TW202120543A - 眼科疾病之個人化治療 - Google Patents

眼科疾病之個人化治療 Download PDF

Info

Publication number
TW202120543A
TW202120543A TW109126721A TW109126721A TW202120543A TW 202120543 A TW202120543 A TW 202120543A TW 109126721 A TW109126721 A TW 109126721A TW 109126721 A TW109126721 A TW 109126721A TW 202120543 A TW202120543 A TW 202120543A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cst
bcva
interval
letters
dosing
Prior art date
Application number
TW109126721A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI785360B (zh
Inventor
羅柏特 詹姆士 威克特
亞倫 奧斯本
傑佛瑞 Ｒ 威爾斯
大衛 西爾弗曼
休 林
Original Assignee
美商建南德克公司
瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商建南德克公司, 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 filed Critical 美商建南德克公司
Publication of TW202120543A publication Critical patent/TW202120543A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI785360B publication Critical patent/TWI785360B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明係關於結合於VEGF及ANG2之抗體，其用於治療眼部血管疾病，諸如新生血管性AMD (nAMD) (亦稱為繼發於年齡相關之黃斑變性[AMD]或濕性AMD之脈絡膜新生血管[CNV])、糖尿病性視網膜病變，特定言之糖尿病性黃斑水腫(DME)或繼發於視網膜靜脈阻塞(RVO)之黃斑水腫。

