目および２４週目に疾患活動性基準を満たさない患者は、２８週目以降Ｑ１６Ｗ投与間隔で治療される（２８週目に最初のＱ１６Ｗ投与）、実施形態２に記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
４．個別化された治療間隔は、６０週目の後に延長、短縮、または維持され、
ａ）以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、（最大Ｑ１６Ｗまで）４週間延長され、
ｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したＣＳＴであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、ＣＳＴの変化が３０μｍ未満であり、かつ、ＣＳＴが５０μｍ以上増加しないこととして定義される、安定したＣＳＴ、
ｉｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少がないこと、
ｉｉｉ）新たな黄斑出血がないこと、
ｂ）
以下の基準のうちの１つが満たされた場合、間隔は、（最小Ｑ８Ｗに）４週間短縮され、
または
以下の基準のうちの２つ以上が満たされる場合、もしくは１つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、８週間間隔に短縮される、
ｉ）最後の２回の投与訪問からの平均と比較して、５０μｍ以上のＣＳＴの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、７５μｍ以上の増加があること、
ｉｉ）最後の２回の投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
ｉｉｉ）新しい黄斑出血があること、
実施形態３に記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
５．糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の治療またはＤＭＥに罹患している患者の治療に使用するための、実施形態１に記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
６．治療が、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）を含み、
ａ）中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）が、（１２週目以降に測定される）予め定義された参照ＣＳＴ閾値（Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓスペクトルドメイン－中心サブフィールド厚ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３２５μｍ、またはＣｉｒｒｕｓ ＳＤ－ＯＣＴもしくはＴｏｐｃｏｎ ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３１５μｍ）を満たすまで、患者は、４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体により最初に治療され、
ｂ）次いで、投与間隔が４週間増加されて、初期Ｑ８Ｗ投与間隔とし、
ｃ）この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較したＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の相対的変化に基づく投与訪問時に行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
ｉ）
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間延長され、
ｉｉ）
－ＣＳＴが１０％超減少した場合、または
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、８週間短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）は、初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値であり、参照ＣＳＴは、２回の連続した投与訪問についてＣＳＴが前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られる値が３０μｍ以内である場合、後の訪問で得られるＣＳＴ値が新しい参照ＣＳＴとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）は、任意の以前の投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均である、実施形態５に記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
７．投与間隔が、最大１６週ごと（Ｑ１６Ｗ）および最小Ｑ４Ｗに４週間の増分で調整され得る、実施形態６に記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
８．網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、もしくは分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患の治療、または網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、もしくは分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療に使用するための、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体であって、治療が、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）を含み、
ａ）患者は、最初に、１日目～２０週目まで４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体で治療され、
ｂ）２４週目から、中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）が予め定義された参照ＣＳＴ閾値（Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓスペクトルドメイン－中心サブフィールド厚ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３２５μｍ、またはＣｉｒｒｕｓ ＳＤ－ＯＣＴもしくはＴｏｐｃｏｎ ＳＤ－ＯＣＴの場合は３１５μｍ）を満たすまで（２４週目以降に測定される）、患者は、Ｑ４Ｗの頻度で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体を受け、
ｃ）この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較したＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の相対的変化に基づく投与訪問時に行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
ｉ）
ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間延長され、または
ｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％以下減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合：
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）
ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、Ｑ４Ｗに短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）は、初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値であり、参照ＣＳＴは、２回の連続した投与訪問についてＣＳＴが前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られる値が３０μｍ以内である場合、後の訪問で得られるＣＳＴ値が新しい参照ＣＳＴとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）は、任意の以前の投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均である、二重特異性抗体。
９．投与間隔が、最大１６週ごと（Ｑ１６Ｗ）および最小Ｑ４Ｗに調整され得る、実施形態８に記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
１０．ヒトＶＥＧＦおよびヒトＡＮＧ２に結合する二重特異性抗体が、ヒトＶＥＧＦに特異的に結合する第１の抗原結合部位およびヒトＡＮＧ－２に特異的に結合する第２の抗原結合部位を含む、二重特異性二価抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体であり、
ｉ）ＶＥＧＦに特異的に結合する上記第１の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号１のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号２のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号３のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号４のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号５のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号６のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
ｉｉ）ＡＮＧ－２に特異的に結合する上記第２の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号９のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号１０のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号１１のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号１２のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号１３のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号１４のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
ｉｉｉ）二重特異性抗体は、変異Ｉ２５３Ａ、Ｈ３１０Ａ、およびＨ４３５Ａ、ならびに変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３２９Ｇ（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）を含む、ヒトＩｇＧ１サブクラスの定常重鎖領域を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
１１．
ｉ）ＶＥＧＦに特異的に結合する上記第１の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインＶＨとして配列番号７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインＶＬとして配列番号８のアミノ酸配列を含み、
ｉｉ）ＡＮＧ－２に特異的に結合する上記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインＶＨとして配列番号１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインＶＬとして配列番号１６のアミノ酸配列を含む、実施形態１０に記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
１２．ヒトＶＥＧＦおよびヒトＡＮＧ２に結合する二重特異性抗体が、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬または製剤）。
１３．二重特異性抗体が、ファリシマブである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
１４．二重特異性抗体が、（各治療において）約５～７ｍｇの用量で投与される、実施形態１０～１３のいずれか１つに記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
１５．二重特異性抗体が、（各治療において）約６ｍｇの用量で投与される、実施形態８～１３のいずれか１つに記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
１６．二重特異性抗体が、約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で投与される、実施形態１４または１５に記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
１７．眼科の血管疾患に罹患している患者が、以前に抗ＶＥＧＦ治療で治療されていない、先行する実施形態のいずれか１つに記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
１８．眼科の血管疾患に罹患している患者が、以前に抗ＶＥＧＦ治療で治療されている、先行する実施形態のいずれか１つに記載の（使用のための）二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
１９．抗体が、ソフトウェアツールの決定に従って投与される、先行する実施形態のいずれか１つによる使用のための二重特異性抗体（医薬品または医薬製剤）。
２０．ｎＡＭＤに罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、該方法は、
コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）、ならびに任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
投与間隔からＰＴＩを生じさせることと、を含み、
ａ）以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、（最大Ｑ１６Ｗまで）４週間延長され、
ｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したＣＳＴであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、ＣＳＴの変化が３０μｍ未満であり、かつ、ＣＳＴが５０μｍ以上増加しないこととして定義される、安定したＣＳＴ、
ｉｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少がないこと、
ｉｉｉ）新たな黄斑出血がないこと、
ｂ）
以下の基準のうちの１つが満たされた場合、間隔は、（最小Ｑ８Ｗに）４週間短縮され、
または
以下の基準のうちの２つ以上が満たされる場合、もしくは１つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、８週間間隔に短縮される、
ｉ）最後の２回の投与訪問からの平均と比較して、５０μｍ以上のＣＳＴの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、７５μｍ以上の増加があること、
ｉｉ）最後の２回の投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
ｉｉｉ）新しい黄斑出血があること、方法。
２１．ＤＭＥに罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、該方法は、
コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
投与間隔からＰＴＩを生じさせることと、を含み、
ｉ）
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間延長され、
ｉｉ）
－ＣＳＴが１０％超減少した場合、または
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、８週間短縮される、方法。
２２．網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、もしくは分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、該方法は、
コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
投与間隔からＰＴＩを生じさせることと、を含み、
ｉ）
ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔が、４週間延長され、または
ｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、または
ＣＳＴ値が１０％以下減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、
ｉｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合：
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、または
ＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）
ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、Ｑ４Ｗに短縮される、方法。
２３．
コンピューティングシステムにおいて、更新された患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、更新された患者データに基づいて投与間隔を継続的に更新または維持することと、
更新または維持された投与間隔に基づいて、視覚化、ユーザーインターフェース、または通知を生成することと、をさらに含む、実施形態２０、２１または２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．（ｎＡＭＤの治療のための）個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムは、
コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）、ならびに任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によってＰＴＩを生成し、
ａ）以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、（最大Ｑ１６Ｗまで）４週間延長され、
ｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したＣＳＴであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、ＣＳＴの変化が３０μｍ未満であり、かつ、ＣＳＴが５０μｍ以上増加しないこととして定義される、安定したＣＳＴ、
ｉｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少がないこと、
ｉｉｉ）新しい黄斑出血がないこと、
ｂ）
以下の基準のうちの１つが満たされた場合、間隔は、（最小Ｑ８Ｗに）４週間短縮され、
または
以下の基準のうちの２つ以上が満たされる場合、もしくは１つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、８週間間隔に短縮される、
ｉ）最後の２回の投与訪問からの平均と比較して、５０μｍ以上のＣＳＴの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、７５μｍ以上の増加があること、
ｉｉ）最後の２回の投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
ｉｉｉ）新しい黄斑出血があること、使用。
２５．（ＤＭＥの治療のための）個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムは、
患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によってＰＴＩを生成し、
ｉ）
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間延長され、
ｉｉ）
－ＣＳＴが１０％超減少した場合、または
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、８週間短縮される、使用。
２６．（網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫の治療のための）個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムは、
患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によってＰＴＩを生成し、
ｉ）
ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔が、４週間延長され、または
ｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、または
ＣＳＴ値が１０％以下減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、
ｉｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合：
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、または
ＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）
ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、Ｑ４Ｗに短縮される、使用。
以下に、本発明の実施形態を列挙する。
１．新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者を治療する方法であって、有効量の、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体を患者に投与することを含み、治療は、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）を含む、方法。
２．眼科の血管疾患が、新生血管加齢黄斑変性症（ｎＡＭＤ）である、実施形態１に記載の方法。
３．治療が、個別化された治療間隔を含み、
ａ）患者は、最初に、４回、４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体で治療され、
ｂ）２０週目および２４週目に疾患活動性が評価され、疾患活動性は、以下の基準：
ｉ）２０週目の評価の場合は１２週目および１６週目であり、２４週目の評価の場合は１６週目および２０週目である、前の２回のスケジュールされた訪問の平均中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）値と比較して、ＣＳＴの５０μｍを超える増加があること、または
ｉｉ）前の２回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最低ＣＳＴ値と比較して、７５μｍ以上のＣＳＴの増加があること、
ｉｉｉ）ｎＡＭＤ疾患活動性に起因して、前の２回のスケジュールされた訪問での平均ＢＣＶＡ値と比較して、５文字以上の最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の減少があること、
ｉｖ）ｎＡＭＤ疾患活動性に起因して、前の２回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最高ＢＣＶＡ値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、または
ｖ）ｎＡＭＤ活動性に起因する、新しい黄斑出血の存在、
ｃ）次いで、患者
ｉ）２０週目に疾患活動性基準を満たす患者は、２０週目以降Ｑ８Ｗ投与間隔で治療され（２０週目に最初のＱ８Ｗ投与を行う）、
ｉｉ）２４週目に疾患活動性基準を満たす患者は、２４週目以降Ｑ１２Ｗ投与間隔で治療され（２４週目に最初のＱ１２Ｗを行う）、
ｉｉｉ）２０週目および２４週目に疾患活動性基準を満たさない患者は、２８週目以降Ｑ１６Ｗ投与間隔で治療される（２８週目に最初のＱ１６Ｗを行う）、実施形態２に記載の方法。
４．個別化された治療間隔が、６０週目の後に延長、短縮、または維持され、
ａ）以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、（最大Ｑ１６Ｗまで）４週間延長され、
ｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したＣＳＴであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、ＣＳＴの変化が３０μｍ未満であり、かつ、ＣＳＴが５０μｍ以上増加しないこととして定義される、安定したＣＳＴ、
ｉｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少がないこと、
ｉｉｉ）新たな黄斑出血がないこと、
ｂ）
以下の基準のうちの１つが満たされた場合、間隔は、（最小Ｑ８Ｗに）４週間短縮され、
または
以下の基準のうちの２つ以上が満たされる場合、もしくは１つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、８週間間隔に短縮される、
ｉ）最後の２回の投与訪問からの平均と比較して、５０μｍ以上のＣＳＴの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して７５μｍ以上の増加があること、
ｉｉ）最後の２回の投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
ｉｉｉ）新しい黄斑出血があること、
実施形態３に記載の方法。
５．糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の治療またはＤＭＥに罹患している患者の治療に使用するための、実施形態１に記載の方法。
６．治療が、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）を含み、
ａ）中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）が、（１２週目以降に測定される）予め定義された参照ＣＳＴ閾値（Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓスペクトルドメイン－中心サブフィールド厚ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３２５μｍ、またはＣｉｒｒｕｓ ＳＤ－ＯＣＴもしくはＴｏｐｃｏｎ ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３１５μｍ）を満たすまで、患者は、４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体により最初に治療され、
ｂ）次いで、投与間隔が４週間増加されて、初期Ｑ８Ｗ投与間隔とし、
ｃ）この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較したＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の相対的変化に基づく投与訪問時に行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
ｉ）
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間延長され、
ｉｉ）
－ＣＳＴが１０％超減少した場合、または
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、８週間短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）は、初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値であり、参照ＣＳＴは、２回の連続した投与訪問についてＣＳＴが前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られる値が３０μｍ以内である場合、後の訪問で得られるＣＳＴ値が新しい参照ＣＳＴとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）は、任意の以前の投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均である、実施形態５に記載の方法。
７．投与間隔が、最大１６週ごと（Ｑ１６Ｗ）および最小Ｑ４Ｗに４週間の増分で調整され得る、実施形態６に記載の方法。
８．網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者を治療する方法であって、該方法は、有効量の、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体を患者に投与することを含み、治療は、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）を含み、
ａ）患者は、最初に、１日目～２０週目まで４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体で治療され、
ｂ）２４週目から、患者は、中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）が予め定義された参照ＣＳＴ閾値（Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓスペクトルドメイン－中心サブフィールド厚ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３２５μｍ、またはＣｉｒｒｕｓ ＳＤ－ＯＣＴもしくはＴｏｐｃｏｎ ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３１５μｍ）を満たすまで（２４週目以降に測定される）、Ｑ４Ｗの頻度で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体を受け、
ｃ）この時点以降、投与間隔は、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較したＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の相対的変化に基づく投与訪問時に行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間延長され、または
ｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％以下減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合：
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）
ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、Ｑ４Ｗに短縮され、
それぞれの参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）は、初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値であり、参照ＣＳＴは、２回の連続した投与訪問についてＣＳＴが前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られる値が３０μｍ以内である場合、後の訪問で得られるＣＳＴ値が新しい参照ＣＳＴとして機能するように調整され、
参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）は、任意の以前の投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均である、方法。
９．投与間隔が、最大１６週ごと（Ｑ１６Ｗ）および最小Ｑ４Ｗに調整され得る、実施形態８に記載の方法。
１０．ヒトＶＥＧＦおよびヒトＡＮＧ２に結合する二重特異性抗体が、ヒトＶＥＧＦに特異的に結合する第１の抗原結合部位およびヒトＡＮＧ－２に特異的に結合する第２の抗原結合部位を含む、二重特異性二価抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体であり、
ｉ）ＶＥＧＦに特異的に結合する上記第１の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号１のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号２のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号３のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号４のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号５のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号６のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
ｉｉ）ＡＮＧ－２に特異的に結合する上記第２の抗原結合部位は、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号９のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号１０のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号１１のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号１２のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号１３のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号１４のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
ｉｉｉ）二重特異性抗体は、変異Ｉ２５３Ａ、Ｈ３１０Ａ、およびＨ４３５Ａ、ならびに変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３２９Ｇ（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）を含む、ヒトＩｇＧ１サブクラスの定常重鎖領域を含む、実施形態１～９のいずれか一つに記載の方法。
１１．
ｉ）ＶＥＧＦに特異的に結合する上記第１の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインＶＨとして配列番号７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインＶＬとして配列番号８のアミノ酸配列を含み、
ｉｉ）ＡＮＧ－２に特異的に結合する上記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインＶＨとして配列番号１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインＶＬとして配列番号１６のアミノ酸配列を含む、実施形態１０に記載の方法。
１２．ヒトＶＥＧＦおよびヒトＡＮＧ２に結合する二重特異性抗体が、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１３．二重特異性抗体が、ファリシマブである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１４．二重特異性抗体が、（各治療において）約５～７ｍｇの用量で投与される、実施形態１０～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．二重特異性抗体が、（各治療において）約６ｍｇの用量で投与される、実施形態１０～１３のいずれか１つに記載の方法。
１６．二重特異性抗体が、約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で投与される、実施形態１４または１５に記載の方法。
１７．眼科の血管疾患に罹患している患者が、以前に抗ＶＥＧＦ治療で治療されていない、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１８．眼科の血管疾患に罹患している患者が、以前に抗ＶＥＧＦ治療で治療されている、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１９．抗体が、ソフトウェアツールの決定に従って投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２０．ｎＡＭＤに罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、該方法が、
コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）、ならびに任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
投与間隔からＰＴＩを生じさせることと、を含み、
ａ）以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、（最大Ｑ１６Ｗまで）４週間延長され、
ｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したＣＳＴであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、ＣＳＴの変化が３０μｍ未満であり、かつ、ＣＳＴが５０μｍ以上増加しないこととして定義される、安定したＣＳＴ、
ｉｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少がないこと、
ｉｉｉ）新しい黄斑出血がないこと、
ｂ）
以下の基準のうちの１つが満たされた場合、間隔は、（最小Ｑ８Ｗに）４週間短縮され、
または
以下の基準のうちの２つ以上が満たされる場合、もしくは１つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、８週間間隔に短縮される、方法：
ｉ）最後の２回の投与訪問からの平均と比較して、５０μｍ以上のＣＳＴの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、７５μｍ以上の増加があること、
ｉｉ）最後の２回の投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
ｉｉｉ）新しい黄斑出血があること。
２１．ＤＭＥに罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、該方法は、
コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
投与間隔からＰＴＩを生じさせることと、を含み、
ｉ）
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間延長され、
ｉｉ）
－ＣＳＴが１０％超減少した場合、または
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、８週間短縮される、方法。
２２．網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、該方法は、
コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
投与間隔からＰＴＩを生じさせることと、を含み、
ｉ）
ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔が、４週間延長され、または
ｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、または
ＣＳＴ値が１０％以下低下し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの低下がある場合、または
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合：
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、または
ＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）
ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、Ｑ４Ｗに短縮される、方法。
２３．
コンピューティングシステムにおいて、更新された患者データを受信することと、
コンピューティングシステムを使用して、更新された患者データに基づいて投与間隔を継続的に更新または維持することと、
更新または維持された投与間隔に基づいて、視覚化、ユーザーインターフェース、または通知を生成することと、をさらに含む、実施形態２０、２１または２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．（ｎＡＭＤの治療のための）個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムは、
コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）、ならびに任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によってＰＴＩを生成し、
ａ）以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔は、（最大Ｑ１６Ｗまで）４週間延長され、
ｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したＣＳＴであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、ＣＳＴの変化が３０μｍ未満であり、かつ、ＣＳＴが５０μｍ以上増加しないこととして定義される、安定したＣＳＴ、
ｉｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少がないこと、
ｉｉｉ）新しい黄斑出血がないこと、
ｂ）
以下の基準のうちの１つが満たされた場合、間隔は、（最小Ｑ８Ｗに）４週間短縮され、
または
以下の基準のうちの２つ以上が満たされる場合、もしくは１つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔は、８週間間隔に短縮される、
ｉ）最後の２回の投与訪問からの平均と比較して、５０μｍ以上のＣＳＴの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、７５μｍ以上の増加があること、
ｉｉ）最後の２回の投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
ｉｉｉ）新しい黄斑出血があること、使用。
２５．（ＤＭＥの治療のための）個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムは、
患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によってＰＴＩを生成し、
ｉ）
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間延長され、
ｉｉ）
－ＣＳＴが１０％超減少した場合、または
－ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
－ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、８週間短縮される、使用。
２６．（網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫の治療のための）個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムは、
患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、
それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によってＰＴＩを生成し、
ｉ）
ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、４週間延長され、または
ｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％以下減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は、維持され、
ｉｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合：
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、もしくは
ＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、４週間短縮され、
ｉｖ）
ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、Ｑ４Ｗに短縮される、使用。
ヒトＶＥＧＦおよびヒトＡＮＧ２に結合する二重特異性抗体による血管眼疾患に罹患している患者の治療
実施例１：
個別化された治療間隔を使用した新生血管加齢黄斑変性症（ｎＡＭＤ）に罹患している患者の治療の有効性および持続期間
特に、治療経験のないｎＡＭＤ患者に１２週間および１６週間の間隔で投与されたＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）の有効性を調査するための初期の第ＩＩ相の５２週間の研究で、関与したすべての患者に対してより長い持続期間（可能性として再治療までのより長い時間）が見られた。３つの群を研究した：
－Ａ群（Ｑ１２Ｗ）：最大１２週目まで４週ごとに６ｍｇ ＲＯ６８６７４６１硝子体内（ＩＶＴ）（４回の注入）、続いて最大４８週目まで１２週ごとに６ｍｇ ＲＯ６８６７４６１ ＩＶＴ（２４、３６、および４８週目に注入；３回の注入）……………………………………
－Ｂ群（Ｑ１６Ｗ）：最大１２週目まで４週ごとに６ｍｇ ＲＯ６８６７４６１ ＩＶＴ（４回の注入）、続いて最大４８週目まで１６週ごとに６ｍｇ ＲＯ６８６７４６１ ＩＶＴ（２８週目および４４週目までの注入；２回の注入）……… ……………………………………。
－Ｃ群（対照薬群）：０．５ ｍｇのラニビズマブＩＶＴを４週ごとに４８週間（１３回の注入）片方の眼のみを研究用眼として選択する。