Description

眼科疾病之個人化治療
本發明係關於結合於VEGF及ANG2之抗體，其用於治療眼部血管疾病，諸如新生血管性AMD (nAMD) (亦稱為繼發於年齡相關之黃斑變性[AMD]或濕性AMD之脈絡膜新生血管[CNV])、糖尿病性視網膜病變，特定言之糖尿病性黃斑水腫(DME)或繼發於視網膜靜脈阻塞(RVO)之黃斑水腫。
諸如新生血管性AMD (nAMD) (亦稱為繼發於年齡相關之黃斑變性[AMD]或濕性AMD之脈絡膜新生血管[CNV]、糖尿病性視網膜病變(特定言之糖尿病性黃斑水腫(DME))的眼部血管疾病為經常導致視力喪失及失明之嚴重疾病。
新生血管性年齡相關之黃斑變性(nAMD) (亦稱為繼發於年齡相關之黃斑變性[AMD]或濕性AMD之脈絡膜新生血管[CNV])為造成快速且嚴重視力喪失的晚期AMD形式且仍為老年人視覺障礙之主要原因(Bourne等人, Lancet Glob Health 2013;1:e339-49；Wong等人, Lancet Glob Health 2014;2:e106-16)。已知諸如血管生成、發炎及氧化應力之若干生物化學及生物過程在nAMD之發病機制中起作用，其特徵在於脈絡膜毛細管之異常增殖，該等脈絡膜毛細管穿透布魯赫膜(Bruch's membrane)且轉移至視網膜色素上皮或穿過視網膜色素上皮。若保持不治療，則CNV使液體、脂質及血液滲漏至外部視網膜中，從而造成嚴重、不可逆的中央視覺喪失。
在抗血管內皮生長因子(抗VEGF)藥劑之前，使用維替泊芬(verteporfin)之雷射光凝療法及光動力療法為護理標準且經展示使視覺穩定。儘管此類治療仍然為選定患者之治療性選項，但nAMD治療已藉由引入生物分子而經顯著地改良，該等生物分子靶向病理性血管生成中之重要因子VEGF-A (Brown等人, N Engl J Med 2006;355:1432-44；Rosenfeld等人, N Engl J Med 2006;355:1419-31；Heier等人, Ophthalmology 2012;119:2537-48)。自2006年初次批准Lucentis® (蘭比珠單抗(ranibizumab))，令人印象深刻的抗VEGF療法之益處及其恢復視覺之能力已得到廣泛認可(American Academy of Ophthalmology 2015)。
當前可利用的抗VEGF治療之關鍵挑戰為需要頻繁及長期投藥來維持視力增長(Heier等人, Ophthalmology 2012;119:2537-48；the Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatment Trials [CATT] Research Group 2016 Ophthalmology 2016;123:1751-61)。現實世界資料表明，患有nAMD之許多患者並未以最佳頻率接受治療，且與對照臨床試驗中觀察到的彼等相比，臨床實踐中之此治療不足與較低視力(VA)增長相關(Cohen等人, Retina 2013;33:474-81；Finger等人, Acta Ophthalmol 2013;91:540-6；Holz等人, Br J Ophthalmol 2015;99:220-6；Rao等人, Ophthalmology 2018;125:522-28)。臨床實踐中nAMD之治療不足反映頻繁療法對患者、照顧者及醫療系統之負擔(Gohil等人, PLoS One 2015;10:e0129361；Prenner等人, Am J Ophthalmol 2015;160:725-31；Varano等人, Clin Ophthalmol 2015;9:2243-50；CATT Research Group等人, Ophthalmology 2016;123:1751-61；Vukicevic等人, Eye 2016;30: 413-21)。
糖尿病性黃斑水腫(DME) (糖尿病性視網膜病變(DR)之併發症)可能出現在視網膜微血管之潛在疾病之任何階段處(Fong等人, Diabetes Care 2004;27:2540-53)。隨著潛在DR自非增殖性DR (NPDR)惡化為增殖性DR (PDR)，DME之發生頻率增加(Henricsson等人, Acta Ophthalmol. Scand. 1999: 77: 218-223; Johnson Am J Ophthalmol 2009; 147:11-21)。DME為患有DR之患者的中等及嚴重視覺障礙之最常見原因(Ciulla等人, Diabetes Care 2003;26:2653-64；Davidson等人, Endocrine 2007;32:107-16；Leasher等人, Diabetes Care 2016;39:1643-9)，且若保持不治療，則可能導致約50%患者在2年內視力(VA)喪失10或更多個字母(Ferris及Patz Surv Ophthamol 1984; 28增刊:452-61; Diabetes Care 2003;26:2653-64等, 2003)。DME影響約14%患糖尿病之患者且可發現於患1型及2型糖尿病兩者之患者中(Girach及Lund-Andersen Int J Clin Practice 2007;61:88-97)。在2013年，全世界患有糖尿病之人口為約3.82億，且據估計到2035年，將增長至5.92億(International Diabetes Federation 2013)。
隨著成像技術的發展，現在經常藉由光學同調斷層掃描(OCT)而非基於傳統早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)檢眼鏡之準則來診斷DME。在分子水準上，DME為血管內皮生長因子-A (VEGF-A)介導的血管滲透性增加及外被細胞喪失之結果，其由缺氧介導的促血管生成、高通透性及促發炎介體之釋放所致(Antonetti等人, Semin Ophthalmol 1999;14:240-8)。VEGF亦上調恆穩因子血管生成素-2 (Ang-2)，其充當內皮細胞上之Tie2受體酪胺酸激酶之拮抗劑，從而抵抗經由Ang-1-依賴性Tie2活化維持之血管穩定性。因此，Ang-2充當血管不穩定因子，從而使得血管結構更具彈性且易於內皮屏障破裂及萌芽(sprouting)。視網膜組織中之過量Ang-2及VEGF促使血管不穩定、血管滲漏及新血管生成。Ang-2亦涉及發炎性路徑，諸如淋巴球募集。總體而言，VEGF-A及Ang-2兩者公認為介導糖尿病性眼病發病機制之關鍵因素(Aiello等人, N Engl J Med 1994;331:1480-7；Davis等人, Cell 1996;87:1161-9；Maisonpierre等人, Science 1997;277:55-60；Gardner等人, Surv Ophthalmol 2002;47(增刊2):S253-62；Joussen等人, Am J Path 2002;160:501-9；Fiedler等人, J Biol Chem 2003;278:1721-7)。
儘管黃斑雷射用作為治療DME之護理標準(SOC)，但在過去10年，抗VEGF藥物療法之發展已引起患DME之患者之視力結果的顯著改善。用於DME之當前可用的抗VEGF療法包括蘭比珠單抗及阿柏西普(aflibercept)。用於治療DME之其他可用的經批准選項包括眼周或玻璃體內(IVT)類固醇及類固醇植入物。
儘管用抗VEGF療法在DME中達成較強功效，但現實世界中，較大比例的患者並未經歷臨床上有意義的視力改善。需要頻繁IVT投藥以實現且在一些情況下在較長時段內維持所觀察到的早期DME治療之益處。用於投與抗VEGF注射之當前SOC需要患者經歷頻繁臨床檢查及IVT注射。此給患者、照顧者、治療醫師及醫療系統帶來顯著負擔。
抗VEGF劑在DME中之大型III期試驗證實，在第一年治療後，維持視力增長所需的注射數可減少(Diabetic Retinopathy Clinical Research Network等人, Ophthalmology 2010:117:1064-77. 電子版: 2010年4月28日；Schmidt-Erfurth等人, Ophthalmology 2014;121:193-201；Elman等人, Ophthalmology 2015; 122:375-81)。然而，為在不存在所驗證的治療頻率之預測生物標記的情況下達成最佳結果，DME之標準抗VEGF方法仍依賴於頻繁監測訪視且對患者及醫療供應商帶來大量負擔。另外，抗VEGF單藥療法並未完全解決促成糖尿病性眼病惡化之其他路徑，包括發炎及外被細胞不穩定。
需要靶向額外路徑且使得減少IVT注射之負擔的新治療來解決DME中的高度未滿足醫學需求。
根據本發明之一個態樣，提供用於治療罹患眼部血管疾病之患者的方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，該眼部血管疾病選自新生血管性AMD (nAMD)及糖尿病性黃斑水腫(DME)，該方法包含以個人化治療間隔(PTI)方案向患者投與有效量之結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體，其中罹患眼部血管疾病(選自nAMD及DME)之患者之治療包括在穩定不存在疾病之情況下延長投藥間隔或在存在疾病活性之情況下縮短間隔的給藥排程。以此方式，患者經最佳地治療，從而確保其視力之改善及/或維持且同時減少不必要的治療負擔。
根據本發明之另一態樣，提供用於治療罹患特定新生血管性AMD (nAMD) (亦稱作濕性AMD (wAMD))之患者的方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，該方法包含以個人化治療間隔(PTI)方案向患者投與有效量之結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體，其中罹患nAMD之患者之治療包括在穩定不存在疾病之情況下延長投藥間隔或在存在疾病活性之情況下縮短間隔的給藥排程。以此方式，患者經最佳地治療，從而確保其視力之改善及/或維持且同時減少不必要的治療負擔。
根據本發明之一個態樣，提供用於治療罹患之患者的方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，該方法包含向患者投與有效量之結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體， 其中，罹患AMD之患者之治療包括在治療開始之後在穩定不存在疾病之情況下延長投藥間隔或在存在疾病活性之情況下縮短間隔的給藥排程。
一個實施例為用於治療罹患新生血管性AMD (nAMD)之患者的此類方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，該方法包含以個人化治療間隔向患者投與有效量之結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體，其中 a) 患者首先以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體治療4次； b) 在第20週及第24週時評定疾病活性，其中測定該疾病活性是否符合以下準則之一： i) 與先前兩次排程訪視的平均CST值相比，黃斑中心視網膜厚度(central subfield thickness) (CST)增加＞ 50 μm，第20週評定係針對第12週及第16週訪視且第24週評定係針對第16週及第20週訪視，或 ii)     與在該先前兩次排程訪視中之任一者時記錄的最低CST值相比，CST增加≥ 75 μm； iii)    由於nAMD疾病活性，與先前兩次排程訪視之平均最佳矯正視力(BCVA)值相比，BCVA減退≥ 5個字母， iv)    由於nAMD疾病活性，與在先前兩次排程訪視中之任一者時記錄的最高BCVA值相比，BCVA減退≥ 10個字母，或 v) 由於nAMD活性，出現新黃斑出血 c) 接著患者 i) 在第20週符合疾病活性準則之患者將自第20週開始以每8週(Q8W)給藥間隔進行治療(其中第20週時進行第一次Q8W給藥)； ii)     在第24週符合疾病活性準則之患者將自第24週開始以每12週(Q12W)給藥間隔進行治療(其中在第24週時進行第一次Q12W給藥)；及 iii)    在第20週及第24週不符合疾病活性準則之患者將自第28週開始以每16週(Q16W)給藥間隔進行治療(其中在第28週時進行第一次Q16W給藥)。
在一個實施例中，在第60週之後，個人化治療間隔將延長、縮短或維持，其中 a) 在符合以下所有準則之情況下，該間隔延長4週(至最大Q16W)： i)   與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定，其中將穩定性定義為CST變化小於30 µm且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST沒有增加≥ 50 µm， ii)  與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVA沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVA沒有減退≥ 10個字母， iii) 無新黃斑出血； b) 該間隔在符合以下準則中之一者的情況下，縮短4週(至最小Q8W)， 或 在符合以下準則中之兩者或更多者或一個準則包括新黃斑出血之情況下，縮短至8週間隔： i)   與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低之給藥訪視量測值相比，CST增加≥ 75 µm， ii)  與最近兩次給藥訪視之平均值相比，BCVA減退≥ 5個字母，或與最高之給藥訪視量測值相比，BCVA減退≥ 10個字母， iii) 新黃斑出血。
根據本發明之另一態樣，提供用於治療罹患糖尿病性視網膜病變，特定言之糖尿病性黃斑水腫(DME)之患者的方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，該方法包含以個人化治療間隔(PTI)方案向患者投與有效量之結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體，其中罹患DME之患者之治療包括在穩定不存在疾病之情況下延長投藥間隔或在存在疾病活性之情況下縮短間隔的給藥排程。以此方式，患者經最佳地治療，從而確保其視力之改善及/或維持且同時減少不必要的治療負擔。
一個實施例為用於治療罹患糖尿病性黃斑水腫(DME)之患者的此類方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，該方法包含以個人化治療間隔向患者投與有效量之結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體，其中 a) 患者首先以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體進行治療，直至黃斑中心視網膜厚度(CST)符合預定參考CST臨限值為止(對於Spectralis譜域黃斑中心視網膜厚度SD-OCT，CST ＜325 µm，或對於Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT，CST＜315 µm) (如在第12週或之後所量測)； b) 接著給藥間隔增加4週，至初始每8週(Q8W)給藥間隔； c) 自此刻開始，依據在該等給藥訪視時進行之評定延長、縮短或維持該給藥間隔，該等評定係基於該CST及最佳矯正視力(BCVA)與各別參考CST及BCVA相比之相對變化； 其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週， -  該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； ii)     在以下情況下，維持該間隔： -  該CST減少＞ 10%，或 -  該CST值增加或減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在以下情況下，該間隔縮短4週 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母；或 -  該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在該CST值增加＞10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，該間隔縮短8週； 其中，在符合初始CST臨限值準則時，各別參考黃斑中心視網膜厚度(CST)為該CST值，且在CST相對於兩次連續給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下調整該參考CST，且所獲得之該等值係在30 µm內，使得在後來訪視時獲得的該CST值將充當新參考CST；及 其中該參考最佳矯正視力(BCVA)為在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。
在一個實施例中，此類給藥間隔可以4週增幅進行調整，至最大每16週(Q16W)及最小Q4W。
根據本發明之另一態樣，提供用於治療罹患繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫之患者的方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，該方法包含以個人化治療間隔(PTI)方案向患者投與有效量之結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體，其中罹患繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫之患者之治療包括在穩定不存在疾病之情況下延長投藥間隔或在存在疾病活性之情況下縮短間隔的給藥排程。以此方式，患者經最佳地治療，從而確保其視力之改善及/或維持且同時減少不必要的治療負擔。
一個實施例為用於治療罹患繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫之患者的此類方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，該方法包含以個人化治療間隔向患者投與有效量之結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體，其中 a) 患者首先自第1天至第20週以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體進行治療； b) 自第24週起，患者以Q4W頻率接受該雙特異性VEGF/ANG2抗體，直至黃斑中心視網膜厚度(CST)符合預定參考CST臨限值為止； c) 自此刻開始，依據在該等給藥訪視時進行之評定延長、縮短或維持該給藥間隔，該等評定係基於該CST及最佳矯正視力(BCVA)與各別參考CST及BCVA相比之相對變化； 其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 ii)     在符合以下任一準則的情況下，維持該間隔： 該CST值減少＞ 10%；或 該CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在符合以下任一準則的情況下，該間隔縮短4週： 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 該CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在以下情況下，該間隔縮短至Q4W 該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母， 其中，在符合初始CST臨限值準則時，各別參考黃斑中心視網膜厚度(CST)為該CST值，且在CST相對於兩次連續給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下調整該參考CST，且所獲得之該等值係在30 µm內，使得在後來訪視時獲得的該CST值將充當新參考CST；及 其中該參考最佳矯正視力(BCVA)為在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。
在一個實施例中，此類給藥間隔可以4週增幅進行調整，至最大每16週(Q16W)及最小Q4W。在本發明之一個實施例中，結合於人類VEGF及人類ANG2之雙特異性抗體為雙特異性二價抗VEGF/ANG2抗體，其包含特異性結合於人類VEGF之第一抗原結合位點及特異性結合於人類ANG-2之第二抗原結合位點，其中 i) 特異性結合於VEGF之該第一抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 1之CDR3H區、SEQ ID NO: 2之CDR2H區及SEQ ID NO:3之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 4之CDR3L區、SEQ ID NO:5之CDR2L區及SEQ ID NO:6之CDR1L區；及 ii)     特異性結合於ANG-2之該第二抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 9之CDR3H區、SEQ ID NO: 10之CDR2H區及SEQ ID NO: 11之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 12之CDR3L區、SEQ ID NO: 13之CDR2L區及SEQ ID NO: 14之CDR1L區，且其中 iii)    該雙特異性抗體包含人類IgG1子類之恆定重鏈區，其包含突變I253A、H310A及H435A以及突變L234A、L235A及P329G (根據Kabat之EU索引編號)。
在本發明之一個實施例中，罹患眼部血管疾病之患者先前未用抗VEGF治療(例如，單藥療法)進行治療(為未經治療的)。
在本發明之一個實施例中，罹患眼部血管疾病之患者先前已用抗VEGF治療(例如，單藥療法)進行治療。
在本發明之一個實施例中，根據軟體工具之測定投與所揭示之雙特異性抗體。
用於治療選自nAMD及DME之眼部血管疾病的方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物包含依序投與初始劑量(「治療初始」)。在一些實施例中，初始劑量可例如自每3月一次投藥變化為每7月一次投藥；在一個實施例中，治療初始包括每3至4月一次投藥，在一個實施例中，治療初始包括每4至5月一次投藥；在一個實施例中，治療初始包括每4至6月一次投藥；在一個實施例中，治療初始包括至少每4月一次投藥；在一個實施例中，治療初始包括每5至7月一次投藥，在一個實施例中，治療初始包括每6月一次投藥。
在本發明之一個實施例中，雙特異性抗體、藥物或醫藥調配物(在各治療下)以約5至7 mg之劑量投與。在一個實施例中，雙特異性抗體(在各治療下)以6 mg +/- 10 %之劑量投與。在一個實施例中，雙特異性抗體(在各治療下)以約6 mg之劑量(在一個實施例中，以6 mg之劑量(在各治療下))投與。
在本發明之一個實施例中，雙特異性抗體、藥物或醫藥調配物以約120 mg/ml (+/- 12 mg/ml)之雙特異性抗體濃度投與。
黃斑變性為主要發現於老年成年人中之醫學病狀，其中稱為視網膜之黃斑區域的眼睛之內襯中央遭遇變薄、萎縮且在一些情況下出血。此會導致中央視覺喪失，其引起不能看見細微細節、閱讀或辨識面部。根據美國眼科學會(the American Academy of Ophthalmology)，其在當今美國為五十歲以上之中央視覺喪失(失明)之主要原因。儘管影響較年輕個體之一些黃斑營養不良有時稱為黃斑變性，但該術語一般係指年齡相關之黃斑變性(AMD或ARMD)。
如本文所用，「年齡相關之黃斑變性(AMD)」係指在稱為黃斑之小的視網膜中央部分惡化時的嚴重眼睛病狀。AMD包括濕性AMD及新生血管性AMD。濕性形式之AMD (濕性AMD、wAMD或亦稱為新生血管性AMD、nAMD)之特徵在於異常血管自黃斑下方之脈絡膜生長。此稱為脈絡膜新生血管。此等血管將血液及流體滲漏(至視網膜下方及)至視網膜中，導致使直線看起來呈波浪狀之(視網膜升高及)視覺失真以及盲點及中央視覺喪失。此等異常血管最終結疤，導致中央視覺永久性喪失。AMD之症狀包括視覺中央之區域黑暗、模糊；及顏色感知降低或改變。可在常規眼睛檢查中偵測到AMD。黃斑變性之最常見早期跡象中之一者為在視網膜及色素凝集下存在的為微小黃色沈積物之玻璃膜疣。
造成深遠視覺喪失之晚期AMD具有兩種形式：乾性及濕性。中央地圖狀萎縮，即乾性形式之晚期AMD由萎縮至視網膜下方之視網膜色素上皮層引起，其經由眼睛之中央部分中之感光體(桿狀體及錐體)喪失而引起視覺喪失。儘管無治療可用於此病狀，但具有高劑量之抗氧化劑、葉黃素及玉米黃素之維生素補充劑已由國家眼科研究所(the National Eye Institute)及其他機構證實可減緩乾性黃斑變性之進展且在一些患者中改善視力。
如本文所用，「糖尿病性黃斑水腫」(DME)係指影響患有糖尿病(1型或2型)之人的嚴重眼睛病狀。當視網膜中之血管滲漏至黃斑中且流體及蛋白質沈積物收集於眼睛之黃斑上或下方且使其變厚及腫脹(水腫)時，出現黃斑水腫。當黃斑在眼球背面處的視網膜中央附近時，腫脹可能扭曲人之中央視覺。DME之主要症狀包括(但不限於)視覺模糊、漂浮物、對比度喪失、雙重視覺及視覺最終喪失。DME之病理學之特徵在於血液-視網膜內障壁分解，通常防止流體在視網膜中移動，因此使流體積聚在視網膜組織中且存在視網膜變厚。目前在眼睛檢查期間診斷出DME，該眼睛檢查由視力測試(其測定個人可在標準化圖表上讀到的最小字母)、檢查疾病之跡象的擴張眼睛檢查、成像測試(諸如光學同調斷層掃描(OCT)或螢光素血管造影(FA)及壓力量測術)、儀器(其量測眼睛內部壓力)組成。亦執行以下研究以確定治療：光學同調斷層掃描(OCT)、螢光素血管造影及色彩立體眼底攝影術(color stereo fundus photography)。DME可廣泛表徵為兩個主要類別：病灶性及彌漫性。病灶性DME之特徵在於具有足夠黃斑血流之黃斑中之單獨及不同滲漏之特定區域。彌漫性DME由黃斑周圍之整個毛細血管床之滲漏產生，其由眼睛之內部血液-視網膜障壁分解而產生。除病灶性及彌漫性以外，亦基於臨床檢查結果將DME分類成臨床上顯著的黃斑水腫(CSME)、非CSME及具有中央參與之CSME (CSME-CI)，其涉及中央窩。本發明包括治療以上提及之類別之DME的方法。
視網膜靜脈阻塞(RVO)為最常見視網膜血管病症中之一者且與視力喪失之變化程度相關(Hayreh及Zimmerman 1994)。在糖尿病性視網膜病變(DR)之後，RVO已經報導為患視網膜血管疾病之患者失明的第二主要原因(Cugati S, Wang JJ, Rochtchina E等人, Arch Ophthalmol 2006 ;124 :726-732；Klein R, Knudtson MD, Lee KE等人, Ophthalmology 2008 ;115 :1859-1868；Rogers S, McIntosh RL, Cheung N等人, Ophthalmology 2010年2月;117:313-9.e1；Yasuda M, Kiyohara Y, Arakawa S等人, Invest Ophtahlmol Vis Sci 2010;51:3205-3209)。
RVO之主要類型包括視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)、半視網膜靜脈阻塞(HRVO)及視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)。RVO之最常見呈現疾病為因黃斑水腫所致的中心視覺之突然無痛下降。
繼發於RVO之黃斑水腫之主要類型包括繼發於視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)之黃斑水腫、繼發於半視網膜靜脈阻塞(HRVO)之黃斑水腫及繼發於視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)之黃斑水腫。
以更低頻率，患者可能呈現瞬時視覺喪失、持續若干秒至數分鐘以及視力完全恢復之病史。此等症狀可能在數天至數週內復發，隨後視力永久性下降。亦已描述視物變形症(Metamorphopsia)及視場缺陷(visual field defect) (Achiron A, Lagstein O, Glick M等人, Acta Ophthalmologica 2015;93:e649-53；Manabe K, Osaka R, Nakano Y等人, PLoS One 2017;12 :e0186737)。
此等患者之黃斑水腫之發病機制開始於因血管堵塞所致之腔內壓力增加，其造成灌注及缺血的區域減少。缺血引起血管內皮生長因子(VEGF)之上調及分泌(Boyd SR, Zachary I, Chakravarthy U等人, Arch Ophthalmol 2002;12:1644-1650；Noma H, Minamoto A, Funatsu H等人, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244:309-315)及血管生成素-2 (Ang-2)，兩者均為熟知的促血管生成及血管高通透性細胞介素，其中Ang-2促成額外促發炎及血管不穩定特性(Maisonpierre PC, Suri C, Jones PF等人, Science 1997;277:55-60；Hackett SF, Ozaki H, Strauss RW等人, J Cell Physiol 2000 ;184 :275-284；Fiedler U, Reiss Y, Scharpfenecker M等人, Nat Med 2006;12:235-239. 電子版：2006年2月5日)。在所有視網膜血管疾病中，發現患有RVO之患者具有最高玻璃體含量的Ang-2及VEGF兩者(Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG等人, N Engl J Med 1994;331:1480-1487；Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R等人, EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288)。在許多患者中，視網膜組織中增加含量的Ang-2及VEGF引起視網膜之病理性變化，亦引起伴隨著視力下降的黃斑水腫。RVO之標誌為整個受影響視網膜區域之視網膜出血、扭曲及視網膜靜脈擴張之特徵模式(BRVO的一個象限，HRVO的兩個象限及CRVO的整個視網膜)。在更嚴重情況下，患者可能出現視網膜缺血以及後續視網膜新血管生成、出血、前段新血管生成，從而導致虹膜紅變或新生血管性青光眼，且一些患者可能出現視神經盤水腫。
儘管因RVO及糖尿病性黃斑水腫(DME)所致之黃斑水腫具有不同來源，但其共用共同病理生理學。其等之特徵在於因流體積聚(由血液-視網膜障壁分解所致)所致之黃斑增厚及視網膜血管滲透性之病理性增加，其可在兩種疾病中導致不可逆的視覺喪失。
抗VEGF藥物療法為當前治療因RVO所致之黃斑水腫之支柱且已在若干關鍵隨機分組之臨床研究中證實其功效，但一些情況下，亦使用黃斑雷射及玻璃體內(IVT)類固醇-尤其類固醇植入物。儘管抗VEGF為用於因RVO所致之黃斑水腫的最有效療法，但來自抗VEGF臨床試驗之資料展示，許多患者並未達成最佳最佳矯正視力(BCVA)及解剖結果，且許多需要頻繁長期注射來維持初始集中治療期間達成的增長。此外，現實世界資料分析表明，因次佳注射頻率所致，許多患有RVO之患者並未達成臨床試驗中所達至的增長(Vaz-Pereira, S, Marques IP, Matias J等人, Eur J Ophthalmol 2017;27:756-761；Wecker T, Ehlken C, Buhler A等人, Br J Ophthalmol 2017;101:353-359；Jumper JM, Dugel PU, Chen S等人, Clin Ophthalmol 2018;12:621-629)。資料表明，患有因BRVO所致之黃斑水腫的許多患者及患有因CRVO所致之黃斑水腫的許多患者需要密切監測及更長時段之治療且需要更持久並有效的治療選項(Bhisitkul RB, Campochiaro PA, Shapiro H等人, Ophthalmology 2013;120:1057-1063；Scott IU, Neal NL, VanVeldhuisen等人, JAMA Ophthalmol 2019;E1-E10)。
非臨床研究已展示，Ang-2及VEGF協同作用以調節血管結構且增加活體外視網膜內皮細胞滲透性。與莫耳當量之單獨抗VEGF (蘭比珠單抗)或抗Ang-2相比，用雙特異性單株抗體氟西匹單抗同時抑制Ang-2及VEGF在非人類靈長類動物之雷射誘導之CNV模型中引起脈絡膜新生血管(CNV)病變之滲漏及嚴重程度的更大減小。使用自發性CNV之小鼠模型的早期實驗展示，就血管生長、滲漏、水腫、白細胞浸潤及受光器官喪失之減少而言，Ang-2及VEGF之雙重抑制始終勝過單獨任一目標之單藥療法抑制(Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R等人, EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288)。
另外，展示Ang-2及VEGF兩者之房水及玻璃體濃度在患有新生血管性年齡相關之黃斑變性(nAMD)、DR及RVO的患者中上調(Tong JP, Chan WM, Liu DT等人, Am J Ophthalmol 2006;141:456-462；Penn JS, Madan A, Caldwell RB等人, Prog Retin Eye Res 2008;27:331-371.；Kinnunen K, Puustjärvi T, Teräsvirta M等人, Br J Ophthalmol 2009;93:1109-1115；Tuuminen R, Loukovaara S. Eye (Lond) 2014 ;28 :1095-1099；Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R等人, EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288；Ng DS, Yip YW, Bakthavatsalam M等人, Sci Rep 2017;7:45081)。因此，與單獨抗VEGF療法相比，同時中和兩個目標Ang-2及VEGF可進一步標準化病理性眼部血管結構。來自DME及nAMD之完整II期研究(參見下文)的資料亦支持靶向Ang-2在影響視網膜血管結構之疾病中具有使功效耐久性延長超過單獨抗VEGF療法之潛能的假設。
已在兩個I期研究(BP28936於nAMD中及JP39844於nAMD及DME中)及三個II期研究(用於nAMD之BP29647 [AVENUE]及CR39521 [STAIRWAY]以及用於DME之BP30099 [BOULEVARD])中研究氟西匹單抗以用於治療nAMD及DME。四個全球性III期研究正在進行中：DME之GR40349 (YOSEMITE)及GR40398 (RHINE)及nAMD之GR40306 (TENAYA)及GR40844 (LUCERNE)。
基於氟西匹單抗之作用機制、來自非臨床及臨床試驗之資料及因RVO所致之黃斑水腫之病理生理學，假設與抗VEGF單藥療法相比，氟西匹單抗可引起病理性眼部血管結構之穩定且改善RVO之視覺及解剖結果。
繼發於RVO/因RVO所致之黃斑水腫為視網膜血管疾病當中最高的(Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG等人, N Engl J Med1994;331:1480-1487；Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R等人, EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288)。Ang-2及VEGF抑制在血管生成及發炎之非臨床模型中之功效(Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R等人, EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288)及來自患有nAMD及DME之患者的I期及II期氟西匹單抗研究之資料提供對病理性路徑有效之證據，該等病理性路徑為所有三種視網膜血管疾病nAMD、DME/DR及因RVO所致之黃斑水腫所共有的(I期研究：BP28936於nAMD中；II期研究：AVENUE於nAMD中、STAIRWAY於nAMD中及BOULEVARD於DME中)。
由於DME與因RVO所致之黃斑水腫之間的病理生理學相似，此處報導來自II期BOULEVARD研究之資料。儘管糖尿病性及RVO患者之黃斑水腫之觸發子不同，缺氧驅動之黃斑水腫以及後續視覺喪失之下游病理生理學為類似的且由相同促血管生成、促發炎、血管不穩定及血管滲透性因子(包括Ang-2、VEGF及介白素-6 (IL-6))驅動。BOULEVARD研究提供對患有DME之患者使用6-mg IVT氟西匹單抗注射之正向益處-風險概況之基本證據且支持進一步評估III期DME研究中之氟西匹單抗。該研究符合其主要功效終點，從而證實與0.3 mg蘭比珠單抗相比，用6 mg氟西匹單抗治療之未經抗VEGF治療的患者在第24週時相對於基線BCVA之平均變化之統計上顯著的改善。使用根據4公尺早期治療糖尿病性視網膜病變研究[ETDRS]方案調適之方法(使用早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)類似圖表)且產生各別字母分數來測定最佳矯正視力(BCVA)。在一個實施例中，此類方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物中之BCVA測定係基於早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)方案適應性視力表，且在4公尺之起始距離處進行評定。
疾病活性係例如經由BCVA/ETDR字母分數之減少及/或例如經由黃斑增厚(其藉由涉及黃斑中心作為黃斑中心視網膜厚度(CST) (亦稱為中央視網膜視窩下厚度)之譜域光同調斷層掃描(SD-OCT))來測定。在一個較佳實施例中，黃斑中心視網膜厚度(CST)係使用譜域光學同調斷層掃描(SD-OCT)測定。在一個較佳實施例中，CST係用SpectralisTM 裝置藉由譜域光學同調斷層掃描(SD-OCT)量測；在一個較佳實施例中，CST係用CirrusTM 裝置藉由譜域光學同調斷層掃描(SD-OCT)量測；在一個實施例中，CST係用TopconTM 裝置藉由譜域光學同調斷層掃描(SD-OCT)量測；在一個實施例中，CST係用OptovueTM 裝置藉由譜域光學同調斷層掃描(SD-OCT)量測。如本文所用，術語「罹患……之患者」係指展現如本文所描述之眼部血管疾病之一或多種症狀或適應症及/或已診斷患有如本文所描述之眼部血管疾病的人類。術語「罹患……之患者」亦可包括例如在治療之前，展現(或已展現)諸如(例如)視網膜血管生成、新血管生成、血管洩漏、中央凹之中央之視網膜增厚、伴隨相鄰視網膜增厚的中央凹之中心之硬性黃色泌出物及視網膜增厚至少1個盤面積(其任何部分在中央凹之中心之1個盤直徑內)、視覺模糊、漂浮物、對比度喪失、複視及視覺最終喪失的血管眼病之一或多種適應症的個體。
如本文中所用，術語「罹患」眼部血管疾病(諸如nAMD或DME)之「患者」可包括更易受nAMD或DME影響或可展示升高含量的nAMD相關或DME相關生物標記物的群體之子集。舉例而言，「罹患DME之患者」可包括罹患糖尿病超過10年、具有頻繁高血糖含量或高空腹血糖含量之個體。在某些實施例中，術語「罹患DME之患者」包括在投與雙特異性抗VEGF/ANG2抗體之前或在投與雙特異性抗VEGF/ANG2抗體時患有或診斷患有糖尿病之個體。在某些實施例中，術語「罹患nAMD之患者」包括在投與抗VEGF/ANG2抗體之前或在投與抗VEGF/ANG2抗體時超過50歲之個體。在一些實施例中，術語「罹患……之患者」包括為吸菸者之個體或患有高血壓或高膽固醇之個體。
如本文中所用，術語「罹患」眼部血管疾病，諸如繼發於視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)之黃斑水腫、繼發於半視網膜靜脈阻塞(HRVO)之黃斑水腫或繼發於視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)之黃斑水腫的「患者」可包括更易受繼發於視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)之黃斑水腫、繼發於半視網膜靜脈阻塞(HRVO)之黃斑水腫或繼發於視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)之黃斑水腫影響或可展示升高含量的RVO相關生物標記物的群體之子集。舉例而言，「罹患RVO或繼發於RVO之黃斑水腫的患者」可包括具有增加含量的VEGF、ANG2或IL-6之個體。在一些實施例中，術語「罹患……之患者」包括為吸菸者之個體或患有高血壓或高膽固醇之個體。本發明包括用於治療眼部血管疾病、預防眼部血管疾病或降低眼部血管疾病之嚴重程度的方法或雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，該等方法包含向有需要之個體投與治療有效量之雙特異性抗VEGF/ANG2抗體(或包含雙特異性抗VEGF/ANG2抗體之藥物或醫藥調配物)，其中以多次劑量向個體(玻璃體內)投與雙特異性抗體、包含此類雙特異性抗VEGF/ANG2抗體之藥物或醫藥調配物，例如作為特定治療性給藥方案之一部分。
本發明之一個實施例為如本文所描述之治療方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，其中罹患眼部血管疾病之患者先前未用抗VEGF治療(例如，單藥療法)進行治療(為未經治療的)。
本發明之一個實施例為如本文中所描述之治療方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，其中罹患眼部血管疾病之患者先前已用抗VEGF治療(例如，單藥療法，例如使用蘭比珠單抗、阿柏西普或博克西單抗(brolocizumab))進行治療。
本發明之一個實施例為用於治療罹患新生血管性AMD (nAMD)之患者的方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，該方法包含以個人化治療間隔向患者投與有效量之結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)的雙特異性抗體，其中 a) 患者首先以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體治療4次； b) 在第20週及第24週時評定疾病活性，其中測定該疾病活性是否符合以下準則之一： i) 與先前兩次排程訪視的平均CST值相比，黃斑中心視網膜厚度(CST)增加＞ 50 μm，第20週評定係針對第12週及第16週訪視且第24週評定係針對第16週及第20週訪視，或 ii)     與在該先前兩次排程訪視中之任一者時記錄的最低CST值相比，CST增加≥ 75 μm； iii)    由於nAMD疾病活性，與先前兩次排程訪視之平均最佳矯正視力(BCVA)值相比，BCVA減退≥ 5個字母， iv)    由於nAMD疾病活性，與在先前兩次排程訪視中之任一者時記錄的最高BCVA值相比，BCVA減退≥ 10個字母，或 v) 由於nAMD活性，出現新黃斑出血 c) 接著患者 i) 在第20週符合疾病活性準則之患者將自第20週開始以Q8W給藥間隔進行治療(其中第20週時進行第一次Q8W給藥)； ii)     在第24週符合疾病活性準則之患者將自第24週開始以Q12W給藥間隔進行治療(其中在第24週時進行第一次Q12W給藥)；及 iii)    在第20週及第24週不符合疾病活性準則之患者將自第28週開始以Q16W給藥間隔進行治療(其中在第28週時進行第一次Q16W給藥)。
在一個實施例中，在第60週之後，個人化治療間隔將延長、縮短或維持，其中 a) 在符合以下所有準則之情況下，該間隔延長4週(至最大Q16W)： i)與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定，其中將穩定性定義為CST變化小於30 µm且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST沒有增加≥ 50 µm， ii)     與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVA沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVA沒有減退≥ 10個字母， iii)    無新黃斑出血； b) 該間隔 在符合以下準則中之一者的情況下，縮短4週(至最小Q8W)， 或 在符合以下準則中之兩者或更多者或一個準則包括新黃斑出血之情況下，縮短至8週間隔： i) 與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低之給藥訪視量測值相比，CST增加≥ 75 µm， ii)     與最近兩次給藥訪視之平均值相比，BCVA減退≥ 5個字母，或與最高之給藥訪視量測值相比，BCVA減退≥ 10個字母， iii)    新黃斑出血。
在一個實施例中，個人化治療間隔之前的疾病活性評定將在第16週及第20週訪視，或在第24週及第28週訪視。