ＢＣＶＡに関する結果を図５に示す。図５は、１２週間および１６週間の間隔での二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）および４週間間隔のラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（（０．３ｍｇの用量で硝子体内投与））を比較した、新生血管加齢黄斑変性症（ｎＡＭＤ）患者のベースラインからのＢＣＶＡ向上を示している。
フォローアップ第ＩＩＩ相研究が開始され、最大１６週間間隔で（特定の個別化された治療間隔（ＰＴＩ）スケジュールで）投与された６ｍｇ用量のファリシマブの有効性、安全性、持続期間、および薬物動態を、ｎＡＭＤとして既知であるＡＭＤに続発するＣＮＶを有する患者において、アフリベルセプト単剤療法Ｑ８Ｗと比較して評価した。
ファリシマブを約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で投与する。
研究の具体的な目的および対応エンドポイントは、表１に概要説明される。
Figure 2022534351000003
Figure 2022534351000004
Figure 2022534351000005
新生血管加齢黄斑変性症（ｎＡＭＤ）（加齢黄斑変性症（ウェットＡＭＤ）とも呼ばれる）に罹患している患者は、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含むヒトＶＥＧＦおよびヒトＡＮＧ２に結合する二重特異性抗体（この抗体ＶＥＧＦａｎｇ２－００１６およびその産生は、参照により組み込まれるＷＯ２０１４／００９４６５にも詳細に記載されている）で治療される。本明細書におけるこの二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体の呼称は、ＲＯ６８６７４６１もしくはＲＧ７７１６もしくはＶＥＧＦａｎｇ２－００１６またはファリシマブである。治療における陽性対照薬として、例えば、アフリベルセプトを使用する。患者には、抗ＶＥＧＦ治療経験のない患者（例えば、アフリベルセプトおよび／またはラニビズマブおよび／または他の抗ＶＥＧＦ治療による抗ＶＥＧＦ治療で以前に治療されていない））が含まれる。６ｍｇ用量の硝子体内（ＩＶＴ）投与のためのＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）の無菌の無色から茶色がかった防腐剤を含まない溶液のバイアルを使用する。
研究設計
これは、治療経験のないｎＡＭＤを有する患者に最大１６週間間隔で投与されたファリシマブの有効性、安全性、持続期間、および薬物動態を調査するための、多施設共同、ランダム化、陽性対照薬、二重盲検、並行群間、１１２週間の研究である。
全体では約６４０人の患者が登録され、２つの治療群のうちの１つに１：１の比率でランダム化される。
Ａ群（最大Ｑ１６Ｗのファリシマブ）（ｎ＝３２０）：Ａ群にランダム化された患者は、最大１２週目まで６ｍｇのＩＶＴファリシマブＱ４Ｗを投与される（４回の注入）。２０週目に、プロトコルで定義された疾患活動性評価では、活動性疾患を有するＡ群の患者（基準については以下を参照）がその訪問時に治療され、ファリシマブのＱ８Ｗ投与レジメンを継続する必要がある。２４週目の第２のプロトコルで定義された疾患活動性評価では、活動性疾患を有するＡ群の患者（２０週目に活動性疾患を有する患者を除外し、したがって、ファリシマブのＱ８Ｗ投与レジメンを受けている）がその訪問時に治療され、ファリシマブのＱ１２Ｗ投与レジメンを継続する必要がある。２０週目および２４週目にプロトコルで定義された基準に従って活動性疾患を有しないファリシマブを受ける患者は、ファリシマブのＱ１６Ｗ投与レジメンで治療される。患者は、２０週目および２４週目に行う疾患活動性評価に従って、６０週目まで、８週目、１２週、または１６週ごとに固定レジメンでファリシマブの投与を継続する。６０週目以降（Ａ群のすべての患者が、ファリシマブを受けることをスケジュールされている場合）、Ａ群のすべての患者は、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）投与レジメン（ＰＴＩ投与基準については表２を参照）に従って最大１０８週まで治療される。
Ｂ群 （対照薬群）（Ｑ８Ｗ）：Ｂ群にランダム化された患者は、最大８週目まで２ｍｇのＩＶＴアフリベルセプトＱ４Ｗ（３回の注入）を受け、続いて最大１０８週目まで２ｍｇのＩＶＴアフリベルセプトＱ８Ｗを受ける。
両方の治療群の患者は、研究期間全体（１１２週間）にわたってＱ４Ｗのスケジュールされた研究訪問を完了する。偽処置は、治療群間の盲検を維持するために、研究治療投与せずに、研究訪問時に両方の治療群の患者に投与される。
図１は、研究設計の概要を示している。
ａ２０週目および２４週目に、患者は、疾患活動性評価を受ける。これらの時点で、疾患活動性の解剖学的または機能的兆候を有する患者は、Ｑ１６Ｗ投与ではなく、Ｑ８ＷまたはＱ１２Ｗ投与をそれぞれ受ける。
ｂ主要エンドポイントは、４０週目、４４週目、および４８週目での平均に基づく、ＢＣＶＡのベースラインからの変化（４メートルの開始距離でのＥＴＤＲＳ視力表で評価される）である。
ｃ６０週目以降（Ａ群のすべての患者が、ファリシマブを受けることをスケジュールされている場合）、Ａ群の患者は、ＰＴＩ投与レジメン（Ｑ８ＷとＱ１６Ｗとの間）に従って治療される。
ＢＣＶＡ＝最良矯正視力、ＥＴＤＲＳ＝早期治療糖尿病性網膜症研究、ＩＶＴ＝硝子体内、ＰＴＩ＝個別化された治療間隔、Ｑ８Ｗ＝８週ごと、Ｑ１２Ｗ＝１２週ごと、Ｑ１６Ｗ＝１６週ごと、Ｗ＝週。
片方の眼のみを研究用眼として割り当てる。両方の眼が（包含および除外基準に従って）適格であるとみなされる場合、スクリーニングで評価された、より悪いＢＣＶＡを有する眼が研究用眼として選択される（医学的理由に基づかなければ、調査者は、他方の眼が研究における治療により適切であるとみなす）。
研究の盲検要件を満たすために、サイトごとに最低２人の調査者がいる。少なくとも１人の調査者が、各患者の治療割り当てに盲検化され、眼の評価を評価する評価医として指定される。少なくとも１人の他の調査員が非盲検化され、研究治療を行う。
研究は、最長２８日（－２８日目～－１日目）のスクリーニング期間および約１０８週間の治療期間で構成され、続いて１１２週目（最後の研究治療投与から少なくとも２８日後）に最後の研究訪問が行われる。
２０週目および２４週目の疾病活動基準
以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合、２０週目および２４週目で活動性疾患の決定を行う：
・前の２回のスケジュールされた訪問（第２０週目の評価では１２週目および１６週目、ならびに第２４週目の評価では１６週目および第２０週目）にわたり平均ＣＳＴ値と比較して、５０μｍを超えるＣＳＴの増加、または
・前の２回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最低ＣＳＴ値と比較して、７５μｍ以上のＣＳＴの増加、または
・ｎＡＭＤ疾患活動性（調査者によって決定される）に起因して、前の２回のスケジュールされた訪問にわたり平均ＢＣＶＡ値と比較して、５文字以上のＢＣＶＡ減少、または
・ｎＡＭＤ疾患活動性（調査者によって決定される）に起因して、前の２回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最高ＢＣＶＡ値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少、または
・ｎＡＭＤ活動に起因して、新しい黄斑出血の存在（調査者によって決定される）。
２４週目での追加の考慮事項：２４週目に上記の基準を満たさないが調査者の意見では治療が必要である有意なｎＡＭＤ疾患活動性がある場合、Ａ群にランダム化された患者は、２４週目に６ｍｇのファリシマブを受け、１２週間毎週の治療を繰り返し受けることを継続する。２０週目に疾患活動性基準を満たすＡ群にランダム化された患者は、Ｑ８Ｗ投与スケジュールのままであり、２４週目には治療を受けない。Ｂ群にランダム化された患者は、Ｑ８Ｗ投与スケジュールを維持し、２４週目にアフリベルセプトを受ける。
個別化された治療間隔（ＰＴＩ）疾患活動性基準
Ａ群のすべての患者がファリシマブを受けることをスケジュールされている６０週目に開始して、Ａ群の患者のための研究薬投与間隔は、研究薬物投与訪問時に行われた評価に基づいて延長される。Ａ群（およびそれぞれのアルゴリズム）のＰＴＩレジメン相中の研究薬投与間隔の決定を表２に示す。決定は、患者が薬を受けた訪問からのデータに基づいて行われる。患者は、ファリシマブによる治療を受けていない場合、研究訪問時に偽処置を受ける。
Figure 2022534351000006
上記の表２で概説したように、個別化された薬物治療間隔決定のアルゴリズムは、それぞれ参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較したＣＳＴの相対的変化およびＢＣＶＡの相絶対的変化、さらに、新しい黄斑出血の評価／発見に基づく。
アルゴリズムは、コンピューティングシステムまたはデバイスによって実施され得る。そのようなコンピューティングシステムまたはデバイスは、ウェブインターフェース、モバイルアプリ、ソフトウェアプログラム、または任意の臨床決定支援ツールを含み得る。例えば、患者のＣＳＴおよびＢＣＶＡスコアは、個別化された投与間隔ソフトウェアツールのＷｅｂインターフェースにアップロードし得る。
アップロードされたＣＳＴとＢＶＣＡを使用して、ツールは、以下の投与のタイミングを自動的に計算して出力し得る。ツールは、投与スケジュールまたは通知をさらに提供し、所与の患者の投与間隔変化の視覚化を監視および生成し、患者群の投与間隔変化の視覚化を生成し、受信したＣＳＴおよびＢＣＶＡデータを集約して傾向を決定し、またはそれらの組み合わせを提供し得る。
投与スケジュールまたは通知は、スケジュールされた投与訪問のカレンダー日付の表示、および臨床医または患者に近づいている投与訪問を通知するカレンダーアラートを含み得る。投与間隔変化の視覚化には、例えば、表２の概略図の表示が含まれ得る。ある場合では、患者の投与間隔調整が１つの色で示され、患者の直前の投与間隔調整が別の色で示され得る。
説明のために、患者は最初に間隔を４週間延長し、次いで個別化された治療間隔を維持し得る。ツールは、表２の回路図の「間隔が維持される」領域を緑色で示し、「間隔が４週間延長される」ことを黄色で示すことにより、患者の個別化された間隔の進行を視覚化することができる。緑は、患者の最新の間隔計算を反映し、黄色は、患者の直前の間隔計算の結果を示し得る。この視覚化により、ツールのユーザーは、患者の疾患の進行が改善しているが、治療間隔がさらに延長されるほど改善していないことを素早く確認し得る。
ツールは、患者および投与スケジュールのデータをさらに集約し、集約されたデータの視覚化を生成し得る。このようなデータ分析には、前述の色分けの例と同様に、１人の患者の投与変更の視覚化が含まれ得る。あるいは、視覚化により、患者群にわたる投与調整が示され得る。例えば、ある視覚化では、どの患者が延長された間隔を有し、どの患者が短縮された間隔を有するかを示し得る。
この視覚化は、患者の年齢、以前の治療、病状、投与された抗体、臨床試験群などの様々な特徴によって編成し得る。ツールはまた、患者のＣＳＴおよびＢＣＶＡデータから視覚化を集約および作成し得る。視覚化により、データにおける傾向が示され、縦断的分析が容易化または生成され得る。これらの視覚化には、アラート、プロット、分析ワークフローインターフェース、または任意のグラフィカルインターフェースが含まれ得る。
ツールは、眼の評価および画像に応答して、またはそれらと一緒に、投与スケジュールの出力または視覚化を生成し得る。一実施形態では、ツールは、患者のＣＳＴまたはＢＶＣＡを直接計算し得る。ＣＳＴの場合、ツールは眼球画像を受信または直接キャプチャーする。ツールはさらに、画像セグメンテーション、画像認識、または機械学習技術を使用して、眼の画像からＣＳＴを計算し得る。ＢＣＶＡの場合、ツールは、眼の評価を仮想的に行い、ユーザーインターフェースまたは視線追跡メカニズムにより患者のユーザー入力を促進および収集し得る。あるいは、ツールは、眼の評価データを受信、保存、および追跡し得る。このようにして、ツールは、各患者の疾患の進行を追跡し、それに応じて投与スケジュールを調整し得る。
本実施形態は、ｎＡＭＤに罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、投与間隔からＰＴＩを生じさせることと、を含む、方法を含み得る。以下のすべての基準が満たされる場合、例示的な投与間隔は、（最大Ｑ１６Ｗまで）４週間延長される：ｉ）安定性が、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して３０μｍ未満のＣＳＴおよび５０μｍ以上のＣＳＴの増加なしとの変化として定義される場合、最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較してＣＳＴが安定していること、ｉｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、ＢＣＶＡにおいて５文字以上の減少がなく、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して１０文字以上のＢＣＶＡの減少がないこと、ｉｉｉ）新たな黄斑出血がないこと。
以下の基準のうちの１つが満たされる場合、例示的な投与間隔は、（最小Ｑ８Ｗに）４週間短縮され、または以下の基準のうちの２つ以上が満たされる場合もしくは１つの基準が新たな黄斑出血を含む場合、例示的な投与間隔は、８週間間隔に短縮される：ｉ）最後の２回の投与訪問からの平均と比較して、５０μｍ以上のＣＳＴの増加があるか、または最低投与訪問測定値と比較して、７５μｍ以上のＣＳＴの増加があること、ｉｉ）最後の２回の投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があるか、または最高投与訪問測定値と比較して１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、ｉｉｉ）新しい黄斑出血があること。
ｎＡＭＤに罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供するそのような方法は、コンピューティングシステムにおいて、更新された患者データを受信することと、コンピューティングシステムを使用して、更新された患者データに基づいて投与間隔を継続的に更新または維持することと、更新または維持された投与間隔に基づいて、視覚化、ユーザーインターフェース、または通知を生成することをさらに含み得る。
本実施形態はまた、（ｎＡＭＤの治療のための）個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムは、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することによってＰＴＩを生成し、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて、投与間隔を延長、短縮、または維持する、使用を含む。以下のすべての基準が満たされる場合、例示的な投与間隔は、（最大Ｑ１６Ｗまで）４週間延長される：ｉ）安定性が、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して３０μｍ未満のＣＳＴおよび５０μｍ以上のＣＳＴの増加なしとの変化として定義される場合、最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較してＣＳＴが安定していること、ｉｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少がなく、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して１０文字以上のＢＣＶＡの減少がないこと、ｉｉｉ）新たな黄斑出血がないこと。以下の基準のうちの１つが満たされる場合、例示的な投与間隔は、（最小Ｑ８Ｗに）４週間短縮され、または以下の基準のうちの２つ以上が満たされる場合もしくは１つの基準が新たな黄斑出血を含む場合、例示的な投与間隔は、８週間間隔に短縮される：ｉ）最後の２回の投与訪問からの平均と比較して、５０μｍ以上のＣＳＴの増加があるか、または最低投与訪問測定値と比較して、７５μｍ以上のＣＳＴの増加があること、ｉｉ）最後の２回の投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があるか、または最高投与訪問測定値と比較して１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、ｉｉｉ）新しい黄斑出血があること。
眼の評価
眼の評価は、以下を含み、指定された時点で行われる：
・ＢＣＶＡは、３つのＰｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｖｉｓｉｏｎ（商標）またはＬｉｇｈｔｈｏｕｓｅ距離視力表（修正されたＥＴＤＲＳ視力表１、２、およびＲ）のセットを使用して測定される。ＶＡマニュアルを調査員に提供した。ＶＡ審査官およびＶＡ審査室の認定は、ＶＡ審査を行う前に確保した。ＢＣＶＡ検査官は、眼および治療の割り当てを研究するために盲検化され、屈折およびＢＣＶＡ評価のみを行う（例えば、視力仕様マニュアル）。ＢＣＶＡ検査官はまた、患者の以前の訪問のＢＣＶＡ文字スコアについて盲検化され、以前の訪問からの患者の屈折データのみを知っていた。ＢＣＶＡの審査官は、直接的な患者ケアを伴う他の作業を行うことは許可されていない。
・４メートルの低輝度最良矯正視力検査の開始距離でＥＴＤＲＳ視力表で評価された低輝度ＢＣＶＡ。付録４に記載される最良矯正視力と同じ要件がある。しかしながら、低輝度最良矯正視力は、２．０ログユニットニュートラルデンシティフィルター（２．０ ｌｏｇ－ｕｎｉｔ ｎｅｕｔｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ｆｉｌｔｅｒ）（Ｋｏｄａｋ Ｗｒａｔｔｅｎ ２．０ニュートラルデンシティフィルター）をその眼の最良矯正にわたって置き、参加者に通常の輝度での早期治療糖尿病性網膜症研究視力表を読ませることによって測定される。
・両眼の治療前ＩＯＰ（眼圧）測定（眼の拡張前に行う）。
・細隙灯検査（前部および硝子体細胞の等級付け尺度についてはＣＳ，Ｋｏｔｈａｒｉ Ｓ，Ａｎｅｓｉ ＳＤ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｕｖｅｉｔｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｕｖｅｉｔｉｓ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｓｕｒｖ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ ６１（２０１６）１－１７）を参照のこと。
・双眼倒像鏡高倍率眼底検査
・非盲検の治療投与者のみによる研究用眼での研究治療後から１５分以内に、指数え検査、続いて手の動きおよび光知覚検査（必要な場合）を実施した。
・研究治療訪問時での、非盲検の役割に割り当てられた資格担当者による３０（±１５）分以内の研究用眼のみにおける治療後ＩＯＰ測定。研究治療の３０分（±１５）後に安全上の懸念がない場合、患者は診療所を離れることが許可される。ＩＯＰ値が治療投与者にとって懸念される場合、患者は診療所に留まり、治療投与者の臨床判断に従って管理される。有害事象は、必要に応じて有害事象症例報告電子書（ｅＣＲＦ）に記録される。
患者に使用されるＩＯＰ測定の方法は、研究全体を通して一貫している必要がある。
眼の画像化
中央読書センター（ＣＲＣ）は、特定の研究用眼の画像化のための中央読書センターのマニュアルおよびトレーニング資料をサイトに提供する。任意の研究画像を取得する前に、サイトの担当者、試験画像、システム、およびソフトウェア（該当する場合）は、中央読書センターのマニュアルで指定されているように、読書センターによって認定および検証される。すべての眼の画像の結果は、訓練を受けたサイト担当者によって研究サイトで取得され、独立した分析および／または保管のために中央読書センターに転送される。
ランダム化後、眼の画像がスケジュールされているときに、患者が研究訪問を逃した場合、またはスケジュールされた訪問時に画像が撮影されなかった場合（例えば、機器の故障により）、患者は、以下のスケジュールされた訪問時に画像を取得する必要がある。
眼の画像には以下のものが含まれる：
・両眼のカラー眼底写真（ＣＦＰ）。ステレオカラー眼底写真は、研究サイトにおいて訓練を受けた担当者によって両眼から取得する。眼底撮影は、活動スケジュールにおいて指定された間隔で行われる。
・蛍光眼底造影（両眼のＦＦＡ（検査試料を取得した後に行う）。蛍光眼底造影は、中央読書センターによって認定された訓練を受けた担当者によって、研究サイトにおいて、両眼で実行される。蛍光眼底造影図は、プロトコルにおいて指定された間隔で取得される。
・両眼のスペクトルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ ＯＣＴ）または掃引光源ＯＣＴ（ＳＳ－ＯＣＴ）画像。
・合意されたＯＣＴ－Ａ機能を備えたサイトでの両眼の任意選択による光ＯＣＴ血管造影（ＯＣＴ－Ａ）。
・合意されたＩＣＧＡ機能を備えた選択されたサイトでの両眼の任意選択によるインドシアニングリーン血管造影（ＩＣＧＡ）（実験室試料が取得された後に行われる）。インドシアニングリーン血管造影（ＩＣＧＡ）は、指定された間隔で中央読書センターによって認定された訓練を受けた担当者によって両眼で行われる。
結果
主要有効性分析には、ランダム化されたすべての患者が含まれ、患者はランダム化で割り当てられた治療に従ってグループ化された。
主要有効性変数は、ＢＣＶＡの変化である。主要有効性分析は、例えば、反復測定による混合モデル（ＭＭＲＭ）モデルを使用して行われる。
最良矯正視力
記載のようにしてＢＣＶＡを測定する。主な有効性結果の測定値は、主要有効性エンドポイントを表す図に示されている。ＢＣＶＡは、患者のベースラインから経時的に変化する。配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含む二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）（個別化された治療間隔を使用して、Ａ群で記載されるように、６．０ｍｇで硝子体内投与）が、例えば、上記の研究スキームに従ったＢ群（アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））Ｑ８Ｗ投与）と比較される。
中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）ベースラインからの変化（研究用眼）
重要な副次的エンドポイントは、中心サブフィールド厚ＣＳＴのベースラインからの変化である。ＣＳＴ（および網膜の厚さ）は、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）により測定される。結果は図に示され、該図では、ＣＳＴの変化が、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含む二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）（個別化された治療間隔を使用して、Ａ群で記載されるように、６．０ｍｇで硝子体内投与）について経時的に示され、例えば、上記の研究スキームに従ったＢ群（アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））Ｑ８Ｗ投与）と比較されている。
それに応じて、眼の評価のさらなる結果および画像化を表示することができる。
実施例２：
個別化された治療間隔を使用した糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）に罹患している患者の二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２治療の有効性および持続期間
糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有する患者における初期第ＩＩ相の３６週間の研究で、関与するすべての患者にわたって、より長い持続時間（可能性として再治療までのより長い時間）のいくつかの可能性が見られた。３つの研究群は以下のように治療した：Ａ群：０．３ｍｇのラニビズマブ硝子体内（ＩＶＴ）；Ｂ群：１．５ｍｇのＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）ＩＶＴ；Ｃ群：６ｍｇのＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）ＩＶＴ。
ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ、ＶＡ２）の再治療までの潜在的なより長い時間に関する結果を図６に示す。図６は、以下の両方によって評価された疾患活動性に基づいて、投与が中止された後（２０週間または６ヶ月の投与後＝最後の硝子体内（ＩＶＴ）投与後の時間）におけるＤＭＥを有する患者での再治療までの時間を示している：ＢＣＶＡが５文字以上減少およびＣＳＴが５０μｍ以上増加（＝事象を有する患者）。二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）（６．０ｍｇまたは１．５ｍｇの用量で硝子体内投与）を、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））（０．３ｍｇの用量で硝子体内投与）と比較した。
ＤＭＥを有する患者におけるアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））単剤療法と比較した、８週ごと（Ｑ８Ｗ）および個別化された治療間隔（ＰＴＩ）レジメンで、患者に投与したときのＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）の有効性、安全性、および薬物動態を評価するフォローアップ第ＩＩＩ相研究を開始した。最良矯正視力（ＢＣＶＡ）（すなわち、ＥＴＤＲＳ文字の数）のベースラインからの変化を測定することにより、視覚機能に対する影響を評価する。網膜の画像化（スペクトルドメイン光干渉断層撮影［ＳＤ－ＯＣＴ］、カラー眼底写真［ＣＦＰ］、蛍光眼底造影［ＦＦＡ］）、ならびにＤＭＥおよびＤＲの両方の結果を評価するための他の画像診断法により、網膜の解剖学的構造に対する効果を評価する。さらに、安全性、患者が報告する結果（ＰＲＯ）、およびＲＯ６８６７４６１の薬物動態を評価する。
この研究では、ＤＭＥを有する患者におけるアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））単剤療法と比較して、Ｑ８ＷおよびＰＴＩレジメンで投与した場合のＲＯ６８６７４６１の有効性、安全性、および薬物動態を評価する。本研究の具体的な目的および対応エンドポイントを表３に概説する。
Figure 2022534351000007
Figure 2022534351000008
Figure 2022534351000009
Figure 2022534351000010
ＤＭＥに罹患している患者（例えば、中心窩を含む（ｃｅｎｔｅｒ－ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）糖尿病性黄斑浮腫（ＣＩ－ＤＭＥ））は、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含むヒトＶＥＧＦおよびヒトＡＮＧ２に結合する二重特異性抗体（この抗体ＶＥＧＦａｎｇ２－００１６およびその産生はまた、参照により組み込まれるＷＯ２０１４／００９４６５に詳細に記載されている）で治療される。本明細書におけるこの二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体の呼称は、ＲＯ６８６７４６１もしくはＲＧ７７１６もしくはＶＥＧＦａｎｇ２－００１６またはファリシマブである。治療における陽性対照薬として、例えば、アフリベルセプトを使用する。患者には、抗ＶＥＧＦ治療経験のない患者（抗ＶＥＧＦ治療、例えば、アフリベルセプトおよび／またはラニビズマブおよび／または他の抗ＶＥＧＦ治療により、以前に治療されていない）および以前に抗ＶＥＧＦ治療を受けた患者群が含まれる。６ｍｇ用量の硝子体内（ＩＶＴ）投与のためのＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）の無菌の無色から茶色がかった防腐剤を含まない溶液のバイアルを使用する。ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）を約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で投与する。
約９００人の患者が、研究の全登録期中、全体で約２４０の調査サイトで、３つの治療群のうちの１つに１：１：１の比率でランダム化される（図２を参照）研究では、最後の治療が１日目の訪問（最初の研究治療）の少なくとも３ヶ月前であったという条件で、研究用眼において抗ＶＥＧＦ療法を経験していないＤＭＥを有する患者、および以前に研究用眼において抗ＶＥＧＦ療法で治療されている患者をランダム化する。サイト調査員は網膜の専門家であろう。
研究治療群は以下の通りである（図２も参照のこと）。
Ａ群（Ｑ８Ｗ投与）：Ａ群にランダム化された患者は、２０週目までＱ４Ｗでの６ｍｇのＩＶＴ ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）注入を受け、続いて９６週目までＱ８Ｗでの６ｍｇのＩＶＴ ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）注入を受け、続いて１００週目に最終研究訪問が行われる。
Ｂ群（個別化された治療間隔ＰＴＩ）：Ｂ群にランダム化された患者は、少なくとも１２週目までＱ４Ｗで６ｍｇのＩＶＴ ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）注入を受け、続いて９６週目まで６ｍｇのＩＶＴ ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）注入のＰＴＩ投与（下記のＰＴＩ投与基準を参照）を受け、続いて１００週目に最終研究訪問を受ける。
Ｃ群（対照薬群）（Ｑ８Ｗ投与）：Ｃ群にランダム化された患者は、１６週目までＱ４Ｗに２ｍｇのＩＶＴアフリベルセプト注入を受け、続いて９６週目までＱ８Ｗに２ｍｇのＩＶＴアフリベルセプト注入を受け、続いて１００週目に最終研究を受ける。
３つの治療群すべての患者は、研究期間全体（１００週間）にわたってＱ４Ｗでスケジュールされた研究訪問を完了する。治療群間の盲検を維持するために、偽処置が、適用可能な訪問時に３つの治療群すべての患者に実施される（図２－研究治療スキームを参照）。
片方の眼のみを研究用眼として割り当てる。両方の眼が適格であるとみなされる場合、調査者が他方の眼が研究における治療により適切であるとみなさない限り、スクリーニングで評価されるより悪いＢＣＶＡを有する眼が、研究用眼として選択される。
研究の盲検要件を満たすために、サイトごとに最低２人の調査者がいる。少なくとも１人の調査者が、各患者の治療割り当てに盲検化され、眼の評価を評価する評価医として指定される。少なくとも１人の他の調査員が非盲検化され、研究治療を行う（追加の盲検の詳細については項目４．２．２を参照のこと）。
個別化された治療間隔（ＰＴＩ）群の患者の治療スケジュール（Ｂ群）
この項目では、ＰＴＩ群の投与間隔の決定を記載する。
研究中薬物投与訪問は、患者がファリシマブ（ＲＯ６８６７４６１）を受けるように割り当てられたときの訪問である。
研究薬投与間隔の決定
患者の１２週目以降のＣＳＴが予め定義された参照ＣＳＴ閾値（Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３２５μｍ、またはＣｉｒｒｕｓ ＳＤ－ＯＣＴもしくはＴｏｐｃｏｎ ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ＜３１５μｍ）に達するまで、ＰＴＩ群（Ｂ群）にランダム化された患者は、Ｑ４Ｗ投与間隔で、ファリシマブで治療される。
参照ＣＳＴは、間隔決定のために研究中薬物投与訪問で使用される。
患者の最初の参照ＣＳＴが確立された後、研究薬投与間隔は、４週間増加して初期Ｑ８Ｗ投与間隔になる。この時点以降、研究薬投与間隔は、薬物投与訪問時に行われた評価に基づいて延長、短縮、または維持される。
図３は、参照ＣＳＴおよび参照ＢＣＶＡと比較したＣＳＴおよびＢＣＶＡの相対的な変化に基づく間隔決定のアルゴリズムの概要を示している。図３中、＊および＊＊は以下を意味する：
＊ 参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）：初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値。２回の連続した研究薬物投与の訪問についてＣＳＴが以前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られた値が３０μｍ以内である場合、参照ＣＳＴは調整される。後者の訪問で得られたＣＳＴ値は、その訪問ですぐに開始される新しい参照ＣＳＴとして機能する。
＊＊ 参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）：任意の以前の研究薬物投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均。
すべての比較は、参照ＣＳＴ＊および参照ＢＣＶＡ＊＊に対して行われる。薬物投与訪問から得られたＣＳＴおよびＢＣＶＡデータに基づく、薬物投与間隔の決定。
４週間の間隔の延長：
・ＣＳＴ値が１０％以上増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合。
間隔の維持：
・ＣＳＴが１０％超減少した場合、または
・ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
・ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合。
４週間の間隔の短縮：
・ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字以下のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
・ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合。
８週間の間隔の短縮：
・ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合
＊ 参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）：初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値。２回の連続した研究薬物投与の訪問についてＣＳＴが以前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られた値が ３０μｍ以内である場合、参照ＣＳＴは調整される。後の訪問で得られたＣＳＴ値は、その訪問ですぐに開始される新しい参照ＣＳＴとして機能する。
＊＊ 参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）：任意の以前の研究薬物投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均。
個別化された薬物投与間隔は、最大１６週ごと（Ｑ１６Ｗ）までおよび最小Ｑ４Ｗに、４週間の増分で調整され得る。個別化された薬物治療間隔の決定のアルゴリズムは、それぞれ参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較したＣＳＴの相対的変化およびＢＣＶＡの絶対的変化に基づく。
アルゴリズムは、コンピューティングシステムまたはデバイスによって実施され得る。そのようなコンピューティングシステムまたはデバイスは、ウェブインターフェース、モバイルアプリ、ソフトウェアプログラム、または任意の臨床決定支援ツールを含み得る。例えば、患者のＣＳＴおよびＢＣＶＡスコアは、個別化された投与間隔ソフトウェアツールのＷｅｂインターフェースにアップロードし得る。アップロードされたＣＳＴとＢＶＣＡを使用して、ツールは、以下の投与のタイミングを自動的に計算して出力し得る。ツールは、投与スケジュールまたは通知をさらに提供し、所与の患者の投与間隔変化の視覚化を監視および生成し、患者群の投与間隔変化の視覚化を生成し、受信したＣＳＴおよびＢＣＶＡデータを集約して傾向を決定し、またはそれらの組み合わせを提供し得る。
投与スケジュールまたは通知は、スケジュールされた投与訪問のカレンダー日付の表示、および近づいている投与訪問を臨床医または患者に通知するカレンダーアラートを含み得る。投与間隔の変化の視覚化には、例えば、図３の概略図の表示が含まれ得る。ある場合では、患者の投与間隔調整が１つの色で示され、患者の直前の投与間隔調整が別の色で示され得る。説明のために、患者は最初に間隔を４週間延長し、次いで個別化された治療間隔を維持し得る。ツールは、図３の回路図の「間隔が維持される」領域を緑色で表示し、「間隔が４週間延長される」ことを黄色で表示すことにより、患者の個別化された間隔の進行を視覚化し得る。緑は、患者の最新の間隔計算を反映し、黄色は、患者の直前の間隔計算の結果を示し得る。この視覚化により、ツールのユーザーは、患者の疾患の進行が改善しているが、治療間隔がさらに延長されるほど改善していないことを素早く確認し得る。
ツールは、患者および投与スケジュールのデータをさらに集約し、集約されたデータの視覚化を生成し得る。このようなデータ分析には、前述の色分けの例と同様に、１人の患者の投与変更の視覚化が含まれ得る。あるいは、視覚化により、患者群にわたる投与調整が示され得る。例えば、ある視覚化では、どの患者が延長された間隔を有し、どの患者が短縮された間隔を有するかを示し得る。この視覚化は、患者の年齢、以前の治療、病状、投与された抗体、臨床研究群などの様々な特徴によって編成し得る。ツールはまた、患者のＣＳＴおよびＢＣＶＡデータから視覚化を集約および作成し得る。視覚化により、データにおける傾向が示され、縦断的分析が容易化または生成され得る。これらの視覚化には、アラート、プロット、分析ワークフローインターフェース、または任意のグラフィカルインターフェースが含まれ得る。
ツールは、眼の評価および画像に応答して、またはそれらと一緒に、投与スケジュールの出力または視覚化を生成し得る。一実施形態では、ツールは、患者のＣＳＴまたはＢＶＣＡを直接計算し得る。ＣＳＴの場合、ツールは眼球画像を受信または直接キャプチャーする。ツールはさらに、画像セグメンテーション、画像認識、または機械学習技術を使用して、眼の画像からＣＳＴを計算し得る。ＢＣＶＡの場合、ツールは、眼の評価を仮想的に投与し、ユーザーインターフェースまたは視線追跡メカニズムにより患者のユーザー入力を促進および収集し得る。あるいは、ツールは、眼の評価データを受信、保存、および追跡し得る。このようにして、ツールは、各患者の疾患の進行を追跡し、それに応じて投与スケジュールを調整し得る。
本実施形態は、ＤＭＥに罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、投与間隔からＰＴＩを生じさせることと、を含む、方法を含み得る。ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、例示的な投与間隔は４週間延長される。ＣＳＴが１０％超減少するか、ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴うか、またはＣＳＴ値が１０％超～２０％以下で増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、例示的な投与間隔は維持される。ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または、ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、例示的な投与間隔は、４週間短縮される。ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡが減少する場合、例示的な投与間隔は８週間短縮される。
ＤＭＥに罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供するそのような方法は、コンピューティングシステムにおいて、更新された患者データを受信することと、コンピューティングシステムを使用して、更新された患者データに基づいて投与間隔を継続的に更新または維持することと、更新または維持された投与間隔に基づいて、視覚化、ユーザーインターフェース、または通知を生成することと、をさらに含み得る。
本実施形態はまた、（ＤＭＥの治療のための）個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムは、患者のＣＳＴおよび最高矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、受信した患者データに基づいて、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、投与間隔を延長、短縮、または維持することによってＰＴＩを生じる。ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、例示的な投与間隔は４週間延長される。ＣＳＴが１０％超減少するか、またはＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、あるいは
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、例示的な投与間隔は維持される。
－ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、またはＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、例示的な投与間隔は４週間短縮される。ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、例示的な投与間隔は、８週間短縮される。Ａ群およびＣ群と同様に、ＰＴＩ群（Ｂ群）にランダム化された患者は、該患者がファリシマブによる治療を受けていない場合、研究訪問時の偽処置を受ける。
眼の評価
眼の評価は、以下が含み、活動のスケジュールに従って指定された時点で両眼に対して行われる：
・４メートルの開始距離でＥＴＤＲＳ視力表で評価された屈折およびＢＣＶＡ。ＢＣＶＡは、３つのＰｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｖｉｓｉｏｎ（商標）またはＬｉｇｈｔｈｏｕｓｅ距離視力表（修正されたＥＴＤＲＳ視力表１、２、およびＲ）のセットを使用して測定される。ＶＡマニュアルを調査員に提供した。ＶＡ審査官およびＶＡ審査室の認定は、ＶＡ審査を行う前に確保した。ＢＣＶＡ検査官は、眼および治療の割り当てを研究するために盲検化され、屈折およびＢＣＶＡ評価のみを行う（例えば、視力仕様マニュアル）。ＢＣＶＡ検査官はまた、患者の以前の訪問のＢＣＶＡ文字スコアについて盲検化され、以前の訪問からの患者の屈折データのみを知っていた。ＢＣＶＡの審査官は、直接的な患者ケアを伴う他の作業を行うことは許可されていない。
・両眼の治療前ＩＯＰ（眼圧）測定（眼の拡張前行う）。
・細隙灯検査（前部および硝子体細胞の等級付け尺度についてはＣＳ，Ｋｏｔｈａｒｉ Ｓ，Ａｎｅｓｉ ＳＤ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｕｖｅｉｔｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｕｖｅｉｔｉｓ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｓｕｒｖ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ ６１（２０１６）１－１７）を参照のこと）。
・双眼倒像鏡高倍率眼底検査
・非盲検の治療投与者のみによる研究用眼における研究治療後約１５分以内に行われた指数え検査、続いて手の動きおよび光知覚検査（必要な場合）。
・研究治療の訪問時に、非盲検の役割に割り当てられた資格のある担当者による３０（±１５）分時での研究用眼における治療後ＩＯＰ測定。研究治療の３０（±１５）分後に安全上の懸念がない場合、患者は診療所を離れることが許可される。ＩＯＰ値が治療投与者にとって懸念される場合、患者は診療所に留まり、この医師の臨床判断に従って投与される。有害事象は、必要に応じて有害事象症例報告電子書（ｅＣＲＦ）に記録される。
患者に使用されるＩＯＰ測定の方法は、研究全体を通して一貫している必要がある。
眼の画像化
中央読書センター（ＣＲＣ）は、特定の研究用眼の画像化のためのＣＲＣマニュアルおよびトレーニング資料をサイトに提供する。任意の研究画像を取得する前に、サイトの担当者、試験画像、システム、およびソフトウェア（該当する場合）は、ＣＲＣのマニュアルで指定されているように、ＣＲＣによって認定および検証される。すべての眼の画像の結果は、訓練を受けたサイト担当者によって研究サイトで取得され、独立した分析および／または保管のためにＣＲＣに転送される。
ランダム化後、ＣＦＰおよびＦＦＡ画像がスケジュールされているときに、患者が研究訪問を逃した場合、または画像がスケジュールされた訪問時に撮影されなかった場合（例えば、機器の故障により）、患者は、以下のスケジュールされた訪問時に画像を取得する必要がある。
眼の画像には以下のものが含まれる：
・両眼の必須のカラー眼底写真（ＣＦＰ）（７または４広視野。試験参加全体を通して、一貫して患者に対してこれらの方法のうちの１つを行う）。ステレオカラー眼底写真は、研究サイトにおいて訓練を受けた担当者によって両眼から取得する。眼底撮影は、活動スケジュールにおいて指定された間隔で行われる。
・両眼の任意選択による超広視野（ＵＷＦ；Ｏｐｔｏｓ（登録商標））ＣＦＰ（ＵＷＦ ＣＦＰ機能を備え、必須のＣＦＰ画像に加えてこれらの画像を撮影することに同意したサイトにおける）
・両眼の蛍光眼底造影（ＦＦＡ）（推奨される方法は、サイトが機能を有する場合はＵＷＦ（Ｏｐｔｏｓ）ＦＦＡである。試験参加全体を通じて一貫して同じ方法を使用して７または４広視野をキャプチャーするためのＵＷＦ（Ｏｐｔｏｓ）ＦＦＡを有していないサイト）（該当する場合は、血液試料を採取した後に行われる）は、訓練を受けた担当者によって研究サイトで両眼について行われる。ＵＷＦ（Ｏｐｔｏｓ）は、蛍光眼底造影（ＦＦＡ）キャプチャーに好ましい方法である。Ｏｐｔｏｓ機器および認証のない研究サイトは、７または４広視野ＦＦＡキャプチャーを使用する必要がある。
・両眼のスペクトルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）または掃引光源ＯＣＴ（ＳＳ－ＯＣＴ）画像。
・ＯＣＴ－Ａ機能を備え、かつ、およびこれらの画像を撮影するためのサイトによる合意がある、サイトでの両眼の任意選択によるＯＣＴ血管造影（ＯＣＴ－Ａ）。
結果
主要有効性分析には、ランダム化されたすべての患者が含まれ、該患者はランダム化で割り当てられた治療に従ってグループ化された。
主要有効性変数は、本明細書に記載されるＢＣＶＡの変化である。主要有効性分析は、例えば、反復測定による混合モデル（ＭＭＲＭ）モデルを使用して行われる。
最良矯正視力
記載のようにしてＢＣＶＡを測定する。主な有効性結果の測定値は、主要有効性エンドポイントを表す図に示されている。ＢＣＶＡは、患者のベースラインから経時的に変化する。配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含む二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）（個別化された治療間隔を使用して、Ｂ群で記載されているように、６．０ｍｇで硝子体内投与）が、例えば、上記の研究スキームに従ったＡ群（Ｑ８Ｗ投与でのファリシマブ）および／またはＣ群（アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標）Ｑ８Ｗ投与）と比較される。
中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）ベースラインからの変化（研究用眼）