在一個實施例中，視疾病活性而定，進一步延長、縮短或維持之個人化治療間隔將在不同的時間點，例如在第50週後與第70週之間，例如在第52週之後或第65週之後開始。本發明之另一實施例為一種用於治療罹患糖尿病性黃斑水腫(DME)之患者的方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，該方法包含以個人化治療間隔向患者投與有效量之結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)的雙特異性抗體，其中 a) 患者首先以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體進行治療，直至黃斑中心視網膜厚度(CST)符合預定參考CST臨限值為止(對於Spectralis譜域黃斑中心視網膜厚度SD-OCT，CST ＜325 µm，或對於Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT，CST＜315 µm) (如在第12週或之後所量測)； b) 接著該給藥間隔增加4週，至初始Q8W給藥間隔； c) 自此刻開始，依據在該等給藥訪視時進行之評定延長、縮短或維持該給藥間隔，該等評定係基於該CST及最佳矯正視力(BCVA)與各別參考CST及BCVA相比之相對變化； 其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週， -  該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； ii)     在以下情況下，維持該間隔： -  該CST減少＞ 10%，或 -  該CST值增加或減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在以下情況下，該間隔縮短4週 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母；或 -  該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在該CST值增加＞10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，該間隔縮短8週； 其中，在符合初始CST臨限值準則時，各別參考黃斑中心視網膜厚度(CST)為該CST值，且在CST相對於兩次連續給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下調整該參考CST，且所獲得之該等值係在30 µm內，使得在後來訪視時獲得的該CST值將充當新參考CST；及 其中該參考最佳矯正視力(BCVA)為在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。
在一個實施例中，此類給藥間隔可以4週增幅進行調整，至最大每16週(Q16W)及最小Q4W。
本發明之另一實施例為一種用於治療罹患選自繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫之眼部血管疾病的患者或罹患選自繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫之眼部血管疾病的患者的方法、用途、雙特異性抗體(供使用)、藥物或醫藥調配物，其中該治療包括個人化治療間隔(PTI)，其中 a) 患者首先自第1天至第20週以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體進行治療； b) 自第24週起，患者以Q4W頻率接受該雙特異性VEGF/ANG2抗體，直至黃斑中心視網膜厚度(CST)符合預定參考CST臨限值為止(對於Spectralis譜域黃斑中心視網膜厚度SD-OCT，CST ＜325 µm，或對於Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT，CST＜315 µm) (如在第24週或之後所量測)； c) 自此刻開始，依據在該等給藥訪視時進行之評定延長、縮短或維持該給藥間隔，該等評定係基於該CST及最佳矯正視力(BCVA)與各別參考CST及BCVA相比之相對變化； 其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 ii)     在符合以下任一準則的情況下，維持該間隔： 該CST值減少＞ 10%；或 該CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在符合以下任一準則的情況下，該間隔縮短4週： 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 該CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在以下情況下，該間隔縮短至Q4W 該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母， 其中，在符合初始CST臨限值準則時，各別參考黃斑中心視網膜厚度(CST)為該CST值，且在CST相對於兩次連續給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下調整該參考CST，且所獲得之該等值係在30 µm內，使得在後來訪視時獲得的該CST值將充當新參考CST；及 其中該參考最佳矯正視力(BCVA)為在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。
在一個實施例中，此類給藥間隔可以4週增幅進行調整，至最大每16週(Q16W)及最小Q4W。如本文中所用，「抗體」係指包含抗原結合位點之結合蛋白。如本文中所用，術語「結合位點」或「抗原結合位點」表示配位體實際上所結合的抗體分子之一或多個區域。術語「抗原結合位點」包含抗體重鏈可變域(VH)及抗體輕鏈可變域(VL) (VH/VL對)。
抗體特異性係指抗體對抗原之特定抗原決定基的選擇性識別。舉例而言，天然抗體為單特異性的。
根據本發明之「雙特異性抗體」為具有兩種不同抗原結合特異性之抗體。本發明之抗體特異性針對兩種不同抗原，VEGF作為第一抗原且ANG-2作為第二抗原。
如本文中所用，術語「單特異性」抗體表示具有一或多個結合位點的抗體，該一或多個結合位點中之每一者結合於相同抗原之相同抗原決定基。
如本申請案中所用之術語「價」表示抗體分子存在指定數目個結合位點。因而，術語「二價」、「四價」及「六價」分別表示抗體分子中存在兩個結合位點、四個結合位點及六個結合位點。根據本發明之雙特異性抗體較佳為「二價」。
如本文中所用，術語「結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體」、「雙特異性抗VEGF/ANG2抗體」及「雙特異性＜VEGF/ANG2＞抗體」可互換且係指具有至少兩個不同抗原結合位點，第一個結合於VEGF且第二個結合於ANG2之抗體。
雙特異性抗VEGF/ANG2抗體例如描述於WO2010040508、WO2011/117329、WO2012/131078、WO2015/083978、WO2017/197199及WO2014/009465中。WO2014/009465描述尤其經設計以用於治療眼部血管疾病之雙特異性抗VEGF/ANG2抗體。WO2014/009465 (其全文併入本文中)之雙特異性抗VEGF/ANG2抗體尤其適用於如本文所描述之眼部血管疾病之治療及治療排程。
在一個實施例中，結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體為雙特異性抗VEGF/ANG2抗體，其包含特異性結合於人類VEGF之第一抗原結合位點及特異性結合於人類ANG-2之第二抗原結合位點，其中 i)     特異性結合於VEGF之該第一抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 1之CDR3H區、SEQ ID NO: 2之CDR2H區及SEQ ID NO:3之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 4之CDR3L區、SEQ ID NO:5之CDR2L區及SEQ ID NO:6之CDR1L區；及 ii)    特異性結合於ANG-2之該第二抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 9之CDR3H區、SEQ ID NO: 10之CDR2H區及SEQ ID NO: 11之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 12之CDR3L區、SEQ ID NO: 13之CDR2L區及SEQ ID NO: 14之CDR1L區，且其中 iii)   該雙特異性抗體包含人類IgG1子類之恆定重鏈區，其包含突變I253A、H310A及H435A以及突變L234A、L235A及P329G (根據Kabat之EU索引編號)。
在一個實施例中，此類雙特異性抗VEGF/ANG2抗體為二價。
在一個實施例中，此類雙特異性抗VEGF/ANG2抗體之特徵在於 i) 特異性結合於VEGF之該第一抗原結合位點包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列作為重鏈可變域VH，且包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列作為輕鏈可變域VL，且 ii)  特異性結合於ANG-2之該第二抗原結合位點包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列作為重鏈可變域VH，且包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列作為輕鏈可變域VL。
在本發明之一個態樣中，根據本發明之此類雙特異性二價抗體之特徵在於包含 a) 特異性結合於VEGF之第一全長抗體之重鏈及輕鏈； b) 特異性結合於ANG-2之第二全長抗體之經修飾重鏈及經修飾輕鏈，其中恆定域CL及CH1係相互置換。
特異性結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體的此雙特異性二價抗體型式係描述於WO 2009/080253中(包括杵-臼(Knobs-into-Hole)修飾之CH3域)。將基於此雙特異性二價抗體型式之抗體命名為CrossMAb。
在一個實施例中，此類雙特異性二價抗VEGF/ANG2抗體之特徵在於包含 a) SEQ ID NO: 17之胺基酸序列作為第一全長抗體之重鏈，及SEQ ID NO: 18之胺基酸序列作為第一全長抗體之輕鏈，及 b) SEQ ID NO: 19之胺基酸序列作為第二全長抗體之經修飾重鏈，及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列作為第二全長抗體之經修飾輕鏈。
在一個實施例中，此類雙特異性二價抗VEGF/ANG2抗體之特徵在於包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列。在一個較佳實施例中，雙特異性二價抗VEGF/ANG2抗體為氟西匹單抗。
因此，本發明之一個實施例為雙特異性二價抗體，其包含特異性結合於人類VEGF之第一抗原結合位點及特異性結合於人類ANG-2之第二抗原結合位點，其特徵在於包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列。在一個較佳實施例中，雙特異性二價抗VEGF/ANG2抗體為氟西匹單抗。
在一個實施例中，根據本發明之雙特異性二價抗體之CH3域係藉由「杵-臼」技術改變，該技術藉由若干實例詳細描述於例如WO 96/027011, Ridgway J.B.等人, Protein Eng 9 (1996) 617-621；及Merchant, A.M.等人, Nat Biotechnol 16 (1998) 677-681中。在此方法中，改變兩個CH3域之相互作用表面以增加含有此兩個CH3域之兩個重鏈之雜二聚。(兩條重鏈之)兩個CH3域中之每一者可為「杵」，而另一者為「臼」。二硫橋鍵之引入使雜二聚體穩定(Merchant, A.M等人, Nature Biotech 16 (1998) 677-681；Atwell, S.等人J. Mol. Biol. 270 (1997) 26-35)且增加產量。
在本發明之一較佳態樣中，根據本發明之雙特異性抗VEGF/ANG2抗體之特徵在於 一條重鏈之CH3域及另一重鏈之CH3域各自在界面處相遇，該界面包含抗體CH3域之間的原始界面， 其中改變該界面以促進形成雙特異性抗體，其中改變之特徵在於： a) 改變一條重鏈之CH3域， 使得在原始界面內，一條重鏈之CH3域遇到雙特異性抗體中的另一重鏈之CH3域之初始界面， 胺基酸殘基經具有較大側鏈體積之胺基酸殘基置換，從而在一條重鏈之CH3域之界面內產生突起，該突起可定位於另一重鏈之CH3域之界面內的空腔中 且 b) 改變另一重鏈之CH3域， 使得在第二CH3域之原始界面內遇到雙特異性抗體內的第一CH3域之原始界面 胺基酸殘基經具有較小側鏈體積之胺基酸殘基置換，從而在第二CH3域之界面內產生空腔，第一CH3域之界面內的突起可定位於該空腔內。
因此，本文所描述使用之雙特異性抗VEGF/ANG2抗體之特徵較佳在於 a)之全長抗體之重鏈之CH3域及b)之全長抗體之重鏈之CH3域各自在界面處相遇，該界面包含抗體CH3域之間的原始界面中之改變； 其中i)在一條重鏈之CH3域中 胺基酸殘基經具有較大側鏈體積之胺基酸殘基置換，從而在一條重鏈之CH3域之界面內產生突起，該突起可定位於另一重鏈之CH3域之界面內的空腔中 且其中 ii)在另一重鏈之CH3域中 胺基酸殘基經具有較小側鏈體積之胺基酸殘基置換，從而在第二CH3域之界面內產生空腔，第一CH3域之界面內的突起可定位於該空腔內。
較佳地，具有較大側鏈體積之該胺基酸殘基係選自由以下組成之群：精胺酸(R)、苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)。
較佳地，具有較小側鏈體積之該胺基酸殘基係選自由以下組成之群：丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、纈胺酸(V)。
在本發明之一個態樣中，兩個CH3域藉由在各CH3域之對應位置中引入半胱胺酸(C)作為胺基酸而進一步改變，使得可在兩個CH3域之間形成二硫橋鍵。
在一個實施例中，雙特異性抗體在「杵鏈」之CH3域中包含T366W突變，且在「臼鏈」之CH3域中包含T366S、L368A、Y407V突變。亦可例如藉由將S354C突變引入至一個CH3域中且將Y349C突變引入至另一CH3域中來使用CH3域之間的額外鏈間二硫橋鍵(Merchant, A.M等人, Nature Biotech 16 (1998) 677-681)。
在另一較佳實施例中，雙特異性抗體在兩個CH3域中之一者中包含S354C及T366W突變且在兩個CH3域中之另一者中包含Y349C、T366S、L368A、Y407V突變。在另一較佳實施例中，雙特異性抗體在兩個CH3域中之一者中包含Y349C、T366W突變且在兩個CH3域中之另一者中包含S354C、T366S、L368A、Y407V突變(額外Y349C或S354C突變在一個CH3域中之及額外S354C或Y349C突變在另一CH3域中，從而形成鏈間二硫橋鍵) (始終根據Kabat之EU索引編號(Kabat, E.A.等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))。
涵蓋用於增強雜二聚之用於CH3修飾的其他技術作為本發明之替代方案且描述於例如WO 96/27011、WO 98/050431、EP 1870459、WO 2007/110205、WO 2007/147901、WO 2009/089004、WO 2010/129304、WO 2011/90754、WO 2011/143545、WO 2012/058768、WO 2013/157954及WO 2013/096291中。
在一個實施例中，替代地使用EP 1 870 459A1中所描述之雜二聚方法。此方法係基於在兩條重鏈之間的CH3/CH3域界面中之特定胺基酸位置處引入帶相反電荷之帶電胺基酸之取代/突變。該多特異性抗體之一個較佳實施例為多特異性抗體之一條重鏈之CH3域中之胺基酸R409D及K370E突變及另一重鏈之CH3域中之胺基酸D399K及E357K突變(根據Kabat EU索引編號)。
在另一實施例中，該多特異性抗體包含「杵鏈」之CH3域中的胺基酸T366W突變及「臼鏈」之CH3域中的胺基酸T366S、L368A及Y407V突變；且另外包含「杵鏈」之CH3域中的胺基酸R409D及K370E突變及「臼鏈」之CH3域中的胺基酸D399K及E357K突變。
在一個實施例中，替代地使用WO2013/157953中所描述之雜二聚方法。在一個實施例中，一條重鏈之CH3域包含胺基酸T366K突變，且另一重鏈之CH3域包含胺基酸L351D突變。在另一實施例中，一條重鏈之CH3域進一步包含胺基酸L351K突變。在另一實施例中，另一重鏈之CH3域進一步包含選自Y349E、Y349D及L368E (在一個實施例中，L368E)之胺基酸突變。
在一個實施例中，替代地使用WO2012/058768中所描述之雜二聚方法。在一個實施例中，一條重鏈之CH3域包含胺基酸L351Y及Y407A突變，且另一重鏈之CH3域包含胺基酸T366A及K409F突變。在另一實施例中，另一重鏈之CH3域進一步包含在位置T411、D399、S400、F405、N390或K392處之胺基酸突變。在一個實施例中，該胺基酸突變係選自由以下組成之群： a) T411N、T411R、T411Q、T411K、T411D、T411E及T411W， b) D399R、D399W、D399Y及D399K， c) S400E、S400D、S400R及S400K， d) F405I、F405M、F405T、F405S、F405V及F405W， e) N390R、N390K及N390D， f) K392V、K392M、K392R、K392L、K392F及K392E。
在另一實施例中，一條重鏈之CH3域包含胺基酸L351Y及Y407A突變，且另一重鏈之CH3域包含胺基酸T366V及K409F突變。在另一實施例中，一條重鏈之CH3域包含胺基酸Y407A突變，且另一重鏈之CH3域包含胺基酸T366A及K409F突變。在另一實施例中，另一重鏈之CH3域進一步包含胺基酸K392E、T411E、D399R及S400R突變。
在一個實施例中，替代地使用WO2011/143545中所描述之雜二聚方法。在一個實施例中，在選自由368及409組成之群的位置處將根據WO2011/143545之胺基酸修飾引入重鏈之CH3域中。
在一個實施例中，替代地使用WO2011/090762中所描述之雜二聚方法，其亦使用上述杵-臼技術。在一個實施例中，一條重鏈之CH3域包含胺基酸T366W突變，且另一重鏈之CH3域包含胺基酸Y407A突變。在一個實施例中，一條重鏈之CH3域包含胺基酸T366Y突變，且另一重鏈之CH3域包含胺基酸Y407T突變。
在一個實施例中，多特異性抗體屬於IgG2同型，且替代地使用WO2010/129304中所描述之雜二聚方法。
在一個實施例中，替代地使用WO2009/089004中所描述之雜二聚方法。在一個實施例中，一條重鏈之CH3域包含用帶負電胺基酸之K392或N392之胺基酸取代(在一個實施例中為麩胺酸(E)或天冬胺酸(D)；在另一實施例中為K392D或N392D突變)，且另一重鏈之CH3域包含用帶正電胺基酸之D399、E356、D356或E357之胺基酸取代(在一個實施例中為離胺酸(K)或精胺酸(R)，在另一實施例中為D399K、E356K、D356K或E357K取代；且在甚至再一實施例中為D399K或E356K突變)。在另一實施例中，一條重鏈之CH3域進一步包含用帶負電胺基酸之K409或R409之胺基酸取代(在一個實施例中為麩胺酸(E)或天冬胺酸(D)；在另一實施例中為K409D或R409D突變)。在另一實施例中，一條重鏈之CH3域進一步或可替代地包含用帶負電胺基酸之K439及/或K370之胺基酸取代(在一個實施例中為麩胺酸(E)或天冬胺酸(D))。
在一個實施例中，替代地使用WO2007/147901中所描述之雜二聚方法。在一個實施例中，一條重鏈之CH3域包含胺基酸K253E、D282K及K322D突變，且另一重鏈之CH3域包含胺基酸D239K、E240K及K292D突變。
在一個實施例中，替代地使用WO2007/110205中所描述之雜二聚方法。
在一個實施例中，結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體為雙特異性抗VEGF/ANG2抗體，其包含特異性結合於人類VEGF之第一抗原結合位點及特異性結合於人類ANG-2之第二抗原結合位點，其中 i)   特異性結合於VEGF之該第一抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 1之CDR3H區、SEQ ID NO: 2之CDR2H區及SEQ ID NO:3之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 4之CDR3L區、SEQ ID NO:5之CDR2L區及SEQ ID NO:6之CDR1L區；及 ii)  特異性結合於ANG-2之該第二抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 9之CDR3H區、SEQ ID NO: 10之CDR2H區及SEQ ID NO: 11之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 12之CDR3L區、SEQ ID NO: 13之CDR2L區及SEQ ID NO: 14之CDR1L區，且其中 iii) 雙特異性抗體包含人類IgG1子類之恆定重鏈區，其包含突變I253A、H310A及H435A以及突變L234A、L235A及P329G (根據Kabat之EU索引編號)；且其中 iv)在恆定重鏈區中，T366W突變包含於一個CH3域中，且T366S、L368A、Y407V突變包含於另一CH3域中(根據Kabat之EU索引編號)。
在一個實施例中，結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體為雙特異性抗VEGF/ANG2抗體，其包含特異性結合於人類VEGF之第一抗原結合位點及特異性結合於人類ANG-2之第二抗原結合位點，其中 i)   特異性結合於VEGF之該第一抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 1之CDR3H區、SEQ ID NO: 2之CDR2H區及SEQ ID NO:3之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 4之CDR3L區、SEQ ID NO:5之CDR2L區及SEQ ID NO:6之CDR1L區；及 ii)  特異性結合於ANG-2之該第二抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 9之CDR3H區、SEQ ID NO: 10之CDR2H區及SEQ ID NO: 11之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 12之CDR3L區、SEQ ID NO: 13之CDR2L區及SEQ ID NO: 14之CDR1L區，且其中 iii) 雙特異性抗體包含人類IgG1子類之恆定重鏈區，其包含突變I253A、H310A及H435A以及突變L234A、L235A及P329G (根據Kabat之EU索引編號)；且其中 iv) 在恆定重鏈區中，S354C及T366W突變包含於一個CH3域中，且Y349C、T366S、L368A及Y407V突變包含於另一CH3域中(根據Kabat之EU索引編號)。
在一個實施例中，此類雙特異性抗VEGF/ANG2抗體為二價。
在一個實施例中，此類雙特異性抗VEGF/ANG2抗體之特徵在於 i) 特異性結合於VEGF之該第一抗原結合位點包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列作為重鏈可變域VH，且包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列作為輕鏈可變域VL，且 ii)  特異性結合於ANG-2之該第二抗原結合位點包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列作為重鏈可變域VH，且包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列作為輕鏈可變域VL。
在本發明之一個態樣中，根據本發明之此類雙特異性二價抗體之特徵在於包含 a) 特異性結合於VEGF之第一全長抗體之重鏈及輕鏈； b) 特異性結合於ANG-2之第二全長抗體之經修飾重鏈及經修飾輕鏈，其中恆定域CL及CH1係相互置換。
如本文所用之術語「VEGF」係指人類血管內皮生長因子(VEGF/VEGF-A)，165個胺基酸之人類血管內皮細胞生長因子(人類VEGF165之前驅體序列之胺基酸27-191：SEQ ID NO: 24；胺基酸1-26表示信號肽)，及相關121、189及206個血管內皮細胞生長因子同功異型物，如Leung, D.W.等人, Science 246 (1989) 1306-9；Houck等人, Mol. Endocrin. 5 (1991) 1806 -1814；Keck, P.J.等人, Science 246 (1989) 1309-12及Connolly, D.T.等人, J. Biol. Chem. 264 (1989) 20017-24所描述，以及天然存在之對偶基因及經處理形式之彼等生長因子。VEGF參與與腫瘤及眼內病症相關之正常及異常血管生成及新血管生成之調節(Ferrara, N.等人, Endocr. Rev. 18 (1997) 4-25；Berkman, R.A.等人, J. Clin. Invest. 91 (1993) 153-159；Brown, L.F.等人, Human Pathol. 26 (1995) 86-91；Brown, L.F.等人, Cancer Res. 53 (1993) 4727-4735；Mattern, J.等人, Brit. J. Cancer. 73 (1996) 931-934；及Dvorak, H.F.等人, Am. J. Pathol. 146 (1995) 1029-1039)。VEGF為已與若干來源分離之均二聚糖蛋白且包括若干同功異型物。VEGF展示內皮細胞之高度特異性細胞分裂活性。VEGF拮抗劑/抑制劑抑制VEGF結合於其受體VEGFR。已知VEGF拮抗劑/抑制劑包括如WO2014/009465中所描述之雙特異性抗VEGF/ANG2抗體。
如本文中所用，術語「ANG-2」係指人類血管生成素-2 (ANG-2) (替代地縮寫為ANGPT2或ANG2) (SEQ ID NO: 25)，其描述於例如Maisonpierre, P.C.等人, Science 277 (1997) 55-60及Cheung, A.H.等人, Genomics 48 (1998) 389-91中。發現血管生成素-1 (SEQ ID NO: 26)及血管生成素-2為Tie之配位體，其為在血管內皮內選擇性表現之酪胺酸激酶家族(Yancopoulos, G.D.等人, Nature 407 (2000) 242-48)。現存在血管生成素家族之四個確定成員。血管生成素-3及血管生成素-4 (Ang-3及Ang-4)可表示小鼠及人類中相同基因座的極大不同的對應物(Kim, I.等人, FEBS Let, 443 (1999) 353-56；Kim, I.等人, J Biol Chem 274 (1999) 26523-28)。在組織培養實驗中分別將ANG-1及ANG-2最初鑑別為促效劑及拮抗劑(參見ANG-1: Davis, S.等人, Cell 87 (1996) 1161-69；及ANG-2: Maisonpierre, P.C.等人, Science 277 (1997) 55-60)。所有已知血管生成素主要結合於其受體TIE2 (SEQ ID NO: 27)，且Ang-1及Ang-2兩者均以3 nM之親和力(Kd)結合於TIE2 (Maisonpierre, P.C.等人, Science 277 (1997) 55-60)。ANG2拮抗劑/抑制劑抑制ANG2結合於其受體TIE2。已知ANG2拮抗劑/抑制劑包括如WO2014/009465中所描述之雙特異性抗VEGF/ANG2抗體。
本發明之雙特異性抗體之抗原結合位點含有六個互補決定區(CDR)，其在不同程度上促進結合位點對抗原之親和力。存在三個重鏈可變域CDR (CDRH1、CDRH2及CDRH3)及三個輕鏈可變域CDR (CDRL1、CDRL2及CDRL3)。CDR及構架區(FR)之範圍係藉由與胺基酸序列之彙編資料庫比較來測定，其中彼等區域已根據序列之間的變異性來定義。
本發明之抗體包含衍生自一或多種免疫球蛋白類別之人類來源的免疫球蛋白恆定區，其中此類免疫球蛋白類別包括IgG、IgM、IgA、IgD及IgE類別，且在IgG及IgA之情況下包括其子類，尤其為IgG1及IgG4。
如本文中所用，術語「單株抗體」或「單株抗體組合物」係指單一胺基酸組合物之抗體分子之製劑。
術語「嵌合抗體」係指包含來自一個來源或物種之可變區(亦即結合區)及衍生自不同來源或物種之恆定區之至少一部分的抗體，其通常藉由重組DNA技術製備。包含鼠類可變區及人類恆定區之嵌合抗體為較佳的。本發明所涵蓋之「嵌合抗體」之其他較佳形式為其中恆定區已自原始抗體修飾或改變以產生根據本發明之特性，尤其關於C1q結合及/或Fc受體(FcR)結合的彼等嵌合抗體。此類嵌合抗體亦稱為「類別轉換抗體」。嵌合抗體為包含編碼免疫球蛋白可變區之DNA鏈段及編碼免疫球蛋白恆定區之DNA鏈段的免疫球蛋白基因之表現產物。用於產生嵌合抗體之方法涉及此項技術中熟知的習知重組DNA及基因轉染技術。參見例如，Morrison, S.L.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855；US 5,202,238及US 5,204,244。
術語「人類化抗體」係指其中構架或「互補決定區」(CDR)已經修飾以包含與親體免疫球蛋白之CDR相比具有不同特異性之免疫球蛋白之CDR。在一較佳實施例中，將鼠類CDR移植至人類抗體之構架區中以製備「人類化抗體」。參見例如，Riechmann, L.等人, Nature 332 (1988) 323-327；及Neuberger, M.S.等人, Nature 314 (1985) 268-270。尤佳的CDR對應於表示識別上文針對嵌合抗體所提及之抗原之序列的彼等CDR。本發明所涵蓋之「人類化抗體」之其他形式為其中恆定區已經另外修飾或自原始抗體改變以產生根據本發明之特性(尤其關於C1q結合及/或Fc受體(FcR)結合)之彼等人類化抗體。
如本文中所用，術語「人類抗體」意欲包括具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體。人類抗體係相關技藝熟知者(van Dijk, M.A.及van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Chem. Biol. 5 (2001) 368-374)。人類抗體亦可於轉殖基因動物(例如，小鼠)中製造，該等動物能夠在免疫時，在沒有產生內源性免疫球蛋白下，製造完整譜系或選定的人類抗體。人類生殖系免疫球蛋白基因陣列轉移至此類生殖系突變小鼠中，將得以在受到抗原攻毒時產生人類抗體(參見例如Jakobovits, A.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 2551-2555；Jakobovits, A.等人, Nature 362 (1993) 255-258；Brueggemann, M.等人, Year Immunol. 7 (1993) 33-40)。人類抗體亦可於噬菌體呈現集合庫中製造(Hoogenboom, H.R.及Winter, G., J. Mol. Biol. 227 (1992) 381-388；Marks, J.D.等人, J. Mol. Biol. 222 (1991) 581-597)。Cole, A.等人及Boerner, P.等人之技術亦可用於製備人類單株抗體(Cole, A.等人, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Liss, A.L., 第77頁(1985)；及Boerner, P.等人, J. Immunol. 147 (1991) 86-95)。如已經針對根據本發明之嵌合及人類化抗體所提及，如本文所用之術語「人類抗體」亦包含在恆定區中經修飾以產生根據本發明之特性，尤其關於C1q結合及/或FcR結合的此類抗體，例如藉由「類別轉換」，亦即Fc部分之變化或突變(例如，自IgG1轉呈IgG4及/或IgG1/IgG4之突變)。
如本文中所用，術語「重組抗體」意欲包括藉由重組方式製備、表現、形成或分離之所有人類抗體，諸如自諸如NS0或CHO細胞之宿主細胞或自已轉殖人類免疫球蛋白基因之動物(例如，小鼠)分離的抗體，或使用轉染至宿主細胞中之重組表現載體表現的抗體。此類重組抗體具有呈重新排列形式之可變區及恆定區。根據本發明之重組抗體已經歷活體內體細胞超突變。因此，重組抗體之VH區及VL區之胺基酸序列係衍生自人類生殖系VH序列及VL序列且與人類生殖系VH序列及VL序列有關，但不一定天然存在於活體內之人類抗體生殖系譜系內的序列。
如本文中所用，「可變域」(輕鏈之可變域(VL)、重鏈之可變域(VH))表示一對輕鏈與重鏈中之各者，其直接涉及抗體與抗原結合。可變的人類輕鏈及重鏈之域具有相同的通式結構且各域包含四個構架(FR)區域，其序列廣泛為保守性的，藉由三個「高變區」(或互補決定區，CDR)連接。構架區採用β-片層構形且CDR可形成連接β-片層結構之環路。各鏈中之CDR藉由構架區在其三維結構中保持且與來自另一鏈之CDR一起形成抗原結合位點。抗體重鏈及輕鏈CDR3區在根據本發明之抗體之結合特異性/親和力方面發揮特別重要的作用且因此提供本發明之另一目標。
當在本文中使用時，術語「高變區」或「抗體之抗原結合部分」係指抗體負責抗原結合之胺基酸殘基。高變區包含來自「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基。「構架」或「FR」區域為除如本文所定義之高變區殘基以外的彼等可變域區域。因此，抗體之輕鏈及重鏈自N端至C端包含域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。各鏈上之CDR藉由此類構架胺基酸分離。尤其，重鏈之CDR3為最有助於抗原結合之區域。CDR及FR區係根據Kabat, E.A.等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)之標準定義來確定。
術語「全長抗體」表示由兩個「全長抗體重鏈」及兩個「全長抗體輕鏈」組成之抗體。「全長抗體重鏈」為在N端至C端方向上由抗體重鏈可變域(VH)、抗體恆定重鏈域1 (CH1)、抗體鉸鏈區(HR)、抗體重鏈恆定域2 (CH2)及抗體重鏈恆定域3 (CH3) (縮寫為VH-CH1-HR-CH2-CH3)以及在子類IgE之抗體的情況下視情況選用之抗體重鏈恆定域4 (CH4)組成的多肽。較佳地，「全長抗體重鏈」為在N端至C端方向上由VH、CH1、HR、CH2及CH3組成之多肽。「全長抗體輕鏈」為在N端至C端方向上由抗體輕鏈可變域(VL)及抗體輕鏈恆定域(CL) (縮寫為VL-CL)組成之多肽。抗體輕鏈恆定域(CL)可為κ (kappa)或λ (lambda)。兩個全長抗體鏈經由CL域與CH1域之間及全長抗體重鏈之鉸鏈區之間的多肽間二硫鍵連接在一起。典型全長抗體之實例為天然抗體，如IgG (例如，IgG1及IgG2)、IgM、IgA、IgD及IgE。根據本發明之全長抗體可來自單一物種，例如人類，或其可為嵌合或人類化抗體。根據本發明之全長抗體包含兩個各自由VH及VL對形成之抗原結合位點，其均特異性結合於相同抗原。該全長抗體之重鏈或輕鏈之C端表示該重鏈或輕鏈之C端處的最末胺基酸。該全長抗體之重鏈或輕鏈之N端表示該重鏈或輕鏈之N端處的最末胺基酸。
如本申請案內所用之術語「恆定區」表示除可變區以外的抗體之域之總和。恆定區不直接涉及結合抗原，但展現各種效應功能。視抗體重鏈之恆定區之胺基酸序列而定，將抗體劃分為以下類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中之若干者可進一步劃分為子類，諸如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同類別之抗體之重鏈恆定區分別稱為α、δ、ε、γ及μ。將可在所有五種抗體類別中發現之輕鏈恆定區稱為κ (kappa)及λ (lambda)。
如本申請案內所用之術語「衍生自人類來源之恆定區」或「人類恆定區」表示子類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之人類抗體之恆定重鏈區及/或恆定輕鏈κ或λ區。此類恆定區在目前先進技術中為熟知的，且例如由Kabat, E.A.等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)描述(亦參見例如，Johnson, G.及Wu, T.T., Nucleic Acids Res. 28 (2000) 214-218；Kabat, E.A.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72 (1975) 2785-2788)。在用於位置及突變之編號的應用內，使用根據Kabat, E.A.等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)之EU編號系統(EU索引)且稱作「根據Kabat之EU索引編號」。
在一個實施例中，根據本發明之雙特異性抗體具有人類IgG1子類(衍生自人類IgG1子類)之恆定區。然而，Fc區之C端離胺酸(Lys447)或C端甘胺酸(Gly446)及C端離胺酸(Lys447)可能存在或可能不存在。
在一個實施例中，如本文所描述之雙特異性抗體屬於IgG1同型/子類且包含SEQ ID NO: 23之恆定重鏈域或SEQ ID NO: 17之重鏈胺基酸序列之恆定部分及SEQ ID NO: 18之重鏈胺基酸序列之恆定部分。在一個實施例中，另外存在C端甘胺酸(Gly446)。在一個實施例中，另外存在C端甘胺酸(Gly446)及C端離胺酸(Lys447)。
除非本文中另外規定，否則恆定區中胺基酸殘基之編號係根據EU編號系統，其亦稱為Kabat之EU索引，如Kabat, E.A.等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991), NIH Publication 91-3242中所描述。
在一個實施例中，根據本發明之雙特異性抗體屬於具有突變L234A (Leu235Ala)、L235A (Leu234Ala)及P329G (Pro329Gly)之人類IgG1子類。此類抗體具有減少的FcR結合(尤其，其不再展示與FcRγI、FcRγII及FcRγIII之結合)。此尤其適用於減少潛在的副作用，例如血栓(Meyer, T.等人, J. Thromb. Haemost. 7 (2009) 171-81)。
儘管已經描述之Pro329Ala突變僅移除三分之二的FcγRIIIa夾層相互作用(sandwich interaction)，但根據本發明之抗體中之Pro329Gly完全賦予Fc部分與FcγRIII之結合。此尤其適用，因為與FcγIII之結合涉及引起細胞死亡之ADCC (抗體依賴性細胞毒性)，其可有助於治療癌症疾病，但其可在其他血管或免疫疾病之基於抗體之治療中引起嚴重副作用。因此，具有突變L234A、L235A及P329G之IgG1子類及具有突變S228P、L235E及P329G之IgG4子類的根據本發明之抗體尤其適用，因為其均不再展示與FcRγI、FcRγII及FcRγIII之結合。
藥劑(例如，醫藥調配物或雙特異性抗VEGF/ANG2抗體)之「有效量」係指以必要劑量且持續必要時間段有效達成所需治療或防治性結果的量。
在本發明之一個實施例中，如本文所描述之雙特異性抗體、藥物或醫藥調配物係經由玻璃體內應用，例如經由玻璃體內注射投與(「玻璃體內」投與)。此可根據此項技術中已知之標準程序執行。參見例如，Ritter等人, J. Clin. Invest. 116 (2006) 3266-76；Russelakis-Carneiro等人, Neuropathol. Appl. Neurobiol. 25 (1999) 196-206；及Wray等人, Arch. Neurol. 33 (1976) 183-5。
在一些實施例中，本發明之治療套組可含有一或多個劑量之存在於藥物或醫藥調配物中的所描述之雙特異性抗體、用於藥物或醫藥調配物之玻璃體內注射的適合裝置及用於進行注射之詳述適合個體及方案的說明書。在此等實施例中，通常經由玻璃體內注射向需要治療之個體投與藥物或醫藥調配物。此可根據此項技術中已知之標準程序執行。參見例如，Ritter等人, J. Clin. Invest. 116 (2006) 3266-76；Russelakis-Carneiro等人, Neuropathol. Appl. Neurobiol. 25 (1999) 196-206；及Wray等人, Arch. Neurol. 33 (1976) 183-5。
不論所選擇之投藥途徑如何，藉由熟習此項技術者已知之習知方法將如本文所描述之雙特異性抗體調配成醫藥學上可接受之劑型。
一個實施例為如前述請求項中任一項所描述的用於治療眼部血管疾病之治療方法或雙特異性抗體(藥物或醫藥調配物)，其中根據軟體工具之測定來投與抗體。
另一實施例為一種提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程以用於治療罹患nAMD之患者的方法，該方法包含： 在計算系統接收患者資料，該患者資料包含CST及最佳矯正視力(BCVA)；及視情況選用之關於新黃斑出血之評定的資訊； 使用該計算系統，基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔；及 針對不同的眼部血管疾病，如nAMD、DME或繼發於RVO之黃斑水腫，基於如本文中所描述之準則根據給藥間隔取得PTI。
另一實施例為電腦裝置/供使用之計算系統/此方法之實施。 胺基酸序列之描述
SEQ ID NO: 1 重鏈CDR3H，＜VEGF＞蘭比珠單抗
SEQ ID NO: 2 重鏈CDR2H，＜VEGF＞蘭比珠單抗
SEQ ID NO: 3 重鏈CDR1H，＜VEGF＞蘭比珠單抗
SEQ ID NO: 4 輕鏈CDR3L，＜VEGF＞蘭比珠單抗
SEQ ID NO: 5 輕鏈CDR2L，＜VEGF＞蘭比珠單抗
SEQ ID NO: 6 輕鏈CDR1L，＜VEGF＞蘭比珠單抗
SEQ ID NO: 7 重鏈可變域VH，＜VEGF＞蘭比珠單抗
SEQ ID NO: 8 輕鏈可變域VL，＜VEGF＞蘭比珠單抗
SEQ ID NO: 9 重鏈CDR3H，＜ANG-2＞ Ang2i_LC10變異體
SEQ ID NO: 10 重鏈CDR2H，＜ANG-2＞ Ang2i_LC10變異體
SEQ ID NO: 11 重鏈CDR1H，＜ANG-2＞ Ang2i_LC10變異體
SEQ ID NO: 12 輕鏈CDR3L，＜ANG-2＞ Ang2i_LC10變異體
SEQ ID NO: 13 輕鏈CDR2L，＜ANG-2＞ Ang2i_LC10變異體
SEQ ID NO: 14 輕鏈CDR1L，＜ANG-2＞ Ang2i_LC10變異體
SEQ ID NO: 15 重鏈可變域VH，＜ANG-2＞ Ang2i_LC10變異體
SEQ ID NO: 16 輕鏈可變域VL，＜ANG-2＞ Ang2i_LC10變異體
SEQ ID NO: 17 具有AAA突變及P329G LALA突變之＜VEGF-ANG-2＞CrossMAb IgG1 (VEGFang2-0016)之重鏈1
SEQ ID NO: 18 具有AAA突變及P329G LALA突變之＜VEGF-ANG-2＞CrossMAb IgG1 (VEGFang2-0016)之重鏈2
SEQ ID NO: 19 具有AAA突變及P329G LALA突變之＜VEGF-ANG-2＞CrossMAb IgG1 (VEGFang2-0016)之輕鏈1
SEQ ID NO: 20 具有AAA突變及P329G LALA突變之＜VEGF-ANG-2＞CrossMAb IgG1 (VEGFang2-0016)之輕鏈2
SEQ ID NO: 21 κ輕鏈恆定區
SEQ ID NO: 22 λ輕鏈恆定區
SEQ ID NO: 23 衍生自IgG1之重鏈恆定區
SEQ ID NO: 24 人類血管內皮生長因子(VEGF)；人類VEGF165之前驅體序列
SEQ ID NO: 25 人類血管生成素-2 (ANG-2)
SEQ ID NO: 26 人類血管生成素-1 (ANG-1)
SEQ ID NO: 27 人類Tie-2受體