重要な副次的エンドポイントは、中心サブフィールド厚ＣＳＴのベースラインからの変化である。ＣＳＴ（および網膜の厚さ）は、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）により測定される。結果は図に示され、該図では、ＣＳＴの変化が、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含む二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）（個別化され治療間隔を使用して、Ｂ群で記載されているように、６．０ｍｇで硝子体内投与）について経時的に示されが、例えば、上記の研究スキームに従ったＡ群（ファリシマブのＱ８Ｗ投与）および／またはＣ群（アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））のＱ８Ｗ投与）と比較されている。
眼の評価および画像のさらなる結果は、それに応じて示すことができる。
実施例３：
個別化された治療間隔を使用した、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫（網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）に続発する、半側網膜静脈閉塞症（ＨＲＶＯ）に続発する、または分枝静脈閉塞症（ＢＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫）の患者の二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２治療の有効性および持続期間
非臨床研究は、Ａｎｇ－２およびＶＥＧＦが協調して作用し、血管系を調節し、かつ、インビトロでの網膜内皮細胞の透過性を高めることが示している。二重特異性モノクローナル抗体ファリシマブによるＡｎｇ－２およびＶＥＧＦの同時阻害は、モル当量の抗ＶＥＧＦ（ラニビズマブ）または抗Ａｎｇ－２単独と比較して、非ヒト霊長類のレーザー誘発ＣＮＶモデルにおける脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）病変の漏出および重症度の大幅な低下をもたらした。自発性ＣＮＶのマウスモデルを使用した初期の実験では、血管増殖、漏出、浮腫、白血球浸潤、および光受容体喪失の減少に関して、Ａｎｇ－２およびＶＥＧＦの二重阻害がいずれかの標的単独の単剤療法阻害よりも一貫して優れていることが示された（Ｒｅｇｕｌａ ＪＴ，Ｌｕｎｄｈ ｖｏｎ Ｌｅｉｔｈｎｅｒ Ｐ，Ｆｏｘｔｏｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６；８：１２６５－１２８８）。
さらに、Ａｎｇ－２およびＶＥＧＦの両方の房水および硝子体濃度は、新生血管加齢黄斑変性症（ｎＡＭＤ）、ＤＲ、およびＲＶＯを有する患者でアップレギュレートされることが示された（Ｔｏｎｇ ＪＰ，Ｃｈａｎ ＷＭ，Ｌｉｕ ＤＴ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００６；１４１：４５６－４６２；Ｐｅｎｎ ＪＳ，Ｍａｄａｎ Ａ，Ｃａｌｄｗｅｌｌ ＲＢ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇ Ｒｅｔｉｎ Ｅｙｅ Ｒｅｓ ２００８；２７：３３１－３７１．；Ｋｉｎｎｕｎｅｎ Ｋ，Ｐｕｕｓｔｊaｒｖｉ Ｔ，Ｔｅｒaｓｖｉｒｔａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００９；９３：１１０９－１１１５；Ｔｕｕｍｉｎｅｎ Ｒ，Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ Ｓ．Ｅｙｅ（Ｌｏｎｄ）２０１４ ；２８ ：１０９５－１０９９；Ｒｅｇｕｌａ ＪＴ，Ｌｕｎｄｈ ｖｏｎ Ｌｅｉｔｈｎｅｒ Ｐ，Ｆｏｘｔｏｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６；８：１２６５－１２８８；Ｎｇ ＤＳ，Ｙｉｐ ＹＷ，Ｂａｋｔｈａｖａｔｓａｌａｍ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１７；７：４５０８１）。したがって、Ａｎｇ－２およびＶＥＧＦの両方の標的を同時に中和することにより、抗ＶＥＧＦ療法単独と比較して、病理学的眼血管系がさらに正常し得る。ＤＭＥおよびｎＡＭＤでの完了した第ＩＩ相研究のデータ（以下を参照）は、Ａｎｇ－２を標的化することは、網膜血管系に影響を与える疾患において、抗ＶＥＧＦ療法単独を上回る効果の持続性を拡張する可能性を有するという仮説も支持している。
ファリシマブは、２つの第Ｉ相研究におけるｎＡＭＤおよびＤＭＥの治療（ｎＡＭＤにおけるＢＰ２８９３６、ならびにｎＡＭＤおよびＤＭＥにおけるＪＰ３９８４４）および３つの第ＩＩ相研究におけるｎＡＭＤおよびＤＭＥの治療（ｎＡＭＤに関するＢＰ２９６４７［ＡＶＥＮＵＥ］およびＣＲ３９５２１［ＳＴＡＩＲＷＡＹ］）、ならびにＤＭＥに関するＢＰ３００９９［ＢＯＵＬＥＶＡＲＤ］）について研究されている。４つの広範な第ＩＩＩ相研究：ＤＭＥにおけるＧＲ４０３４９（ＹＯＳＥＭＩＴＥ）およびＧＲ４０３９８（ＲＨＩＮＥ）、ならびにｎＡＭＤにおけるＧＲ４０３０６（ＴＥＮＡＹＡ）およびＧＲ４０８４４（ＬＵＣＥＲＮＥ）が進行中である。
ファリシマブの作用機序、非臨床および臨床試験からのデータ、ならびにＲＶＯに起因する黄斑浮腫の病態生理学に基づいて、ファリシマブは、抗ＶＥＧＦ単剤療法と比較して、病理学的眼血管系の安定化ならびにＲＶＯの視覚的および解剖学的結果の改善をもたらし得ると仮定されている。
ＲＶＯに続発する／起因する黄斑浮腫は、網膜血管疾患で最も高いものの１つである（Ａｉｅｌｌｏ ＬＰ，Ａｖｅｒｙ ＲＬ，Ａｒｒｉｇｇ ＰＧ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ１９９４；３３１：１４８０－１４８７；Ｒｅｇｕｌａ ＪＴ，Ｌｕｎｄｈ ｖｏｎ Ｌｅｉｔｈｎｅｒ Ｐ，Ｆｏｘｔｏｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６；８：１２６５－１２８８）。血管新生および炎症の非臨床モデルにおけるＡｎｇ－２およびＶＥＧＦ阻害の効果（Ｒｅｇｕｌａ ＪＴ，Ｌｕｎｄｈ ｖｏｎ Ｌｅｉｔｈｎｅｒ Ｐ，Ｆｏｘｔｏｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６；８：１２６５－１２８８）、ならびｎＡＭＤおよびＤＭＥを有する患者を対象とした第Ｉ相および第ＩＩ相ファリシマブ研究のデータは、ｎＡＭＤ、ＤＭＥ／ＤＲ、およびＲＶＯに起因する黄斑浮腫の３つすべての網膜血管疾患に共通する病理学的経路に対する有効性の証拠（第Ｉ相研究であるｎＡＭＤにおけるＢＰ２８９３６；第ＩＩ相研究であるｎＡＭＤにおけるＡＶＥＮＵＥ、ｎＡＭＤにおけるＳＴＡＩＲＷＡＹ、およびＤＭＥにおけるＢＯＵＬＥＶＡＲＤ）を提供する。
ＤＭＥおよびＲＶＯに起因する黄斑浮腫の間の病態生理学の類似性のため、第ＩＩ相ＢＯＵＬＥＶＡＲＤ研究のデータをここに報告する。糖尿病患者およびＲＶＯ患者における黄斑浮腫の誘発は異なるが、低酸素症によって引き起こされる黄斑浮腫の下流の病態およびその後の視力喪失は類似しており、同じ血管新生促進性、炎症誘発性、血管不安定化、ならびにＡｎｇ－２、ＶＥＧＦ、およびインターロイキン－６（ＩＬ－６）を含む、血管透過性因子によって引き起こされる。ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ、ＶＡ２）の再治療までの潜在的なより長い時間に関する結果を図６に示す。図６は、以下の両方によって評価された疾患活動性に基づいて、投与が中止された後（２０週間または６ヶ月の投与後＝最後の硝子体内（ＩＶＴ）投与後の時間）におけるＤＭＥを有する患者での再治療までの時間を示している：ＢＣＶＡが５文字以上減少およびＣＳＴが５０μｍ以上増加（＝事象を有する患者）。二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）（６．０ｍｇまたは１．５ｍｇの用量で硝子体内投与）を、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））（０．３ｍｇの用量で硝子体内投与）と比較した。
ＢＯＵＬＥＶＡＲＤ研究は、ＤＭＥを有する患者のためのファリシマブの６ｍｇ ＩＶＴ注入の使用の肯定的な利益／リスクプロファイルの予備的な証拠を提供し、第ＩＩＩ相ＤＭＥ研究におけるファリシマブのさらなる評価を支持した。研究は、主要有効性エンドポイントを満たし、０．３ｍｇのラニビズマブと比較して６ｍｇのファリシマブで治療された抗ＶＥＧＦ治療未経験の患者において、２４週目においてＢＣＶＡのベースラインからの平均変化が統計的に有意に改善したことを実証した。
治療なしの研究の観察期間の結果は、抗ＶＥＧＦ単剤療法と比較して、ファリシマブによる効果の持続期間の延長の証拠を提供した。
最後の投与から最大１６週間後までの疾患再活動までの時間の評価は、治療未経験の患者集団において、用量依存的に、ＤＭＥによる５つ以上の早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）の文字の喪失までの時間によって測定される、ラニビズマブを上回るファリシマブの効果の持続時間の改善、および中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）の５０μｍ以上の増加を示した。
ラニビズマブを上回るファリシマブの効果の持続期間のこの改善は、以前に治療された群および全体的な患者群でも見られた。この非臨床的および臨床的証拠の全体に基づいて、ファリシマブによる治療は、ＲＶＯに起因する黄斑浮腫を有する患者において抗ＶＥＧＦ標準治療を上回る有効性の改善をもたらし得る。さらに、この研究は、より頻繁に投与される抗ＶＥＧＦ単剤療法（例えば、４～８週ごと）に匹敵するＢＣＶＡの結果を提供し得る、個々のニーズに合わせた頻度の低い（最大１６週ごと）治療投与スケジュールを調べる。同時に、これらは、現在利用可能な治療法と比較して、重要かつ意味のある進歩を表すであろう。
研究設計
ＣＲＶＯまたはＨＲＶＯまたはＢＲＶＯに起因する黄斑浮腫を有する患者において、２４週目まで、４週間間隔でＩＶＴ注入により投与されるファリシマブ（配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含むヒトＶＥＧＦおよびヒトＡＮＧ２に結合する二重特異性抗体（ＶＥＧＦａｎｇ２－００１６ ＷＯ２０１４／００９４６５（参照により組み込まれる）。本明細書でのこの二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体の呼称は、ＲＯ６８６７４６１またはＲＧ７７１６またはＶＥＧＦａｎｇ２－００１６、またはファリシマブである。）の有効性、安全性、および薬物動態を評価する、第ＩＩＩ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検、陽性対照薬制御、並行群間研究、
続いて、ＰＴＩ投与レジメンに従って投与されるファリシマブを評価するための陽性対照なしの二重盲検研究期間を開始した。
研究設計の概要
この研究は、２つの部分で構成される。パート１（１日目～２４週目）は、ファリシマブＱ４Ｗとアフリベルセプト（陽性対照薬）Ｑ４Ｗとを比較する；パート２（２４～７２週目）は、ＰＴＩ投与基準に基づいて、Ｑ４Ｗ～Ｑ１６Ｗの盲検治療間隔で投与されたファリシマブを評価する。
パート１（Ｑ４Ｗ投与）では、約６８０人の患者が、研究の全登録相中に、２つの治療群のうちの１つに１：１の比率でランダム化され、治療は以下のように定義される。
－Ａ群（ｎ＝３４０）Ａ群にランダムに割り当てられた患者は、１日目～２０週目までファリシマブ６ｍｇをＩＶＴ Ｑ４Ｗで投与される（６回の注入）。
－Ｂ群（対照薬群、ｎ＝３４０）：Ｂ群にランダムに割り当てられた患者は、１日目～２０週目までアフリベルセプト２ｍｇをＩＶＴ Ｑ４Ｗで投与される（６回の注入）。
パート２（ＰＴＩレジメン）では、Ａ群およびＢ群の両方の患者が、２４週目～６８週目まで、ＰＴＩ投与レジメンに従ってファリシマブ６ｍｇをＩＶＴで投与される。
すべての患者は、研究期間全体（７２週間）にわたってＱ４Ｗのスケジュールされた研究訪問を完了する。２４週目～６８週目までのファリシマブ治療間隔の盲検を維持するために、研究訪問中に偽処置が実施され、該研究訪問時には（ＰＴＩ投与レジメンに従って）ファリシマブ治療が行われない。
図７は、研究設計の概要を示している。
片方の眼のみを研究用眼として割り当てる。両方の眼が適格であるとみなされる場合、調査者が他方の眼が研究において治療により適切であると判断しない限り、スクリーニングで評価される、より悪いＢＣＶＡを有する眼が研究用眼として選択される。研究の盲検要件を満たすために、サイトごとに最低２人の調査者がいる。少なくとも１人の調査者が、各患者の治療割り当てに盲検化され、眼の評価を評価する評価医として指定される。少なくとも１人の他の調査員が盲検化を外され、研究治療を行う。
研究は、２８日まで（－２８日～－１日）のスクリーニング期間および約６８週間の治療期間で構成され、続いて７２週目に最終研究訪問が行われる。
目的およびエンドポイント
この研究では、２４週目の主要エンドポイントまでのＣＲＶＯまたはＨＲＶＯまたはＢＲＶＯに続発する黄斑浮腫を有する患者における、アフリベルセプトと比較したファリシマブの有効性、安全性、および薬物動態を評価する。ＰＴＩ投与レジメン（すなわち、Ｑ４Ｗ～Ｑ１６Ｗ）に従って投与されたファリシマブの有効性、安全性、および薬物動態を２４週～７２週までの研究期間中に評価する。本研究の具体的な目的および対応エンドポイントを以下に概説する。このプロトコルでは、「研究薬」は、ファリシマブまたはアフリベルセプトを指し、「研究治療」は、ファリシマブ、アフリベルセプト、または偽処置を指す。
有効性目的
有効性エンドポイントの評価のために、４メートルの開始試験距離でのＥＴＤＲＳ視力表で、ＢＣＶＡを評価する。
主な有効性目的
この研究の主な有効性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、アフリベルセプト２ｍｇ ＩＶＴ Ｑ４Ｗと比較したファリシマブ６ｍｇ ＩＶＴ Ｑ４Ｗの有効性を評価することである。
－２４週目でのＢＣＶＡのベースラインからの変化
副次的な有効性目的
この研究のパート１（２４週目まで）の副次的な有効性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、アフリベルセプトと比較したファリシマブの有効性を評価することである。
－２４週目までの指定された時点でＢＣＶＡのベースラインからの変化
－２４週目でベースラインから１５文字以上のＢＣＶＡの増加があった患者の割合
－２４週目までの指定された時点でベースラインから１５文字以上、１０文字以上、５文字以上、または０文字超のＢＣＶＡの増加があった患者の割合
－２４週目までの指定された時点でベースラインから１５文字以上、１０文字以上、５文字以上、または０文字超のＢＣＶＡの喪失がなかった患者の割合
－２４週目までの指定された時点で８４文字以上のＢＣＶＡ（２０／２０スネレン相当）を達成した患者の割合
－２４週目までの指定された時点でＢＣＶＡスネレンが２０／４０以上である患者の割合
－指定された時点から２４週目までで２０／２００以下のＢＣＶＡスネレン相当を有する患者の割合
－指定された時点から２４週目までのＣＳＴのベースラインからの変化
－指定された時点から２４週目までの国立眼学研究所の２５項目の視覚機能質問票（ＮＥＩ ＶＦＱ－２５）複合スコアのベースラインの変化
この研究のパート２（すなわち、２４週から７２週）の副次的な有効性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ＰＴＩ投与レジメンに従って投与されたファリシマブの有効性を評価することである。
－２４週目～７２週目までの指定された時点でのＢＣＶＡのベースラインからの変化
－２４週目でベースラインから１５文字以上のＢＣＶＡの増加があった患者の割合
－２４週目～７２週目までの特定の時点で、ベースラインから１５文字以上、１０文字以上、５文字以上、または０文字超のＢＣＶＡの増加があった患者の割合
－２４週目～７２週目までの指定された時点で、ベースラインから１５文字以上、１０文字以上、５文字以上、または０文字超のＢＣＶＡの喪失がなかった患者の割合
－２４週目～７２週目までの指定された時点で８４文字以上のＢＣＶＡ（２０／２０スネレン相当）を達成した患者の割合
－２４週目～７２週目までの特定の時点でのＢＣＶＡスネレンが２０／４０以上である患者の割合
－２４週目～７２週目までの特定の時点で２０／２００以下のＢＣＶＡスネレン相当を有する患者の割合
－２４週目～７２週目までの特定の時点でのＢＣＶＡの変化
－２４週目～７２週目までで１５文字以上、１０文字以上、５文字以上、または０文字超のＢＣＶＡの喪失がなかった患者の割合
－７２週目でＱ４Ｗ、８週ごと（Ｑ８Ｗ）、１２週ごと（Ｑ１２Ｗ）、またはＱ１６Ｗの治療間隔の患者の割合
－２４週目～７２週目までに受けた研究薬物注入の数
－２４週目～７２週目までの指定された時点でのＣＳＴのベースラインからの変化
－２４週目～７２週目までの指定された時点でのＮＥＩ ＶＦＱ－２５複合スコアのベースラインからの変化
探索的な有効性目的
この研究の探索的な有効性目的は、以下のエンドポイントに基づいてファリシマブの有効性を評価することである。
－フルオレセイン眼底血管造影（ＦＦＡ）および光干渉断層撮影血管造影（ＯＣＴ－Ａ）（任意選択による）での網膜虚血を有しない患者の経時的（指定された時点での）割合
－ＦＦＡおよびＯＣＴ－Ａ（任意選択による）での網膜虚血領域のベースラインからの経時的な変化
－ＦＦＡおよびＯＣＴ－Ａ（任意選択による）での血管漏出を有する患者の経時的な割合
－ＦＦＡおよびＯＣＴ－Ａ（任意選択による）での血管漏出領域のベースラインからの経時的な変化
－ＯＣＴ－Ａ（任意選択による）での中心窩無血管域およびＳＡＰ（統計分析プラン）で定義される他の探索的出力のベースラインからの経時的な変化
－網膜血管新生を有しない患者の経時的な割合（調査者の評価に従う）
－硝子体、網膜前、または網膜下出血を有しない患者の経時的な割合（調査者の評価に従う）
－前眼部（虹彩および前房隅角）血管新生を有しない患者の経時的な割合
－研究中いつでも汎網膜光凝固を必要とする患者の割合
－Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ≦３２５μｍ、またはＣｉｒｒｕｓ ＳＤ－ＯＣＴもしくはＴｏｐｃｏｎ ＳＤ－ＯＣＴの場合はＣＳＴ≦３１５μｍとして定義される、黄斑浮腫を有しない患者の割合。
－網膜内液がない患者の経時的な割合
－網膜下液がない患者の経時的な割合
－網膜内液および網膜下液の両方がない患者の経時的な割合
－網膜内嚢胞がない患者の経時的な割合
－ＮＥＩ ＶＦＱ－２５近距離活動－サブスケールスコア、および遠距離活動－サブスケールスコアのベースラインからの経時的な変化
パート１の治療スケジュール（Ｑ４Ｗ投与）
研究のパート１では、患者は、以下のように治療を受ける。
－Ａ群にランダムに割り当てられた患者は、１日目から２０週目までファリシマブをＱ４Ｗで受ける。
－Ｂ群にランダムに割り当てられた患者は、１日目から２０週目までアフリベルセプトをＱ４Ｗで受ける。
パート２の治療スケジュール（個別化された治療間隔（ＰＴＩ）レジメン）
研究のパート２では、すべての患者が２４週目から６８週目までＱ４Ｗでクリニックを訪問し、ＰＴＩ投与レジメンに応じて、偽治療またはファリシマブ６ｍｇ ＩＶＴのいずれかを受ける。
ファリシマブＰＴＩの決定は、この項目で説明されるＰＴＩ基準に基づいて自動的に計算される。
ＰＴＩ群における研究薬物投与間隔の決定は、この項目で説明されるアルゴリズムに基づく。ファリシマブ投与訪問は、患者がファリシマブ６ｍｇ ＩＶＴを受けたときの訪問として定義される。
２４週目に開始して、患者は、ＣＳＴがＣＲＣによって決定される予め定義された参照ＣＳＴ閾値（Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ ＳＤ－ＯＣＴの場合は＜３２５ｍｍ、またはＣｉｒｒｕｓ ＳＤ－ＯＣＴおよびＴｏｐｃｏｎ ＳＤ－ＯＣＴの場合は＜３１５ｍｍ）を満たすまで、Ｑ４Ｗの頻度でファリシマブを受ける。参照ＣＳＴ（図８の説明および以下で定義される）は、ファリシマブ投与間隔を決定するために、ファリシマブ投与訪問時に使用される。患者の最初の参照ＣＳＴが確立された後、ＣＳＴ値が安定し（すなわち、１０％超増加また減少していない）、参照ＢＣＶＡ（図８の説明および以下で定義されている）に関して１０文字以上の関連する視力喪失がない場合、患者は、ファリシマブ投与間隔を４週間の増分で増加させる資格がある。
参照ＣＳＴおよび参照ＢＣＶＡ（図８および図の説明では、文字ａおよびｂを参照のこと）は、以下を意味する。
ａ ＊参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）：初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値。２回の連続した研究薬物投与の訪問についてＣＳＴが以前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られた値が ３０μｍ以内である場合、参照ＣＳＴは調整される。後の訪問で得られたＣＳＴ値は、その訪問ですぐに開始される新しい参照ＣＳＴとして機能する。
ｂ ＊＊参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）：任意の以前の研究薬物投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均。
割り当てられ得る最大および最小の治療間隔は、それぞれＱ１６ＷおよびＱ４Ｗである。投与間隔が以前に延長されていて、間隔短縮を引き起こす疾患の悪化を経験した患者は、投与間隔がＱ４Ｗに短縮された患者を除き、間隔を再度延長することはできない。それらの間隔は再び延長され得るが、元の最大延長より４週間短い間隔に限られる。例えば、患者の間隔がＱ１２ＷからＱ８Ｗに短縮された場合、この患者の間隔は、残りの治療期間中に、Ｑ８Ｗを超えて延長されることはない。患者の間隔がＱ１６ＷからＱ４Ｗに短縮された場合、この患者の間隔は、Ｑ１２Ｗまで延長することができるが、Ｑ１６Ｗに戻すことはできない。
ファリシマブ（ＲＯ６８６７４６１／ＲＧ７７１６／ＶＥＧＦａｎｇ２－００１６）間隔の決定
参照ＣＳＴおよび参照ＢＣＶＡと比較したファリシマブ投与訪問時のＣＳＴおよびＢＣＶＡの相対的変化に基づく、間隔決定に使用されるアルゴリズムの概要を以下および図８に示す。ファリシマブの投与間隔は、以下のように延長、維持、または短縮される。
－ＣＳＴ値が１０％以下増加または減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、投与間隔は、４週間延長される。
－以下の条件のうちのいずれかが満たされる場合：
ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、
ＣＳＴ値が１０％以下減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、間隔は維持される。
－以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合：
ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合
関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少なしに、ＣＳＴ値が２０％超増加した場合
ＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔は、４週間短縮される。
－ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、間隔がＱ４Ｗに短縮される。
上記で概説したように、個別化された薬物治療間隔の決定のアルゴリズムは、それぞれ参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較したＣＳＴの相対的変化およびＢＣＶＡの絶対的変化に基づく。