在下文中 ， 列舉本發明之實施例 ： 1. 一種結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體(或包含該雙特異性抗體之藥物或醫藥調配物，或用於製備藥物之雙特異性抗體)，其用於治療選自新生血管性AMD (nAMD)及糖尿病性黃斑水腫(DME)之眼部血管疾病或治療罹患選自新生血管性AMD (nAMD)及糖尿病性黃斑水腫(DME)之眼部血管疾病的患者，其中該治療包括個人化治療間隔(PTI)。 2. 如實施例1之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其用於治療新生血管性年齡相關之黃斑變性(nAMD)或罹患nAMD之患者。 3. 如實施例2之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中該治療包括個人化治療間隔，其中 a) 患者首先以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體治療4次； b) 在第20週及第24週時評定疾病活性，其中測定該疾病活性是否符合以下準則之一： i) 與先前兩次排程訪視的平均CST值相比，黃斑中心視網膜厚度(CST)增加＞ 50 μm，第20週評定係針對第12週及第16週訪視且第24週評定係針對第16週及第20週訪視，或 ii)     與在該先前兩次排程訪視中之任一者時記錄的最低CST值相比，CST增加≥ 75 μm； iii)    由於nAMD疾病活性，與先前兩次排程訪視之平均最佳矯正視力(BCVA)值相比，BCVA減退≥ 5個字母， iv)    由於nAMD疾病活性，與在先前兩次排程訪視中之任一者時記錄的最高BCVA值相比，BCVA減退≥ 10個字母，或 v) 由於nAMD活性，出現新黃斑出血 c) 接著患者 i) 在第20週符合疾病活性準則之患者將自第20週開始以Q8W給藥間隔進行治療(其中第20週時進行第一次Q8W給藥)； ii)     在第24週符合疾病活性準則之患者將自第24週開始以Q12W給藥間隔進行治療(其中在第24週時進行第一次Q12W給藥)；及 iii)    在第20週及第24週不符合疾病活性準則之患者將自第28週開始以Q16W給藥間隔進行治療(其中在第28週時進行第一次Q16W給藥)。 4. 如實施例3之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中在第60週之後，該個人化治療間隔將延長、縮短或維持，其中 a) 在符合以下所有準則之情況下，該間隔延長4週(至最大Q16W)： i) 與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定，其中將穩定性定義為CST變化小於30 µm且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST沒有增加≥ 50 µm， ii)     與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVA沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVA沒有減退≥ 10個字母， iii)    無新黃斑出血； b) 該間隔 在符合以下準則中之一者的情況下，縮短4週(至最小Q8W)， 或 在符合以下準則中之兩者或更多者或一個準則包括新黃斑出血之情況下，縮短至8週間隔： i) 與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低之給藥訪視量測值相比，CST增加≥ 75 µm， ii)     與最近兩次給藥訪視之平均值相比，BCVA減退≥ 5個字母，或與最高之給藥訪視量測值相比，BCVA減退≥ 10個字母， iii)    新黃斑出血。 5. 如實施例1之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其用於治療糖尿病性黃斑水腫(DME)或罹患DME之患者。 6. 如實施例5之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中該治療包括個人化治療間隔(PTI)，其中 a) 患者首先以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體進行治療，直至黃斑中心視網膜厚度(CST)符合預定參考CST臨限值為止(對於Spectralis譜域黃斑中心視網膜厚度SD-OCT，CST ＜325 µm，或對於Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT，CST＜315 µm) (如在第12週或之後所量測)； b) 接著該給藥間隔增加4週，至初始Q8W給藥間隔； c) 自此刻開始，依據在該等給藥訪視時進行之評定，延長、縮短或維持該給藥間隔，該等評定係基於該CST及最佳矯正視力(BCVA)與各別參考CST及BCVA相比之相對變化； 其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週， -  該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； ii)     在以下情況下，維持該間隔： -  該CST減少＞ 10%，或 -  該CST值增加或減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在以下情況下，該間隔縮短4週 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母；或 -  該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在該CST值增加＞10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，該間隔縮短8週； 其中，在符合初始CST臨限值準則時，各別參考黃斑中心視網膜厚度(CST)為該CST值，且在CST相對於兩次連續給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下調整該參考CST，且所獲得之該等值係在30 µm內，使得在後來訪視時獲得的該CST值將充當新參考CST；及 其中該參考最佳矯正視力(BCVA)為在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。 7. 如實施例6之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中該給藥間隔可以4週增幅進行調整，至最大每16週(Q16W)及最小Q4W。 8. 一種結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體，其用於治療選自繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫的眼部血管疾病或治療罹患選自繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫的眼部血管疾病之患者，其中該治療包括個人化治療間隔(PTI)，其中 a) 患者首先自第1天至第20週，以每4週(Q4W)給藥間隔使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體進行治療； b) 自第24週起，患者以Q4W頻率接受該雙特異性VEGF/ANG2抗體，直至黃斑中心視網膜厚度(CST)符合預定參考CST臨限值為止(對於Spectralis譜域黃斑中心視網膜厚度SD-OCT，CST ＜325 µm，或對於Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT，CST＜315 µm) (如在第24週或之後所量測)； c)     自此刻開始，依據在該等給藥訪視時進行之評定，延長、縮短或維持該給藥間隔，該等評定係基於該CST及最佳矯正視力(BCVA)與各別參考CST及BCVA相比之相對變化； 其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 ii)     在符合以下任一準則的情況下，維持該間隔： 該CST值減少＞ 10%；或 該CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在符合以下任一準則的情況下，該間隔縮短4週： 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 該CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在以下情況下，該間隔縮短至Q4W 該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母， 其中，在符合初始CST臨限值準則時，各別參考黃斑中心視網膜厚度(CST)為該CST值，且在CST相對於兩次連續給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下調整該參考CST，且所獲得之該等值係在30 µm內，使得在後來訪視時獲得的該CST值將充當新參考CST；及 其中該參考最佳矯正視力(BCVA)為在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。 9. 如實施例8之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中該給藥間隔可調整至最大每16週(Q16W)及最小Q4W。 10.    如實施例1至9中任一項之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中結合於人類VEGF及人類ANG2之該雙特異性抗體為雙特異性二價抗VEGF/ANG2抗體，其包含特異性結合於人類VEGF之第一抗原結合位點及特異性結合於人類ANG-2之第二抗原結合位點，其中 i) 特異性結合於VEGF之該第一抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 1之CDR3H區、SEQ ID NO: 2之CDR2H區及SEQ ID NO:3之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 4之CDR3L區、SEQ ID NO:5之CDR2L區及SEQ ID NO:6之CDR1L區；及 ii)     特異性結合於ANG-2之該第二抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 9之CDR3H區、SEQ ID NO: 10之CDR2H區及SEQ ID NO: 11之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 12之CDR3L區、SEQ ID NO: 13之CDR2L區及SEQ ID NO: 14之CDR1L區， 且其中 iii)    該雙特異性抗體包含人類IgG1子類之恆定重鏈區，其包含突變I253A、H310A及H435A以及突變L234A、L235A及P329G (根據Kabat之EU索引編號)。 11.    如實施例10之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中 i) 特異性結合於VEGF之該第一抗原結合位點包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列作為重鏈可變域VH，且包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列作為輕鏈可變域VL，且 ii)  特異性結合於ANG-2之該第二抗原結合位點包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列作為重鏈可變域VH，且包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列作為輕鏈可變域VL。 12.    如實施例1至9中任一項之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中結合於人類VEGF及人類ANG2之該雙特異性抗體包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列。 13.    如實施例1至9中任一項之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中該雙特異性抗體為氟西匹單抗。 14.    如實施例10至13中任一項之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中該雙特異性抗體係以約5至7 mg之劑量(在每一次治療時)投與。 15.    如實施例8至13中任一項之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中該雙特異性抗體係以約6 mg之劑量(在每一次治療時)投與。 16.    如實施例14至15中任一項之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中該雙特異性抗體係以約120 mg/ml之濃度投與。 17.    如前述實施例中任一項之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中罹患眼部血管疾病之患者先前未用抗VEGF治療進行治療。 18.    如前述實施例中任一項之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中罹患眼部血管疾病之患者先前已用抗VEGF治療進行治療。 19.    如前述實施例中任一項之雙特異性抗體(供使用) (藥物或醫藥調配物)，其中該抗體係根據軟體工具之測定投與。 20.    一種提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程以用於治療罹患nAMD之患者的方法，該方法包含： 在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)以及視情況選用之關於新黃斑出血之評定的資訊；及 使用該計算系統，基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔；及 根據該給藥間隔取得PTI，其中 a) 在符合以下所有準則之情況下，該間隔延長4週(至最大Q16W)： i) 與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定，其中將穩定性定義為CST變化小於30 µm且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST沒有增加≥ 50 µm， ii)     與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVA沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVA沒有減退≥ 10個字母， iii)    無新黃斑出血 b) 該間隔 在符合以下準則中之一者的情況下，縮短4週(至最小Q8W)， 或 在符合以下準則中之兩者或更多者或一個準則包括新黃斑出血之情況下，縮短至8週間隔： i) 與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低之給藥訪視量測值相比，CST增加≥ 75 µm； ii)     與最近兩次給藥訪視之平均值相比，BCVA減退≥ 5個字母，或與最高之給藥訪視量測值相比，BCVA減退≥ 10個字母； iii)    新黃斑出血。 21.    一種提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程以用於治療罹患DME之患者的方法，該方法包含： 在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；及 使用該計算系統，基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔；及 根據該給藥間隔取得PTI，其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週， -  該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； ii)     在以下情況下，維持該間隔： -  該CST減少＞ 10%，或 -  該CST值增加或減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在以下情況下，該間隔縮短4週 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母；或 -  該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，該間隔縮短8週。 22.    一種提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程以用於治療罹患眼部血管疾病之患者的方法，該眼部血管疾病選自繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫，該方法包含： 在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；及 使用該計算系統，基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔；及 根據該給藥間隔取得PTI，其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 ii)     在符合以下任一準則的情況下，維持該間隔： 該CST值減少＞ 10%；或 該CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在符合以下任一準則的情況下，該間隔縮短4週： 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在以下情況下，該間隔縮短至Q4W 該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母。 23.    如實施例20、21或22中任一項之方法，其進一步包含： 在該計算系統接收更新的患者資料； 使用該計算系統，基於該更新的患者資料，不斷地更新或維持該給藥間隔；及 基於該更新或維持的給藥間隔，產生視覺化結果、使用者介面或通知。 24.    一種根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程之用途(用於治療nAMD)，其中計算系統藉由以下取得PTI： 在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)以及視情況選用之關於新黃斑出血之評定的資訊；及 基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔； 其中 a) 在符合以下所有準則之情況下，該間隔延長4週(至最大Q16W)： i) 與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定，其中將穩定性定義為CST變化小於30 µm且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST沒有增加≥ 50 µm， ii)     與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVA沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVA沒有減退≥ 10個字母， iii)    無新黃斑出血 b) 該間隔 在符合以下準則中之一者的情況下，縮短4週(至最小Q8W)， 或 在符合以下準則中之兩者或更多者或一個準則包括新黃斑出血之情況下，縮短至8週間隔： i) 與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低之給藥訪視量測值相比，CST增加≥ 75 µm； ii)     與最近兩次給藥訪視之平均值相比，BCVA減退≥ 5個字母，或與最高之給藥訪視量測值相比，BCVA減退≥ 10個字母； iii)    新黃斑出血。 25.    一種根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程之用途(用於治療DME)，其中計算系統藉由以下取得PTI： 接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；及 基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔； 其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週， -  該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； ii)     在以下情況下，維持該間隔： -  該CST減少＞ 10%，或 -  該CST值增加或減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在以下情況下，該間隔縮短4週 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母；或 -  該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，該間隔縮短8週。 26.    一種根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程之用途(用於治療繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫)，其中計算系統藉由以下取得PTI： 接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；及 基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔； 其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 ii)     在符合以下任一準則的情況下，維持該間隔： 該CST值減少＞ 10%；或 該CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在符合以下任一準則的情況下，該間隔縮短4週： 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在以下情況下，該間隔縮短至Q4W 該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母。
在下文中，列舉本發明之實施例： 1. 一種治療罹患選自新生血管性AMD (nAMD)及糖尿病性黃斑水腫(DME)之眼部血管疾病之患者的方法，該方法包含向患者投與有效量之結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)的雙特異性抗體，其中該治療包括個人化治療間隔(PTI)。 2. 如實施例1之方法，其中該眼部血管疾病為新生血管性年齡相關之黃斑變性(nAMD)。 3. 如實施例2之方法，其中該治療包括個人化治療間隔，其中 a) 患者首先以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體治療4次； b) 在第20週及第24週時評定疾病活性，其中測定該疾病活性是否符合以下準則之一： i) 與先前兩次排程訪視的平均CST值相比，黃斑中心視網膜厚度(CST)增加＞ 50 μm，第20週評定係針對第12週及第16週訪視且第24週評定係針對第16週及第20週訪視，或 ii)     與在該先前兩次排程訪視中之任一者時記錄的最低CST值相比，CST增加≥ 75 μm； iii)    由於nAMD疾病活性，與先前兩次排程訪視之平均最佳矯正視力(BCVA)值相比，BCVA減退≥ 5個字母， iv)    由於nAMD疾病活性，與在先前兩次排程訪視中之任一者時記錄的最高BCVA值相比，BCVA減退≥ 10個字母，或 v) 由於nAMD活性，出現新黃斑出血 c) 接著患者 i) 在第20週符合疾病活性準則之患者將自第20週開始以Q8W給藥間隔進行治療(其中第20週時進行第一次Q8W給藥)； ii)     在第24週符合疾病活性準則之患者將自第24週開始以Q12W給藥間隔進行治療(其中在第24週時進行第一次Q12W給藥)；及 iii)    在第20週及第24週不符合疾病活性準則之患者將自第28週開始以Q16W給藥間隔進行治療(其中在第28週時進行第一次Q16W給藥)。 4. 如實施例3之方法，其中在第60週之後，該個人化治療間隔將延長、縮短或維持，其中 a) 在符合以下所有準則之情況下，該間隔延長4週(至最大Q16W)： i) 與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定，其中將穩定性定義為CST變化小於30 µm且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST沒有增加≥ 50 µm， ii)     與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVA沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVA沒有減退≥ 10個字母， iii)    無新黃斑出血； b) 該間隔 在符合以下準則中之一者的情況下，縮短4週(至最小Q8W)， 或 在符合以下準則中之兩者或更多者或一個準則包括新黃斑出血之情況下，縮短至8週間隔： i) 與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低之給藥訪視量測值相比，CST增加≥ 75 µm， ii)     與最近兩次給藥訪視之平均值相比，BCVA減退≥ 5個字母，或與最高之給藥訪視量測值相比，BCVA減退≥ 10個字母， iii)    新黃斑出血。 5. 如實施例1之方法，其用於治療糖尿病性黃斑水腫(DME)或罹患DME之患者。 6. 如實施例5之方法，其中該治療包括個人化治療間隔(PTI)，其中 a) 患者首先以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體進行治療，直至黃斑中心視網膜厚度(CST)符合預定參考CST臨限值為止(對於Spectralis譜域黃斑中心視網膜厚度SD-OCT，CST ＜325 µm，或對於Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT，CST＜315 µm) (如在第12週或之後所量測)； b) 接著該給藥間隔增加4週，至初始Q8W給藥間隔； c) 自此刻開始，依據在該等給藥訪視時進行之評定延長、縮短或維持該給藥間隔，該等評定係基於該CST及最佳矯正視力(BCVA)與各別參考CST及BCVA相比之相對變化； 其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週， -  該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； ii)     在以下情況下，維持該間隔： -  該CST減少＞ 10%，或 -  該CST值增加或減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在以下情況下，該間隔縮短4週 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母；或 -  該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在該CST值增加＞10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，該間隔縮短8週； 其中，在符合初始CST臨限值準則時，各別參考黃斑中心視網膜厚度(CST)為該CST值，且在CST相對於兩次連續給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下調整該參考CST，且所獲得之該等值係在30 µm內，使得在後來訪視時獲得的該CST值將充當新參考CST；及 其中該參考最佳矯正視力(BCVA)為在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。 7. 如實施例6之方法，其中該給藥間隔可以4週增幅進行調整，至最大每16週(Q16W)及最小Q4W。 8. 一種治療罹患眼部血管疾病之患者的方法，該眼部血管疾病選自繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫，該方法包含向患者投與有效量之結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)的雙特異性抗體，其中該治療包括個人化治療間隔(PTI)，其中 a) 患者首先自第1天至第20週，以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體進行治療； b) 自第24週起，患者以Q4W頻率接受該雙特異性VEGF/ANG2抗體，直至黃斑中心視網膜厚度(CST)符合預定參考CST臨限值為止(對於Spectralis譜域黃斑中心視網膜厚度SD-OCT，CST ＜325 µm，或對於Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT，CST＜315 µm) (如在第24週或之後所量測)； c) 自此刻開始，依據在該等給藥訪視時進行之評定延長、縮短或維持該給藥間隔，該等評定係基於該CST及最佳矯正視力(BCVA)與各別參考CST及BCVA相比之相對變化； 其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 ii)     在符合以下任一準則的情況下，維持該間隔： 該CST值減少＞ 10%；或 該CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在符合以下任一準則的情況下，該間隔縮短4週： 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 該CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在以下情況下，該間隔縮短至Q4W 該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母， 其中，在符合初始CST臨限值準則時，各別參考黃斑中心視網膜厚度(CST)為該CST值，且在CST相對於兩次連續給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下調整該參考CST，且所獲得之該等值係在30 µm內，使得在後來訪視時獲得的該CST值將充當新參考CST；及 其中該參考最佳矯正視力(BCVA)為在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。 9. 如實施例8之方法，其中該給藥間隔可調整至最大每16週(Q16W)及最小Q4W。 10.    如實施例1至9中任一項之方法，其中結合於人類VEGF及人類ANG2之該雙特異性抗體為雙特異性二價抗VEGF/ANG2抗體，其包含特異性結合於人類VEGF之第一抗原結合位點及特異性結於至人類ANG-2之第二抗原結合位點，其中 i)   特異性結合於VEGF之該第一抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 1之CDR3H區、SEQ ID NO: 2之CDR2H區及SEQ ID NO:3之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 4之CDR3L區、SEQ ID NO:5之CDR2L區及SEQ ID NO:6之CDR1L區；及 ii)  特異性結合於ANG-2之該第二抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 9之CDR3H區、SEQ ID NO: 10之CDR2H區及SEQ ID NO: 11之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 12之CDR3L區、SEQ ID NO: 13之CDR2L區及SEQ ID NO: 14之CDR1L區， 且其中 iii)    該雙特異性抗體包含人類IgG1子類之恆定重鏈區，其包含突變I253A、H310A及H435A以及突變L234A、L235A及P329G (根據Kabat之EU索引編號)。 11.    如實施例10之方法，其中 i) 特異性結合於VEGF之該第一抗原結合位點包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列作為重鏈可變域VH，且包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列作為輕鏈可變域VL，且 ii)  特異性結合於ANG-2之該第二抗原結合位點包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列作為重鏈可變域VH，且包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列作為輕鏈可變域VL。 12.    如實施例1至9中任一項之方法，其中結合於人類VEGF及人類ANG2之該雙特異性抗體包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列。 13.    如實施例1至9中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為氟西匹單抗。 14.    如實施例10至13中任一項之方法，其中該雙特異性抗體以約5至7 mg之劑量(在每一次治療時)投與。 15.    如實施例10至13中任一項之方法，其中該雙特異性抗體以約6 mg之劑量(在每一次治療時)投與。 16.    如實施例14至15中任一項之方法，其中該雙特異性抗體以約120 mg/ml之濃度投與。 17.    如前述實施例中任一項之方法，其中罹患眼部血管疾病之患者先前未用抗VEGF治療進行治療。 18.    如前述實施例中任一項之方法，其中罹患眼部血管疾病之患者先前已用抗VEGF治療進行治療。 19.    如前述實施例中任一項之方法，其中該抗體係根據軟體工具之測定投與。 20.    一種提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程以用於治療罹患nAMD之患者的方法，該方法包含： 在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)以及視情況選用之關於新黃斑出血之評定的資訊；及 使用該計算系統，基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔；及 根據該給藥間隔取得PTI，其中 a) 在符合以下所有準則之情況下，該間隔延長4週(至最大Q16W)： i) 與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定，其中將穩定性定義為CST變化小於30 µm且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST沒有增加≥ 50 µm， ii)     與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVA沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVA沒有減退≥ 10個字母， iii)    無新黃斑出血 b) 該間隔 在符合以下準則中之一者的情況下，縮短4週(至最小Q8W)， 或 在符合以下準則中之兩者或更多者或一個準則包括新黃斑出血之情況下，縮短至8週間隔： i) 與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低之給藥訪視量測值相比，CST增加≥ 75 µm； ii)     與最近兩次給藥訪視之平均值相比，BCVA減退≥ 5個字母，或與最高之給藥訪視量測值相比，BCVA減退≥ 10個字母； iii)    新黃斑出血。 21.    一種提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程以用於治療罹患DME之患者的方法，該方法包含： 在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；及 使用該計算系統，基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔；及 根據該給藥間隔取得PTI，其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週， -  該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； ii)     在以下情況下，維持該間隔： -  該CST減少＞ 10%，或 -  該CST值增加或減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在以下情況下，該間隔縮短4週 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母；或 -  該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，該間隔縮短8週。 22.    一種提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程以用於治療罹患眼部血管疾病之患者的方法，該眼部血管疾病選自繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫，該方法包含： 在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；及 使用該計算系統，基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔；及 根據該給藥間隔取得PTI，其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 ii)     在符合以下任一準則的情況下，維持該間隔： 該CST值減少＞ 10%；或 該CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在符合以下任一準則的情況下，該間隔縮短4週： 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在以下情況下，該間隔縮短至Q4W 該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母。 23.    如實施例20、21或22中任一項之方法，其進一步包含： 在該計算系統接收更新的患者資料； 使用該計算系統，基於該更新的患者資料不斷地更新或維持該給藥間隔；及 基於該更新或維持的給藥間隔，產生視覺化結果、使用者介面或通知。 24.    一種根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程之用途(用於治療nAMD)，其中計算系統藉由以下取得PTI： 在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)以及視情況選用之關於新黃斑出血之評定的資訊；及 基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔； 其中 a) 在符合以下所有準則之情況下，該間隔延長4週(至最大Q16W)： i)   與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定，其中將穩定性定義為CST變化小於30 µm且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST沒有增加≥ 50 µm， ii)  與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVA沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVA沒有減退≥ 10個字母， iii) 無新黃斑出血 b) 該間隔 在符合以下準則中之一者的情況下，縮短4週(至最小Q8W)， 或 在符合以下準則中之兩者或更多者或一個準則包括新黃斑出血之情況下，縮短至8週間隔： i)   與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低之給藥訪視量測值相比，CST增加≥ 75 µm； ii)  與最近兩次給藥訪視之平均值相比，BCVA減退≥ 5個字母，或與最高之給藥訪視量測值相比，BCVA減退≥ 10個字母； iii) 新黃斑出血。 25.    一種根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程之用途(用於治療DME)，其中計算系統藉由以下取得PTI： 接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；及 基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔； 其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週， -  該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； ii)     在以下情況下，維持該間隔： -  該CST減少＞ 10%，或 -  該CST值增加或減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在以下情況下，該間隔縮短4週 -  該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母；或 -  該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，該間隔縮短8週。 26.    一種根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程之用途(用於治療繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫)，其中計算系統藉由以下取得PTI： 接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；及 基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔； 其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 ii)     在符合以下任一準則的情況下，維持該間隔： 該CST值減少＞ 10%；或 該CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)    在符合以下任一準則的情況下，該間隔縮短4週： 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 該CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)    在以下情況下，該間隔縮短至Q4W 該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母。
實例  用結合於人類VEGF及人類ANG2之雙特異性抗體治療罹患血管眼病之患者
實例1：  使用個人化治療間隔治療罹患新生血管性年齡相關之黃斑變性(nAMD)的患者之功效及耐久性  在尤其調查以12及16週間隔投與之RO6867461 (氟西匹單抗)在患有nAMD之未經治療之患者中之功效的早期II期、52週研究中，可在所有參與的患者內發現更長耐久性(達至再治療之可能更長時間)的一些可能性。研究三個隊組 -  隊組A (Q12W)：每4週6 mg RO6867461玻璃體內(IVT)，直至第12週(4次注射)，隨後每12週6 mg RO6867461 IVT，直至第48週(在第24週、第36週及第48週注射；3次注射)…………………………………… -  隊組B (Q16W)：每4週6 mg RO6867461 (IVT)，直至第12週(4次注射)，隨後每16週6 mg RO6867461 IVT，直至第48週(在第28週及第44週注射；2次注射)…………………………………… -  隊組C (比較劑隊組)：每4週0.5 mg蘭比珠單抗IVT，持續48週(13次注射)。僅將選擇一隻眼睛作為研究眼睛。
關於BCVA之結果展示於圖5中。圖5展示將12及16週間隔下之雙特異性抗VEGF/ANG2抗體RO6867461 (氟西匹單抗)與4週間隔下之蘭比珠單抗(Lucentis®) (以0.3 mg劑量玻璃體內投與)進行比較的相對於基線患有新生血管性年齡相關之黃斑變性(nAMD)之患者的BCVA增長。
開始隨訪III期研究，其現將評估與阿柏西普單藥療法Q8W相比以至多16週間隔(藉由特定個人化治療間隔(PTI)排程)投與之6 mg劑量之氟西匹單抗在患有繼發於AMD (亦稱為nAMD)之CNV之患者中的功效、安全性、耐久性及藥物動力學。氟西匹單抗將以約120 mg/ml之濃度投與。
研究之特定目標及對應終點概述於表1中。 表1 目標及對應終點
主要功效目標 對應終點
●      為評估與阿柏西普相比IVT注射6 mg劑量之氟西匹單抗對BCVA結果之功效 ●      基於第40週、第44週及第48週之平均值，相對於基線BCVA的變化(如在4公尺起始距離處在ETDRS圖表上所量測)
次要功效目標 對應終點