アルゴリズムは、コンピューティングシステムまたはデバイスによって実施され得る。そのようなコンピューティングシステムまたはデバイスは、ウェブインターフェース、モバイルアプリ、ソフトウェアプログラム、または任意の臨床決定支援ツールを含み得る。例えば、患者のＣＳＴおよびＢＣＶＡスコアは、個別化された投与間隔ソフトウェアツールのＷｅｂインターフェースにアップロードし得る。アップロードされたＣＳＴとＢＶＣＡを使用して、ツールは、以下の投与のタイミングを自動的に計算して出力し得る。ツールは、投与スケジュールまたは通知をさらに提供し、所与の患者の投与間隔変化の視覚化を監視および生成し、患者群の投与間隔変化の視覚化を生成し、受信したＣＳＴおよびＢＣＶＡデータを集約して傾向を決定し、またはそれらの組み合わせを提供し得る。
投与スケジュールまたは通知は、スケジュールされた投与訪問のカレンダー日付の表示、および近づいている投与訪問を臨床医または患者に通知するカレンダーアラートを含み得る。投与間隔の変化の視覚化には、例えば、図８の概略図の表示が含まれ得る。ある場合では、患者の投与間隔調整が１つの色で示され、患者の直前の投与間隔調整が別の色で示され得る。説明のために、患者は最初に間隔を４週間延長し、次いで個別化された治療間隔を維持し得る。ツールは、図８の回路図の「間隔が維持される」領域を緑色で表示し、「間隔が４週間延長される」ことを黄色で表示すことにより、患者の個別化された間隔の進行を視覚化し得る。緑は、患者の最新の間隔計算を反映し、黄色は、患者の直前の間隔計算の結果を示し得る。この視覚化により、ツールのユーザーは、患者の疾患の進行が改善しているが、治療間隔がさらに延長されるほど改善していないことを素早く確認し得る。
ツールは、患者および投与スケジュールのデータをさらに集約し、集約されたデータの視覚化を生成し得る。このようなデータ分析には、前述の色分けの例と同様に、１人の患者の投与変更の視覚化が含まれ得る。あるいは、視覚化により、患者群にわたる投与調整が示され得る。例えば、ある視覚化では、どの患者が延長された間隔を有し、どの患者が短縮された間隔を有するかを示し得る。この視覚化は、患者の年齢、以前の治療、病状、投与された抗体、臨床研究群などの様々な特徴によって編成し得る。ツールはまた、患者のＣＳＴおよびＢＣＶＡデータから視覚化を集約および作成し得る。視覚化により、データにおける傾向が示され、縦断的分析が容易化または生成され得る。これらの視覚化には、アラート、プロット、分析ワークフローインターフェース、または任意のグラフィカルインターフェースが含まれ得る。
ツールは、眼の評価および画像に応答して、またはそれらと一緒に、投与スケジュールの出力または視覚化を生成し得る。一実施形態では、ツールは、患者のＣＳＴまたはＢＶＣＡを直接計算し得る。ＣＳＴの場合、ツールは眼球画像を受信または直接キャプチャーする。ツールはさらに、画像セグメンテーション、画像認識、または機械学習技術を使用して、眼の画像からＣＳＴを計算し得る。ＢＣＶＡの場合、ツールは、眼の評価を仮想的に投与し、ユーザーインターフェースまたは視線追跡メカニズムにより患者のユーザー入力を促進および収集し得る。あるいは、ツールは、眼の評価データを受信、保存、および追跡し得る。このようにして、ツールは、各患者の疾患の進行を追跡し、それに応じて投与スケジュールを調整し得る。
本実施形態は、網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、該方法は、コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良に矯正された視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、投与間隔からＰＴＩを生成することと、を含む、方法を含み得る。
ＣＳＴ値が１０％以下増加または減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、例示的な投与間隔は、４週間延長される。以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合：ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、またはＣＳＴ値が１０％以下減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、またはＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、例示的な投与間隔は維持される。以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合：ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、またはＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、またはＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、例示的な投与間隔は、４週間短縮される。ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、例示的な投与間隔は、Ｑ４Ｗに短縮される。
網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供するそのような方法は、コンピューティングシステムで、更新された患者データを受信することと、コンピューティングシステムを使用して、更新された患者データに基づいて投与間隔を継続的に更新または維持することと、更新または維持された投与間隔に基づいて、視覚化、ユーザーインターフェース、または通知を生成することと、をさらに含み得る。
本実施形態はまた、（網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫の治療のための）個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールの使用を含み、コンピューティングシステムは、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、受信した患者データに基づいて、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によってＰＴＩを生じる。ＣＳＴ値が１０％以下増加または減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、例示的な投与間隔は、４週間延長される。以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合：ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、またはＣＳＴ値が１０％以下減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、またはＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、例示的な投与間隔は維持される。以下の基準のうちのいずれかが満たされる場合：ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、またはＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、またはＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、例示的な投与間隔は、４週間短縮される。ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、例示的な投与間隔は、Ｑ４Ｗに短縮される。
眼の評価
眼の評価は、特に明記されていない限り、活動性のスケジュールに従って指定された時点で両眼に対して行われる。評価には以下が含まれる：
－４メートルの開始試験距離でのＥＴＤＲＳ視力表で評価される屈折およびＢＣＶＡ（眼の拡張前に行う）
－両眼の投与前ＩＯＰ測定（眼の拡張前行う）
－細隙灯検査（前部および硝子体細胞の等級付け尺度のため）
－双眼倒像鏡高倍率眼底検査
－指数え検査、続いて手の動きおよび光知覚検査（必要な場合）を、研究用眼のみにおいて研究治療の約１５分以内に行った。
－研究治療投与の３０（±１５）分後に撮影された研究用眼のみにおける投与後ＩＯＰ（眼圧）測定
研究治療投与の３０（±１５）分後に安全上の懸念がない場合、患者は診療所を離れることが許可される。ＩＯＰ値が治療投与者／非盲検調査者にとって懸念される場合、患者は診療所に留まり、治療投与者／非盲検調査者の臨床判断に従って投与される。有害事象は、必要に応じて有害事象症例報告電子書（ｅＣＲＦ）に記録される。
－－患者に使用されるＩＯＰ測定の方法は、研究眼画像全体にわたって一貫している必要がある。
ランダム化後、カラー眼底写真（ＣＦＰ）または蛍光眼底造影（ＦＦＡ）の眼画像がスケジュールされているときに患者が研究訪問を逃した場合、またはスケジュールされた訪問時に画像が撮影されなかった場合（例えば、機器が壊れたため）、患者が出席する以下のスケジュールされた訪問時に眼画像を得る必要がある。
眼の画像には以下のものが含まれる。
－研究用眼のＦＦＡ
－研究用眼のＣＦＰ
－－研究用眼のスペクトルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）または掃引光源ＯＣＴ（ＳＳ－ＯＣＴ）画像
－－ＯＣＴ－Ａ機能を備えたサイトでの研究用眼の任意選択によるＯＣＴ－Ａ（ただし、サイトが、任意選択によるサンプリングを承認していること）
スクリーニングで両側ＲＶＯを有すると診断された患者の場合、ＣＦＰおよびＯＣＴ画像がまた、僚目でキャプチャーされ、ＣＲＣに保存される。
結果
主要有効性分析には、ランダム化されたすべての患者が含まれ、患者はランダム化で割り当てられた治療に従ってグループ化された。
主要有効性変数は、ＢＣＶＡの変化である。主要有効性分析は、例えば、反復測定による混合モデル（ＭＭＲＭ）モデルを使用して行われる。
最良矯正視力
記載のようにしてＢＣＶＡを測定する。主な有効性結果の測定値は、主な有効性エンドポイントを表す図に示されている。ＢＣＶＡは、患者のベースラインから経時的に変化する。配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含む二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）（個別化された治療間隔を使用して、Ａ群で記載されているように、６．０ｍｇで硝子体内投与）が、例えば、上記の研究スキームに従ったＢ群（研究のパート１におけるアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））と比較される。
中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）ベースラインからの変化（研究用眼）
重要な副次的エンドポイントは、中心サブフィールド厚ＣＳＴのベースラインからの変化である。ＣＳＴ（および網膜の厚さ）は、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）により測定される。結果は図に示され、該図では、ＣＳＴの変化が、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含む二重特異性抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体ＲＯ６８６７４６１（ファリシマブ）（個別化された治療間隔を使用して、Ａ群に記載されているように、６．０ｍｇで硝子体内投与）について経時的に示され、例えば、上記の研究スキームに従ったＢ群（研究のパート１におけるアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標）））と比較されている。
それに応じて、眼の評価のさらなる結果および画像化を表示することができる。
実施例４
ＶＥＧＦ、Ａｎｇ２、ＦｃｇａｍｍａＲ、およびＦｃＲｎへの抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体の結合
種交差反応性の評価を含むＶＥＧＦアイソフォームの速度論的親和性
捕捉システムの約１２０００レゾナンスユニット（ＲＵ）（１０μｇ／ｍｌヤギ抗ヒトＦ（ａｂ）’２；注文コード：２８９５８３２５；ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏ－Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＡＢ、スウェーデン）を、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅによって供給されるアミンカップリングキットを使用して、ｐＨ５．０において、ＣＭ５チップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＢＲ－１００５－３０）にカップリングさせた。試料およびシステムバッファーは、ＰＢＳ－Ｔ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含む１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水）ｐＨ７．４であった。フローセルを２５℃に設定し、試料ブロックを１２℃に設定し、ランニングバッファーで２回プライミングした。二重特異性抗体は、５０ｎＭ溶液を５μｌ／分の流量で３０秒間注入することにより捕捉された。溶液中の様々な濃度のヒトｈＶＥＧＦ１２１、マウスｍＶＥＧＦ１２０、またはラットｒＶＥＧＦ１６４を、１：３希釈中３００ｎＭから開始して、３０μｌ／分の流量で、３００秒間注入することによって、会合を測定した。解離段階は、最大１２００秒間モニタリングされ、試料溶液からランニングバッファーに切り替えることで誘発された。グリシン ｐＨ２．１溶液で３０μｌ／分の流速で６０秒間洗浄することにより、表面を再生した。ヤギの抗ヒトＦ（ａｂ’）２表面から得られた応答を差し引くことにより、バルク屈折率の差を補正した。ブランク注入も差し引いた（二重参照）。見かけのＫＤおよびその他の速度論的パラメータの計算には、Ｌａｎｇｍｕｉｒ １：１モデルを使用した。結果を表５に示す。
種交差反応性の評価を含むＡｎｇ２溶液の親和性
溶液親和性は、平衡混合物中の遊離相互作用パートナーの濃度を決定することにより、相互作用の親和性を測定する。溶液親和性アッセイは、一定濃度に保たれた＜ＶＥＧＦ－ＡＮＧ－２＞二重特異性抗体を様々な濃度のリガンド（＝Ａｎｇ２）と混合することを含む。抗体の可能な最大共鳴単位（例えば、１７０００共鳴単位（ＲＵ））を、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅによって供給されるアミンカップリングキットを使用して、ｐＨ５．０において、ＣＭ５チップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＢＲ－１００５－３０）表面上に固定化した。試料およびシステムバッファーは、ＨＢＳ－Ｐ ｐＨ７．４であった。フローセルを２５℃に設定し、試料ブロックを１２℃に設定し、ランニングバッファーで２回プライミングした。検量線を作成するために、増加させた濃度のＡｎｇ２を、固定化されたＶＥＧＦ－ＡＮＧ－２＞二重特異性抗体を含むＢＩＡｃｏｒｅ（商標）フローセルに注入した。結合したＡｎｇ２の量を共鳴単位（ＲＵ）として決定し、濃度に対してプロットした。各リガンド（ＶＥＧＦ－ＡＮＧ－２＞二重特異性抗体の場合、０～２００ｎＭの１１個の濃度）の溶液を１０ｎＭ Ａｎｇ２とともにインキュベートし、室温で平衡に到達させた。既知量のＡｎｇ２を含む溶液の応答を測定する前および後に作成された検量線から、遊離Ａｎｇ２濃度を決定した。遊離Ａｎｇ２濃度をｙ軸として使用し、阻害用の抗体の濃度をｘ軸として使用して、モデル２０１を使用して、ＸＬｆｉｔ４（ＩＤＢＳソフトウェア）で４パラメータフィッティングを設定した。この曲線の変曲点を決定することによって、親和性を計算した。０．８５％Ｈ３ＰＯ４溶液で３０μｌ／分の流速で３０秒間１回洗浄することにより、表面を再生した。ブランクカップリング表面から得られた応答を差し引くことによって、バルク屈折率の差を補正した。結果を以下の表に示す。
ＦｃＲｎ定常状態親和性
ＦｃＲｎ測定では、定常状態親和性を使用して、二重特異性抗体を互いに対して比較した。ヒトＦｃＲｎをカップリングバッファー（１０μｇ／ｍｌ、酢酸ナトリウムｐＨ５．０）に希釈し、２００ＲＵの最終応答に対するＢＩＡｃｏｒｅ（商標）ウィザードを使用して標的化固定化手順によってＣ１チップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＢＲ－１００５－３５）に固定化した。フローセルを２５℃に設定し、試料ブロックを１２℃に設定し、ランニングバッファーで２回プライミングした。試料およびシステムバッファーは、ＰＢＳ－Ｔ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含む１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水）ｐＨ６．０であった。各抗体について異なるＩｇＧ濃度を評価するために、６２．５ｎＭ、１２５ｎＭおよび２５０ｎＭ、５００ｎＭの濃度を調製した。流速を３０μｌ／分に設定し、１８０秒の会合時間を選択して、異なる試料をチップ表面に連続的に注入した。３０μｌ／分の流速でＰＢＳ－Ｔ ｐＨ８を６０秒間注入することにより、表面を再生した。ブランク表面から得られた応答を差し引くことにより、バルク屈折率の差異を補正した。バッファー注入も差し引いた（＝二重参照）。定常状態親和性の計算には、Ｂｉａ－Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアの方法を使用した。簡単に説明すると、ＲＵ値（ＲＵｍａｘ）を分析した濃度に対してプロットし、用量反応曲線を作成した。２パラメトリックフィッティング（ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｆｉｔ）に基づいて、上漸近線を計算して、最大ＲＵ値の半分、したがって親和性を決定することができる。結果を下表に示す。同様に、サル、マウス、およびウサギのＦｃＲｎに対する親和性を決定することができる。
ＦｃｇａｍｍａＲＩＩＩａ測定
ＦｃｇａｍｍａＲＩＩＩａ測定では、直接結合アッセイを使用した。捕捉システム（１μｇ／ｍｌ Ｐｅｎｔａ－Ｈｉｓ；Ｑｉａｇｅｎ）の約３０００レゾナンスユニット（ＲＵ）を、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅによって供給されるアミンカップリングキットを使用することにより、ｐＨ５．０において、ＣＭ５チップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＢＲ－１００５－３０）に結合した。試料およびシステムバッファーは、ＨＢＳ－Ｐ＋ｐＨ７．４であった。フローセルを２５℃に設定し、試料ブロックを１２℃に設定し、ランニングバッファーで２回プライミングした。１００ｎＭの溶液を５μｌ／分の流量で６０秒間注入することにより、ＦｃｇａｍｍａＲＩＩＩａ－Ｈｉｓ受容体を捕捉した。１００ｎＭの二重特異性抗体または単一特異性対照抗体（ＩｇＧ１サブクラスおよびＩｇＧ４サブクラス抗体に対する抗Ｄｉｇ）を３０μｌ／の流量で１８０秒間注入することにより、結合を測定した。グリシンｐＨ２．５溶液で３０μｌ／分の流速で１２０秒間洗浄することにより、表面を再生した。ＦｃｇａｍｍａＲＩＩＩａの結合はＬａｎｇｍｕｉｒ１：１モデルとは異なるため、このアッセイを用いて結合のみ／結合なしを決定した。同様の方法で、ＦｃｇａｍｍａＲＩａおよびＦｃｇａｍｍａＲＩＩａの結合を決定することができる。結果が以下の表に示され、該表では、変異Ｐ３２９Ｇ ＬＡＬＡを導入することにより、ＦｃｇａｍｍａＲＩＩＩａへの結合が検出できなかった。
＜ＶＥＧＦ－ＡＮＧ－２＞二重特異性抗体への独立したＶＥＧＦおよびＡｎｇ２結合の評価
捕捉システム（１０μｇ／ｍｌヤギ抗ヒトＩｇＧ；ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏ－Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＡＢ、スウェーデン）の約３５００レゾナンスユニット（ＲＵ）を、ＧＥヘルスケアが提供するアミンカップリングキットを使用することにより、ｐＨ５．０において、ＣＭ４チップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＢＲ－１００５－３４）にカップリングさせた。試料およびシステムバッファーは、ＰＢＳ－Ｔ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含む１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水）ｐＨ７．４であった。フローセルの温度を２５℃に設定し、試料ブロックの温度を１２℃に設定した。捕捉前に、フローセルをランニングバッファーで２回プライミングした。
１０ｎＭ溶液を５μｌ／分の流量で６０秒間注入することによって、二重特異性抗体を捕捉した。二重特異性抗体への各リガンドの独立した結合を、順次または同時に追加された（３０μｌ／分の流量）各リガンドの活性結合能を決定することによって分析した。
１．２００ｎＭの濃度のヒトＶＥＧＦを１８０秒間注入する（抗原の単一結合を同定する）。
２．１００ｎＭの濃度のヒトＡｎｇ２を１８０秒間注入する（抗原の単一結合を同定する）。
３．２００ｎＭの濃度のヒトＶＥＧＦを１８０秒間注入し、続いて１００ｎＭの濃度のヒトＡｎｇ２を１８０秒間追加注入する（ＶＥＧＦの存在下でのＡｎｇ２の結合を同定する）。
４．１００ｎＭの濃度のヒトＡｎｇ２を１８０秒間注入し、続いて２００ｎＭの濃度のヒトＶＥＧＦをさらに注入する（Ａｎｇ２の存在下でのＶＥＧＦの結合を同定する）。
５．２００ｎＭの濃度のヒトＶＥＧＦおよび１００ｎＭの濃度のヒトＡｎｇ２の１８０秒間の同時注入（ＶＥＧＦとＡｎｇ２の結合を同時に同定する）。
３０μｌ／分の流速で３ｍＭのＭｇＣｌ２溶液で６０秒間洗浄することにより、表面を再生した。ヤギ抗ヒトＩｇＧ表面から得られた応答を差し引くことにより、バルク屈折率の差を補正した。
手法３、４、および５の結果として得られる最終シグナルが、手法１および２の個々の最終シグナルの合計に等しいかまたは類似している場合、二重特異性抗体は、両方の抗原を互いに独立して結合することができる。結果を以下の表に示し、この表では、ＶＥＧＦａｎｇ２－００１６（＝ＲＯ６８６７４６１）が、ＶＥＧＦおよびＡＮＧ２に互いに独立して結合できることが示されている。
＜ＶＥＧＦ－ＡＮＧ－２＞二重特異性抗体へのＶＥＧＦおよびＡｎｇ２の同時結合の評価
第１に、約１６００のＶＥＧＦ（２０μｇ／ｍｌ）のレゾナンスユニット（ＲＵ）を、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅによって供給されるアミンカップリングキットを使用することにより、ｐＨ５．０において、ＣＭ４チップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＢＲ－１００５－３４）にカップリングさせた。試料およびシステムバッファーは、ＰＢＳ－Ｔ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含む１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水）ｐＨ７．４であった。フローセルを２５℃に設定し、試料ブロックを１２℃に設定し、ランニングバッファーで２回プライミングした。第２に、二重特異性抗体の５０ｎＭ溶液を３０μｌ／分の流量で１８０秒間注入した。第３に、ｈＡｎｇ－２を３０μｌ／分の流量で１８０秒間注入した。ｈＡｎｇ－２の結合応答は、ＶＥＧＦに結合した二重特異性抗体の量に依存し、同時結合を示す。０．８５％ Ｈ３ＰＯ４溶液で３０μｌ／分の流速で６０秒間洗浄することにより、表面を再生した。同時結合は、前のＶＥＧＦ結合＜ＶＥＧＦ－ＡＮＧ－２＞二重特異性抗体へのｈＡｎｇ２の追加の特異的結合シグナルによって示される。
Figure 2022534351000011
Figure 2022534351000012
Figure 2022534351000013
Figure 2022534351000014
Figure 2022534351000015

Claims (26)

  1. 新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）から選択される眼科の血管疾患の治療、または血管新生ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）および糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療において使用するための、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体であって、前記治療が、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）を含む、二重特異性抗体。
  2. 新生血管加齢黄斑変性症（ｎＡＭＤ）の治療、またはｎＡＭＤに罹患している患者の治療に使用するための、請求項１に記載の（使用のための）二重特異性抗体。
  3. 前記治療が、個別化された治療間隔を含み、
    ａ）患者が、最初に、４回、４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体で治療され、
    ｂ）２０週目および２４週目に疾患活動性が評価され、前記疾患活動性は、以下の基準：
    ｉ）２０週目の評価の場合は１２週目および１６週目であり、２４週目の評価の場合は１６週目および２０週目である、前の２回のスケジュールされた訪問での平均中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）値と比較して、ＣＳＴの５０μｍを超える増加があること、または
    ｉｉ）前の２回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最低ＣＳＴ値と比較して、７５μｍ以上のＣＳＴの増加があること、
    ｉｉｉ）前の２回のスケジュールされた訪問での平均最良矯正視力（ＢＣＶＡ）値と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
    ｉｖ）前の２回のスケジュールされた訪問のいずれかで記録された最高ＢＣＶＡ値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、または
    ｖ）ｎＡＭＤ活動性に起因する、新しい黄斑出血の存在、のうちの１つが満たされた場合に決定され、
    ｃ）次いで、前記患者
    ｉ）２０週目に前記疾患活動性基準を満たす患者が、２０週目以降８週ごと（Ｑ８Ｗ）の投与間隔で治療され（２０週目に最初のＱ８Ｗ投与）、
    ｉｉ）２４週目に前記疾患活動性基準を満たす患者が、２４週目以降１２週ごと（Ｑ１２Ｗ）の投与間隔で治療され（２４週目に最初のＱ１２Ｗ投与）、
    ｉｉｉ）２０週目および２４週目に疾患活動性基準を満たさない患者が、２８週目以降１６週ごと（Ｑ１６Ｗ）の投与間隔で治療される（２８週目に最初のＱ１６Ｗの投与）、請求項２に記載の（使用のための）二重特異性抗体。
  4. 前記個別化された治療間隔が、６０週目の後に延長、短縮、または維持され、
    ａ）以下の基準のすべてが満たされる場合、間隔が、（最大Ｑ１６Ｗまで）４週間延長され、
    ｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したＣＳＴであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、ＣＳＴの変化が３０μｍ未満であり、かつ、ＣＳＴが５０μｍ以上増加しないこととして定義される、安定したＣＳＴ、
    ｉｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少がないこと、
    ｉｉｉ）新しい黄斑出血がないこと、
    ｂ）
    以下の基準のうちの１つが満たされた場合、間隔が、（最小Ｑ８Ｗに）４週間短縮され、
    または
    以下の基準のうちの２つ以上が満たされる場合、もしくは１つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔が、８週間間隔に短縮される、
    ｉ）最後の２回の投与訪問からの平均と比較して、５０μｍ以上のＣＳＴの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、７５μｍ以上の増加があること、
    ｉｉ）最後の２回の投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
    ｉｉｉ）新しい黄斑出血があること、
    請求項３に記載の使用のための二重特異性抗体。
  5. 糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の治療またはＤＭＥに罹患している患者の治療に使用するための、請求項１に記載の使用のための二重特異性抗体。
  6. 前記治療が、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）を含み、
    ａ）前記中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）が、１２週目以降に測定される、予め定義された参照ＣＳＴ閾値を満たすまで、患者が、４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、前記二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体により最初に治療され、
    ｂ）次いで、前記投与間隔が４週間増加されて、初期Ｑ８Ｗ投与間隔とし、
    ｃ）この時点以降、前記投与間隔が、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較したＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の相対的変化に基づく前記投与訪問で行われた評価に基づいて延長、短縮、または維持され、
    ｉ）
    －前記ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、４週間延長され、
    ｉｉ）
    －前記ＣＳＴが１０％超減少した場合、または
    －前記ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
    －前記ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、維持され、
    ｉｉｉ）
    －前記ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
    －前記ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、４週間短縮され、
    ｉｖ）前記ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、前記間隔が、８週間短縮され、
    前記それぞれの参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）が、初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値であり、前記参照ＣＳＴは、２回の連続した投与訪問についてＣＳＴが前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られる値が３０μｍ以内である場合、後の訪問で得られるＣＳＴ値が新しい参照ＣＳＴとして機能するように調整され、
    前記参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）が、任意の以前の投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均である、請求項５に記載の使用のための二重特異性抗体。
  7. 前記投与間隔が、最大１６週ごと（Ｑ１６Ｗ）および最小Ｑ４Ｗに、４週間の増分で調整され得る、請求項６に記載の使用のための二重特異性抗体。
  8. 網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、もしくは分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患の治療、または網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、もしくは分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療に使用するための、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびヒトアンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）に結合する二重特異性抗体であって、前記治療が、個別化された治療間隔（ＰＴＩ）を含み、
    ａ）患者が、最初に、１日目～２０週目まで４週ごと（Ｑ４Ｗ）の投与間隔で、前記二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体で治療され、
    ｂ）２４週目から、前記中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）が予め定義された参照ＣＳＴ閾値を満たすまで、患者が、Ｑ４Ｗの頻度で、前記二重特異性ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体を受け、
    ｃ）この時点以降、前記投与間隔が、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較した前記ＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の相対的変化に基づく前記投与訪問で行われた評価に基づいて、延長、短縮、または維持され、
    ｉ）
    前記ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、４週間延長され、または
    ｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
    前記ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、もしくは
    前記ＣＳＴ値が１０％以下減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
    前記ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、維持され、
    ｉｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
    前記ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
    前記ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、もしくは
    前記ＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、前記間隔が、４週間短縮され、
    ｉｖ）
    前記ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、前記間隔が、Ｑ４Ｗに短縮され、
    前記それぞれの参照中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）が、初期ＣＳＴ閾値基準が満たされたときのＣＳＴ値であり、前記参照ＣＳＴは、２回の連続した投与訪問についてＣＳＴが前の参照ＣＳＴから１０％超減少し、得られる値が３０μｍ以内である場合、後の訪問で得られるＣＳＴ値が新しい参照ＣＳＴとして機能するように調整され、
    前記参照最良矯正視力（ＢＣＶＡ）が、任意の以前の投与訪問で得られた３つの最良ＢＣＶＡスコアの平均である、二重特異性抗体。
  9. 前記投与間隔が、最大１６週ごと（Ｑ１６Ｗ）および最小Ｑ４Ｗに調整され得る、請求項８に記載の（使用のための）二重特異性抗体。
  10. ヒトＶＥＧＦおよびヒトＡＮＧ２に結合する前記二重特異性抗体が、ヒトＶＥＧＦに特異的に結合する第１の抗原結合部位およびヒトＡＮＧ－２に特異的に結合する第２の抗原結合部位を含む、二重特異性二価抗ＶＥＧＦ／ＡＮＧ２抗体であり、
    ｉ）ＶＥＧＦに特異的に結合する前記第１の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号１のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号２のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号３のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号４のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号５のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号６のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
    ｉｉ）ＡＮＧ－２に特異的に結合する前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号９のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号１０のＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号１１のＣＤＲ１Ｈ領域、ならびに軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号１２のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号１３のＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号１４のＣＤＲ１Ｌ領域を含み、
    ｉｉｉ）前記二重特異性抗体が、変異Ｉ２５３Ａ、Ｈ３１０Ａ、およびＨ４３５Ａ、ならびに変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３２９Ｇを含む、ヒトＩｇＧ１サブクラスの定常重鎖領域を含み、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
  11. ｉ）ＶＥＧＦに特異的に結合する前記第１の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインＶＨとして配列番号７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインＶＬとして配列番号８のアミノ酸配列を含み、
    ｉｉ）ＡＮＧ－２に特異的に結合する前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインＶＨとして配列番号１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインＶＬとして配列番号１６のアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の使用のための二重特異性抗体。
  12. ヒトＶＥＧＦおよびヒトＡＮＧ２に結合する前記二重特異性抗体が、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のアミノ酸配列を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
  13. 前記二重特異性抗体が、ファリシマブである、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
  14. 前記二重特異性抗体が、約５～７ｍｇの用量で投与される、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
  15. 前記二重特異性抗体が、約６ｍｇの用量で投与される、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
  16. 前記二重特異性抗体が、約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で投与される、請求項１４または１５に記載の使用のための二重特異性抗体。
  17. 眼科の血管疾患に罹患している患者が、以前に抗ＶＥＧＦ治療で治療されていない、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
  18. 眼科の血管疾患に罹患している患者が、以前に抗ＶＥＧＦ治療で治療されている、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
  19. 前記抗体が、ソフトウェアツールの決定に従って投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
  20. ｎＡＭＤに罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、前記方法が、
    コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）、ならびに任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
    前記コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、前記受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
    前記投与間隔からＰＴＩを生成することと、を含み、
    ａ）以下の基準のすべてが満たされる場合、前記間隔が、（最大Ｑ１６Ｗまで）４週間延長され、
    ｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したＣＳＴであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、ＣＳＴの変化が３０μｍ未満であり、かつ、ＣＳＴが５０μｍ以上増加しないこととして定義される、安定したＣＳＴ、
    ｉｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少がないこと、
    ｉｉｉ）新しい黄斑出血がないこと、
    ｂ）以下の基準のうちの１つが満たされる場合、間隔が、（最小Ｑ８Ｗに）４週間短縮され、
    または
    以下の基準のうちの２つ以上が満たされる場合、もしくは１つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、間隔が、８週間間隔に短縮される、
    ｉ）最後の２回の投与訪問からの平均と比較して、５０μｍ以上のＣＳＴの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、７５μｍ以上の増加があること、
    ｉｉ）最後の２回の投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
    ｉｉｉ）新しい黄斑出血があること、
    方法。
  21. ＤＭＥに罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、前記方法が、
    コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、
    前記コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、前記受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
    前記投与間隔からＰＴＩを生成することと、を含み、
    ｉ）
    －前記ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、４週間延長され、
    ｉｉ）
    －前記ＣＳＴが１０％超減少した場合、または
    －前記ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
    －前記ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、維持され、
    ｉｉｉ）
    －前記ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
    －前記ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、４週間短縮され、
    ｉｖ）前記ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、前記間隔が、８週間短縮される、方法。
  22. 網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫から選択される眼科の血管疾患に罹患している患者の治療のための個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールを提供する方法であって、前記方法が、
    コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、
    前記コンピューティングシステムを使用して、それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、前記受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、
    前記投与間隔からＰＴＩを生成することと、を含み、
    ｉ）
    前記ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、４週間延長され、または
    ｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
    前記ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、もしくは
    前記ＣＳＴ値が１０％以下減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
    前記ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、維持され、
    ｉｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
    前記ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
    前記ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、もしくは
    前記ＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、前記間隔が、４週間短縮され、
    ｉｖ）
    前記ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、前記間隔が、Ｑ４Ｗに短縮される、方法。
  23. 前記コンピューティングシステムにおいて、更新された患者データを受信することと、
    前記コンピューティングシステムを使用して、前記更新された患者データに基づいて前記投与間隔を継続的に更新または維持することと、
    前記更新または維持された投与間隔に基づいて、視覚化、ユーザーインターフェース、または通知を生成することと、をさらに含む、請求項２０、２１、または２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. （ｎＡＭＤの治療のための）個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムが、
    コンピューティングシステムにおいて、患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）、ならびに任意選択により新しい黄斑出血の評価に関する情報を含む患者データを受信することと、
    それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、前記受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によって前記ＰＴＩを生成し、
    ａ）以下の基準のすべてが満たされる場合、前記間隔が、（最大Ｑ１６Ｗまで）４週間延長され、
    ｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、安定したＣＳＴであって、安定性は、最低の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、ＣＳＴの変化が３０μｍ未満であり、かつ、ＣＳＴが５０μｍ以上増加しないこととして定義される、安定したＣＳＴ、
    ｉｉ）最後の２回の研究薬物投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少がなく、かつ、最高の研究中薬物投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少がないこと、
    ｉｉｉ）新しい黄斑出血がないこと、
    ｂ）
    以下の基準のうちの１つが満たされた場合、前記間隔が、（最小Ｑ８Ｗに）４週間短縮され、
    または
    以下の基準のうちの２つ以上が満たされる場合、もしくは１つの基準が新しい黄斑出血を含む場合は、前記間隔が、８週間間隔に短縮される、
    ｉ）最後の２回の投与訪問からの平均と比較して、５０μｍ以上のＣＳＴの増加があるか、または最低の投与訪問測定値と比較して、７５μｍ以上の増加があること、
    ｉｉ）最後の２回の投与訪問の平均と比較して、５文字以上のＢＣＶＡの減少があるか、または最高の投与訪問測定値と比較して、１０文字以上のＢＣＶＡの減少があること、
    ｉｉｉ）新しい黄斑出血があること、
    使用。
  25. （ＤＭＥの治療のための）個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムが、
    患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、
    それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、前記受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によって前記ＰＴＩを生成し、
    ｉ）
    －前記ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、４週間延長され、
    ｉｉ）
    －前記ＣＳＴが１０％超減少した場合、または
    －前記ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
    －前記ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、維持され、
    ｉｉｉ）
    －前記ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、または
    －前記ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、４週間短縮され、
    ｉｖ）前記ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、前記間隔が、８週間短縮される、使用。
  26. （網膜中心静脈閉塞症に続発する、半側網膜静脈閉塞症に続発する、または分枝静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫の治療のための）個別化された治療間隔（ＰＴＩ）に従う個別化された投与スケジュールの使用であって、コンピューティングシステムが、
    患者のＣＳＴおよび最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を含む患者データを受信することと、
    それぞれの参照ＣＳＴおよびＢＣＶＡと比較して、前記受信した患者データに基づいて投与間隔を延長、短縮、または維持することと、によって前記ＰＴＩを生成し、
    ｉ）
    前記ＣＳＴ値が１０％以下増加もしくは減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、４週間延長され、または
    ｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
    前記ＣＳＴ値が１０％超減少した場合、もしくは
    前記ＣＳＴ値が１０％以下減少し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
    前記ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、前記間隔が、維持され、
    ｉｉｉ）以下の基準のうちのいずれかが満たされた場合：
    前記ＣＳＴ値が１０％超～２０％以下増加し、関連する５文字以上～１０文字未満のＢＣＶＡの減少を伴う場合、もしくは
    前記ＣＳＴ値が２０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴わない場合、もしくは
    前記ＣＳＴ値が１０％以下増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、前記間隔が、４週間短縮され、
    ｉｖ）
    前記ＣＳＴ値が１０％超増加し、関連する１０文字以上のＢＣＶＡの減少を伴う場合、前記間隔が、Ｑ４Ｗに短縮される、使用。
JP2021552902A 2019-08-06 2020-08-06 眼科の疾患の個別化された治療 Active JP7403553B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023106954A JP2023123741A (ja) 2019-08-06 2023-06-29 眼科の疾患の個別化された治療