●      為評估氟西匹單抗對額外BCVA結果之功效 ●      隨時間推移相對於基線BCVA的變化 ●      隨時間推移相對於基線BCVA的增長≥ 15、≥ 10、≥ 5或≥ 0個字母的患者之比例 ●      隨時間推移相對於基線避免BCVA喪失≥ 15、≥ 10、≥ 5或＞ 0個字母的患者之比例 ●      隨時間推移具有20/40或更佳的BCVA Snellen等效值的患者之比例 ●      隨時間推移增長≥ 15個字母或達成≥ 84個字母之BCVA的患者之比例 ●      隨時間推移具有20/200或更糟的BCVA Snellen等效值的患者之比例
●      為評估研究藥物投藥之頻率 ●      在第48週、第60週及第112週接受Q8W、Q12W及Q16W治療間隔的患者之比例 ●      在整個第48週、第60週及第112週接受之研究藥物注射之數目
●      為使用OCT評估氟西匹單抗對解剖結果量測之功效 ●      基於第40週、第44週及第48週之平均值，相對於基線CST的變化 ●      隨時間推移相對於基線CST的變化 ●      隨時間推移不存在視網膜內流體的患者之比例 ●      隨時間推移不存在視網膜下流體的患者之比例 ●      隨時間推移不存在視網膜內及視網膜下流體的患者之比例 ●      隨時間推移不存在視網膜內胞囊的患者之比例 ●      隨時間推移不存在色素上皮脫離的患者之比例
●      為使用FFA評估氟西匹單抗對解剖結果量測之功效 ●      在第48週及第112週時相對於基線CNV病變總面積的變化 ●      在第48週及第112週時相對於基線滲漏總面積的變化
表1 目標及對應終點(續)
安全性目標 對應終點
●      為評估氟西匹單抗之眼部及非眼部安全性及耐受性 ●      眼部不良事件之發病率及嚴重程度 ●      非眼部不良事件之發病率及嚴重程度
探索性功效目標 對應終點
●      為使用NEI VFQ-25評估氟西匹單抗對患者報告的視力相關功能及生活品質之功效 ●      隨時間推移相對於基線NEI VFQ-25綜合分數的變化
藥物動力學目標 對應終點
●      為表徵氟西匹單抗之全身性藥物動力學 ●      隨時間推移氟西匹單抗之血漿濃度
免疫原性目標 對應終點
●      為評估對氟西匹單抗之免疫反應 ●      為評估ADA之潛在功效 ●      相對於基線處ADA之存在研究期間ADA之存在 ●      ADA狀態與功效、安全性或PK終點之間的關係
探索性藥物動力學、藥效學及生物標記物目標 對應終點
●      為評估選定共變量與暴露於氟西匹單抗之間的潛在關係 ●      選定的共變量與氟西匹單抗之血漿或眼房液(視情況存在)濃度或PK參數之間的關係
●      為評估無VEGF-A及Ang-2之藥物濃度(暴露)-功效關係 ●      為表徵氟西匹單抗之眼房液(視情況存在)及玻璃體(視情況存在)藥物動力學 ●      隨時間推移眼房液(視情況存在)、血漿及/或玻璃體(視情況存在)中氟西匹單抗之藥物動力學與無VEGF-A及Ang-2之濃度之間的關係 ●      隨時間推移氟西匹單抗之眼房液(視情況存在)及玻璃體(視情況存在)濃度
●      為探究視力及其他終點(例如，解剖標記物)之濃度-功效關係 ●      隨時間推移氟西匹單抗之藥物動力學及BCVA或其他終點(例如，解剖標記物)的變化
表1 目標及對應終點(續)
主要功效目標 對應終點
●      為評估與阿柏西普相比IVT注射6 mg劑量之氟西匹單抗對BCVA結果之功效 ●      基於第40週、第44週及第48週之平均值，相對於基線BCVA的變化(如在4公尺起始距離處在ETDRS圖表上所量測)
次要功效目標 對應終點
●      為評估氟西匹單抗對額外BCVA結果之功效 ●      隨時間推移相對於基線BCVA的變化 ●      隨時間推移相對於基線BCVA的增長≥ 15、≥ 10、≥ 5或≥ 0個字母的患者之比例 ●      隨時間推移相對於基線避免BCVA喪失≥ 15、≥ 10、≥ 5或＞ 0個字母的患者之比例 ●      隨時間推移具有20/40或更佳的BCVA Snellen等效值的患者之比例 ●      隨時間推移增長≥ 15個字母或達成≥ 84個字母之BCVA的患者之比例 ●      隨時間推移具有20/200或更糟的BCVA Snellen等效值的患者之比例
●      為評估研究藥物投藥之頻率 ●      在第48週、第60週及第112週接受Q8W、Q12W及Q16W治療間隔的患者之比例 ●      在整個第48週、第60週及第112週接受之研究藥物注射之數目
●      為使用OCT評估氟西匹單抗對解剖結果量測之功效 ●      基於第40週、第44週及第48週之平均值，相對於基線CST的變化 ●      隨時間推移相對於基線CST的變化 ●      隨時間推移不存在視網膜內流體的患者之比例 ●      隨時間推移不存在視網膜下流體的患者之比例 ●      隨時間推移不存在視網膜內及視網膜下流體的患者之比例 ●      隨時間推移不存在視網膜內胞囊的患者之比例 ●      隨時間推移不存在色素上皮脫離的患者之比例
●      為使用FFA評估氟西匹單抗對解剖結果量測之功效 ●      在第48週及第112週時相對於基線CNV病變總面積的變化 ●      在第48週及第112週時相對於基線滲漏總面積的變化
罹患新生血管性年齡相關之黃斑變性(nAMD) (亦稱為濕性年齡相關之黃斑變性(濕性AMD))之患者係用結合於人類VEGF及人類ANG2之雙特異性抗體進行治療，該雙特異性抗體包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列(此抗體VEGFang2-0016及其產生亦詳細描述於以引用之方式併入之WO2014/009465中)。本文中此雙特異性抗VEGF/ANG2抗體之名稱為RO6867461或RG7716或VEGFang2-0016或氟西匹單抗。在治療中，將使用例如阿柏西普作為活性比較劑。患者包括未經抗VEGF治療治療之患者(先前未用例如阿柏西普及/或蘭比珠單抗之抗VEGF治療及/或其他抗VEGF治療進行治療)。使用用於6 mg劑量之玻璃體內(IVT)投藥的RO6867461 (氟西匹單抗)之無菌、無色至淺棕色、無防腐劑溶液之小瓶。
研究設計 此為研究以至多16週間隔投與之氟西匹單抗對於患有nAMD之未經治療之患者的功效、安全性、耐久性及藥物動力學的多中心、隨機分組、活性比較劑、雙盲、平行組、112週研究。
全球將登記約640名患者且以1:1比率隨機分組至兩個治療隊組中之一者中： 隊組A (氟西匹單抗，至多Q16W) (n=320)：隨機分組至隊組A之患者將接受Q4W 6 mg IVT氟西匹單抗，直至第12週(4次注射)。在第20週，方案定義之疾病活性評定要求患有活性疾病之隊組A中之患者(關於準則，參見下文)在彼訪視時進行治療且繼續氟西匹單抗之Q8W給藥方案。第二方案定義之第24週時之疾病活性評定要求患有活性疾病之隊組A中之患者(不包括在第20週時患有活性疾病且因此接受氟西匹單抗之Q8W給藥方案的患者)在彼訪視時進行治療且繼續氟西匹單抗之Q12W給藥方案。在第20週及第24週時根據方案定義之準則未患有活性疾病的接受氟西匹單抗之患者將用氟西匹單抗之Q16W給藥方案進行治療。根據在20週及24週進行之疾病活性評定，患者將繼續以固定方案每8週、每12週或每16週接受氟西匹單抗，直至第60週。自第60週(當隊組A中之所有患者經排程以接受氟西匹單抗時)開始，隊組A中之所有患者將根據個人化治療間隔(PTI)給藥方案進行治療(關於PTI給藥準則，參見表2)，直至第108週。 隊組B (比較劑隊組) (Q8W)：隨機分組至隊組B之患者將接受Q4W 2 mg IVT阿柏西普，直至第8週(3次注射)，隨後為Q8W 2 mg IVT阿柏西普，直至第108週。
兩個治療隊組中之患者將在整個研究持續時間(112週)完成Q4W排程研究訪視。將在無研究治療投藥之情況下在研究訪視時向兩個治療隊組中之患者投與假程序以維持治療隊組之間的遮蔽。
圖1展示研究設計之概述 a 在第20週及第24週時，患者將經歷疾病活性評定。在此等時間點處具有疾病活性之解剖或功能跡象之患者將分別接受Q8W或Q12W給藥，而非Q16W給藥。 b 主要終點為基於第40週、第44週及第48週之平均值相對於基線BCVA的變化(如在4公尺起始距離處在ETDRS圖表上所評定)。 c 自第60週(當隊組A中之所有患者經排程接受氟西匹單抗時)開始，隊組A中之患者將根據PTI給藥方案(Q8W與Q16W之間)進行治療。 BCVA=最佳校正視力；ETDRS=早期治療糖尿病性視網膜病變研究；IVT=玻璃體內；PTI =個人化治療間隔；Q8W=每8週；Q12W=每12週；Q16W=每16週；W=週。
僅將指定一隻眼睛作為研究眼睛。在篩選評定時，若兩隻眼睛均視為符合條件的(根據包涵及排除準則)，則具有更糟BCVA的眼睛將選為研究眼睛(除非基於醫學原因，否則研究人員將另一隻眼睛視為更適合於研究中之治療)。
每一場所將存在最少兩名研究人員以滿足研究之遮蔽需求。至少一名研究人員將指定為評定醫師，將對其遮蔽各患者之治療分配且其將評估眼部評定。至少一名其他研究人員將為未遮蔽的且將執行研究治療。
研究將由以下組成：長達28天(-28天至-1天)之篩選週期及約108週之治療期，隨後為第112週時之最終研究訪視(在最後一次研究治療投藥後至少28天)。
第 20 週 及第 24 週 疾病活性準則 將在第20週及第24週時測定活性疾病是否符合以下任一準則： ●  與先前兩次排程訪視之平均CST值相比，CST增加＞ 50 µm (第20週評定係針對第12週及第16週訪視，及第24週評定係針對第16週及第20週訪視)；或 ●  與在先前兩個排程訪視中之任一者時記錄的最低CST值相比，CST增加≥ 75 μm；或 ●  由於nAMD疾病活性，與先前兩次排程訪視之平均BCVA值相比，BCVA減退≥ 5個字母(如藉由研究人員所測定)；或 ●  由於nAMD疾病活性，與在先前兩次排程訪視中之任一者時記錄的最高BCVA值相比，BCVA減退≥ 10個字母(如藉由研究人員所測定)；或 ●  由於nAMD活性，出現新黃斑出血(如藉由研究人員所測定)。
第 24 週 時之額外考慮因素 ： 隨機分組至隊組A且在第24週時出現之明顯nAMD疾病活性不符合上述準則，但研究人員認為將以其他方式保證治療的患者，將在第24週時接受6 mg氟西匹單抗且將繼續接受重複的每12週一次的治療。隨機分組至隊組A且在第20週時符合疾病活性準則的患者將保持其Q8W給藥排程，且將在第24週時不接受治療。隨機分組至隊組B之患者將保持其Q8W給藥排程，且將在第24週時接受阿柏西普。
個人化治療間隔 (PTI) 疾病活性準則 在第60週時起始，當隊組A中之所有患者經排程接受氟西匹單抗時，將依據研究藥物給藥訪視時進行之評定來延長隊組A中患者的研究藥物給藥間隔。隊組A在 PTI方案階段期間之研究藥物給藥間隔決策(及各別演算法)係描述於表2中。將會依據來自患者接受藥物時訪視的資料作出決定。當患者並未接受用氟西匹單抗進行之治療時，該等將在研究訪視時接受假程序。 表2 個人化治療間隔演算法
給藥間隔 準則
間隔延長 4 週 (至最大Q16W) ●      與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定a ，且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST未增加≥ 50 μm，且 ●      與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVAb 沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVAb 沒有減退≥ 10個字母，且 ●      無新黃斑出血c
間隔縮短 (至最小值 Q8W )若符合準則中之一者，則間隔將縮短4週。若符合兩個或更多個準則或一個準則包括新黃斑出血，則間隔將縮短至8週間隔。c ●      與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低研究中給藥訪視量測相比，CST增加≥ 75 µm，或 ●      與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVAb 減少≥ 5個字母，或與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVAb 減少≥ 10個字母，或 ●      新黃斑出血c
間隔 維持 在尚未符合延長或縮短準則之情況下
BCVA =最佳矯正視力；CST=黃斑中心視網膜厚度；IRF =視網膜內流體；nAMD =新生血管性年齡相關之黃斑變性；Q8W =每8週；Q16W =每16週；SRF =視網膜下流體。a        在將穩定性定義為CST變化小於30 µm的情況下。b        BCVA之變化應可歸因於nAMD疾病活性(如藉由研究人員所測定)。c        係指由nAMD活性所致之黃斑出血(如藉由研究人員所測定)。d 在研究期間，將不使治療間隔自Q16W至Q8W縮短8週之患者返回至Q16W間隔。
如上文表2中所概述，用於進行個人化藥物治療間隔決策之演算法係分別基於與參考CST及BCVA相比CST之相對變化及BCVA之絕對變化；及另外基於新黃斑出血之評定/發現。
演算法可藉由計算系統或裝置實施。此計算系統或裝置可包括網頁介面、行動應用程式、軟體程式或任何臨床決策支持工具。舉例而言，可將患者CST及BCVA分數上傳至個人化給藥間隔軟體工具之網頁介面。使用上傳的CST及BVCA，工具可自動地計算且輸出下一劑量之時序。工具可進一步提供給藥排程或通知，監視且產生給定患者之給藥間隔變化之視覺化結果，產生患者群之給藥間隔變化之視覺化結果，彙總所接收之CST及BCVA資料以測定趨勢，或其組合。
給藥排程或通知可包括顯示排程給藥訪視之日曆日期及通知臨床醫師或即將進行給藥訪視之患者之日曆提醒。給藥間隔變化之視覺化結果可包括例如表2中之示意圖顯示。在一種情況下，患者之給藥間隔調整可以一種顏色展示，且患者之即時先前給藥間隔調整可以另一種顏色展示。舉例而言，患者可首先使其間隔延長4週，且接著維持其個人化治療間隔。工具可藉由在表2中以綠色展示示意圖之「間隔維持」區域且以黃色展示「間隔延長4週」來產生患者之個人化間隔進展之視覺化結果。綠色可反應患者之最近間隔計算且黃色可描繪患者之即時先前間隔計算之結果。藉由此視覺化結果，工具之使用者可快速地確定患者之疾病進展正在改善，但未改善到其治療間隔可延長更多的程度。
工具可進一步彙總患者及給藥排程資料且產生經彙總資料之視覺化結果。類似於先前所描述之顏色寫碼實例，此類資料分析可包括單一患者之給藥變化之視覺化結果。替代地，視覺化結果可展示患者群組之給藥調整。舉例而言，一個視覺化結果可展示哪些患者具有間隔延長，且哪些患者具有間隔縮短。此視覺化結果可藉由各種特徵組織，例如患者年齡、先前治療、疾病病況、所投與之抗體、臨床試驗群組等。工具亦可彙總患者CST及BCVA資料且根據該資料產生視覺化結果。視覺化結果可展示資料之趨勢以促進或產生縱向分析。此等視覺化結果可包括提醒、曲線、分析工作流程介面或任何圖解介面。
工具可回應於眼部評定及影像或與眼部評定及影像一起產生給藥排程輸出或視覺化結果。在一個實施例中，工具可直接計算患者CST或BVCA。關於CST，工具可接收或直接捕獲眼部影像。工具可進一步採用影像分割、影像識別或機器學習技術，以根據眼部影像計算CST。關於BCVA，工具可虛擬地管理眼部評定，經由使用者介面或經由眼睛追蹤機制提示且收集患者使用者輸入。替代地，工具可接收、儲存及追蹤眼部評定資料。以此方式，工具可追蹤各患者之疾病進展且因此調整給藥排程。
本發明實施例可包括一種提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程以用於治療罹患nAMD之患者的方法，該方法包含：在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；使用該計算系統，基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔；及根據該給藥間隔取得PTI。在符合以下所有準則之情況下，例示性給藥間隔延長4週(至最大Q16W)：i)與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定，其中將穩定性定義為CST變化小於30 µm且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST沒有增加≥ 50 µm，ii)與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVA沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVA沒有減退≥ 10個字母，iii)無新黃斑出血。例示性給藥間隔在符合以下準則中之一者的情況下，縮短4週(至最小Q8W)，或在符合以下準則中之兩者或更多者或一個準則包括新黃斑出血之情況下，縮短至8週間隔：i)與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低之給藥訪視量測值相比，CST增加≥ 75 µm，ii)與最近兩次給藥訪視之平均值相比，BCVA減退≥ 5個字母，或與最高之給藥訪視量測值相比，BCVA減退≥ 10個字母，iii)新黃斑出血。
提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程以用於治療罹患nAMD之患者的此方法可進一步包含在計算系統接收更新的患者資料；使用計算系統，基於更新的患者資料不斷地更新或維持給藥間隔；及基於更新或維持的給藥間隔，產生視覺化結果、使用者介面或通知。
本發明實施例亦包括根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程之用途(用於治療nAMD)，其中計算系統藉由以下取得PTI：接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；及基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔。例示性給藥間隔在符合以下所有準則之情況下，延長4週(至最大Q16W)：i)與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定，其中將穩定性定義為CST變化小於30 µm且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST沒有增加≥ 50 µm，ii)與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVA沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVA沒有減退≥ 10個字母，iii)無新黃斑出血。例示性給藥間隔在符合以下準則中之一者的情況下，縮短4週(至最小Q8W)，或在符合以下準則中之兩者或更多者或一個準則包括新黃斑出血之情況下，縮短至8週間隔：i)與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低之給藥訪視量測值相比，CST增加≥ 75 µm；ii)與最近兩次給藥訪視之平均值相比，BCVA減退≥ 5個字母，或與最高之給藥訪視量測值相比，BCVA減退≥ 10個字母；iii)新黃斑出血。
眼部評 定 眼部評定包括以下內容且將在指定時間點執行： ●  藉由使用三個Precision VisionTM 或Lighthouse距離視力表(改進之ETDRS圖表1、2及R)量測BCVA。向研究者提供VA手冊。在執行任何VA檢查之前，獲得VA檢查員及VA檢查室認證。對BCVA檢查員遮蔽研究眼睛及治療分配且將僅執行折射及BCVA評定(例如，視力規格手冊)。亦對BCVA檢查員遮蔽患者之先前訪視之BCVA字母分數且僅知道患者之來自先前訪視之折射資料。不允許BCVA檢查員執行涉及直接患者護理之任何其他任務。 ●  低亮度BCVA，如在4公尺低亮度最佳矯正視力測試之起始距離處在ETDRS圖表上所評定。存在與附件4中所描述之最佳矯正視力相同的需求；然而，低亮度最佳矯正視力將藉由在該眼睛之最佳校正上方置放2.0對數單位中性密度濾光器(Kodak Wratten 2.0中性密度濾光器)且使參與者讀取正常照亮的早期治療糖尿病性視網膜病變研究圖表來量測。 ●  兩隻眼睛之治療前IOP (眼內壓)量測(在擴展眼睛之前執行)。 ●  裂隙燈檢查(用於定級前肌及玻璃體細胞之等級，參見Foster CS, Kothari S, Anesi SD等人, The Ocular and Uveitis Foundation preferred practice patterns of uveitis management. Surv Opthalmol 61 (2016)1-17)。 ●  散瞳雙目間接高倍檢眼鏡。 ●  指算測試，隨後為在研究眼睛之研究治療後的15分鐘內僅藉由未遮蔽治療管理者執行的手部動作及光感知測試(在需要時)。 ●  在研究治療訪視時，藉由賦予未遮蔽角色之合格人員僅在30 (±15)分鐘內進行研究眼睛之治療後IOP量測。若研究治療之後的30 (±15)分鐘後不存在安全性問題，則將准許患者離開臨床。若IOP值在治療管理者之擔憂中，則患者將保留在臨床中且將根據治療管理者之臨床判斷進行管理。在適當時，不良事件將記錄在不良事件電子病例報告表(eCRF)上。
用於患者之IOP量測之方法必須在整個研究中保持恆定。
眼部成像 中央讀數中心(CRC)將為場所提供指定研究眼部影像之中央讀數中心手冊及訓練材料。在獲得任何研究影像之前，將藉由如中央讀數中心手冊中所指定的讀數中心來認證且驗證場所人員、測試影像、系統及軟體(適用時)。所有眼部影像結果將由研究場所處的訓練場所人員獲得且轉遞至中央讀數中心以用於獨立分析及/或儲存。
在隨機分組之後，若患者在眼部影像經排程或在排程訪視時未獲得影像(例如，因破損設備所致)時錯過研究訪視，則應在患者參與的下一排程訪視時獲得影像。
眼部影像包括以下內容： ●  兩隻眼睛之彩色眼底攝影(CFP)。將藉由研究場所之訓練人員自兩隻眼睛獲得立體彩色眼底照片。將以活性排程中指定的間隔執行眼底攝影。 ●  兩隻眼睛之眼底螢光素血管造影(FFA) (在獲得實驗室樣本之後執行)。將藉由中央讀數中心認證的訓練人員在研究場所處對兩隻眼睛執行眼底螢光素血管造影。將以方案中指定的間隔獲得眼底螢光素血管造影。 ●  兩隻眼睛之譜域光學同調斷層掃描(SD-OCT)或掃描源OCT (SS-OCT)影像。 ●  具有商定OCT-A能力之場所處視情況選用的兩隻眼睛之OCT-血管造影(OCT-A)。 ●  具有商定ICGA能力之選定場所處視情選用的兩隻眼睛之循血綠血管造影(ICGA) (在獲得實驗室樣本之後執行)。將藉由中央讀數中心認證的訓練人員以指定間隔對兩隻眼睛執行循血綠血管造影(ICGA)。
結果 主要功效分析包括所有隨機分組之患者，其中根據隨機分組指定之治療將患者分組。
主要功效變量為BCVA變化。主要功效分析將使用例如重複量測模型之混合模型(MMRM)執行。
最佳矯正視力 如所描述量測BCVA。主要功效結果量測展示於顯示主要功效終點之圖式中：隨時間推移相對於基線患者的BCVA變化。根據上文所描述的研究流程，將包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的雙特異性抗VEGF/ANG2抗體RO6867461 (氟西匹單抗) (使用個人化治療間隔如隊組A中所描述以6.0 mg玻璃體內投與)與例如隊組B (阿柏西普(Eylea®) Q8W給藥)進行比較。
相對於基線黃斑中心視網膜厚度 (CST) 的 變化 ( 研究眼睛 ) 關鍵次要終點為相對於基線CST (黃斑中心視網膜厚度)的變化。經由光學同調斷層掃描(OCT)量測CST (以及視網膜厚度)。結果展示於一圖式中，其中展示隨時間推移包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的雙特異性抗VEGF/ANG2抗體RO6867461 (氟西匹單抗) (使用個人化治療間隔如隊組A中所描述以6.0 mg玻璃體內投與)的CST變化，根據上文所描述的研究流程，將該抗體與隊組B (Q8W給藥之阿柏西普(Eylea®))進行比較。
可因此顯示眼部評定及成像之其他結果。
實例2：  使用個人化治療間隔，雙特異性抗VEGF/ANG2治療罹患糖尿病性黃斑水腫(DME)的患者之功效及耐久性  在患有糖尿病性黃斑水腫(DME)之患者的早期II期、36週研究中，可在所有參與的患者內發現更長耐久性(達至再治療之可能更長時間)的一些可能性。如下治療三個研究群組：隊組A：0.3 mg蘭比珠單抗玻璃體內(IVT)；隊組B：1.5 mg RO6867461 (氟西匹單抗) IVT；隊組C：6 mg RO6867461 (氟西匹單抗) IVT。
關於RO6867461 (氟西匹單抗，VA2)之達至再治療之可能更長時間的結果展示於圖6中。圖6展示基於藉由以下兩者評定之疾病活性，在已停止給藥後，在DME患者中達至再治療之時間(在20週或每6月一次劑量之後=最近一次玻璃體內(IVT)投藥後之時間)：BCVA減退≥ 5個字母且CST增加≥ 50 µm (=具有事件之患者)。將雙特異性抗VEGF/ANG2抗體RO6867461 (氟西匹單抗) (以6.0 mg或1.5 mg劑量玻璃體內投與)與蘭比珠單抗(Lucentis®) (以0.3 mg劑量玻璃體內投與)進行比較。
開始隨訪III期研究，其現將評估與患有DME之患者之阿柏西普(Eylea®)單藥療法相比，每8週(Q8W)且以個人化治療間隔(PTI)方案向患者投與時RO6867461 (氟西匹單抗)之功效、安全性及藥物動力學。將藉由量測相對於基線最佳矯正視力(BCVA) (亦即ETDRS字母之數目)的變化來評定對視覺功能之影響。將藉由視網膜成像(譜域光學同調斷層掃描[SD-OCT]、彩色眼底攝影[CFP]、眼底螢光素血管造影[FFA])及評定DME及DR結果兩者之其他成像模態來評定對視網膜解剖結構之影響。另外，將評定RO6867461之安全性、患者報告的結果(PRO)及藥物動力學。
此研究將評估與患有DME之患者之阿柏西普(Eylea®)單藥療法相比，當Q8W且以PTI方案給藥時，RO6867461之功效、安全性及藥物動力學。研究之特定目標及對應終點概述於表3中。 表3 目標及對應終點
主要功效目標 對應終點
●      為評估IVT注射6 mg劑量之氟西匹單抗對BCVA結果之功效 ●      1年時相對於基線BCVA的變化(在4公尺起始距離處在ETDRS圖表上所量測)a
關鍵次要功效目標 對應終點
●      為評估氟西匹單抗對DR嚴重程度結果之功效 ●      第52週時ETDRS DRSS上相對於基線具有≥ 2步驟DRS改善的患者之比例
次要功效目標 對應終點
●      為評估氟西匹單抗對額外BCVA結果之功效 ●      隨時間推移相對於基線BCVA的變化(如在4公尺起始距離處在ETDRS圖表上所量測) ●      隨時間推移相對於基線BCVA增長≥ 15、≥ 10、≥ 5或≥ 0個字母的患者之比例 ●      隨時間推移相對於基線避免BCVA喪失≥ 15、≥ 10、≥ 5或＞ 0個字母的患者之比例 ●      隨時間推移增長≥ 15個字母或達成≥ 84個字母之BCVA的患者之比例 ●      隨時間推移具有20/40或更佳的BCVA Snellen等效值的患者之比例 ●      隨時間推移具有20/200或更糟的BCVA Snellen等效值的患者之比例
●      為評估氟西匹單抗對額外DR結果之功效 ●      隨時間推移在ETDRS DRSS上相對於基線具有≥ 2步驟DRS改善的患者之比例 ●      隨時間推移在ETDRS DRSS上相對於基線具有≥ 3步驟DRS改善的患者之比例 ●      隨時間推移出現新PDR的患者之比例
●      為評估PTI隊組中之氟西匹單抗治療間隔 ●      在1年及2年時接受Q4W、Q8W、Q12W或Q16W治療間隔之PTI隊組中的患者之比例 ●      隨時間推移PTI隊組中之治療間隔
a 1年之定義為第48週、第52週及第56週訪視之平均值。
表3 目標及對應終點(續)
次要功效目標 ( 續 ) 對應終點 ( 續 )
●      為使用SD-OCT評估氟西匹單抗對解剖結果量測之功效 ●      在1年a 時相對於基線CST的變化 ●      隨時間推移相對於基線CST的變化 ●      隨時間推移不存在DME (對於Spectralis SD-OCT，CST ＜325 μm或對於Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT，＜315 μm)的患者之比例 ●      隨時間推移不存在視網膜內流體的患者之比例 ●      隨時間推移不存在視網膜下流體的患者之比例 ●      隨時間推移不存在視網膜內流體及視網膜下流體的患者之比例
●      為使用NEI VFQ-25評估氟西匹單抗對患者報告的視力相關功能及生活品質之功效 ●      隨時間推移相對於基線NEI VFQ-25綜合分數的變化
安全性目標 對應終點
●      為評估氟西匹單抗之眼部及全身性安全性及耐受性 ●      眼部不良事件之發病率及嚴重程度 ●      非眼部不良事件之發病率及嚴重程度
探索性功效目標 對應終點
●      為進一步評估氟西匹單抗對額外DR結果之功效 ●      隨時間推移在ETDRS DRSS上相對於基線具有≥ 2步驟或≥ 3步驟DRS惡化的患者之比例
●      在研究期間隨時間推移接受玻璃體切除術或PRP的患者之比例
●      為使用FFA及/或OCT-A評估氟西匹單抗對解剖結果量測之功效c ●      隨時間推移相對於基線之缺血性非灌注(毛細管喪失)之黃斑及總視網膜面積b 的變化 ●      隨時間推移相對於基線黃斑中血管滲漏及總視網膜面積b 的變化 ●      隨時間推移黃斑及總視網膜面積b 中可解決血管滲漏的患者之比例
●      為使用SD-OCT進一步評估氟西匹單抗對解剖結果量測之功效 ●      隨時間推移相對於基線感覺神經CST的變化 ●      隨時間推移相對於基線總黃斑體積的變化
a 1年之定義為第48週、第52週及第56週訪視之平均值。b 將總視網膜面積定義為重疊於所有研究患者之超寬域(UWF；Optos® )影像上之7個修改視場或4個寬視場或ETDRS 7視場遮蔽且定義為整個UWF影像，包括患有Optos FFA的患者之子組之周邊面積。c 在患有OCT-A的患者之子組中。
表3 目標及對應終點(續)
探索性功效目標 ( 續 ) 對應終點 ( 續 )
● 為使用NEI VFQ-25進一步評估氟西匹單抗對患者報告的視力相關功能及生活品質之功效 ●      在1年a 時相對於基線NEI VFQ-25近活性、距離活性及驅動分量表的變化 ●      在1年 a 時在NEI VFQ-25綜合分數方面相對於基線具有≥ 4點改善的患者之比例
藥物動力學目標 對應終點
●      為表徵氟西匹單抗之全身性藥物動力學 ●      隨時間推移氟西匹單抗之血漿濃度
免疫原性目標 對應終點
●      為評估對氟西匹單抗之免疫反應 ●      相對於基線處ADA之存在研究期間ADA之存在
●      為評估ADA之潛在功效 ●      ADA狀態與功效、安全性或PK終點之間的關係
探索性藥物動力學、藥效學及生物標記物目標 對應終點
●      為鑑別預測對氟西匹單抗之反應的生物標記與更嚴重疾病病況之進展相關、與出現不良事件之敏感性相關，可提供氟西匹單抗活性之證據或可增加疾病生物學之知識及理解 ●      基線處且隨時間推移血管生成之生物標記之濃度及眼房液(視情況存在)之發炎及基線處且隨時間推移其與PK及/或主要及次要終點之相關性 ●      功效、安全性、PK、免疫原性或其他生物標記終點與基因座(包括(但不限於) VEGFA及ANGPT2)處之基因多態性之間的關係 ●      隨時間推移基線解剖量測與BCVA或其他終點(例如，研究藥物投藥之頻率)之變化之間的關係 ●      解剖量測與視力之間的關係
a 1年之定義為第48週、第52週及第56週訪視之平均值。
表3 目標及對應終點(續)
探索性藥物動力學、藥效學及生物標記物目標 ( 續 ) 對應終點 ( 續 )
●      為評估選定共變量與暴露於氟西匹單抗之間的潛在關係 ●      選定的共變量與氟西匹單抗之血漿或眼房液(視情況存在)濃度或PK參數之間的關係
●      為表徵氟西匹單抗之眼房液(視情況存在)及玻璃體(視情況存在)藥物動力學 ●      隨時間推移氟西匹單抗之眼房液(視情況存在)及玻璃體(視情況存在)濃度
●      為評估無VEGF-A及無Ang-2之藥物濃度(暴露)-功效關係 ●      隨時間推移眼房液(視情況存在)、血漿及/或玻璃體(視情況存在)中氟西匹單抗之藥物動力學與無VEGF-A及無Ang-2之濃度之間的關係
●      為探究視力及其他終點(例如，解剖標記物)之濃度-功效關係 ●      隨時間推移氟西匹單抗之藥物動力學及BCVA或其他終點(例如，解剖標記物)的變化
表中之縮寫 ADA=抗藥物抗體；Ang-2=血管生成素-2；ANGPT2 =血管生成素-2 (基因)；BCVA=最佳校正視力；CST=黃斑中心視網膜厚度；DR=糖尿病性視網膜病；DRS=糖尿病性視網膜病嚴重程度；DRSS=糖尿病性視網膜病嚴重程度量表；ETDRS=早期治療糖尿病性視網膜病變研究；FFA=眼底螢光素血管造影；IVT=玻璃體內；NEI VFQ-25=國家眼睛學會25項視覺功能問卷；OCT-A=光學同調斷層掃描-血管造影；PDR=增殖性糖尿病性視網膜病變；PK=藥物動力學；PRP=全視網膜光凝；PTI=個人化治療間隔；Q4W =每4週；Q8W=每8週；Q12W =每12週；Q16W =每16週；SD-OCT=譜域光學同調斷層掃描；VEGFA=血管內皮生長因子-A (基因)。
罹患DME (例如，涉及中央糖尿病性黃斑水腫(CI-DME))之患者係用結合於人類VEGF及人類ANG2之雙特異性抗體治療，該雙特異性抗體包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列(此抗體VEGFang2-0016及其產生亦詳細描述於以引用之方式併入之WO2014/009465中)。本文中此雙特異性抗VEGF/ANG2抗體之名稱為RO6867461或RG7716或VEGFang2-0016或氟西匹單抗。在治療中，將使用例如阿柏西普作為活性比較劑。患者包括未經抗VEGF治療治療之患者(先前未用例如阿柏西普及/或蘭比珠單抗之抗VEGF治療及/或其他抗VEGF治療進行治療)以及一組先前已用抗VEGF治療進行治療之患者。使用用於6毫克劑量之玻璃體內(IVT)投藥的RO6867461 (氟西匹單抗)之無菌、無色至淺棕色、無防腐劑溶液之小瓶。RO6867461 (氟西匹單抗)將以約120 mg/ml之濃度投與。
在研究之全球登記階段期間，約900名患者將以1:1:1比率隨機分組至全球約240個研究性場所之三個治療隊組中之一者中(參見圖2)。研究將對研究眼睛未經抗VEGF療法治療之患有DME之患者及研究眼睛先前已用抗VEGF療法治療之患者進行隨機分組，其限制條件為最後一次治療在第1天訪視(第一次研究治療)之前至少3個月進行。場所研究人員將為視網膜專家。
研究治療隊組將如下(亦參見圖2)： 隊組A (Q8W投與)：隨機分組至隊組A之患者將接受Q4W 6-mg IVT RO6867461 (氟西匹單抗)注射至第20週，隨後為Q8W 6-mg IVT RO6867461 (氟西匹單抗)注射至第96週，隨後為第100週時之最終研究訪視。 隊組B (個人化治療間隔PTI)：隨機分組至隊組B之患者將接受Q4W 6-mg IVT RO6867461 (氟西匹單抗)注射至至少第12週，隨後為6-mg IVT RO6867461 (氟西匹單抗)注射之PTI給藥(參見下文PTI給藥準則)至第96週，隨後為第100週時之最終研究訪視。 隊組C (比較劑隊組) (Q8W投與)：隨機分組至隊組C之患者將接受Q4W 2-mg IVT阿柏西普(aflibercept)注射至第16週，隨後為Q8W 2-mg IVT阿柏西普注射至第96週，隨後為第100週時之最終研究訪視。
所有三個治療隊組中之患者將在整個研究持續時間(100週)完成Q4W排程研究訪視。將在適用訪視時向所有三個治療隊組中之患者投與假程序以維持治療隊組之間的遮蔽(參見圖 2 -研究治療方案)。
僅將指定一隻眼睛作為研究眼睛。在篩選評定時，若兩隻眼睛視為符合條件的，則具有更糟BCVA的眼睛將選為研究眼睛，除非研究人員將另一眼睛視為更適合於研究中之治療。
每一場所將存在最少兩名研究人員以滿足研究之遮蔽需求。至少一名研究人員將指定為評定醫師，將對其遮蔽各患者之治療分配且其將評估眼部評定。至少一名其他研究人員將為未遮蔽的且將執行研究治療(關於額外遮蔽細節，參見章節4.2.2)。
用於個人化治療間隔 (PTI) 隊組 ( 隊組 B) 中之 患者的治療排程 PTI隊組中之給藥間隔決策描述於此章節中。研究藥物給藥訪視為患者經指定接受氟西匹單抗(RO6867461)時之訪視。
研究藥物給藥間隔測定 隨機分組至PTI隊組(隊組B)之患者將以Q4W給藥間隔用氟西匹單抗治療，直至患者之第12週或之後訪視CST符合預定參考CST臨限值(對於Spectralis SD-OCT，CST ＜325 µm，或對於Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT，＜315 µm)為止。參考CST在研究藥物給藥訪視時用於間隔決策。
在確定患者之初始參考CST之後，其研究藥物給藥間隔將增加4週，至初始Q8W給藥間隔。自此刻開始，研究藥物給藥間隔將基於研究藥物給藥訪視時進行之評定而延長、縮短或維持。
圖3概述用於間隔決策之演算法，其係基於與參考CST及參考BCVA相比CST及BCVA之相對變化。在圖3中，*及**意謂以下內容：* 參考黃斑中心視網膜厚度(CST)：在符合初始CST臨限值準則時之CST值。參考CST在CST相對於兩次連續研究藥物給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下經調整，且所獲得之值係在30 μm內。在後來訪視時獲得的CST值將充當新參考CST，立即自彼訪視開始。 **     參考最佳矯正視力(BCVA)：在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。
關於參考CST*及參考BCVA**進行所有比較。基於自藥物給藥訪視獲得之CST及BCVA資料測定藥物給藥間隔。
在以下情況下，間隔延長 4 週： ●  CST值增加或減少≤ 10%，而無 相關的BCVA減退≥ 10個字母
在以下情況下，間隔 維持 ： ●  CST減少＞10%，或 ●  CST值增加或減少≤ 10%，伴隨 相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 ●  CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無 相關的BCVA減退≥ 5個字母；
在以下情況下，間隔縮短 4 週 ： ●  CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨 相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或 ●  CST值增加＞ 20%，而無 相關的BCVA減退≥ 10個字母
在以下情況下，間隔縮短 8 週 ： ●  CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母* 參考黃斑中心視網膜厚度(CST)：在符合初始CST臨限值準則時之CST值。參考CST在CST相對於兩次連續研究藥物給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下經調整，且所獲得之值係在30 μm內。在後來訪視時獲得的CST值將充當新參考CST，立即自彼訪視開始。 **     參考最佳矯正視力(BCVA)：在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。
個人化藥物給藥間隔可以4週增幅進行調整，至最大每16週(Q16W)及最小Q4W。用於個人化藥物治療間隔決策之演算法係基於分別與參考CST及BCVA相比CST之相對變化及BCVA之絕對變化。
演算法可藉由計算系統或裝置實施。此計算系統或裝置可包括網頁介面、行動應用程式、軟體程式或任何臨床決策支持工具。舉例而言，可將患者CST及BCVA分數上傳至個人化給藥間隔軟體工具之網頁介面。使用上傳的CST及BVCA，工具可自動地計算且輸出下一劑量之時序。工具可進一步提供給藥排程或通知，監視且產生給定患者之給藥間隔變化之視覺化結果，產生患者群之給藥間隔變化之視覺化結果，彙總所接收之CST及BCVA資料以測定趨勢，或其組合。
給藥排程或通知可包括顯示排程給藥訪視之日曆日期及通知臨床醫師或即將進行給藥訪視之患者之日曆提醒。給藥間隔變化之視覺化結果可包括例如圖3中之示意圖顯示。在一種情況下，患者之給藥間隔調整可以一種顏色展示，且患者之即時先前給藥間隔調整可以另一種顏色展示。舉例而言，患者可首先使其間隔延長4週，且接著維持其個人化治療間隔。工具可藉由在圖3中以綠色展示示意圖之「間隔維持」區域且以黃色展示「間隔延長4週」來產生患者之個人化間隔進展之視覺化結果。綠色可反應患者之最近間隔計算且黃色可描繪患者之即時先前間隔計算之結果。藉由此視覺化結果，工具之使用者可快速地確定患者之疾病進展正在改善，但未改善到其治療間隔可延長更多的程度。
工具可進一步彙總患者及給藥排程資料且產生經彙總資料之視覺化結果。類似於先前所描述之顏色寫碼實例，此類資料分析可包括單一患者之給藥變化之視覺化結果。替代地，視覺化結果可展示患者群組之給藥調整。舉例而言，一個視覺化結果可展示哪些患者具有間隔延長，且哪些患者具有間隔縮短。此視覺化結果可藉由各種特徵組織，例如患者年齡、先前治療、疾病病況、所投與之抗體、臨床試驗群組等。工具亦可彙總患者CST及BCVA資料且根據該資料產生視覺化結果。視覺化結果可展示資料之趨勢以促進或產生縱向分析。此等視覺化結果可包括提醒、曲線、分析工作流程介面或任何圖解介面。
工具可回應於眼部評定及影像或與眼部評定及影像一起產生給藥排程輸出或視覺化結果。在一個實施例中，工具可直接計算患者CST或BVCA。關於CST，工具可接收或直接捕獲眼部影像。工具可進一步採用影像分割、影像識別或機器學習技術，以根據眼部影像計算CST。關於BCVA，工具可虛擬地管理眼部評定，經由使用者介面或經由眼睛追蹤機制提示且收集患者使用者輸入。替代地，工具可接收、儲存及追蹤眼部評定資料。以此方式，工具可追蹤各患者之疾病進展且因此調整給藥排程。
本發明實施例可包括一種提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程以用於治療罹患DME之患者的方法，該方法包含：在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；使用該計算系統，基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔；及根據該給藥間隔取得PTI。在CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母之情況下，例示性給藥間隔延長4週。在以下情況下，例示性給藥間隔將維持：CST減少＞10%，CST值增加或減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母。在以下的情況下，例示性給藥間隔縮短4週：CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母；或CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母。在CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，例示性給藥間隔縮短8週。
提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程以治療罹患DME之患者的此方法可進一步包含在計算系統接收更新的患者資料；使用計算系統，基於更新的患者資料不斷地更新或維持給藥間隔；及基於更新或維持的給藥間隔產生視覺化結果、使用者介面或通知。
本發明實施例亦包括根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程之用途(用於治療DME)，其中計算系統藉由以下取得PTI：接收包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)之患者資料；及基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔。在CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母之情況下，例示性給藥間隔延長4週。在以下情況下，例示性給藥間隔將維持：CST減少＞ 10%，或CST值增加或減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母。在以下的情況下，例示性給藥間隔縮短4週：-CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5個至＜ 10個字母；或CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母。在CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，例示性給藥間隔縮短8週。類似於隊組A及隊組C，當患者並未接受用氟西匹單抗進行之治療時，隨機分組至PTI隊組(隊組B)之患者將在研究訪視時接受假程序。
眼部評 定 眼部評定包括以下內容且將根據活性排程在指定時間點對兩隻眼睛執行評定： •  在4公尺起始距離處在ETDRS圖表上評定之折射及BCVA。藉由使用三個Precision VisionTM 或Lighthouse距離視力表(改進之ETDRS圖表1、2及R)量測BCVA。向研究者提供VA手冊。在執行任何VA檢查之前，獲得VA檢查員及VA檢查室認證。對BCVA檢查員遮蔽研究眼睛及治療分配且將僅執行折射及BCVA評定(例如，視力規格手冊)。亦對BCVA檢查員遮蔽患者之先前訪視之BCVA字母分數且僅知道患者之來自先前訪視之折射資料。不允許BCVA檢查員執行涉及直接患者護理之任何其他任務。 •  兩隻眼睛之治療前IOP (眼內壓)量測(在擴展眼睛之前執行)。 •  裂隙燈檢查(用於定級前肌及玻璃體細胞之等級，參見Foster CS, Kothari S, Anesi SD等人, The Ocular and Uveitis Foundation preferred practice patterns of uveitis management. Surv Opthalmol 61 (2016)1-17)。 •  散瞳雙目間接高倍檢眼鏡。 •  指算測試，隨後為在研究眼睛之研究治療後的約15分鐘內僅藉由未遮蔽治療管理者執行的手部動作及光感知測試(在需要時)。 •  在研究治療訪視時，藉由賦予未遮蔽角色之合格人員僅在30 (±15)分鐘處進行研究眼睛之治療後IOP量測。若研究治療之後的30 (±15)分鐘後不存在安全性問題，則將准許患者離開臨床。若IOP值在治療管理者之擔憂中，則患者將保留在臨床中且將根據此醫師臨床判斷進行管理。在適當時，不良事件將記錄在不良事件電子病例報告表(eCRF)上。 用於患者之IOP量測之方法必須在整個研究中保持恆定。
眼部成像 中央讀數中心(CRC)將為場所提供指定研究眼部影像之CRC手冊及訓練材料。在獲得任何研究影像之前，將藉由如CRC手冊中所指定的CRC來認證且驗證場所人員、測試影像、系統及軟體(適用時)。所有眼部影像結果將由研究場所處的訓練場所人員獲得且轉遞至CRC以用於獨立分析及/或儲存。
在隨機分組之後，若患者在眼部CFP及FFA影像經排程或在排程訪視時未獲得影像(例如，因破損設備所致)時錯過研究訪視，則應在患者參與的下一排程訪視時獲得影像。
眼部影像包括以下內容 ： ●  兩隻眼睛之必選彩色眼底攝影(CFP) (7或4個寬域；對始終參與整個試驗之患者執行此等方法中之一者)。將藉由研究場所之訓練人員自兩隻眼睛獲得立體彩色眼底照片。將以活性排程中指定的間隔執行眼底攝影。 ●  兩隻眼睛之視情況選用之超寬域(UWF；Optos® ) CFP (在具有UWF CFP能力之場所且同意獲取除必選CFP影像之外的此等影像) ●  將藉由訓練人員在研究場所處對兩隻眼睛執行兩隻眼睛之眼底螢光素血管造影(FFA) (始終貫穿試驗參與，在場所具有能力的情況下，較佳方法為UWF (Optos) FFA；不具有UWF (Optos) FFA之場所使用相同方法捕獲7或4個寬域(若可行，則獲得血液樣本之後執行)。UWF (Optos)為用於眼底螢光素血管造影(FFA)捕獲之較佳方法。不具有Optos設備及證書之研究場所必須使用7或4個寬域FFA捕獲。 ●  兩隻眼睛之譜域光學同調斷層掃描(SD-OCT)或掃描源OCT (SS-OCT)影像。 ●  具有OCT-A能力之場所處且由場所同意對兩隻眼睛進行視情況選用之OCT-血管造影(OCT-A)以獲取此等影像。
結果 主要功效分析包括所有隨機分組之患者，其中根據隨機分組指定之治療將患者分組。
主要功效變量為如本文中所述之BCVA變化。主要功效分析將使用例如重複量測模型之混合模型(MMRM)執行。
最佳矯正視力 如所描述量測BCVA。主要功效結果量測展示於顯示主要功效終點之圖式中：隨時間推移相對於基線患者的BCVA變化。根據上文所描述的研究流程，將包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的雙特異性抗VEGF/ANG2抗體RO6867461 (氟西匹單抗) (使用個人化治療間隔如隊組B中所描述以6.0 mg玻璃體內投與)與例如隊組A (以Q8W給藥之氟西匹單抗)及/或隊組C (阿柏西普(Eylea®) Q8W給藥)進行比較。
相對於基線黃斑中心視網膜厚度 (CST) 的 變化 ( 研究眼睛 ) 關鍵次要終點為相對於基線CST (黃斑中心視網膜厚度)的變化。經由光學同調斷層掃描(OCT)量測CST (以及視網膜厚度)。結果展示於一圖式中，其中展示隨著時間推移包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的雙特異性抗VEGF/ANG2抗體RO6867461 (氟西匹單抗) (使用個人化治療間隔如隊組B中所描述以6.0 mg玻璃體內投與)的CST變化，根據上文所描述的研究流程，將該抗體與隊組A (Q8W給藥之氟西匹單抗)及/或隊組C (Q8W給藥之阿柏西普(Eylea®))進行比較。
可因此顯示眼部評定及成像之其他結果。
實例3：  使用個人化治療間隔，罹患繼發於視網膜靜脈阻塞(RVO)之黃斑水腫(繼發於視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)、繼發於半視網膜靜脈阻塞(HRVO)或繼發於分支靜脈阻塞(BRVO)之黃斑水腫)之患者的雙特異性抗VEGF/ANG2治療之功效及耐久性  非臨床研究已展示，Ang-2及VEGF協同作用以調節血管結構且增加活體外視網膜內皮細胞滲透性。與莫耳當量之單獨抗VEGF (蘭比珠單抗)或抗Ang-2相比，用雙特異性單株抗體氟西匹單抗同時抑制Ang-2及VEGF在非人類靈長類動物之雷射誘導之CNV模型中引起脈絡膜新生血管(CNV)病變之滲漏及嚴重程度的更大減小。使用自發性CNV之小鼠模型的早期實驗展示，就血管生長、滲漏、水腫、白細胞浸潤及受光器官喪失之減少而言，Ang-2及VEGF之雙重抑制始終勝過單獨任一目標之單藥療法抑制(Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R等人, EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288)。
另外，展示Ang-2及VEGF兩者之房水及玻璃體濃度在患有新生血管性年齡相關之黃斑變性(nAMD)、DR及RVO的患者中上調(Tong JP, Chan WM, Liu DT等人, Am J Ophthalmol 2006;141:456-462；Penn JS, Madan A, Caldwell RB等人, Prog Retin Eye Res 2008;27:331-371.；Kinnunen K, Puustjärvi T, Teräsvirta M等人, Br J Ophthalmol 2009;93:1109-1115；Tuuminen R, Loukovaara S. Eye (Lond) 2014 ;28 :1095-1099；Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R等人, EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288；Ng DS, Yip YW, Bakthavatsalam M等人, Sci Rep 2017;7:45081)。因此，與單獨抗VEGF療法相比，同時中和兩個目標Ang-2及VEGF可進一步標準化病理性眼部血管結構。來自DME及nAMD之完整II期研究(參見下文)的資料亦支持靶向Ang-2在影響視網膜血管結構之疾病中具有使功效耐久性延長超過單獨抗VEGF療法之潛能的假設。
已在兩個I期研究(BP28936於nAMD中及JP39844於nAMD及DME中)及三個II期研究(用於nAMD之BP29647 [AVENUE]及CR39521 [STAIRWAY]以及用於DME之BP30099 [BOULEVARD])中研究氟西匹單抗以用於治療nAMD及DME。四個全球性III期研究正在進行中：DME之GR40349 (YOSEMITE)及GR40398 (RHINE)及nAMD之GR40306 (TENAYA)及GR40844 (LUCERNE)。
基於氟西匹單抗之作用機制、來自非臨床及臨床試驗之資料及因RVO所致之黃斑水腫之病理生理學，假設與抗VEGF單藥療法相比，氟西匹單抗可引起病理性眼部血管結構之穩定且改善RVO之視覺及解剖結果。
繼發於RVO/因RVO所致之黃斑水腫為視網膜血管疾病當中最高的(Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG等人, N Engl J Med1994;331:1480-1487；Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R等人, EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288)。Ang-2及VEGF抑制在血管生成及發炎之非臨床模型中之功效(Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R等人, EMBO Mol Med 2016;8:1265-1288)及來自患有nAMD及DME之患者的I期及II期氟西匹單抗研究之資料提供對病理性路徑有效之證據，該等病理性路徑為所有三種視網膜血管疾病nAMD、DME/DR及因RVO所致之黃斑水腫所共有的(I期研究：BP28936於nAMD中；II期研究：AVENUE於nAMD中、STAIRWAY於nAMD中及BOULEVARD於DME中)。
由於DME與因RVO所致之黃斑水腫之間的病理生理學相似，此處報導來自II期BOULEVARD研究之資料。儘管糖尿病性及RVO患者之黃斑水腫之觸發子不同，缺氧驅動之黃斑水腫以及後續視覺喪失之下游病理生理學為類似的且由相同促血管生成、促發炎、血管不穩定及血管滲透性因子(包括Ang-2、VEGF及介白素-6 (IL-6))驅動。關於RO6867461 (氟西匹單抗，VA2)之達至再治療之可能更長時間的結果展示於圖6中。圖6展示基於藉由以下兩者評定之疾病活性，在已停止給藥後，在DME患者中達至再治療之時間(在20週或每6月一次劑量之後=最近一次玻璃體內(IVT)投藥後之時間)：BCVA減退≥ 5個字母且CST增加≥ 50 µm (=具有事件之患者)。將雙特異性抗VEGF/ANG2抗體RO6867461 (氟西匹單抗) (以6.0 mg或1.5 mg劑量玻璃體內投與)與蘭比珠單抗(Lucentis®) (以0.3 mg劑量玻璃體內投與)進行比較。
BOULEVARD研究提供對患有DME之患者使用6-mg IVT氟西匹單抗注射之正向益處/風險概況之基本證據且支持進一步評估III期DME研究中之氟西匹單抗。該研究符合其主要功效終點，從而證實與0.3 mg蘭比珠單抗相比，用6 mg氟西匹單抗治療之未經抗VEGF治療的患者在第24週時相對於基線BCVA之平均變化之統計上顯著的改善。
停止治療研究觀測週期之結果提供與抗VEGF單藥療法相比使用氟西匹單抗的延長的功效持續時間之證據。
最後一次劑量之後達至疾病再活化之時間高達16週之評定展示，氟西匹單抗優於蘭比珠單抗之功效持續時間之改善，如藉由在以劑量依賴型方式在未經治療之患者群體中由於DME達至喪失≥ 5個早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)字母及黃斑中心視網膜厚度(CST)增加≥ 50 µm之時間所量測。氟西匹單抗優於蘭比珠單抗之功效持續時間之此改善亦發現於先前治療群組及總患者群組中。基於全部的此非臨床及臨床跡象，用氟西匹單抗進行之治療可在患有因RVO所致之黃斑水腫的患者中產生優於抗VEGF護理標準的經改善功效。另外，此研究將研究調適至個別需求之較不頻繁治療投藥排程(至多每16週)，其可提供與更頻繁投與之抗VEGF單藥療法之排程(例如，每4至8週)相當的BCVA結果。總之，此等將表相對於當前可用之療法的重要及有意義的進步。
研究設計 開始評估氟西匹單抗(結合於人類VEGF及人類ANG2之雙特異性抗體，其包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列(VEGFang2-0016 WO2014/009465，已以引用之方式併入，本文中之此雙特異性抗VEGF/ANG2抗體之名稱為RO6867461或RG7716或VEGFang2-0016或氟西匹單抗))之功效、安全性及藥物動力學的III期、多中心、隨機分組、雙盲、活性比較劑對照、平行組研究，其係在患有繼發於CRVO或HRVO或BRVO/因CRVO或HRVO或BRVO所致之黃斑水腫的患者中，以4週間隔，採用IVT注射投藥，直至第24週，隨後為沒有活性對照之雙盲研究期，以評估根據PTI給藥方案投與之氟西匹單抗。
研究設計之概述 此研究包含兩個部分：部分1 (第1天至第24週)將比較氟西匹單抗Q4W與阿柏西普(活性比較劑) Q4W；部分2 (第24週至第72週)將基於PTI給藥準則評估以遮蔽治療間隔Q4W至Q16W投與之氟西匹單抗。
在部分1 (Q4W給藥)中，在研究之全球登記階段期間，約680名患者將以1:1比率隨機分組至兩個治療隊組中之一者中，其中治療如下定義： -  隊組A (n=340)：隨機分配至隊組A之患者將自第1天至第20週接受氟西匹單抗6 mg IVT Q4W (6次注射)。 -  隊組B (比較劑隊組，n=340)：隨機分配至隊組B之患者將自第1天至第20週接受阿柏西普2 mg IVT Q4W (6次注射)。
在部分2 (PTI方案)中，隊組A及B兩者中之患者將自第24週至第68週根據PTI給藥方案接受氟西匹單抗6 mg IVT。
所有患者將在整個研究持續時間(72週)完成Q4W排程研究訪視。為在第24週至第68週保持氟西匹單抗治療間隔之遮蔽，將在不投與氟西匹單抗治療(根據PTI給藥方案)之研究訪視期間投與假程序。
圖7展示研究設計之概述。
僅將指定一隻眼睛作為研究眼睛。在篩選評定時，若兩隻眼睛視為符合條件的，則具有更糟BCVA的眼睛將選為研究眼睛，除非研究人員將另一眼睛視為更適合於研究中之治療。每一場所將存在最少兩名研究人員以滿足研究之遮蔽需求。至少一名研究人員將指定為評定醫師，將對其遮蔽各患者之治療分配且其將評估眼部評定。至少一名其他研究人員將為未遮蔽的且將執行研究治療。
研究將由以下組成：至多28天(-28天至-1天)之篩選期及約68週之治療期，隨後為第72週時之最終研究訪視。
目標及終點 此研究將評估直至第24週時的主要終點，與阿柏西普相比，氟西匹單抗在患有繼發於CRVO或HRVO或BRVO (因其所致)之黃斑水腫的患者中之功效、安全性及藥物動力學。將在第24週至第72週之研究階段期間評定根據PTI給藥方案(亦即Q4W至Q16W)投與的氟西匹單抗之功效、安全性及藥物動力學。研究之特定目標及對應終點概述於下文。在此方案中，「研究藥物」係指氟西匹單抗或阿柏西普，且「研究治療」係指氟西匹單抗、阿柏西普或假程序。
功效目標 關於功效終點評定，將在4公尺起始測試距離處在ETDRS視力表上評定BCVA。
主要功效目標 此研究之主要功效目標為基於以下終點評估與阿柏西普2 mg IVT Q4W相比，氟西匹單抗6 mg IVT Q4W之功效： -  在第24週時相對於基線BCVA的變化
次要功效目標 此研究之部分 1 ( 亦即至第 24 週 ) 之 次要功效目標為基於以下終點評估與阿柏西普相比 ， 氟西匹單抗之功效 ： -  在至第24週之指定時間點處相對於基線BCVA的變化 -  在第24 週 時相對於基線BCVA增加≥ 15個字母的患者之比例 -  在至第24週之指定時間點處相對於基線BCVA增加≥ 15、≥ 10、≥ 5或＞ 0個字母的患者之比例 -  在至第24週之指定時間點處相對於基線避免BCVA喪失≥ 15、≥ 10、≥ 5或＞ 0個字母的患者之比例 -  在至第24週之指定時間點處達成BCVA ≥ 84個字母(20/20 Snellen等效值)的患者之比例 -  在至第24週之指定時間點處具有20/40或更佳的BCVA Snellen等效值的患者之比例 -  在至第24週之指定時間點處具有20/200或更糟的BCVA Snellen等效值的患者之比例 -  在至第24週之指定時間點處相對於基線CST的變化 -  在至第24週之指定時間點處相對於基線國家眼睛學會25項視覺功能問卷(NEI VFQ-25)綜合分數的變化
此研究之部分 2 ( 亦即第 24 週 至第 72 週 ) 之 次要功效目標為基於以下終點來評估根據 PTI 給藥方案投與的氟西匹單抗之功效 ： -  在自第24週至第72週之指定時間點處相對於基線BCVA的變化 -  在第24週時相對於基線BCVA增加≥ 15個字母的患者之比例 -  在自第24週至第72週之指定時間點處相對於基線BCVA增加≥ 15、≥ 10、≥ 5或＞ 0個字母的患者之比例 -  在自第24週至第72週之指定時間點處相對於基線避免BCVA喪失≥ 15、≥ 10、≥ 5或＞ 0個字母的患者之比例 -  在自第24週至第72週之指定時間點處達成BCVA ≥ 84個字母(20/20 Snellen等效值)的患者之比例 -  在自第24週至第72週之指定時間點處具20/40或更佳的BCVA Snellen等效值的患者之比例 -  在自第24週至第72週之指定時間點處具有20/200或更糟的BCVA Snellen等效值的患者之比例 -  在自第24週至第72週之指定時間點處BCVA的變化 -  自第24週至第72週避免BCVA喪失≥ 15、≥ 10、≥ 5或＞ 0個字母的患者之比例 -  在第72週時接受Q4W、每8週(Q8W)、每12週(Q12W)或Q16W治療間隔的患者之比例 -  自第24週至第72週所接受之研究藥物注射之數目 -  在自第24週至第72週之指定時間點處相對於基線CST的變化 -  在自第24週至第72週之指定時間點處相對於基線NEI VFQ-25綜合分數的變化
探究性功效目標 此研究之探索性功效目標為基於以下終點評估氟西匹單抗之功效： -  隨時間推移(在指定時間點處)在眼底螢光素血管造影(FFA)及光學同調斷層掃描血管造影(OCT-A) (視情況存在)上不存在視網膜缺血的患者之比例 -  隨時間推移在FFA及OCT-A (視情況存在)上相對於基線視網膜缺血面積的變化 -  隨時間推移在FFA及OCT-A (視情況存在)上具有血管滲漏的患者之比例 -  隨時間推移在FFA及OCT-A(視情況存在)上相對於基線血管滲漏面積的變化 -  隨時間推移在OCT-A (視情況存在)上相對於基線在SAP (統計分析計劃)中定義之中央窩無血管區域及其他探索性輸出的變化 -  隨時間推移不存在視網膜新血管生成的患者之比例(根據研究人員評定) -  隨時間推移不存在玻璃體、視網膜前或視網膜下出血的患者之比例(根據研究人員評定) -  隨時間推移不存在前段(虹膜及房隅角)新血管生成的患者之比例 -  在研究期間之任何時間處需要全視網膜光凝的患者之比例 -  隨時間推移不存在黃斑水腫(定義為對於Spectralis SD-OCT，CST ≤ 325 µm或對於Cirrus SD-OCT或Topcon SD-OCT，≤315 µm)的患者之比例 -  隨時間推移不存在視網膜內流體的患者之比例 -  隨時間推移不存在視網膜下流體的患者之比例 -  隨時間推移不存在視網膜內流體及視網膜下流體兩者的患者之比例 -  隨時間推移不存在視網膜內胞囊的患者之比例 -  隨時間推移相對於基線NEI VFQ-25近活性量表分數及距離活性量表分數的變化
部分 1 之治療排程 (Q4W 給藥 ) 在研究之部分1中，患者將接受如下治療： -  隨機分配至隊組A之患者將自第1天至第20週接受氟西匹單抗Q4W -  隨機分配隊組B之患者將自第1天至第20週接受阿柏西普Q4W
部分 2 之 治療排程 ( 個人化治療間隔 (PTI) 方案 ) 在研究之部分2中，視其PTI給藥方案而定，所有患者將自第24週至第68週訪視臨床Q4W且接受假治療或氟西匹單抗6 mg IVT。
將基於此章節中所描述之PTI準則自動地計算氟西匹單抗PTI決策。
PTI隊組中之研究藥物給藥間隔決策係基於此章節中所描述之演算法。將氟西匹單抗給藥訪視定義為患者接受氟西匹單抗6 mg IVT時的彼等訪視。
在第24週開始，患者將以Q4W之頻率接受氟西匹單抗，直至CST符合預定參考CST臨限值(對於Spectralis SD-OCT，＜ 325 mm，或對於Cirrus SD-OCT及Topcon SD-OCT，＜ 315 mm)，如藉由CRC所測定。在氟西匹單抗給藥訪視時使用參考CST (如圖8中所描述及下文中所定義)，以測定氟西匹單抗給藥間隔。在確定患者之初始參考CST之後，在CST值穩定(亦即尚未增加或減少＞ 10%)且無相關的關於參考BCVA的視力喪失≥ 10個字母的情況下，患者對以4週增幅增加氟西匹單抗給藥間隔為符合條件的(如圖8中所描述及下文中所定義)。
參考CST及參考BCVA (在圖8及圖式描述中，參見字母a 及b )意謂以下內容： a 參考黃斑中心視網膜厚度(CST)：在符合初始CST臨限值準則時之CST值。參考CST在CST相對於兩次連續研究藥物給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下經調整，且所獲得之值係在30 μm內。在後來訪視時獲得的CST值將充當新參考CST，立即自彼訪視開始。 b 參考最佳矯正視力(BCVA)：在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。
可指定之最大及最小治療間隔將分別為Q16W及Q4W。除給藥間隔縮短至Q4W之患者以外，將不允許先前已延長給藥間隔且經歷疾病惡化(觸發間隔縮短)之患者再次延長間隔；該等患者之間隔可再次延長，但僅延長至小於其原始最大延長4週的間隔。舉例而言，若患者之間隔自Q12W縮短至Q8W，則對於治療期之剩餘部分，此患者之間隔將不會延長超過Q8W。若患者之間隔自Q16W縮短至Q4W，則此患者之間隔可延長直至Q12W，但無法延長回至Q16W。
氟西匹單抗 (RO6867461/RG7716/VEGFang2-0016) 間隔測定 用於間隔決策之演算法概述於下文及圖8中，該演算法係基於與參考CST及參考BCVA相比，氟西匹單抗給藥訪視時CST及BCVA之相對變化。氟西匹單抗給藥間隔將如下延長、維持或縮短。- 在以下情況下，間隔延長 4 週 CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母- 在符合以下任一準則的情況下，間隔 維持 ： CST值減少＞ 10% CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母 CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母- 在符合以下任一準則的情況下，間隔縮短 4 週 ： CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母 CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母 CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母- 在以下情況下，間隔縮短至 Q4W CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母
如上文所概述，用於個人化藥物治療間隔決策之演算法係基於分別與參考CST及BCVA相比，CST之相對變化及BCVA之絕對變化。
演算法可藉由計算系統或裝置實施。此計算系統或裝置可包括網頁介面、行動應用程式、軟體程式或任何臨床決策支持工具。舉例而言，可將患者CST及BCVA分數上傳至個人化給藥間隔軟體工具之網頁介面。使用上傳的CST及BVCA，工具可自動地計算且輸出下一劑量之時序。工具可進一步提供給藥排程或通知，監視且產生給定患者之給藥間隔變化之視覺化結果，產生患者群之給藥間隔變化之視覺化結果，彙總所接收之CST及BCVA資料以測定趨勢，或其組合。
給藥排程或通知可包括顯示排程給藥訪視之日曆日期及通知臨床醫師或即將進行給藥訪視之患者之日曆提醒。給藥間隔變化之視覺化結果可包括例如圖8中之示意圖顯示。在一種情況下，患者之給藥間隔調整可以一種顏色展示，且患者之即時先前給藥間隔調整可以另一種顏色展示。舉例而言，患者可首先使其間隔延長4週，且接著維持其個人化治療間隔。工具可藉由在圖8中以綠色展示示意圖之「間隔維持」區域且以黃色展示「間隔延長4週」來產生患者之個人化間隔進展之視覺化結果。綠色可反應患者之最近間隔計算且黃色可描繪患者之即時先前間隔計算之結果。藉由此視覺化結果，工具之使用者可快速地確定患者之疾病進展正在改善，但未改善到其治療間隔可延長更多的程度。
工具可進一步彙總患者及給藥排程資料且產生經彙總資料之視覺化結果。類似於先前所描述之顏色寫碼實例，此類資料分析可包括單一患者之給藥變化之視覺化結果。替代地，視覺化結果可展示患者群組之給藥調整。舉例而言，一個視覺化結果可展示哪些患者具有間隔延長，且哪些患者具有間隔縮短。此視覺化結果可藉由各種特徵組織，例如患者年齡、先前治療、疾病病況、所投與之抗體、臨床試驗群組等。工具亦可彙總患者CST及BCVA資料且根據該資料產生視覺化結果。視覺化結果可展示資料之趨勢以促進或產生縱向分析。此等視覺化結果可包括提醒、曲線、分析工作流程介面或任何圖解介面。
工具可回應於眼部評定及影像或與眼部評定及影像一起產生給藥排程輸出或視覺化結果。在一個實施例中，工具可直接計算患者CST或BVCA。關於CST，工具可接收或直接捕獲眼部影像。工具可進一步採用影像分割、影像識別或機器學習技術，以根據眼部影像計算CST。關於BCVA，工具可虛擬地管理眼部評定，經由使用者介面或經由眼睛追蹤機制提示且收集患者使用者輸入。替代地，工具可接收、儲存及追蹤眼部評定資料。以此方式，工具可追蹤各患者之疾病進展且因此調整給藥排程。
本發明實施例可包括一種提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程以用於治療罹患眼部血管疾病之患者的方法，該眼部血管疾病選自繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫，該方法包含：在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；使用該計算系統，基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔；及根據該給藥間隔取得PTI。在CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母之情況下，例示性給藥間隔延長4週。在符合以下準則中之任一著的情況下，例示性給藥間隔維持：CST值減少＞ 10%；或CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母。在符合以下準則之中之任一者的情況下，例示性給藥間隔縮短4週：CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母。在CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，例示性給藥間隔縮短至Q4W。
提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程以用於治療罹患選自繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫之眼部血管疾病之患者的此方法可進一步包含在計算系統接收更新的患者資料；使用計算系統，基於更新的患者資料不斷地更新或維持給藥間隔；及基於更新或維持的給藥間隔產生視覺化結果、使用者介面或通知。
本發明實施例亦包括根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程之用途(用於治療繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫)，其中計算系統藉由以下取得PTI：接收包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)之患者資料，且基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔。在CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母之情況下，例示性給藥間隔延長4週。在符合以下準則中之任一著的情況下，例示性給藥間隔維持：CST值減少＞ 10%；或CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母。在符合以下準則之中之任一者的情況下，例示性給藥間隔縮短4週：CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母。在CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，例示性給藥間隔縮短至Q4W。
眼部評 定 除非另外指示，否則將根據活性排程在指定時間點處對兩隻眼睛執行眼部評定。評定包括： -  在4公尺起始測試距離處在ETDRS視力表上評定之折射及BCVA(在擴展眼睛之前執行) -  兩隻眼睛之給藥前IOP量測(在擴展眼睛之前執行) -  裂隙燈檢查(用於定級前肌及玻璃體細胞之等級) -  散瞳雙目間接高倍檢眼鏡 -  指算測試，隨後為在研究眼睛之研究治療後的約15分鐘內執行的手部動作及光感知測試(在需要時) -  研究治療投藥後耗時30 (±15)分鐘僅在研究眼睛中進行給藥後IOP (眼內壓)量測
若研究治療投藥後的30 (±15)分鐘後不存在安全性問題，則將准許患者離開臨床。若IOP值在治療管理者/未遮蔽研究人員之擔憂中，則患者將保留在臨床中且將根據治療管理者/未遮蔽調查員之臨床判斷進行管理。在適當時，不良事件將記錄在不良事件電子病例報告表(eCRF)上。 -  用於患者之IOP量測方法必須在整個研究眼部成像中保持恆定的
在隨機分組之後，若患者在彩色眼底攝影(CFP)或眼底螢光素血管造影(FFA)眼部影像經排程或在排程訪視時未獲得影像(例如，因破損設備所致)時錯過研究訪視，則應在患者參與的下一排程訪視時獲得影像。
眼部影像包括以下內容 ： -  研究眼睛之FFA -  研究眼睛之CFP -  研究眼睛之譜域光學同調斷層掃描(SD-OCT)或掃描源OCT (SS-OCT)影像 -  在具有OCT-A能力之場所處的視情況選用的研究眼睛之OCT-A (提供場所批准的視情況選用之取樣)
對於在篩選時診斷患有雙側RVO之患者，亦將捕獲另一隻眼睛之CFP及OCT影像且儲存於CRC處。
結果 主要功效分析包括所有隨機分組之患者，其中根據隨機分組指定之治療將患者分組。
主要功效變量為BCVA變化。主要功效分析將使用例如重複量測模型之混合模型(MMRM)執行。
最佳矯正視力 如所描述量測BCVA。主要功效結果量測展示於顯示主要功效終點之圖式中：隨時間推移相對於基線患者的BCVA變化。根據上文所描述的研究流程將包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的雙特異性抗VEGF/ANG2抗體RO6867461 (氟西匹單抗) (使用個人化治療間隔如隊組A中所描述以6.0 mg玻璃體內投與)與隊組B (研究之部分1中之阿柏西普(Eylea®))進行比較。
相對於基線黃斑中心視網膜厚度 (CST) 的 變化 ( 研究眼睛 ) 關鍵次要終點為相對於基線CST (黃斑中心視網膜厚度)的變化。經由光學同調斷層掃描(OCT)量測CST (以及視網膜厚度)。結果展示於一圖式中，其中展示隨時間推移包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的雙特異性抗VEGF/ANG2抗體RO6867461 (氟西匹單抗) (使用個人化治療間隔如隊組A中所描述以6.0 mg玻璃體內投與)的CST變化，根據上文所描述的研究流程，將該抗體與例如隊組B (研究之部分1中之阿柏西普(Eylea®))進行比較。
可因此顯示眼部評定及成像之其他結果。
實例4 抗VEGF/ANG2抗體與VEGF、Ang2、FcγR及FcRn之結合 VEGF同功異型物動力學親和力，包括物種交叉反應性之評定 藉由使用GE Healthcare所供應之胺偶合套組在pH 5.0下於CM5晶片(GE Healthcare BR-1005-30)上偶合捕獲系統(10 µg/ml山羊抗人類F(ab)'2 ；命令碼：28958325；GE Healthcare Bio-Sciences AB, Sweden)之約12000個共振單位(RU)。樣本及系統緩衝液為PBS-T (10 mM磷酸鹽緩衝鹽水，包括0.05% Tween® 20) pH 7.4。將流槽設定為25℃，且將樣本塊設定為12℃，且用操作緩衝液預塗佈兩次。藉由以5 µl/min之流速注射50 nM溶液持續30秒來捕獲雙特異性抗體。藉由在1:3稀釋液中以300 nM起始，以30 µl/min之流速在溶液中以各種濃度注射人類hVEGF121、小鼠mVEGF120或大鼠rVEGF164持續300秒來量測相關性。解離階段經監測長達1200秒且藉由自樣本溶液轉換為操作緩衝液來觸發。以30 µl/min之流動速率，用甘胺酸pH 2.1溶液洗滌60秒而使表面再生。藉由減去自山羊抗人類F(ab')2 表面獲得之反應來校正整體折射率差異。亦減去空白注射(=二次參考)。為計算表觀KD 及其他動力學參數，使用朗格繆爾(Langmuir) 1:1模型。結果展示於表5中。
包括物種交叉反應性之評定的Ang2溶液親和力 溶液親和力藉由測定自由相互作用搭配物在平衡混合物中之濃度來量測相互作用之親和力。溶液親和力分析涉及將＜VEGF-ANG-2＞雙特異性抗體(保持處於恆定濃度)與不同濃度之配位體(= Ang2)混合。使用由GE Healthcare供應之胺偶合套組在pH 5.0下將抗體之最大可能的共振單位(例如，17000個共振單位(RU))固定在CM5晶片(GE Healthcare BR-1005-30)表面上。樣本及系統緩衝液為HBS-P pH 7.4。將流動槽設定為25℃，且將樣本塊設定為12℃，且用操作緩衝液預塗佈兩次。為產生校準曲線，將濃度遞增之Ang2注射至含有固定VEGF-ANG-2＞雙特異性抗體之BIAcore™流動槽中。結合Ang2之量以共振單位(RU)確定，且相對於濃度繪製。將各配位體之溶液(對於VEGF-ANG-2＞雙特異性抗體，11種濃度為0至200 nM)與10 nM Ang2一起培育且使其在室溫下達至平衡。根據在量測具有已知量之Ang2的溶液之反應之前及之後產生的校準曲線來測定自由Ang2濃度。使用模型201，使用自由Ang2濃度作為y軸且使用抑制抗體之濃度作為x軸，用XLfit4 (IDBS軟體)來設定4個參數擬合。親和力係藉由測定此曲線之拐點來計算。藉由用0.85% H3 PO4 溶液以30 µl/min之流動速率進行一次30秒洗滌而使表面再生。藉由減去自空白偶合表面獲得之反應來校正整體折射率差異。結果展示於下表中。
FcRn穩定狀態親和力 對於FcRn量測，使用穩定狀態親和力以將雙特異性抗體彼此進行比較。將人類FcRn稀釋至偶合緩衝液(10 µg/ml，乙酸鈉，pH5.0)中且藉由靶向固定程序使用達至200 RU之最終反應的BIAcore™而固定在C1-晶片(GE Healthcare BR-1005-35)上。將流動槽設定為25℃，且將樣本塊設定為12℃，且用操作緩衝液預塗佈兩次。樣本及系統緩衝液為PBS-T (10 mM磷酸鹽緩衝鹽水，包括0.05% Tween® 20) pH 6.0。為評定各抗體之不同IgG濃度，製備62.5 nM、125 nM及250 nM、500 nM之濃度。將流動速率設定為30 µl/min且將不同樣本連續注射至晶片表面上，選擇180秒締合時間。藉由以30 µl/min之流動速率注射PBS-T pH 8持續60秒而使表面再生。藉由減去自空白表面獲得之反應來校正整體折射率差異。亦減去緩衝液注射(=二次參考)。為計算穩定狀態親和力，使用根據Bia-Evaluation軟體之方法。簡言之，相對於分析濃度繪製RU值(RU最大值)，從而得到劑量-反應曲線。基於2個參數擬合，計算上部漸近線，從而允許測定半最大RU值，且因此測定親和力。結果展示於下表中。類似地，可測定對食蟹獼猴、小鼠及兔FcRn之親和力。
FcγRIIIa量測 對於FcγRIIIa量測，使用直接結合分析。藉由使用由GE Healthcare供應之胺偶合套組在pH 5.0下於CM5晶片(GE Healthcare BR-1005-30)上偶合捕獲系統(1 µg/ml Penta-His；Qiagen)之約3000個共振單位(RU)。樣本及系統緩衝液為HBS-P+ pH 7.4。將流動槽設定為25℃，且將樣本塊設定為12℃，且用操作緩衝液預塗佈兩次。藉由以5 µl/min之流速注射100 nM溶液持續60秒來捕獲FcγRIIIa-His-抗體。藉由以30 µl/min之流速注射100 nM之雙特異性抗體或單特異性對照抗體(IgG1子類及IgG4子類抗體之抗Dig)持續180秒來量測結合。以30 µl/min之流動速率，用甘胺酸pH 2.5溶液進行120秒洗滌來使表面再生。由於FcγRIIIa結合不同於朗格繆爾1:1模型，因此僅藉由此分析測定結合/無結合。以類似方式，可測定FcγRIa及FcγRIIa結合。結果展示於下表中，其中其後藉由引入突變P329G LALA，不可偵測到更多與FcγRIIIa之結合。
獨立VEGF及Ang2與＜VEGF-ANG-2＞雙特異性抗體之結合之評定 藉由使用由GE Healthcare供應之胺偶合套組在pH 5.0下於CM4晶片(GE Healthcare BR-1005-34)上偶合捕獲系統(10 µg/ml山羊抗人類IgG；GE Healthcare Bio-Sciences AB, Sweden)之約3500個共振單位(RU)。樣本及系統緩衝液為PBS-T (10 mM磷酸鹽緩衝鹽水，包括0.05% Tween® 20) pH 7.4。將流動槽之溫度設定為25℃且將樣本塊之溫度設定為12℃。在捕獲之前，將流動槽用操作緩衝液預塗佈兩次。
藉由以5 µl/min之流速注射10 nM溶液持續60秒來捕獲雙特異性抗體。藉由測定依序或同時添加(30 µl/min之流速)之各配位體之活性結合能力來分析各配位體與雙特異性抗體之獨立結合： 1. 注射濃度為200 nM之人類VEGF持續180秒(鑑別抗原之單一結合)。 2. 注射濃度為100 nM之人類Ang2持續180秒(鑑別抗原之單一結合)。 3. 注射濃度為200 nM之人類VEGF持續180秒，隨後再注射濃度為100 nM之人類Ang2持續180秒(鑑別在VEGF存在下Ang2之結合)。 4. 注射濃度為100 nM之人類Ang2持續180秒，隨後再注射濃度為200 nM之人類VEGF (鑑別在Ang2存在下VEGF之結合)。 5. 共同注射濃度為200 nM之人類VEGF及濃度為100 nM之人類Ang2持續180秒(同時鑑別VEGF及Ang2之結合)。
以30 µl/min之流動速率，用3mM MgCl2 溶液洗滌60秒來使表面再生。藉由減去自山羊抗人類IgG表面獲得之反應來校正整體折射率差異。
若方法3、4及5之所得最終信號等於或類似於方法1及2之個別最終信號之總和，則雙特異性抗體能夠相互獨立地結合兩種抗原。結果展示於下表中，其中展示VEGFang2-0016 (= RO6867461)能夠相互獨立地結合於VEGF及ANG2。
VEGF及Ang2與＜VEGF-ANG-2＞雙特異性抗體之同時結合之評定 首先，藉由使用由GE Healthcare供應之胺偶合套組在pH 5.0下於CM4晶片(GE Healthcare BR-1005-34)上偶合VEGF (20 µg/ml)之約1600個共振單位(RU)。樣本及系統緩衝液為PBS-T (10 mM磷酸鹽緩衝鹽水，包括0.05% Tween® 20) pH 7.4。將流動槽設定為25℃，且將樣本塊設定為12℃，且用操作緩衝液預塗佈兩次。接著，以30 µl/min之流速注射雙特異性抗體之50 nM溶液持續180秒。第三，以30 µl/min之流速注射hAng-2持續180秒。hAng-2之結合反應視結合於VEGF之雙特異性抗體之量而定且展示同時結合。藉由以30 µl/min之流動速率用0.85% H3 PO4 溶液進行60秒洗滌來使表面再生。同時結合係由與先前VEGF結合＜VEGF-ANG-2＞雙特異性抗體之hAng2之額外特異性結合信號展示。 表：結果：對來自不同物種之VEGF同功異型物之動力學親和力
   VEGFang2-0016 - 表觀親和力
人類VEGF 121 ≤ 1 pM (超出Biacore規格)
小鼠VEGF 120 無結合
大鼠VEGF 164 14 nM
表：結果：對Ang2之溶液親和力
   VEGFang2-0016 KD [nM]
人類Ang2 20
食蟹獼猴Ang2 13
小鼠Ang2 13
兔Ang2 11
表：結果：對＜VEGF-ANG-2＞雙特異性抗體之FcRn之親和力
VEGFang2-0016 [ 親和力]
人類FcRn 無結合
食蟹獼猴FcRn 無結合
小鼠FcRn 無結合
表：結果：與FcγIIIa之結合
   VEGFang2-0016
FcγRIIIa 無結合
表：結果：VEGF及Ang2與＜VEGF-ANG-2＞雙特異性抗體之獨立結合
   1) Ang2 [RUmax] 2) VEGF [RUmax] 3) 首先VEGF ，接著Ang2 [RUmax] 4) 首先Ang2 ，接著VEGF [RUmax] 5) 共同注射Ang2+VEGF [RUmax]
VEGFang2-0016 174 50 211 211 211
圖 1 ： 圖1展示用於nAMD之研究設計之概述 a 在第20週及第24週時，患者將經歷疾病活性評定。在此等時間點處具有疾病活性之解剖或功能跡象之患者將分別接受Q8W或Q12W給藥，而非Q16W給藥。 b 主要終點為基於第40週、第44週及第48週之平均值相對於基線BCVA的變化(如在4公尺起始距離處在ETDRS圖表上所評定)。 c 自第60週(當隊組A中之所有患者經排程接受氟西匹單抗(faricimab)時)開始，隊組A中之患者將根據PTI給藥方案(Q8W與Q16W之間)進行治療。 BCVA=最佳校正視力；ETDRS=早期治療糖尿病性視網膜病變研究；IVT=玻璃體內；PTI =個人化治療間隔；Q8W=每8週；Q12W=每12週；Q16W=每16週；W=週。圖 2 ： 圖2展示用於DME之研究設計之概述 隊組A (Q8W投與)：隨機分組至隊組A之患者將接受Q4W 6-mg IVT RO6867461 (氟西匹單抗)注射至第20週，隨後為Q8W 6-mg IVT RO6867461 (氟西匹單抗)注射至第96週，隨後為第100週時之最終研究訪視。 隊組B (個人化治療間隔PTI)：隨機分組至隊組B之患者將接受Q4W 6-mg IVT RO6867461 (氟西匹單抗)注射至至少第12週，隨後為6-mg IVT RO6867461 (氟西匹單抗)注射之PTI給藥(參見下文PTI給藥準則)至第96週，隨後為第100週時之最終研究訪視。 隊組C (比較劑隊組) (Q8W投與)：隨機分組至隊組C之患者將接受Q4W 2-mg IVT阿柏西普(aflibercept)注射至第16週，隨後為Q8W 2-mg IVT阿柏西普注射至第96週，隨後為第100週時之最終研究訪視。 所有三個治療隊組中之患者將在整個研究持續時間(100週)完成Q4W排程研究訪視。將在適用訪視時向所有三個治療隊組中之患者投與假程序以維持治療隊組之間的遮蔽。 IVT=玻璃體內；Q8W=每8週；PTI=個人化治療間隔(關於額外細節，參見章節3.1.2)；W=週。 a 用於主要功效終點之1年之定義(定義為相對於基線的BCVA之變化，如在1年時在4公尺之起始距離處在ETDRS圖表上所量測)為第48週、第52週及第56週訪視之平均值。圖 3 ： 用於DME之示意性個人化治療間隔-圖3概述用於間隔決策之演算法，其係基於與參考CST及參考BCVA相比CST及BCVA之相對變化。 圖3中之*及**之意義：* 參考黃斑中心視網膜厚度(CST)：在符合初始CST臨限值準則時之CST值。參考CST在CST相對於兩次連續研究藥物給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下經調整，且所獲得之值係在30 μm內。在後來訪視時獲得的CST值將充當新參考CST，立即自彼訪視開始。 **     參考最佳矯正視力(BCVA)：在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。圖 4 ： 基於發表結果之在DME及nAMD中之耐久性(達至再治療之時間)及功效(DME)與DME及nAMD之其他治療選項的示意性比較(比較藥劑Lucentis® (蘭比珠單抗)、Eylea® (阿柏西普)、布羅盧西珠單抗(brolucizumab)及VA2 (RO6867461/氟西匹單抗))。圖 5 ： 將12及16週間隔下之雙特異性抗VEGF/ANG2抗體RO6867461 (氟西匹單抗)與4週間隔下之蘭比珠單抗(Lucentis®)進行比較的患有新生血管性年齡相關之黃斑變性(nAMD)之患者相對於基線的BCVA增長。圖 6 ： 基於疾病活性達至糖尿病性黃斑水腫(DME)之所需再治療的時間，該疾病活性係藉由以下兩者評定：BCVA減退≥ 5個字母且CST增加≥ 50 µm (在已停止給藥之後(在20週或每6月一次劑量後=最近玻璃體內(IVT)投藥後之時間)。將雙特異性抗VEGF/ANG2抗體RO6867461 (氟西匹單抗)與蘭比珠單抗(Lucentis®)進行比較且展示達至再治療之更長時間。圖 7 ： 圖7展示用於治療繼發於視網膜靜脈阻塞(RVO)之黃斑水腫的研究設計之概述 IVT =玻璃體內；PTI =個人化治療間隔；Q4W =每4週；W =週。圖 8 ： 用於治療繼發於視網膜靜脈阻塞(RVO)之黃斑水腫的示意性個人化治療間隔-圖8概述用於間隔決策之演算法，其係基於與參考CST及參考BCVA相比CST及BCVA之相對變化。 BCVA =最佳矯正視力；CST =黃斑中心視網膜厚度；Q4W =每4週。 a 初始參考CST=在符合初始CST臨限值準則但不早於第20週時的CST值。參考CST在CST相對於兩次連續氟西匹單抗給藥訪視的先前參考CST減少＞10%的情況下進行調整，且所獲得之值係在30 µm內。在後來訪視時獲得的CST值將充當新參考CST，立即自彼訪視開始。 b 參考BCVA =在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031