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962883499P 2019-08-06 2019-08-06
US62/883,499 2019-08-06
PCT/EP2020/072088 WO2021023804A1 (en) 2019-08-06 2020-08-06 Personalized treatment of ophthalmologic diseases

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023106954A Division JP2023123741A (ja) 2019-08-06 2023-06-29 眼科の疾患の個別化された治療

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022534351A true JP2022534351A (ja) 2022-07-29
JP7403553B2 JP7403553B2 (ja) 2023-12-22

Family

ID=72193416

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021552902A Active JP7403553B2 (ja) 2019-08-06 2020-08-06 眼科の疾患の個別化された治療
JP2023106954A Pending JP2023123741A (ja) 2019-08-06 2023-06-29 眼科の疾患の個別化された治療

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023106954A Pending JP2023123741A (ja) 2019-08-06 2023-06-29 眼科の疾患の個別化された治療

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220162296A1 (ja)
EP (1) EP4010370A1 (ja)
JP (2) JP7403553B2 (ja)
KR (1) KR20220031666A (ja)
CN (1) CN114341177A (ja)
AU (1) AU2020326243A1 (ja)
CA (1) CA3145239A1 (ja)
IL (1) IL289405A (ja)
MX (1) MX2022001433A (ja)
TW (2) TW202317613A (ja)
WO (1) WO2021023804A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023115046A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Genentech, Inc. Predicting optimal treatment regimen for neovascular age-related macular degeneration (namd) patients using machine learning
US20230295266A1 (en) * 2022-03-15 2023-09-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Extended, High Dose VEGF Antagonist Regimens for Treatment of Angiogenic Eye Disorders
WO2023177691A1 (en) * 2022-03-15 2023-09-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Extended, high dose vegf antagonist regimens for treatment of angiogenic eye disorders
CN116738352B (zh) * 2023-08-14 2023-12-22 武汉大学人民医院（湖北省人民医院） 视网膜血管阻塞疾病的视杆细胞异常分类方法及装置

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018175752A1 (en) * 2017-03-22 2018-09-27 Genentech, Inc. Optimized antibody compositions for treatment of ocular disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8268314B2 (en) * 2008-10-08 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies
TWI426920B (zh) * 2010-03-26 2014-02-21 Hoffmann La Roche 雙專一性、雙價抗－ｖｅｇｆ／抗－ａｎｇ－２抗體
EP3501536A1 (en) * 2011-10-13 2019-06-26 Aerpio Therapeutics, Inc. Treatment of ocular disease
ES2690312T3 (es) * 2012-07-13 2018-11-20 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecíficos anti-VEGF/anti-ANG-2 y su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares oculares
ES2871383T3 (es) * 2013-04-29 2021-10-28 Hoffmann La Roche Anticuerpos asimétricos modificados que se unen al receptor de Fc y procedimientos de uso
ES2746136T3 (es) * 2013-04-29 2020-03-04 Hoffmann La Roche Anticuerpos modificados de unión a FcRn humano y procedimientos de uso
EP3394825B1 (en) * 2015-12-18 2024-05-22 Cognoa, Inc. Platform and system for digital personalized medicine
EP3749359A1 (en) * 2018-02-06 2020-12-16 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment of ophthalmologic diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018175752A1 (en) * 2017-03-22 2018-09-27 Genentech, Inc. Optimized antibody compositions for treatment of ocular disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"The Mechanism of the Bispecific Antibody Faricimab", RETINAL PHYSICIAN, vol. 16, JPN6022030155, March 2019 (2019-03-01), pages 32 - 35, ISSN: 0005001389 *
OPHTHALMOLOGY, vol. 126, no. 8, JPN6022030153, 21 March 2019 (2019-03-21), pages 1155 - 1170, ISSN: 0005001388 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL289405A (en) 2022-02-01
MX2022001433A (es) 2022-02-22
JP7403553B2 (ja) 2023-12-22
TW202317613A (zh) 2023-05-01
CN114341177A (zh) 2022-04-12
US20220162296A1 (en) 2022-05-26
WO2021023804A1 (en) 2021-02-11
CA3145239A1 (en) 2021-02-11
KR20220031666A (ko) 2022-03-11
AU2020326243A1 (en) 2022-02-17
JP2023123741A (ja) 2023-09-05
TW202120543A (zh) 2021-06-01
EP4010370A1 (en) 2022-06-15
TWI785360B (zh) 2022-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI831764B (zh) 眼科疾病之治療
JP7403553B2 (ja) 眼科の疾患の個別化された治療
JP2022101694A (ja) ＶＥ－ＰＴＰ（ＨＰＴＰ－β）を標的化するヒト化モノクローナル抗体
KR102497171B1 (ko) 항-안지오포이에틴-2(Ang2) 항체 및 그의 용도
US9644031B2 (en) Epidermal growth factor receptor antibody
US20220356236A1 (en) Anti-betacellulin antibodies, fragments thereof, and multi-specific binding molecules
JP2017532342A (ja) 眼療法のためのアンジオポエチン−１及びアンジオポエチン−２を対象とする抗体
JP2020505013A (ja) ヒトｃｄ１６０を結合する結合物及びその使用
KR20240056422A (ko) 인간 안지오포이에틴-2에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이적 항체 및 그 응용

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210924

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210924

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20210924

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220726

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20221020

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230125

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20230228

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230629

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20230706

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230815

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231115

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20231205

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20231212

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7403553

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150