Claims (26)

  1. 一種結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體於製造藥物上之用途，該藥物係治療選自新生血管性AMD (nAMD)及糖尿病性黃斑水腫(DME)之眼部血管疾病或罹患選自新生血管性AMD (nAMD)及糖尿病性黃斑水腫(DME)之眼部血管疾病的患者，其中該治療包括個人化治療間隔(PTI)。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥物係治療新生血管性年齡相關之黃斑變性(nAMD)或罹患nAMD之患者。
  3. 如請求項2之用途，其中該治療包括個人化治療間隔，其中 a) 患者首先以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體治療4次； b) 在第20週及第24週時評定疾病活性，其中測定該疾病活性是否符合以下準則之一： i)  與先前兩次排程訪視的平均CST值相比，黃斑中心視網膜厚度(CST)增加＞ 50 μm，第20週評定係針對第12週及第16週訪視且第24週評定係針對第16週及第20週訪視，或 ii) 與在該先前兩次排程訪視中之任一者時記錄的最低CST值相比，CST增加≥ 75 μm； iii) 與該先前兩次排程訪視之平均最佳矯正視力(BCVA)值相比，BCVA減退≥ 5個字母， iv) 與在該先前兩次排程訪視中之任一者時記錄的最高BCVA值相比，BCVA減退≥ 10個字母，或 v)  由於nAMD活性，出現新黃斑出血 c) 接著患者 i)  在第20週符合疾病活性準則之患者將自第20週開始以每8週(Q8W)給藥間隔進行治療(其中第20週時進行第一次Q8W給藥)； ii) 在第24週符合疾病活性準則之患者將自第24週開始以每12週(Q12W)給藥間隔進行治療(其中在第24週時進行第一次Q12W給藥)；及 iii) 在第20週及第24週不符合疾病活性準則之患者將自第28週開始以每16週(Q16W)給藥間隔進行治療(其中在第28週時進行第一次Q16W給藥)。
  4. 如請求項3之用途，其中在第60週之後，該個人化治療間隔將延長、縮短或維持，其中 a) 在符合以下所有準則之情況下，該間隔延長4週(至最大Q16W)： i)  與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定，其中將穩定性定義為CST變化小於30 µm且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST沒有增加≥ 50 µm， ii) 與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVA沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVA沒有減退≥ 10個字母， iii) 無新黃斑出血 b) 該間隔 在符合以下準則中之一者的情況下，縮短4週(至最小Q8W)， 或 在符合以下準則中之兩者或更多者或一個準則包括新黃斑出血之情況下，縮短至8週間隔： i)  與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低之給藥訪視量測值相比，CST增加≥ 75 µm； ii) 與最近兩次給藥訪視之平均值相比，BCVA減退≥ 5個字母，或與最高之給藥訪視量測值相比，BCVA減退≥ 10個字母； iii) 新黃斑出血。
  5. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於治療糖尿病性黃斑水腫(DME)或罹患DME之患者。
  6. 如請求項5之用途，其中該治療包括個人化治療間隔(PTI)，其中 a) 患者首先以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體進行治療，直至在第12週或之後所量測之該黃斑中心視網膜厚度(CST)符合預定參考CST臨限值為止； b) 接著該給藥間隔增加4週，至初始Q8W給藥間隔； c) 自此刻開始，依據在該等給藥訪視時進行之評定，延長、縮短或維持該給藥間隔，該等評定係基於該CST及最佳矯正視力(BCVA)與各別參考CST及BCVA相比之相對變化； 其中 i) 在以下情況下，該間隔延長4週， 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； ii)  在以下情況下，維持該間隔： 該CST減少＞ 10%，或 該CST值增加或減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii) 在以下情況下，該間隔縮短4週 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母；或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv) 在該CST值增加＞10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，該間隔縮短8週； 其中，在符合初始CST臨限值準則時，各別參考黃斑中心視網膜厚度(CST)為該CST值，且在CST相對於兩次連續給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下調整該參考CST，且所獲得之該等值係在30 µm內，使得在後來訪視時獲得的該CST值將充當新參考CST；及 其中該參考最佳矯正視力(BCVA)為在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。
  7. 如請求項6之用途，其中該給藥間隔可以4週增幅進行調整，至最大每16週(Q16W)及最小Q4W。
  8. 一種結合於人類血管內皮生長因子(VEGF)及人類血管生成素-2 (ANG-2)之雙特異性抗體於製造藥物上之用途，該藥物係治療選自繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫之眼部血管疾病或治療罹患選自繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫之眼部血管疾病的患者，其中該治療包括個人化治療間隔(PTI)，其中 a) 患者首先自第1天至第20週，以每4週(Q4W)給藥間隔，使用該雙特異性VEGF/ANG2抗體進行治療； b) 自第24週起，患者以Q4W頻率接受該雙特異性VEGF/ANG2抗體，直至黃斑中心視網膜厚度(CST)符合預定參考CST臨限值為止； c) 自此刻開始，依據在該等給藥訪視時進行之評定，延長、縮短或維持該給藥間隔，該等評定係基於該CST及最佳矯正視力(BCVA)與各別參考CST及BCVA相比之相對變化； 其中 i)    在以下情況下，該間隔延長4週 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 ii)   在符合以下任一準則的情況下，維持該間隔： 該CST值減少＞ 10%；或 該CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)  在符合以下任一準則的情況下，該間隔縮短4週： 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 該CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)  在以下情況下，該間隔縮短至Q4W 該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母， 其中，在符合初始CST臨限值準則時，各別參考黃斑中心視網膜厚度(CST)為該CST值，且在CST相對於兩次連續給藥訪視的先前參考CST減少＞ 10%的情況下調整該參考CST，且所獲得之該等值係在30 µm內，使得在後來訪視時獲得的該CST值將充當新參考CST；及 其中該參考最佳矯正視力(BCVA)為在任何先前給藥訪視時獲得的三個最佳BCVA分數之平均值。
  9. 如請求項8之用途，其中該給藥間隔可調整至最大每16週(Q16W)及最小Q4W。
  10. 如請求項1至9中任一項之用途，其中結合於人類VEGF及人類ANG2之該雙特異性抗體為雙特異性二價抗VEGF/ANG2抗體，其包含特異性結合於人類VEGF之第一抗原結合位點及特異性結合於人類ANG-2之第二抗原結合位點，其中 i)   特異性結合於VEGF之該第一抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 1之CDR3H區、SEQ ID NO: 2之CDR2H區及SEQ ID NO:3之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 4之CDR3L區、SEQ ID NO:5之CDR2L區及SEQ ID NO:6之CDR1L區；及 ii)  特異性結合於ANG-2之該第二抗原結合位點在重鏈可變域中包含SEQ ID NO: 9之CDR3H區、SEQ ID NO: 10之CDR2H區及SEQ ID NO: 11之CDR1H區，且在輕鏈可變域中包含SEQ ID NO: 12之CDR3L區、SEQ ID NO: 13之CDR2L區及SEQ ID NO: 14之CDR1L區， 且其中 iii) 該雙特異性抗體包含人類IgG1子類之恆定重鏈區，其包含突變I253A、H310A及H435A以及突變L234A、L235A及P329G，其中該等編號係根據Kabat之EU索引。
  11. 如請求項10之用途，其中 i)   特異性結合於VEGF之該第一抗原結合位點包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列作為重鏈可變域VH，且包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列作為輕鏈可變域VL，且 ii)  特異性結合於ANG-2之該第二抗原結合位點包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列作為重鏈可變域VH，且包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列作為輕鏈可變域VL。
  12. 如請求項1至9中任一項之用途，其中結合於人類VEGF及人類ANG2之該雙特異性抗體包含SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之胺基酸序列。
  13. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該雙特異性抗體為氟西匹單抗(faricimab)。
  14. 如請求項10之用途，其中該雙特異性抗體係以約5至7 mg之劑量投與。
  15. 如請求項10之用途，其中該雙特異性抗體係以約6 mg之劑量投與。
  16. 如請求項14之用途，其中該雙特異性抗體係以約120 mg/ml之濃度投與。
  17. 如請求項1至9中任一項之用途，其中罹患眼部血管疾病之患者先前未用抗VEGF治療進行治療。
  18. 如請求項1至9中任一項之用途，其中罹患眼部血管疾病之患者先前已用抗VEGF治療進行治療。
  19. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該抗體係根據軟體工具之測定投與。
  20. 一種為罹患nAMD之患者提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程的方法，該方法包含： 在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)以及視情況選用之關於新黃斑出血之評定的資訊；及 使用該計算系統，基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔；及 根據該給藥間隔取得PTI，其中 a) 在符合以下所有準則之情況下，該間隔延長4週(至最大Q16W)： i)  與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定，其中將穩定性定義為CST變化小於30 µm且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST沒有增加≥ 50 µm， ii) 與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVA沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVA沒有減退≥ 10個字母， iii) 無新黃斑出血 b) 該間隔在符合以下準則中之一者的情況下，縮短4週(至最小Q8W)， 或 在符合以下準則中之兩者或更多者或一個準則包括新黃斑出血之情況下，縮短至8週間隔： i)  與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低之給藥訪視量測值相比，CST增加≥ 75 µm； ii) 與最近兩次給藥訪視之平均值相比，BCVA減退≥ 5個字母，或與最高之給藥訪視量測值相比，BCVA減退≥ 10個字母； iii) 新黃斑出血。
  21. 一種為罹患DME之患者提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程的方法，該方法包含： 在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)； 使用該計算系統，基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔；及 根據該給藥間隔取得PTI，其中 i)   在以下情況下，該間隔延長4週， 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； ii)  在以下情況下，維持該間隔： 該CST減少＞ 10%，或 該CST值增加或減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii) 在以下情況下，該間隔縮短4週 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母；或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv) 在該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，該間隔縮短8週。
  22. 一種為罹患眼部血管疾病之患者提供根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程的方法，該眼部血管疾病選自繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫，該方法包含： 在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)； 使用該計算系統，基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔；及 根據該給藥間隔取得PTI，其中 i)  在以下情況下，該間隔延長4週 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 ii) 在符合以下任一準則的情況下，維持該間隔： 該CST值減少＞ 10%；或 該CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii) 在符合以下任一準則的情況下，該間隔縮短4週： 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 該CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv) 在以下情況下，該間隔縮短至Q4W 該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母。
  23. 如請求項20、21或22中任一項之方法，其進一步包含： 在該計算系統接收更新的患者資料； 使用該計算系統，基於該更新的患者資料，不斷地更新或維持該給藥間隔；及 基於該更新或維持的給藥間隔，產生視覺化結果、使用者介面或通知。
  24. 一種根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程之用途(用於nAMD)，其中計算系統藉由以下取得該PTI： 在計算系統接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)以及視情況選用之關於新黃斑出血之評定的資訊；及 基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔； 其中 a) 在符合以下所有準則之情況下，該間隔延長4週(至最大Q16W)： i)  與最近2次研究藥物給藥訪視之平均值相比，CST穩定，其中將穩定性定義為CST變化小於30 µm且與最低之研究中藥物給藥訪視量測值相比，CST沒有增加≥ 50 µm， ii) 與最近兩次研究藥物給藥訪視之平均值相比，BCVA沒有減退≥ 5個字母，且與最高之研究中藥物給藥訪視量測值相比，BCVA沒有減退≥ 10個字母， iii) 無新黃斑出血 b) 該間隔 在符合以下準則中之一者的情況下，縮短4週(至最小Q8W)， 或 在符合以下準則中之兩者或更多者或一個準則包括新黃斑出血之情況下，縮短至8週間隔： i)  與最近兩次給藥訪視之平均值相比，CST增加≥ 50 µm，或與最低之給藥訪視量測值相比，CST增加≥ 75 µm； ii) 與最近兩次給藥訪視之平均值相比，BCVA減退≥ 5個字母，或與最高之給藥訪視量測值相比，BCVA減退≥ 10個字母； iii) 新黃斑出血。
  25. 一種根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程之用途(用於DME)，其中計算系統藉由以下取得該PTI： 接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；及 基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔； 其中 i)   在以下情況下，該間隔延長4週， 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； ii)  在以下情況下，維持該間隔： 該CST減少＞ 10%，或 該CST值增加或減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii) 在以下情況下，該間隔縮短4週 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母；或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv) 在該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母的情況下，該間隔縮短8週。
  26. 一種根據個人化治療間隔(PTI)之個人化給藥排程之用途(用於繼發於視網膜中央靜脈阻塞、繼發於半視網膜靜脈阻塞或繼發於分支靜脈阻塞之黃斑水腫)，其中計算系統藉由以下取得該PTI： 接收患者資料，該患者資料包含患者之CST及最佳矯正視力(BCVA)；及 基於與各別參考CST及BCVA相比的所接收之患者資料，延長、縮短或維持給藥間隔； 其中 i)    在以下情況下，該間隔延長4週 該CST值增加或減少≤ 10%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 ii)   在符合以下任一準則的情況下，維持該間隔： 該CST值減少＞ 10%；或 該CST值減少≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母，或 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 5個字母； iii)  在符合以下任一準則的情況下，該間隔縮短4週： 該CST值增加＞ 10%且≤ 20%，伴隨相關的BCVA減退≥ 5至＜ 10個字母，或 該CST值增加＞ 20%，而無相關的BCVA減退≥ 10個字母；或 該CST值增加≤ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母； iv)  在以下情況下，該間隔縮短至Q4W 該CST值增加＞ 10%，伴隨相關的BCVA減退≥ 10個字母。
TW109126721A 2019-08-06 2020-08-06 眼科疾病之個人化治療 TWI785360B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962883499P 2019-08-06 2019-08-06
US62/883,499 2019-08-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202120543A true TW202120543A (zh) 2021-06-01
TWI785360B TWI785360B (zh) 2022-12-01

Family

ID=72193416

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109126721A TWI785360B (zh) 2019-08-06 2020-08-06 眼科疾病之個人化治療
TW112100218A TW202317613A (zh) 2019-08-06 2020-08-06 眼科疾病之個人化治療

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112100218A TW202317613A (zh) 2019-08-06 2020-08-06 眼科疾病之個人化治療

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220162296A1 (zh)
EP (1) EP4010370A1 (zh)
JP (2) JP7403553B2 (zh)
KR (1) KR20220031666A (zh)
CN (1) CN114341177A (zh)
AU (1) AU2020326243A1 (zh)
CA (1) CA3145239A1 (zh)
IL (1) IL289405A (zh)
MX (1) MX2022001433A (zh)
TW (2) TWI785360B (zh)
WO (1) WO2021023804A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023115046A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Genentech, Inc. Predicting optimal treatment regimen for neovascular age-related macular degeneration (namd) patients using machine learning
JP2023135646A (ja) * 2022-03-15 2023-09-28 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 血管新生性眼障害の処置のための長期高用量ｖｅｇｆアンタゴニストレジメン
US20230295266A1 (en) * 2022-03-15 2023-09-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Extended, High Dose VEGF Antagonist Regimens for Treatment of Angiogenic Eye Disorders
CN116738352B (zh) * 2023-08-14 2023-12-22 武汉大学人民医院（湖北省人民医院） 视网膜血管阻塞疾病的视杆细胞异常分类方法及装置

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8268314B2 (en) * 2008-10-08 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies
AR080794A1 (es) * 2010-03-26 2012-05-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos bivalentes biespecificos anti- vegf/ anti-ang-2
EP3501536A1 (en) * 2011-10-13 2019-06-26 Aerpio Therapeutics, Inc. Treatment of ocular disease
EP3495387B1 (en) * 2012-07-13 2021-09-01 Roche Glycart AG Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases
WO2014177460A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Human fcrn-binding modified antibodies and methods of use
EP3878866A1 (en) * 2013-04-29 2021-09-15 F. Hoffmann-La Roche AG Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
CN108780663B (zh) * 2015-12-18 2022-12-13 科格诺亚公司 数字个性化医学平台和系统
AR111249A1 (es) * 2017-03-22 2019-06-19 Genentech Inc Composiciones de anticuerpo optimizadas para el tratamiento de trastornos oculares
CN111699004A (zh) * 2018-02-06 2020-09-22 豪夫迈·罗氏有限公司 眼科疾病的治疗

Also Published As

Publication number Publication date
IL289405A (en) 2022-02-01
JP2022534351A (ja) 2022-07-29
KR20220031666A (ko) 2022-03-11
US20220162296A1 (en) 2022-05-26
MX2022001433A (es) 2022-02-22
EP4010370A1 (en) 2022-06-15
JP2023123741A (ja) 2023-09-05
CN114341177A (zh) 2022-04-12
JP7403553B2 (ja) 2023-12-22
TWI785360B (zh) 2022-12-01
TW202317613A (zh) 2023-05-01
AU2020326243A1 (en) 2022-02-17
WO2021023804A1 (en) 2021-02-11
CA3145239A1 (en) 2021-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI831764B (zh) 眼科疾病之治療
TWI785360B (zh) 眼科疾病之個人化治療
US11180551B2 (en) Humanized monoclonal antibodies that target VE-PTP (HPTP-beta)
JP2016502850A (ja) ヒアルロナンに結合するペプチドタグを使用する組成物及び方法
JP2022502367A (ja) ＨＰＴＰ−β（ＶＥ−ＰＴＰ）およびＶＥＧＦを標的にする多特異性抗体
WO2020259605A1 (zh) 包含抗cd47/pd-l1双特异性抗体的制剂及其制备方法和用途
KR102497171B1 (ko) 항-안지오포이에틴-2(Ang2) 항체 및 그의 용도
US20220356236A1 (en) Anti-betacellulin antibodies, fragments thereof, and multi-specific binding molecules
JP2017532342A (ja) 眼療法のためのアンジオポエチン−１及びアンジオポエチン−２を対象とする抗体
AU2017356872A1 (en) Anti-secretogranin III (Scg3) antibodies and uses thereof